Písomná informácia pre používateľOV

FARMORUBICIN^PFS

epirubicini hydrochloridum

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je FARMORUBICIN^®PFS a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete FARMORUBICIN^®PFS

3. Ako používať FARMORUBICIN^®PFS

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať FARMORUBICIN^®PFS

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE FARMORUBICIN^®PFS A NA ČO SA POUŽÍVA

cytostatiká / cytostatické antibiotiká a príbuzné látky / antracyklíny a príbuzné látky /epirubicín

Hoci je známe, že antracyklíny môžu interferovať s množstvom biochemických a biologických funkcií v eukaryotických bunkách, presný mechanizmus cytotoxických a / alebo antiproliferatívnych vlastností epirubicínu nebol úplne objasnený. Štúdie na bunkových kultúrach ukázali rýchly prienik do buniek s lokalizáciou lieku hlavne v nukleole. Na molekulárnej úrovni môže epirubicín tvoriť komplex s DNA interkaláciou jeho plošného prstenca medzi nukleotidové bázové páry s následnou inhibíciou nukleových kyselín (DNA, RNA) a syntézy proteínov. Okrem toho takáto interkalácia môže spôsobiť rozštiepenie DNA topoizomerázou II, čo vedie k závažným poruchám terciárnej štruktúry DNA. Tak ako bolo pozorované u doxorubicínu, epirubicín môže tiež zasahovať do oxidačno-redukčných reakcií s tvorbou vysoko reaktívnych a vysoko toxických voľných radikálov. Antiproliferatívna a cytotoxická aktivita epirubicínu môže byť vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto hore uvedených mechanizmov, a môžu sa uplatňovať aj ďalšie. Epirubicín ukázal svoju účinnosť voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane L 1210 a P 388 leukémie, SA 180 sarkómu (solídna a ascitická forma), B16 melanómu, mamárnemu karcinómu, Lewisovmu karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva 38. Tiež preukázal svoju účinnosť proti ľudským tumorom transplantovaným anthymickým nahým myšiam (melanóm, karcinóm pľúc, prsníka, prostaty a ovária).

2. SKÔR AKO POUŽIJETE FARMORUBICIN^®PFS

Neužívajte FARMORUBICIN^®PFS

• keď ste alergický (precitlivený) na epirubicín alebo na niektorú z ďalších zložiek FARMORUBICINu^® PFS alebo na iné antracyklíny alebo antracéndióny

• pretrvávajúca myelosupresia

• prítomnosť generalizovanej infekcie

• ťažké poškodenie pečene

• anamnéza súčasného alebo predchádzajúceho srdcového zlyhania a závažných arytmií, predchádzajúci infarkt myokardu

• nestabilná angina pectoris

• predchádzajúca liečba antracyklínovými liekmi v ich maximálnej kumulatívnej dávke

• tehotenstvo a dojčenie

Kontraindikácie pre intravezikálne podávanie sú:

• invazívny tumor, ktorý prerastá stenou mechúra

• infekcia močových ciest

• zápal močového mechúra

• hematúria

• problémy s katetrizáciou

Buďte zvlášť opatrný pri používaní FARMORUBICINu^®PFS

Epirubicín sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou. Obzvlášť špeciálnu pozornosť si vyžaduje liečba vysokými dávkami vzhľadom na možnosť vzniku klinických komplikácií vyvolaných závažnou myelosupresiou. Hoci sa vysoké dávky epirubicínu podávali mnohým predtým neliečeným pacientom (pri pokročilom ochorení alebo v adjuvantnej liečbe), vyvolali nežiaduce účinky, ktoré sa neodlišovali od nežiaducich účinkov, ktoré sa objavujú pri konvenčných dávkach. Pri vysokých dávkach sa u väčšiny pacientov objavila reverzibilná neutropénia ( 500 neutrofilov/l). Len malý počet pacientov si vyžadoval hospitalizáciu pre závažné infekčné komplikácie.

Začiatočná liečba epirubicínom má byť sprevádzaná starostlivým základným monitoringom uvedených laboratórnych parametrov ako aj kardiálnych funkcií. Taktiež počas každého liečebného cyklu sa musí pacient starostlivo a pravidelne sledovať.

Kompletné počty krvných elementov

Musí sa sledovať celkový a diferenciálny počet bielych krviniek, červených krviniek a počet krvných doštičiek pred a počas každého liečebného cyklu. Leukopénia a neutropénia môžu byť závažné (a vo všeobecnosti závažnejšie pri vysokodávkovacích režimoch), vo väčšine prípadov dosahujúce najnižšie hodnoty medzi 10-tym a 14-tym dňom od začiatku liečby, zvyčajne sú však prechodné a počty bielych krviniek / neutrofilov sa vo väčšine prípadov vrátia do normálnych hodnôt do 21 dní. Leukopénia však vyžaduje starostlivé hematologické sledovanie, pretože pretrvávanie závažnej myelosupresie môže viesť k superinfekciám a / alebo hemorágiám, ktoré vyžadujú intenzívnu starostlivosť.

Funkcie srdca

Známe riziko antracyklínovej liečby je kardiotoxicita. Najzávažnejšia a typická forma takejto toxicity je reprezentovaná dilatačnou kardiomyopatiou, ktorej frekvencia sa zvyšuje s vysokou kumulatívnou dávkou lieku a môže viesť ku kongestívnemu srdcovému zlyhaniu. Pred liečbou epirubicínom sa majú vyšetriť kardiálne funkcie na minimalizovanie rizika vyvolania závažného kardiálneho poškodenia, a ktoré sa majú sledovať počas celej liečby. Hoci sa za najvýhodnejší diagnostický test na stanovenie antracyklínmi vyvolanej kardiomyopatie považuje endomyokardiálna biopsia, nie je možné tento invazívny test vykonávať rutinne. Rutinné vyšetrenia kardiálnej funkcie počas liečby epirubicínom zahŕňajú elektrokardiogram (Ekg) a sledovanie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF). Ekgzmeny môžu vo všeobecnosti ohlasovať prechodnú toxicitu, ale redukcia QRS voltáže alebo predĺženie systolických intervalov nad normu,ak je pokles LVEF,môže ohlasovať typickú antracyklínmi vyvolanú kardiomyopatiu. Vzhľadom na riziko kardiomyopatie kumulatívna dávka epirubicínu 900 – 1 000 mg/m²sa musí podávať s výnimočnou opatrnosťou (v konvenčných i vysokodávkovacích režimoch), nad túto hranicu riziko rozvoja srdcového zlyhania narastá skokom. V prítomnosti iných rizikových faktorov (ako sú akútne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúca alebo súčasná rádioterapia mediastína/perikardiálnej oblasti, predchádzajúca liečba inými antracyklínmi / antracéndiónmi, súčasné použitie iných kardiotoxických liekov) epirubicínová kardiálna toxicita sa môže objaviť pri nižších kumulatívnych dávkach: pri prítomnosti takýchto podmienok musí byť sledovanie kardiálnych funkcií výnimočne prísne, a riziko oproti prínosu z pokračovania liečby epirubicínom v prípade poškodených funkcií srdca sa musí starostlivo zvažovať.

Vyšetrenie pečeňových funkcií

Vzhľadom na to, že epirubicín sa vylučuje hlavne hepatobiliárnym systémom, v prípadoch zníženia pečeňových funkcií alebo zhoršeného odtoku žlče sa môže objaviť spomalená eliminácia lieku so zvýšením celkovej toxicity. Preto sa pred začatím liečby musia vyšetriť pečeňové funkcie (bilirubín, AST, ALT, alkalická fosfatáza) a pacientom s poškodenou funkciou pečene sa musí dávka lieku redukovať. Všeobecne používané odporúčania na redukciu dávky v prípade poškodených pečeňových funkcií založené na hladine sérového bilirubínu sú nasledovné:

Sérový bilirubín Redukcia dávky

1,2 ‑ 3,0 mg/ml o 50 %

3,1 ‑ 5,0 mg/ml o 75 %

Extravazácia

Extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže viesť k závažnému tkanivovému poškodeniu a nekróze. Po podaní injekcie do malej vény alebo opakované podanie do rovnakej žily môže viesť k venóznej skleróze. Na minimalizovanie rizika extravazácie lieku je potrebné uistiť sa, či je žila po podaní lieku dobre priechodná, po odskúšaní či je ihla vhodne umiestnená v žile, sa odporúča podať liek do hadičky s plynule tečúcim fyziologickým roztokom. Ak by sa počas intravenózneho podávania objavili príznaky extravazácie epirubicínu, je potrebné infúziu lieku okamžite zastaviť. Na zvládnutie extravazácie je potrebné okamžite uskutočniť zákroky schválené lekárom a / alebo zdravotníckou inštitúciou.

