Písomná informácia pre používateľa

Fayton4 mg/100 ml infúzny roztok

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Fayton a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako vám podajú Fayton

3. Ako používať Fayton

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Fayton

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Faytona na čo sa používa

Fayton obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú, ktorá patrí do skupiny látok označovaných ako bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Na zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kosti tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Fayton

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár. Pred začatím liečby Faytonom vám lekár vyšetrí krv a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nemáte dostať Fayton:

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Fayton, obráťte sa na svojho lekára:

U pacientov liečených FAYTONom boli hlásené znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), ktoré niekedy viedli k svalových kŕčom, suchej koži a pocitu pálenia. So závažnou hypokalciémiou boli tiež hlásené prípady nepravidelného tepu srdca (srdcová arytmia), kŕče, spazmy a svalové zášklby (tetanický syndróm). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúci stav. Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

Fayton je možné podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Použitie Faytonu sa neodporúča u dospievajúcich a detí mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Fayton

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate aj:

kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

postihnuté kosti)alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s Faytonom nie sú

známe.

• lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s Faytonom sa dávala do súvislosti s hláseniami o osteonekróze čeľuste (OČ).

Tehotenstvo a dojčenie

Fayton sa vám nemá podať, keď ste tehotná. Upozornite vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.

Fayton sa vám nesmie podať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárompredtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri použití kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady letargie (duševného útlmu) a ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Faytonobsahuje trinátriumcitrát.

Tento liek obsahuje v dávke (100 ml) menej ako 1 mmol sodíka (23mg), to znamená, že je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako používaťFayton

pomôže zabrániť odvodneniu.

Koľko Faytonusa podáva

• Ak máte ťažkosti s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Fayton

vkostiach, dostanete jednu infúziu Faytonu každé tri až štyri týždne.

okolností lenjednu infúziu Faytonu.

Ako sa Faytonpodáva

ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je dostatočne vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika avitamínu D, ktoré sa majú užívať každý deň.

Ak vám podajú viac Faytonu, ako máte dostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nezvyčajné hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažnej poruchy obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Fayton môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi o nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 osôb):

prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

Menej časté (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 osôb):

alebo pocitťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia

kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom

povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je

jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po

podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 osôb):

• Ako dôsledok nízkych hodnôt vápnika: nepravidelný tep srdca (srdcová arytmia; sprievodný jav hypokalciémie), kŕče, ztuhnutosť a tetanický syndróm (sprievodný jav hypokalciémie).

Čo najskôr ako je možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov):

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 osôb):

• Bolesť hlavy a príznaky podobné chrípke, ktoré zahŕňajú horúčku, únavu, slabosť,

ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná

osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako je nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do

jedenia.

• Zápal spojoviek.

• Nízky počet červených krviniek (anémia).

Menej časté (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 osôb):

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit brnenia alebo strata

citlivosti vrukách alebo chodidlách, hnačka.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Slzenie očí, citlivosť očí na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

Zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 1 000 osôb):

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov,

ktorí sadlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo

nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to

môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

• Intersticiálne ochorenie pľúc (zápal tkaniva, ktoré sa nachádza okolo vzdušných vakov v pľúcach).

• Príznaky podobné chrípke, vrátane artritídy (zápalu kĺbov) a opuchu kĺbov.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 osôb):

• Mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Fayton

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako sa má Fayton správne uchovávať (pozri časť 6).

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a injekčnej liekovke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Po prvom otvorení:

Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala počas 24 hodín pri 2 – 8ºC a pri 25 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Faytonobsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny

zoledrónovej, čo zodpovedá 4,26 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), trinátriumcitrát (E331), voda na injekciu.

Ako vyzerá Faytona obsah balenia

Fayton infúzny roztok je číry, bezfarebný roztok, ktorý neobsahuje viditeľné častice.

Fayton sa dodáva ako roztok v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Fayton 4mg/100 ml infúzny roztok sa dodáva v balení, ktoré obsahuje 1, 4, 5 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca:

1. Agila Specialties Polska Sp. Zo.o., 10, Daniszewska Str. 03-230, Varšava, Poľsko

2. Sanochemia Pharmazeutica AG, Landeggerstrasse 7, A - 2491 Neufeld an der Leitha, Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Holandsko: Fayton 4 mg/100 ml, Oplossing voor infusie

Bulharsko: Fayton 4 mg/100 ml Инфузионен разтвор

Česká republika: Fayton 4 mg/100 ml Infuzní roztok

Maďarsko: Fayton 4 mg/100 ml Oldatos infúzió

Poľsko: Fayton

Rumunsko: Fayton 4 mg/100 ml Soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: Fayton 4 mg/100 ml infúzny roztok

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

NASLEDUJÚCA INFORMÁCIA JE URČENÁ LEN PRE LEKÁROV A

ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Ako pripraviť a podať infúzny roztok Faytonu 4 mg/100 ml

• Infúzny roztok Fayton obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml infúzneho roztoku pripraveného na použitie u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Použite len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

• Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite po prvom otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Roztok obsahujúci kyselinu zoledrónovú sa nesmie ďalej riediť alebo miešať s inými infúznymi roztokmi. Podáva sa osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné zistiť pred aj po podaní Faytonu, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Infúzny roztok Fayton možno použiť ihneď bez ďalšej prípravy u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa majú pripraviť znížené dávky podľa pokynov nižšie.