Epirubicín môže potenciovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Toto sa musí vziať do úvahy predovšetkým pri vysokých dávkach a pred začatím liečby vysokodávkovacím režimom a je potrebné uistiť sa o dostupnosti podpornej liečby a technických prostriedkov.

Ako iné cytotoxické lieky aj epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako výsledok extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza liekmi indukovanú rýchlu lýzu neoplastických buniek. Pre rozpoznanie tohto fenoménu a jeho adekvátne zvládnutie je potrebné vyšetriť hladinu kyseliny močovej v krvi.

1 – 2 dni po podaní môže epirubicín sfarbovať moč do červena. Pacientov je potrebné informovať, že tento úkaz nie je dôvodom na znepokojenie.

Epirubicín nie je účinný, ak sa podáva perorálne a nesmie sa podávať ani intramuskulárne alebo intratekálne.

Používanie iných liekov

Epirubicín sa väčšinou používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi a môže sa objaviť ich sčítaná toxicita predovšetkým na kostnú dreň / hematologická a vplyv na gastrointestinálny trakt. Okrem toho, súčasné použitie epirubicínu s inými protinádorovými liekmi, u ktorých bol popísaný potenciálny kardiotoxický vplyv (napr. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány) ako aj súčasná liečba inými kardioaktívnymi liekmi (ako sú blokátory vápnikového kanála) vyžaduje počas liečby prísne sledovanie kardiálnych funkcií.

Epirubicín sa výrazne metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií vyvolané inou súčasnou liečbou môžu ovplyvniť epirubicínový metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a / alebo toxicitu.

Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nemajú podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými prípravkami, pokiaľ pacient nemá prísne monitorované kardiálne funkcie. Pacienti, ktorí užívajú antracyklíny po ukončení liečby inými kardiotoxickými prípravkami, najmä tými s dlhým polčasom ako trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dňa a môže pretrvávať v cirkulácii až do 24 týždňov. Lekári sa majú preto vyhnúť antracyklínovej liečbe do 24 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom, ak je to možné. Odporúča sa starostlivé monitorovanie kardiálnych funkcií, ak sa antracyklíny podávajú v tomto období.

U pacientov liečených epirubicínom sa treba vyhýbať vakcinácii živými vakcínami. Mŕtve, resp. inaktivované vakcíny môžu byť podané, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvyšuje AUC epirubicínu o 50 % a nemá sa podávať počas liečby epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, môže paclitaxel spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov, pričom metabolity nie sú toxické alebo aktívne. Spoločné podanie s paclitaxelom alebo docetaxelom neovplyvňovalo farmakokinetiku epirubicínu, ak bol epirubicín podávaný pred taxánmi.

Táto kombinácia sa môže použiť v prípade odsunutého podania týchto prípravkov. Interval medzi infúziou epirubicínu a paclitaxelu by mal byť aspoň 24 hodín.

Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu s možnosťou zvýšenia depresívneho účinku na kostnú dreň.

V jednej štúdii bolo zistené, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu metabolitov epirubicínu, pokiaľ sa podáva bezprostredne po epirubicíne.

Chinín môže urýchľovať iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže mať vplyv na prienik epirubicínu do erytrocytov.

Súčasné podávanie interferónu α2b môže spôsobiť redukciu terminálneho polčasu eliminácie aj celkového klírensu epirubicínu.

Treba brať do úvahy možnosť značného poškodenia hematopoézy u pacientov (pred) liečených liekmi ovplyvňujúcimi kostnú dreň (napr. cytostatiká, sulfonamid, chloramfenikol, difenylhydantoín, amidopyrínové deriváty, antiretrovírusové lieky)

Tehotenstvo a dojčenie

Konečné informácie, či môže mať epirubicín nežiaduci účinok na ľudskú fertilitu alebo pôsobiť teratogénne, nie sú dostupné. Experimentálne údaje ale ukazujú, že liek môže poškodzovať plod. U žien, ktoré môžu počas liečby epirubicínom otehotnieť, sa musí odhadnúť potenciálne riziko pre plod. Ženy musia byť informované, aby sa počas liečby vyvarovali tehotenstvu. Ak sa používa epirubicín počas tehotenstva, musí sa starostlivo zvážiť potenciálny prínos oproti riziku pre plod.

Vzhľadom na mutagénny potenciál epirubicínu by liek mohol vyvolať chromozomálne poškodenia u ľudských spermií, a preto sa musí počas liečby epirubicínom používať účinná antikoncepcia.

Je pravdepodobné, že epirubicín prechádza do materského mlieka, preto sa liečené ženy majú poučiť, aby nedojčili kvôli možnosti závažného poškodenia dojčaťa.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

3. AKO POUŽÍVAŤ FARMORUBICIN^®PFS^®

Epirubicín je cytotoxický liek, ktorý sa zvyčajne podáva pacientom s nádorovým ochorením intravenóznou injekciou.

Intravezikálne podanie je výhodné v liečbe povrchových nádorov močového mechúra ako aj v profylaxii recidivujúceho nádoru po transuretrálnej resekcii.

Epirubicín sa podáva tiež intraarteriálne pri pokusoch o vyvolanie výrazneho lokálneho účinku so znížením celkovej toxicity. Vzhľadom na to, že táto technika je potenciálne nebezpečná a môže viesť k rozsiahlym nekrózam perfundovaného tkaniva, intraarteriálne podanie môžu vykonávať len lekári, ktorí sú v tejto technike plne školení.

Intravenózne podávanie

Dávka sa zvyčajne vypočíta podľa celkovej plochy telesného povrchu (mg/m²). Dávkovacia schéma epirubicínu podávaného počas cyklu sa môže líšiť v závislosti od špecifického liečebného režimu (napr. podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi) alebo v závislosti od terapeutických indikácií (napr. pri liečbe nádorov prsníka a pľúc sa epirubicín používa v dávkach vyšších ako sú konvenčné dávky).

Pri intravenóznom podávaní epirubicínu je potrebná značná opatrnosť. Odporúča sa jeho podanie do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku (izotonický chlorid sodný) alebo roztoku 5 % glukózy) počas 3 – 20 minút. Táto technika je určená na minimalizovanie rizika vzniku trombózy alebo perivenóznej extravazácie, ktoré môžu viesť k závažnej celulitíde, vezikácii a tkanivovej nekróze. Priame intravenózne podanie sa neodporúča, vzhľadom na riziko extravazácie, ktoré sa môže objaviť napriek prítomnosti primeraného krvného návratu pri aspirácii.

Obvyklé dávky

Ak sa epirubicín používa ako monoterapia, odporúčaná dávka u dospelých je 60 – 90 mg/m²povrchu tela.

Celková dávka v priebehu cyklu sa môže podať v jednorazovej dávke alebo rozdelená do 2 ‑ 3 za sebou nasledujúcich dní. V prípade normálneho zotavenia sa z liekom vyvolanej toxicity (predovšetkým útlm kostnej drene a stomatitída) sa ďalší liečebný cyklus môže opakovať po 3 až 4 týždňoch.

Vysoké dávky

Karcinóm pľúc

Epirubicín v monoterapii sa pri vysokodávkovanej liečbe karcinómu pľúc môže podávať podľa nasledujúcich režimov:

Malobunkový karcinóm pľúc (doteraz neliečený):120 mg/m²deň 1v 21-dňových cykloch.