Pokyny na prípravu znížených dávok pre pacientov s východiskovou hodnotou CLcr ≤ 60 ml/min si pozrite nižšie v Tabuľke 1. Odoberte určený objem roztoku Faytonu 4 mg/100 mlz fľaše a nahraďte ho rovnakým objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekciu alebo 5% roztoku glukózy na injekciu.

Tabuľka 1: Príprava znížených dávok infúzneho roztoku Faytonu 4 mg/100 ml

Východzia hodnota klírensu kreatinínu (ml/min)	Odstráňte nasledovné množstvo infúzneho roztoku kyseliny zoledrónovej	Nahraďte nasledovným objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztokom glukózy na injekciu (ml)	Upravená dávka (mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml)
50 – 60	12,0	12,0	3,5
40 – 49	18,0	18,0	3,3
30 – 39	25,0	25,0	3,0

*Dávky sa vypočítali pre predpokladanú cieľovú hodnotu AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Pri znížených dávkach sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek očakáva dosiahnutie rovnakej AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

• Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych súprav z polyvinylchloridu, polyetylénu a

polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s kyselinou zoledrónovou.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite kyseliny zoledrónovej s inými intravenózne podávanými látkami, Fayton sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať Fayton

• Uchovávajte Fayton mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Fayton po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Po otvorení fľaše sa má liek použiť okamžite, aby sa zabránilo jeho mikrobiálnej kontaminácii.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fayton 4 mg/100 ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,26 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Tento liek obsahuje v infúzii menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), čo znamená, že je v podstate “bez obsahu sodíka”.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.

Číry a bezfarebný roztok.

pH: 5,5 – 7,0

Osmolarita: 0,27 – 0,33 Osmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Prevencia príhod súvisiacich s kostrou (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s pokročilou formou zhubného nádorového ochorenia postihujúceho kosti.

- Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (tumour-induced hypercalcaemia, TIH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Fayton môžu predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou zhubnéhonádorovéhoochorenia postihujúceho kosti

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii kostných príhod u pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu kostných príhod súvisiacich u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

O liečbe Faytonomu pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažkú poruchu funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou zhubných nádorových ochorení postihujúcich kosti:

Pri začatí liečby Faytonom u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie Faytonu sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní Faytonu boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

Pacientom s normálnou funkciou obličiek (definovanou ako CLcr > 60 ml/min) možno podávať

infúzny roztok kyseliny zoledrónovej 4 mg/100 ml priamo bez ďalšej prípravy.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby miernu až stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka Faytonu (pozri aj časť 4.4):

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou Faytonu a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l);

- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe kyselinou zoledrónovou len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Faytonom sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Fayton 4 mg/100 ml infúzny roztok sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie

menej ako 15 minút.

Pre pacientov s normálnou funkciou obličiek, definovanou ako CLcr > 60 ml/min, sa infúzny roztok

kyseliny zoledrónovej 4 mg/100 ml nesmie ďalej riediť.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky

kyseliny zoledrónovej (pozri časť Dávkovanie a časť 4.4).

Pokyny na prípravu znížených dávok pre pacientov s východiskovou hodnotou CLcr ≤ 60 ml/min

pozri nižšie v Tabuľke 1. Odoberte určený objem roztoku kyseliny zoledrónovej z injekčnej liekovky a nahraďte ho rovnakým objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekciu alebo 5% roztoku glukózy na injekciu.

Tabuľka 1: Príprava znížených dávok infúzneho roztoku kyseliny zoledrónovej 4 mg/100 ml

Východisková hodnota klírensu kreatinínu (ml/min)	Odstráňte nasledovné množstvo infúzneho roztoku kyseliny zoledrónovej	Nahraďte nasledovným objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztokom glukózy na injekciu (ml)	Upravená dávka (mg kyseliny zoledrónovej v 100 ml)
50 – 60	12,0	12,0	3,5
40 – 49	18,0	18,0	3,3
30 – 39	25,0	25,0	3,0

Koncentrát Faytonu 4 mg/100 ml sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti sa musia pred aj po podaní Faytonu trvalo dostatočne hydratovať.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, na iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním Faytonu je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.

Po začatí liečby kyselinou zoledrónovou sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Fayton obsahuje rovnaké liečivo, aké sa nachádza v lieku s kyselinou zoledrónovou 5 mg/100 ml. Pacienti, ktorí sa liečia Faytonom, sa nemajú súbežne liečiť iným liekom, ktorý obsahuje kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Porucha funkcie obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Faytonomje väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúca porucha funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa kyselina zoledrónová nemá podať. Kyselina zoledrónová sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba kyselinou zoledrónovou sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥400 μmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 μmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.

Porucha funkcie pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (ONČ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení rizika vzniku ONČ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce

rizikové faktory:

• Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko

pri parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka.