Nemalobunkový nádor pľúc (skvamózny veľkobunkový a adenokarcinóm, predtým neliečený):135 mg/m² deň 1 alebo 45 mg/m²deň 1, 2, 3v 21-dňových cykloch.

Karcinóm prsníka

Ako efektívne a dobre tolerované dávky v liečbe karcinómu prsníka sa osvedčili dávky do 135 mg/m²v monoterapii a 120 mg/m²v kombinácii každé 3 – 4 týždne.

V adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka u pacientov s pozitívnym nodálnym statusom sa odporúčaná dávka pohybuje od 100 mg/m² do 120 mg/m²každé 3 – 4 týždne.

Nižšie dávky

Nižšie dávky (60 – 75 mg/m²pre konvenčné dávkovacie schémy alebo 105 – 120 mg/m²pre vysokodávkované schémy) alebo dlhší interval medzi cyklami sa odporúča pre predliečených pacientov, starších pacientov alebo pri prítomnosti neoplastickej infiltrácie kostnej drene. Ak sa epirubicín používa s inými cytotoxickými liekmi s potenciálne sa prekrývajúcou toxicitou, je potrebné podľa toho upraviť odporúčanú dávku počas cyklu.

Pri miernom obličkovom poškodení nie je potrebné redukovať dávku vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto cestou.

Na základe obmedzenej dostupnosti údajov u pacientov s obličkovým poškodením treba zvážiť nižšie dávkovanie u pacientov so závažným poškodením obličiek (hladina kreatinínu >5 mg/dl, resp. >442 μmol/l).

Vzhľadom na to, že hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém, u pacientov s poškodenou funkciou pečene je potrebné redukovať dávku, aby sa predišlo zvýšeniu celkovej toxicity. Všeobecne používané odporúčania na redukciu dávky v prípade poškodených pečeňových funkcií, založené na hladine sérového bilirubínu, sú nasledovné:

sérový bilirubín	AST	odporúčaná redukcia dávky
1,2 – 3 mg/l	2-4 násobok hornej hranice normy	50 %
>3 mg/l	>4 násobok hornej hranice normy	75 %

Intravezikálne podávanie

V liečbe povrchových karcinómov mechúra sa odporúča 8 týždňové podávanie 50 mg epirubicínu (v 25 – 50 ml fyziologického roztoku) jedenkrát týždenne. V prípade lokálnej toxicity (chemická cystitída) sa odporúča redukcia dávky na 30 mg. Pre karcinómy in situsa podľa individuálnej tolerancie pacienta môže dávka zvýšiť až na 80 mg. Na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej resekcii povrchového nádoru sa odporúča 4 týždňové podávanie 50 mg epirubicínu jedenkrát týždenne s následným instiláciami rovnakej dávky jedenkrát mesačne po dobu 11 mesiacov. Všeobecne by sa mal instilát v mechúri udržať počas 1 hodiny a počas instilácie by mala panva pacienta rotovať k zaisteniu najširšieho kontaktu roztoku s mukózou mechúra. Aby sa predišlo nadmernému zriedeniu roztoku močom, pacient má byť informovaný, aby 12 hodín pred instiláciou nepil žiadne tekutiny. Epirubicín podaný cestou katétra, by sa mal udržať v mechúre počas jednej hodiny. Pacient má byť informovaný, že na konci tohto obdobia sa má vymočiť.

Príprava roztoku

Farmorubicin^ PFS obsahuje injekčný roztok, ktorý je pripravený na podanie. Pri intravezikálnom podaní sa vypočítaná dávka musí rozpustiť v 50 ml rozpúšťadla. Po pridaní rozpúšťadla sa musí roztok miešať do úplného rozpustenia. Pripravený roztok je chemicky stabilný 24 hodín pri teplote do 25 C a 48 hodín pri teplote 2 ‑ 8 °C (v chladničke). Musí sa chrániť pred svetlom.

Intravenózne podanie

Epirubicín nie je účinný, ak sa podáva perorálne a nesmie sa podávať ani intramuskulárne alebo intratekálne. Odporúča sa podanie lieku do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou fyziologického roztoku chloridu sodného na minimalizovanie rizika trombózy alebo perivenóznej extravazácie a musíme sa uistiť, že po podaní lieku je žila priechodná. Extravazácia lieku zo žily počas injekcie môže viesť k závažnej tkanivovej lézii až nekróze. Môže sa tiež objaviť fleboskleróza, predovšetkým ak sa epirubicín podá do malej žily alebo sa opakovane podá do rovnakej žily.

Intravezikálne podanie

Epirubicín podaný cestou katétra, sa má udržať v mechúre počas jednej hodiny. Pacienti majú byť informovaní, že na konci tohto obdobia sa majú vymočiť (pozri časť Dávkovanie a spôsob podávania).

Intraarteriálne podanie.

Pacienti s hepatocelulárnym karcinómom môžu dostávať bolusovú injekciu do hlavnej hepatálnej artérie v dávke 60 ‑ 90 mg/m²v 3-týždňových až 3-mesačných intervaloch.alebo dávky 40 ‑60 mg/m²v 4‑týždňových cykloch.

Ochranné opatrenia

Vzhľadom na toxickú povahu tejto substancie sa vyžadujú nasledujúce ochranné odporúčania:

• Personál má byť byť vyškolený v technike riedenia a manipulácie

• Tehotné ženy sa majú vylúčiť z práce s týmto liekom

• Personál manipulujúci s epirubicínom má používať ochranný odev: ochranné okuliare, plášte, jednorazové rukavice a rúška.

• Musí sa vyhradiť priestor na riedenie (prednostne pod digestorom s laminárnym prúdením vzduchu). Pracovný priestor sa musí chrániť jednorazovým, odspodu plastovaným absorbčným papierom.

• Všetky prostriedky použité na riedenie, podávanie alebo čistenie vrátane skla, sa musia odkladať do vysokorizikových, odpadkových vriec určených na spopolnenie pri vysokej teplote.

• Ak dôjde k vyliatiu alebo vytečeniu lieku, treba ho spracovať zriedeným roztokom chlórnanu sodného (1 % dostupného chlóru), prednostne vsiaknutím a potom vodou.

• Všetky čistiace materiály sa musia používať tak, ako bolo uvedené vyššie.

• Pri náhodnom dotyku s kožou alebo očami postihnuté miesto ihneď opláchnite mydlovou alebo roztokom bikarbonátu sodného. Nepoužívajte kefu, aby nedošlo k odreninám kože.

• V prípade kontaktu s očami treba dvihnúť viečko postihnutého oka a vyplachovať ho výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Potom vyhľadajte lekára.

• Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby epirubicínom s uvedenými frekvenciami: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (nemohli byť zhodnotené z dostupných údajov).

Viac ako 10 % liečených pacientov môže očakávať rozvoj nežiaducich účinkov. Najčastejšie nežiaduce účinky sú myelosupresia, gastrointestinálne nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	časté	Infekcia
	neznáme	septický šok, sepsa, pneumónia
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)	zriedkavé	akútna lymfocytová leukémia, akútna myelogénna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté	Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia)
	menej časté	trombocytopénia
	neznáme	hemorágia a tkanivová hypoxia ako dôsledok myelosupresie
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	anorexia dehydratácia
	zriedkavé	hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému	zriedkavé	závraty
Poruchy oka	neznáme	konjuktivitída, keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe; edém, hepatomegália, ascites, pľúcny edém, pleurálny výpotok, galopový rytmus) kardiotoxicita (napr. EKG abnormality, arytmie, kardiomyopatia), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, ramienková blokáda
Poruchy ciev	časté	návaly tepla
	menej časté	flebitída, tromboflebitída
	neznáme	šok, tromboembolizmus, vrátane pľúcnej embolizácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	mukozitída, ezofagitída, stomatitída, vracanie, hnačka, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté	alopécia
	zriedkavé	urtikária
	neznáme	lokálna toxicita, raš, svrbenie, kožné zmeny, erytém, začervenanie, hyperpigmentácia kože a nechtov, hypersenzitivita ožarovanej kože (tzv. „radiation recall“ reakcia)
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi časté	sfarbenie moču do červena 1‑2 dni po podaní
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	zriedkavé	amenorea, azoospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	erytém v mieste podania
	zriedkavé	nekľud, asténia, horúčka, triaška
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zriedkavé	zmeny hladín transamináz
	neznáme	asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory
Úrazy a otravy	časté	chemická cystitída, občas hemoragická bola pozorovaná po intravezikálnom podaní (pozri časť 4.4)

Intravezikálne podanie:

Iba malé množstvo aktívnej látky sa reabsorbuje po intravezikálnej instilácii, závažné systémové liekové nežiaduce účinky, ako aj alergické reakcie sú zriedkavé. Bežne hlásené sú lokálne reakcie ako pálivé pocity a časté močenie (polakizúria). Príležitostne bola hlásená bakteriálna alebo chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce účinky sú vo väčšine prípadov reverzibilné.

5. AKO UCHOVÁVAŤ FARMORUBICIN^®PFS

Sklenená liekovka:

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom až do času použitia lieku.

Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 C max. 24 hodín a pri teplote 2 ‑ 8 C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

Polypropylénová liekovka:

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 C v pôvodnom obale až do času použitia lieku.

Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 C max. 24 hodín a pri teplote 2 ‑ 8 C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo FARMORUBICIN^®PFSobsahuje

Liečivo: epirubicini hydrochloridum(epirubicíniumhydrochlorid) 2 mg/ml

Pomocné látky: natrii chloridum (chlorid sodný), acidum hydrochloricum (kyselina chlorovodíková), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)

Ako vyzerá FARMORUBICIN^®PFSa obsah balenia

sklenená liekovka:

1 liekovka x 10 mg / 5 ml

1 liekovka x 50 mg / 25 ml

polypropylénová liekovka

1 liekovka x 10 mg / 5 ml

1 liekovka x 50 mg / 25 ml

1 liekovka x 200 mg /100 ml

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Pfizer Europe MA EEIG, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Veľká Británia

Táto písomná informácia bola naposledy schválená v máji 2010.

1. NÁZOV LIEKU

FARMORUBICIN^PFS

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

Liečivo: epirubicini hydrochloridum 2 mg / ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Opis lieku: čistý číry červený roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Epirubicín je indikovaný na liečbu nasledujúcich nádorov:

• včasný karcinóm prsníka

• metastatický/pokročilý karcinóm prsníka

• ovariálny karcinóm

• nemalobunkový karcinóm pľúc

• malobunkový karcinóm pľúc

• karcinóm žalúdka

• karcinóm ezofágu

• nádor z prechodných buniek močového mechúra

• karcinómy hlavy a krku

• primáry hepatocelulárny karcinóm

• karcinóm pankreasu

• karcinóm rekta

• karcinóm prostaty refraktérny na hornonálnu liečbu

• sarkómy mäkkých tkanív a kostí

• non-Hodgkinove lymfómy

• Hodgkinov lymfóm

• akútna leukémia

• mnohopočetný myelóm

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Epirubicín je cytotoxický liek, ktorý sa zvyčajne podáva pacientom s nádorovým ochorením intravenóznou injekciou.

Intravezikálne podanie je výhodné v liečbe povrchových nádorov močového mechúra ako aj v profylaxii recidívy nádoru po transuretrálnej resekcii.

Epirubicín sa podáva tiež intraarteriálne pri pokusoch o vyvolanie výrazneho lokálneho účinku pri zníženej celkovej toxicite. Vzhľadom na to, že táto technika je potenciálne nebezpečná a môže viesť k rozsiahlym nekrózam perfundovaného tkaniva, intra-arteriálne podanie môžu vykonávať len lekári, ktorí sú v tejto technike plne školení.

Epirubicín nie je aktívny, ak sa podáva perorálne, a nesmie sa podávať intramuskulárne alebo intratekálne.

4.2.1. Intravenózne podanie

Dávka sa zvyčajne vypočíta podľa celkovej plochy tela (mg/m²). Celková dávka epirubicínu podaného počas cyklu sa môže líšiť v závislosti od špecifického liečebného režimu (napr. podanie v monoterapii alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi) a podľa terapeutických indikácii.

Pri intravenóznom podaní epirubicínu je potrebná opatrnosť. Odporúča sa jeho podanie do hadičky s voľne tečúcou intravenóznou infúziou (roztok 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % glukózy) počas 3 - 20 minút v závislosti od dávky a objemu infúzneho roztoku. Táto technika je určená na minimalizovanie rizika trombózy alebo perivenóznej extravazácie a zaisťuje, že bude žila riadne prepláchnutá po aplikácii lieku. Priame intravenózne podanie sa neodporúča, vzhľadom na riziko extravazácie, ktoré sa môže objaviť napriek prítomnosti primeraného krvného návratu pri aspirácii. Poškodenie tkaniva pri extravazácii môže vyústiť až do tkanivovej nekrózy.

Obvyklé dávky

Ak sa epirubicín používa ako monoterapia, odporúčaná dávka u dospelých je 60 ‑ 90 mg/m²povrchu tela.

Celková dávka v priebehu cyklu sa môže podať v jednotlivej dávke alebo môže byť rozdelená na viac dávok počas 2 ‑ 3 za sebou idúcich dní. V prípade normálneho zotavenia sa z liekom vyvolanej toxicity (predovšetkým útlm kostnej drene a stomatitídy), sa ďalší liečebný cyklus môže opakovať po 3 až 4 týždňoch.

Vysoké dávky

Nádory pľúc

Epirubicín v monoterapii sa pri vysokodávkovanej liečbe rakoviny pľúc môže podávať podľa nasledujúcich režimov:

• malobunkový karcinóm pľúc u doteraz neliečených pacientov: 120 mg/m² deň 1, každé 3‑4 týždne.

• nemalobunkový nádor pľúc (skvamózny veľkobunkový a adenokarcinóm) u doteraz neliečených pacientov: 135 mg/m² deň 1 alebo 45 mg/m² deň 1, 2, 3, každé 3-4 týždne.

Karcinóm prsníka

Ako efektívne a dobre tolerované dávky v liečbe karcinómu prsníka sa osvedčili dávky do 135 mg/m²v monoterapii a 120 mg/m²v kombinácii, každé 3-4 týždne.

V adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka u pacientov s pozitívnymi lymfatickými uzlinami sa odporúčaná dávka pohybuje od 100 mg/m²do 120 mg/m²každé 3-4 týždne.

Nižšie dávky

(60 ‑ 75 mg/m²pre obvyklé dávkovacie schémy alebo 105 ‑ 120 mg/m²pre vysokodávkované schémy) alebo dlhší interval medzi cyklami sa odporúča pre predliečených pacientov, alebo pri prítomnosti neoplastickej infiltrácie kostnej drene (pozri časť 4.4). U starších pacientov boli použité obvyklé dávkovacie režimy. Ak sa epirubicín používa s iným cytotoxickými liekmi s potenciálne sa prekrývajúcou toxicitou, treba odporúčanú dávku primerane redukovať.

Pri miernom a stredne závažnom obličkovom poškodení sa dávka nemusí redukovať vzhľadom na obmedzené množstvo epirubicínu vylučovaného touto cestou. Na základe obmedzenej dostupnosti údajov u pacientov s obličkovým poškodením treba zvážiť nižšie dávkovanie u pacientov so závažným poškodením obličiek (hladina kreatinínu >5 mg/dl, resp. >442 μmol/l).

Vzhľadom na to, že hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je cez hepatobiliárny systém, u pacientov s poškodenou pečeňovou funkciou treba redukovať dávku, aby sme sa vyhli zvýšeniu celkovej toxicity.

sérový bilirubín	AST	odporúčaná redukcia dávky
1,2 – 3 mg/l	2-4 násobok hornej hranice normy	50 %
>3 mg/l	>4 násobok hornej hranice normy	75 %

4.2.2. Intravezikálne podanie

Pri instilácii epirubicínu do močového mechúra treba použiť katéter. Všeobecne by sa mal instilát v mechúri udržať počas 1 hodiny, potom má pacient vymočiť. Počas instilácie by mala panva pacienta rotovať, aby bol zaistený čo najširší kontaktu roztoku s mukózou mechúra. Aby sme sa vyhli nadmernému zriedeniu roztoku močom, pacienta treba informovať, aby 12 hodín pred instiláciou nepil žiadne tekutiny. Intravezikálne podanie je nevhodné na liečbu invazívnych nádorov, ktoré penetrovali svalovinu močového mechúra.

Jednorazová instilácia: bezprostredne po transuretrálnej resekcii sa odporúča jednorazová instilácia 80 ‑ 100 mg epirubicínu.

V liečbe papilárneho karcinómu z prechodných buniek sa odporúča podať 50 mg (v 25-50 ml fyziologického roztoku) týždenne po dobu 8 týždňov. V prípade lokálnej toxicity (chemická cystitída) sa odporúča redukcia dávky na 30 mg. Pre karcinómy – in situ, podľa individuálnej tolerancie pacienta, sa môže dávka zvýšiť až na 80 mg. Na profylaxiu rekurencie po transuretrálnej resekcii povrchového nádoru sa odporúča podávanie 50 mg týždenne po dobu 4 týždňov, s následnými 11 instiláciami rovnakej dávky podávanými raz za mesiac.

4.2.3. Intraarteriálne podanie.

Pacienti s hepatocelulárnym karcinómom môžu dostávať bolusovú injekciu do hlavnej hepatálnej artérie v dávke 60 ‑ 90 mg/m²v 3-týždňových až 3-mesačných intervaloch.alebo dávky 40 ‑ 60 mg/m²v 4- týždňových cykloch.

3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na epirubicín, antrackylíny alebo antracenediony, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie.

Intravenózne použitie:

• pretrvávajúca myelosupresia

• závažná pečeňová nedostatočnosť

• anamnéza súčasného alebo predchádzajúceho závažného srdcového zlyhania a závažných arytmií, predchádzajúci infarkt myokardu

• predchádzajúca liečba epirubicínom, alebo inými antracyklínovými liekmi alebo antracendionmi v ich maximálnej kumulatívnej dávke (pozri časť 4.4.)

• pritomnosť akútnej generalizovanej infekcie

• nestabilná angina pectoris

• kardiomyopatia

Intravezikálne použitie:

• invazívny tumor, ktorý prerastá stenou močového mechúra

• infekcia močových ciest

• zápal močového mechúra

• hematúria

• problémy s katetrizáciou.

4. Špeciálne upozornenia

Epirubicín sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Pred začiatkom liečby epirubicínom by sa mal pacient zotaviť z akútnej toxicity (ako napr. stomatitída, neutropénia, thrombocytopenia a generalizovaná infekcia) spôsobenej predchádzajúcou cytotoxickou liečbou.

Špeciálnu pozornosť si vyžaduje liečba vysokými dávkami epirubicínu vzhľadom na možnosť vzniku klinických komplikácií vyvolaných závažnou myelosupresiou. Hoci liečba vysokými dávkami epirubicínu (napr. ≥90 mg/m²každé 3-4 týždne) vyvoláva nežiaduce účinky, ktoré sa vo všeobecnosti neodlišujú od nežiaducich účinkov, ktoré sa objavujú pri obvyklých dávkach (<90 mg/m²každé 3-4 týždne), závažnosť neutropénie a stomatitídy/mukozitídy sa môže zvýšiť.

Kardiálne funkcie. Kardiotoxicita je riziko antracyklínovej liečby, ktoré sa môže prejaviť ako včasná (akútna) forma a neskorá (oneskorená) forma.

Včasná (akútna) forma:včasná kardiotoxicita epirubicínu sa prejavuje najmä ako sínusová tachykardia a/alebo abnormality pri EKG vyšetrení, ako napr. nešpecifické zmeny ST segmentu a T vlny. Hlásené boli aj tachyarytmie, vrátane predčasných ventrikulárnych kontrakcií, ventrikulárnej tachykardie a bradykardia ako aj atrioventrikulárny a ramienkový blok. Tieto prejavy bežne nie sú prediktorom následného rozvoja oneskorenej toxicity, zriedkavo majú klinický význam a vo všeobecnosti nie sú dôvodom pre prerušenie liečby epirubicínom.

Neskorá (oneskorená) forma:Oneskorená kardiotoxicita sa väčšinou vyvinie neskôr počas liečby epirubicínom, alebo v priebehu 2 ‑ 3 mesiacov po ukončení liečby, avšak bol hlásený aj jej neskorší výskyt (niekoľko mesiacov po ukončení liečby). Oneskorená kardiomyopatia sa prejavuje redukciou ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) a/alebo znakmi a príznakmi kongestívneho zlyhania srdca ako sú napr. dyspnoe, pľúcny edém, druhotný edém, kardiomegália a hepatomegália, oligúria, ascites, pleurálny výpotok a galopový rytmus. Najťažšou formou kardiomyopatie indukovanej antracyklínmi je život ohrozujúce kongestívne zlyhanie srdca, ktoré reprezentuje kumulatívnu dávku limitujúcu toxicitu lieku.

Pri prekročení celkovej kumulatívnej dávky epirubicínu 900 mg/m²sa riziko rozvoja kongestívneho zlyhania srdca rapídne zvyšuje; prekročenie tejto dávky je možné iba s výraznou obozretnosťou (poyri časť 5.1).

Pred liečbou epirubicínom by sa mali vyšetriť kardiálne funkcie na minimalizovanie rizika vyvolania závažného kardiálneho poškodenia a mali by sa sledovať počas celej liečby. Riziko môže byť znížené pravidelným monitorovaním ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) počas celej liečby s okamžitým prerušením liečby epirubicínom pri prvých príznakoch poškodenia srdcovej funkcie. Primeranou kvantitatívnou metódou pre opakované vyšetrenie kardiálnych funkcií (vyšetrenie LVEF) je echokardiografia (ECHO) a rádionuklidová angiografia (MUGA – multi-gated radionuclide angiography). Pred začiatkom liečby a aj rutinne počas liečby sa odporúča EKG vyšetrenie a vyšetrenie LVEF (ECHO alebo MUGA vyšetrenie), najmä u pacientov s prítomnosťou rizikových faktorov pre zvýšenú kardiotoxicitu. Opakované vyšetrenia LVEF sa majú robiť najmä u vyšších kumulatívnych dávok antracyklínov. Technika vyšetrenia má byť rovnaká počas celého sledovania pacienta.

Rizikové faktory pre kardiálnu toxicitu sú nasledovné: aktívne alebo latentné kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúca, alebo konkomitantná rádioterapia na oblasť mediastína/perikardia, predchádzajúca liečba inými antracyklínmi/antracendionmi a súčasné použitie liekov so schopnosťou potláčať kontraktilitu srdcového svalu alebo kardiotixických liekov (napr. trastuzumab) (pozri časť 4.5.). Prísny monitoring kardiálnych funkcií má byť robený najmä u pacientov liečených vyššími kumulatívnymi dávkami a u pacientov s rizikovými faktormi. Kardiotoxicita spôsobená epirubicínom sa však môže objaviť aj pri nižších kumulatívnych dávkach, nezávisle od prítomnosti rizikových faktorov.

Je pravdepodobné, že toxicita epirubicínu a iných antracyklínov alebo antracendiónov je aditívna.

Vznik zmien na EKG ako je oploštenie, alebo inverzia T vlny a depresia ST segmentu, alebo vznik novej arytmie, väčšinou tranzitórnej a reverzibilnej, nemusí bezpodmienečne znamenať, že treba ukončiť liečbu. Kardiomyopatia indukovaná antracyklínmi, najmä však doxorubicínom bola asociovaná s perzistentnou redukciou voltáže QRS komplexu, predĺžením systolických intervalov a redukciou LVEF.

Hematologická toxicita.Podobne ako pri iných cytotoxických liekoch, epirubicín môže spôsobovať myelosupresiu. Mal by sa sledovať hematologický profil vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek pred aj počas každého cyklu liečby epirubicínom. Predominantnou manifestáciou hematologickej toxicity spôsobenej epirubicínom je od dávky závislá reverzibilná leukopénia a/alebo granulocytopénia (neutropénia) a zároveň je najčastejšou akútnou dávku-limitujúcou toxicitou tohto lieku. Leukopénia a neutropénia sú vo všeobecnosti závažnejšie pri vysokodávkových režimoch, vo väčšine prípadov dosahujú najnižší bod (nadir) medzi 10. a 14. dňom od podania lieku, zvyčajne sú však prechodné a počty bielych krviniek/neutrofilov sa vo väčšine prípadov vrátia do normálu do 21 dní. Môžu sa tiež vyskytnúť trombocytopénia a anémia. Klinické následky závažnej myelosupresie sú horúčka, infekcia, sepsa/septikémia, septický šok, hemorágia, tkanivová hypoxia alebo smrť.

Sekundárna leukémia.U pacientov liečených antracyklínmi vrátane epirubicínu bola popisovaná sekundárna leukémia, ktorej môže a nemusí predchádzať preleukemická fáza. Častejšie sa vyskytovala, ak boli antracyklíny podávané spolu s látkami poškodzujúcimi štruktúru DNA, v kombinácii s rádioterapiou, ak išlo o pacientov ťažko predliečených cytostatikami, alebo ak boli eskalované dávky antracyklínov. Výskyt leukémie bol zaznamenaný s latenciou 1-3 roky (pozri časť 5.1).

Gastrointestinálne príhody.Epirubicín je emetogénny. Mukozitída/stomatitída sa vo všeobecnosti objavuje zavčasu po podaní lieku, v prípade, že sa jedná o závažnú formu, môže progredovať v priebehu niekoľkých dní do slizničných ulcerácií. Väčšina pacientov sa z tohto nežiaduceho účinku zotaví v 3. týždni liečby.

Pečeňové funkcie.Hlavný spôsob vylučovania epirubicínu je prostredníctvom hepatobiliárneho systému. Pred začatím a v priebehu liečby epirubicínom sa musia vyšetriť hladiny sérového bilirubínu a AST. U pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu alebo AST môže dôjsť k níženiu klírensu lieku so zvýšením celkovej toxicity. U týchto pacientov sú odporúčané nižšie dávky (pozri časti 4.2 a 5.2) Pacientom so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou sa nemá epirubicín podávať (pozri časť 4.3.).

Obličkové funkcie.Pred liečbou a počas liečby treba vyšetrovať hladinu sérového kreatinínu. U pacientov s hladinou >5 mg/dl, resp. >442 μmol/l treba upraviť dávku epirubicínu (pozri časť 4.2).

Účinky v mieste podania injekcie. Po podaní injekcie do malej žily alebo opakované podanie do rovnakej žily môže viesť k venóznej skleróze. Na minimalizovanie rizika flebitídy/tromboflebitídy v mieste podania je potrebné dodržiavať odporúčané postupy pri podavaní (pozri časť 4.2.).

Extravazácia.Extravazácia epirubicínu počas intravenóznej injekcie môže spôsobiť lokálnu bolesť a viesť k závažnému tkanivovému poškodeniu (tvorbe pľuzgierov a závažnej celulitíde) a nekróze. Ak by sa počas intravenózneho podávania objavili znaky alebo príznaky extravazácie epirubicínu je potrebné infúziu lieku okamžite zastaviť. Pacientova bolesť môže byť zmiernená chladením postihnutej oblasti počas 24 hodín. Pacient má byť prísne monitorovaný počas nasledujúceho obdobia, nakoľko sa nekróza môže objaviť aj po niekoľkých týždňoch. V prípade extravazácie je potrebné konzultovať plastického chirurga ohľadom možnosti excízie.

Tumor lysis syndróm.Epirubicín môže vyvolať hyperurikémiu ako výsledok extenzívneho purínového katabolizmu, ktorý sprevádza liekmi indukovanú rýchlu lýzu neoplastických buniek (tumor lysis syndróm). Po iniciálnej liečbe by mala byť vyšetrená hladina kyseliny močovej, draslíka, kalcium fosfátu a kreatinínu v krvi. Hydratácia, alkalizácia moču a profylaktické podanie alopurinolu s cieľom zabrániť hyperurikémii, môže minimalizovať potenciálne komplikácie tumor lysis syndrómu.

Imunosupresívny účinok/výšená náchylnosť na infekcie.Podanie živých alebo atenuovaných vakcín pacientom imunokompromitovaným chemoterapiou vrátane epirubicínu môže viesť k závažným, alebo fatálnym infekciám (pozri časť 4.5).

Reprodukčný systém. Epirubicín môže pôsobiť genotoxicky. Ženy aj muži liečení epirubicínom by mali používať vhodné kontraceptíva. Pacientom, ktorí plánujú mať deti po ukončení liečby, sa má odporúčať genetické poradenstvo, ak je to vhodné a dostupné.

Iné.Podobne ako pri iných cytotoxických liekoch bola hlásená koincidencia tromboflebitídy, tromboembolickej choroby, vrátane pľúcnej embólie (v niektorých prípadoch fatálnej) s liečbou epirubicínom.

Podobne ako u väčšiny antineoplastických liekov a imunosupresív boli sa u epirubicínu zistili mutagénne a karcinogénne vlastnosti u zvierat za určitých experimentálnych podmienok.

1 – 2 dni po podaní môže epirubicín sfarbovať moč do červena. Pacientov treba informovať, že tento úkaz nie je dôvodom na znepokojenie.

Epirubicín môže potencovať toxicitu inej protinádorovej liečby. Toto sa predovšetkým musí vziať do úvahy pri vysokých dávkach a pred začatím liečby vysodávkovacím režimom a je potrebné uistiť sa o dostupnosti podpornej liečby a technických prostriedkov.

Dodatočné varovania a upozornenia pre iné spôsoby aplikácie

Intravezikálne podanie- Podanie epirubicínu intravezikálne môže vyvolať príznaky chemickej cystitídy (napr. dyzúria, polyúria, noktúria, strangúria, hematúria, dyskomfort v oblasti močového mechúra, nekróza steny mechúra) a konstrikciu močového mechúra. Špeciálnu pozornosť treba venovať problémom pri katetrizácii (napr. obštrukcia uretry pri masívnych intravezikálnych tumoroch).

Intraarteriálne podanie- Intraarteriálne podanie epirubicínu (arteriálna embolizácia pri lokálnej, alebo regionálnej liečbe primárnych hepatocelulárnych karcinómov, alebo pečeňových metastáz) môže vyvolávať (popri systémovej toxicite kvalitatívne podobnej ako pri intravenóznej aplikácii epirubicínu) lokalizované, alebo regionálne účinky, ktoré zahŕňajú gastroduodenálne ulcerácie (spôsobené pravdepodobne refluxom lieku do gastrickej artérie) a zúženie žlčovodov pri sklerotizujúcej cholangitíde indukovanej liekom. Tento spôsob podania môže viesť k rozsiahlej nekróze perfundovaného tkaniva.

Pomocné látky

Epirubicín, prášok na injekčný roztok, obsahuje metylparabén. Tento môže spôsobovať alergické reakcie (ktoré sa môžu vyskytnúť po liečbe), a v zriedkavých prípadoch respiračné ťažkosti.

5. Liekové a iné interakcie

Epirubicín sa väčšinou používa v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi. Môže sa objaviť aditívna toxicita predovšetkým s ohľadom na kostnú dreň (hematologická) a na gastrointestinálny trakt (pozri časť 4.4.). Okrem toho, súčasné použitie epirubicínu s inými protinádorovými liekmi, u ktorých bol popísaný potenciálny kardiotoxický vplyv (napr. 5‑fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatina, taxány) ako aj súčasná liečba s inými kardioaktívnymi liekmi (ako sú blokátory kalciového kanála) vyžaduje počas liečby prísne sledovanie kardiálnych funkcií.

Epirubicín sa výrazne metabolizuje pečeňou. Zmeny pečeňových funkcií vyvolané inou súčasnou liečbou môžu ovplyvniť epirubicínový metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu (pozti časť 4.4.).

Antracyklíny vrátane epirubicínu sa nemajú podávať v kombinácii s inými kardiotoxickými prípravkami, pokiaľ pacient nemá prísne monitorované kardiálne funkcie. Pacienti užívajúci antracyklíny po ukončení liečby inými kardiotoxickými prípravkami, najmä tými s dlhým polčasom ako trastuzumab, môžu mať zvýšené riziko kardiotoxicity. Polčas trastuzumabu je približne 28,5 dňa a môže pretrvávať v obehu až do 24 týždňov. Lekári sa majú preto vyhnúť antracyklínovej liečbe do 24 týždňov po ukončení liečby trastuzumabom, ak je to možné. Odporúča sa starostlivé monitorovanie kardiálnych funkcií, ak sa antracyklíny podávajú v tomto období.

U pacientov liečených epirubicínom sa treba vyhýbať vakcinácii živými vakcínami. Mŕtve, resp. inaktivované vakcíny môžu byť podané, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Cimetidín zvyšuje AUC epirubicínu o 50 % a nemá sa podávať počas liečby epirubicínom.

Ak sa podáva pred epirubicínom, môže paclitaxel spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií nezmeneného epirubicínu a jeho metabolitov, pričom metabolity nie sú toxické alebo aktívne. Spoločné podanie s paclitaxelom alebo docetaxelom neovplyvňovalo farmakokinetiku epirubicínu, ak bol epirubicín podávaný pred taxánmi.

Táto kombinácia sa môže použiť v prípade odsunutého podania týchto prípravkov. Interval medzi infúziou epirubicínu a paclitaxelu by mal byť aspoň 24 hodín.

Dexverapamil môže ovplyvniť farmakokinetiku epirubicínu s možnosťou zvýšenia depresívneho účinku na kostnú dreň.

V jednej štúdii bolo zistené, že docetaxel môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu metabolitov epirubicínu, pokiaľ sa podáva bezprostredne po epirubicíne.

Chinín môže urýchľovať iniciálnu distribúciu epirubicínu z krvi do tkanív a môže mať vplyv na prienik epirubicínu do erytrocytov.

Súčasné podávanie interferónu α2b môže spôsobiť redukciu terminálneho polčasu eliminácie aj celkového klírensu epirubicínu.

Treba brať do úvahy možnosť značného poškodenia hematopoézy u pacientov (pred) liečených liekmi ovplyvňujúcimi kostnú dreň (napr. cytostatiká, sulfonamid, chloramfenikol, difenylhydantoín, amidopyrínové deriváty, antiretrovírusové lieky)

6. Používanie v gravidite a počas laktácie

(Pozri časť 5.3)

Poškodenie plodnosti.

Epirubicín by mohol vyvolať chromozomálne poškodenia u ľudských spermií. Muži majú počas liečby epirubicínom používať účinnú antikoncepciu a v prípade, že je to vhodné a dostupné, by mali konzultovať možnosť konzervácie spermií vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou.

Epirubicín môže spôsobiť amenorrheu, alebo predčasnú menopauzu u premenopauzálnych žien.

Tehotenstvo.

Experimentálne údaje u zvierat ukazujú, že epirubicín môže spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podáva tehotnej žene. Ak sa epirubicín používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby, musí sa informovať o potenciálnom riziku pre plod.

Neexistujú žiadne štúdie u tehotných žien. Epirubicín sa môže počas gravidity užívať iba po dôkladnom zhodnotení pomeru prínosu liečby a rizika pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa epirubicín vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na to, že mnoho liekov, vrátane iných antracyklínov sa do materského mlieka vylučuje a vzhľadom na potenciálne závažné nežiaduce účinky epirubicínu u dojčených detí majú matky pred liečbou epirubicínom ukončiť dojčenie.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok epirubicínu na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje nebol systematicky hodnotený.

8. Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby epirubicínom s uvedenými frekvenciami: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) neznáme (nemohli byť zhodnotené z dostupných údajov).

Viac ako 10 % liečených pacientov môže očakávať rozvoj nežiaducich účinkov. Najčastejšie nežiaduce účinky sú myelosupresia, gastrointestinálne nežiaduce účinky, anorexia, alopécia, infekcia.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	časté	Infekcia
	neznáme	septický šok, sepsa, pneumónia
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)	zriedkavé	akútna lymfocytová leukémia, akútna myelogénna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté	Myelosupresia (leukopénia, granulocytopénia a neutropénia, anémia a febrilná neutropénia)
	menej časté	trombocytopénia
	neznáme	hemorágia a tkanivová hypoxia ako dôsledok myelosupresie
Poruchy imunitného systému	zriedkavé	anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	anorexia dehydratácia
	zriedkavé	hyperurikémia (pozri časť 4.4)
Poruchy nervového systému	zriedkavé	závraty
Poruchy oka	neznáme	konjuktivitída, keratitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	kongestívne zlyhanie srdca (dyspnoe; edém, hepatomegália, ascites, pľúcny edém, pleurálny výpotok, galopový rytmus) kardiotoxicita (napr. EKG abnormality, arytmie, kardiomyopatia), ventrikulárna tachykardia, bradykardia, AV blokáda, ramienková blokáda
Poruchy ciev	časté	návaly tepla
	menej časté	flebitída, tromboflebitída
	neznáme	šok, tromboembolizmus, vrátane pľúcnej embolizácie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	mukozitída, ezofagitída, stomatitída, vracanie, hnačka, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté	alopécia
	zriedkavé	urtikária
	neznáme	lokálna toxicita, raš, svrbenie, kožné zmeny, erytém, začervenanie, hyperpigmentácia kože a nechtov, hypersenzitivita ožarovanej kože (tzv. „radiation recall“ reakcia)
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi časté	sfarbenie moču do červena 1‑2 dni po podaní
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	zriedkavé	amenorea, azoospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	erytém v mieste podania
	zriedkavé	nekľud, asténia, horúčka, triaška
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zriedkavé	zmeny hladín transamináz
	neznáme	asymptomatický pokles ejekčnej frakcie ľavej srdcovej komory
Úrazy a otravy	časté	chemická cystitída, občas hemoragická bola pozorovaná po intravezikálnom podaní (pozri časť 4.4)

Intravezikálne podanie:

Iba malé množstvo aktívnej látky sa reabsorbuje po intravezikálnej instilácii, závažné systémové liekové nežiaduce účinky, ako aj alergické reakcie sú zriedkavé. Bežne hlásené sú lokálne reakcie ako pálivé pocity a časté močenie (polakizúria). Príležitostne bola hlásená bakteriálna alebo chemická cystitída (pozri časť 4.4). Tieto nežiaduce účinky sú vo väčšine prípadov reverzibilné.

9. Predávkovanie

Akútne predávkovanie epirubicínom môže viesť k závažnej myelosupresii (najmä leukopénia a trombocytopénia), gastrointestinálnym toxickým účinkom (hlavne mukozitída) a akútnym kardiálnym komplikáciám. Latentné zlyhanie srdca bolo pozorované pri antracyklínoch niekoľko mesiacov až rokov po ukončení liečby (pozri časť 4.4). Pacient musí byť starostlivo monitorovaný. Ak sa vyskytnú príznaku kardiálneho zlyhania, pacient má byť liečený podľa štandardných liečebných postupov.

Liečba:

Symptomatická. Epirubicín sa nedá odstrániť dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

cytostatiká, cytostatické antibiotiká a príbuzné látky/antracyklíny a príbuzné látky/epirubicín

ATC kód: L01DB03

Epirubicín patrí do skupiny antracyklínových cytostatík. Hoci je známe, že antracyklíny môžu interferovať s množstvom biochemických a biologických funkcií v eukaryotických bunkách, presný mechanizmus cytotoxického a/alebo antiproliferatívneho pôsobenia epirubicínu nebol úplne objasnený.

Na molekulárnej úrovni, tvorí epirubicín komplex s DNA interkaláciou jeho plošného prstenca medzi páry báz nukleotidov, s následnou inhibíciou syntézy nukleových kyselín (DNA a RNA) a proteínov. Táto interkalácia môže spustiť rozštiepenie DNA topoizomerázou II, výsledkom čoho je jeho cytocídna aktivita. Epirubicín inhibuje DNA helikázovú aktivitu, bráni enzymatickej separácii dvojvláknovej DNA a interferuje s replikáciou a transkripciou. Epirubicín tiež zasahuje do oxidačno/redukčných reakcií s tvorbou cytotoxických voľných radikálov. Antiproliferatívna a cytotoxická aktivita epirubicínu môže byť vyvolaná ktorýmkoľvek z týchto hore spomenutých mechanizmov, prip. ďalšími inými mechanizmami. Epirubicín ukázal svoju účinnosť voči širokému spektru experimentálnych tumorov vrátane leukémií (L 1210 a P388), sarkómov (SA 180 solídna a ascitická forma), melanómu (B16), karcinómu prsníka, Lewisovho karcinómu pľúc a karcinómu hrubého čreva (38). Tiež preukázal svoju účinnosť proti ľudským tumorom transplantovaným do týmu zbavených myší (melanóm, karcinóm pľúc, prsníka, prostaty a ovária).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika epirubicínu je lineárna pri dávkach v rozmedzí 60 ‑ 150 mg/m²a plazmatický klírens nie je ovplyvnený trvaním infúzie alebo dávkovacou schémou.

• Distribúcia. Po intravenóznom podaní sa epirubicín rýchlo a široko distribuuje do tkanív. Napriek jeho širokému distribučnému objemu epirubicín nepreniká v detegovateľnom množstve hemato-encefalickou bariérou. Väzba epirubicínu na plazmatické proteíny, najmä albumin je 77 % a nie je ovplyvnená koncentráciou lieku. Epirubicín sa koncentruje v červených krvinkách, koncentrácia v celej krvi je približne dvojnásobne vyššia ako v plazme.

• Metabolizmus. Epirubicín sa metabolizuje vo významnej miere, predovšetkým pečeňou, ale aj inými orgánmi a bunkami, vrátane červených krviniek. Hlavné identifikované metabolity sú epirubicinol (13-OH epirubicin), ktorý má určitý stupeň protinádorovej activity (in vitro je jeho cytotoxická aktivita 1/10 z aktivity epirubicínu), a glukuronidy epirubicínu a epirubicinolu. Plazmatická hladina hlavného metabolitu epirubicinolu je nižšia ako nezmeneného lieku a je nepravdepodobné, že in vivo dosiahne koncentráciu dostatočnú pre cytotoxicitu. Pri ostatných metabolitoch nebola hlásená žiadna signifikantná aktivita, alebo toxicita.

• Vylučovanie. Epirubicín a jeho hlavné metabolity sa vylučujú najmä prostredníctvom stolice a v menšom rozsahu do moča. U pacientov s normálnymi pečeňovými a obličkovými funkciami vykazuje plazmatická hladina epirubicínu po intravenóznom podaní 60 ‑ 150 mg/m² trojstupňový exponenciálny pokles s veľmi rýchlou prvou fázou a s pomalou terminálnou fázou charakterizovanou priemerným polčasom približne 40 hodín. Tieto dávky sú v hraniciach farmakokinetickej linearity čo sa týka plazmatického klírensu aj metabolického profile.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Epirubicín je mutagénny, klastogénny a karcinogénny u zvierat.

LD₅₀epirubicínu bola 29,3 mg/kg u myší, 14,2 mg/kg u potkanov a okolo 2,0 mg/kg u psov. Štúdie zamerané na toxicitu pri opakovanom podávaní lieku (na králikoch a psoch) a na kardiotoxicitu (na potkanoch a králikoch) ukázali, že epirubicín je charakterizovaný nižším stupňom toxicity ako doxorubicin.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

natrii chloridum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia

2. Inkompatibility

Odporúča sa zamedziť dlhšie trvajúci kontakt epirubicínu s roztokom s alkalickým pH, nakoľko spôsobuje hydrolýzu lieku. Epirubicín sa nemá miešať s heparínom pre chemickú inkompatibilitu, ktorá v určitých pomeroch liekov môže viesť k vyzrážaniu. Epirubicín sa môže používať v ombinácii s inými protinádorovými liekmi, ale neodporúča sa jeho miešanie s inými liekmi v rovnakej striekačke.

3. Čas použiteľnosti

Injekčný roztok Farmorubicin^PFS v sklenenej liekovke: 36 mesiacov

Injekčný roztok Farmorubicin^PFSv polypropylénovej liekovke: 36mesiacov

Nariedený roztok: 24 hodín(ak sa uchováva pri teplote do 25 C) alebo 48 hodín(ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 – 8 C)

4. Upozornenie na spôsob a podmienky skladovania

Sklenená liekovka:

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 ‑ 8 C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom až do času použitia lieku.

Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 C max. 24 hodín a pri teplote 2 ‑ 8 C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

Polypropylénová liekovka:

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 – 8 C v pôvodnom obale až do času použitia lieku.

Nariedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 C max. 24 hodín a pri teplote 2 ‑ 8 C (v chladničke) max. 48 hodín.

Nepoužitá časť roztoku sa musí znehodnotiť.

5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Vnútorný obal:

• injekčná liekovka z bezfarebného skla typu I s gumenou zátkou a Al pertľou

• polypropylénová liekovka s gumenou zátkou a Al pertľou

Vonkajší obal: písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia:

sklenená liekovka: 1 liekovka x 10mg / 5 ml

1 liekovka x 50mg / 25ml

polypropylénová liekovka: 1 liekovka x 10mg / 5 ml

1 liekovka x 50mg / 25ml

1 liekovka x 200mg / 100ml

6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Príprava roztoku.

Farmorubicin^ PFSobsahuje injekčný roztok, ktorý je pripravený na podanie. Pri intravezikálnom podaní sa vypočítaná dávka musí rozpustiť v 50 ml rozpúšťadla. Po pridaní rozpúšťadla sa musí roztok miešať do úplného rozpustenia. Pripravený roztok je chemický stabilný 24 hodín pri izbovej teplote a 48 hodín v chladničke (2 – 8 C). Musí sa chrániť pred svetlom.

• Ochranné opatrenia.

Vzhľadom na toxickú povahu tejto substancie sa vyžadujú nasledujúce ochranné odporúčania:

• Personál má byť vyškolený v technike riedenia a manipulácie

• Tehotné ženy sa majú vylúčiť z práce s týmto liekom

• Personál manipulujúci s epirubicínom má používať ochranný odev: ochranné okuliare, plášte, jednorazové rukavice a rúška.

• Musí sa vyhradiť priestor na riedenie (prednostne pod digestorom s laminárnym prúdením vzduchu). Pracovný priestor sa musí chrániť jednorazovým, odspodu plastovaným absorbčným papierom.

• Všetky prostriedky použité na riedenie, podávanie alebo čistenie vrátane skla, sa musia odkladať do vysokorizikových, odpadkových vriec určených na spopolnenie pri vysokej teplote.

• Ak dôjde k vyliatiu alebo vytečeniu lieku, treba ho spracovať zriedeným roztokom chlórnanu sodného (pri použití 1 % dostupného chlóru), prednostne vsiaknutím a potom vodou.

• Všetky čistiace materiály sa musia používať tak, ako bolo uvedené vyššie.

• Pri náhodnom dotyku s kožou alebo očami postihnuté miesto ihneď opláchnite mydlovou alebo roztokom bikarbonátu sodného. Nepoužívajte kefu, aby nedošlo k odreninám kože.

• V prípade kontaktu s očami treba dvihnúť viečko postihnutého oka a vyplachovať ho výdatným množstvom vody aspoň 15 minút. Potom vyhľadajte lekára.

• Vždy si po stiahnutí rukavíc umyte ruky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road

Sandwich, KentCT13 9NJ

Veľká Británia

7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0356/00-S

7. DÁTUM REGITRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie:31.10.2000 Predĺženie registrácie do:bez časového obmedzenia

7. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2010