• Rakovina, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie.

• Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne

dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. rakovinou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny).

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených kyselinou zoledrónovou bola hlásená hypokalciémia. Spolu s prípadmi závažnej hypokalciémie boli hlásené srdcové arytmie a neurologické nežiaduce účinky (vrátane kŕčov, ztuhnutosti a tetanického syndrómu). Boli hlásené prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúce hospitalizáciu. V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúci stav (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v infúzii, čo znamená, že je v podstate “bez obsahu sodíka”.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.

Pri použití kyseliny zoledrónovej súbežne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri intravenóznom podaní kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Pri súbežnom podaní FAYTONu s antiangiogénnymi liekmi sa odporúča opatrnosť pre zvýšený výskyt ONČ u pacientov, ktorí sa súbežne liečili týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová sa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Kyselina zoledrónová je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónová použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej boli často hlásené reakcie akútnej fázy, ktorej príznaky zahŕňajú bolesť kostí, horúčku, závrat, artralgiu, myalgiu, stuhnutie a artritídu s následným opuchom kĺbov; tieto príznaky zvyčajne vymiznú počas niekoľkých dní (pozri Opis vybratých nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovejv schválených indikáciách sú nasledovné:

Porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 2.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 2 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 2

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: anémia Menej časté: trombocytopénia, leukopénia Zriedkavé: pancytopénia

Poruchy imunitného systému Menej časté: reakcie z precitlivenosti Zriedkavé: angioneurotický edém

Psychické poruchy Menej časté: úzkosť, poruchy spánku Zriedkavé: zmätenosť

Poruchy nervového systému Časté: bolesť hlavy Menej časté: závraty, parestézie, poruchy chuti, hypostézie, hyperestézie, tremor, somnolencia Veľmi zriedkavé: kŕče, stuhnutosť a tetanický syndróm (sprievodné príznaky hypokalciémie)

Poruchy oka Časté: konjunktivitída Menej časté: neostré videnie, skleritída a zápal orbity Veľmi zriedkavé: uveitída, episkleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps Zriedkavé: bradykardia Veľmi zriedkavé: srdcová arytmia (sprievodný príznak hypokalciémie)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté: dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: nauzea, vracanie, anorexia Menej časté: hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť Menej časté: svalové kŕče, osteonekróza čeľuste*

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: porucha funkcie obličiek Menej časté: akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla) Menej časté: asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária Zriedkavé artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: hypofosfatémia Časté: zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia Menej časté: hypomagneziémia, hypokaliémia Zriedkavé: hyperkaliémia, hypernatriémia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónovásadávadosúvislostishláseniamiodysfunkciiobličiek.V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami s postihnutím kostí bola nasledovná frekvencia porúch funkcie obličiek ako nežiaducich udalostí, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2%), karcinóm prostaty (3,1%), karcinóm prsníka (4,3%), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2%). Medzifaktory,ktorémôžuzvýšiť možnosťzhoršeniafunkcieobličiek,patrídehydratácia,užprítomnépoškodeniefunkcieobličiek, viacerécyklypodávaniakyseliny zoledrónovejaleboinýchbisfosfonátov,akoajsúbežnépoužitienefrotoxických liekovalebopodanieinfúziezakratšíčas,nežsavsúčasnostiodporúča.Zhoršeniefunkcieobličiek progredujúcedozlyhaniaobličiekadialýzysazaznamenaloupacientovpoúvodnejdávkealebopo jedinejdávke4mgkyselinyzoledrónovej(pozričasť4.4).

Osteonekrózačeľuste

Prevažneupacientovsrakovinouliečenýchliekmiinhibujúcimiresorpciukosti,akojekyselina zoledrónová,sa zaznamenaliprípadyosteonekrózy(primárnečeľuste).Mnohíztýchtopacientovmalipríznaky lokálnejinfekcievrátaneosteomyelitídyaväčšinahlásenísatýkapacientovsrakovinoupoextrakcii zubovaleboinýchdentálnychchirurgickýchzákrokoch.Osteonekrózačeľustemáviaceré zdokumentovanérizikovéfaktoryvrátanediagnózyrakoviny,súčasnepodanejliečby(napr. chemoterapie,rádioterapie,kortikosteroidov)asprievodnýchochorení(napr.anémie,koagulopatií, infekcie,ochoreniaústnejdutiny).Hocisanestanovilapríčinnásúvislosť,odporúčasavyvarovaťsa dentálnychchirurgickýchzákrokov,pretožesamôžepredĺžiťobdobiezotavenia(pozričasť4.4).

Fibrilácia predsiení

Vjednomrandomizovanom,dvojitozaslepenom,kontrolovanomklinickomskúšanítrvajúcom3roky,v ktoromsavyhodnotilaúčinnosťabezpečnosť5mgkyselinyzoledrónovejpodávanejrazročneoproti placebuvliečbepostmenopauzálnejosteoporózy(PMO),bolacelkováincidenciafibriláciepredsiení2,5 %(96z3862)upacientok,ktorédostávali5mgkyselinyzoledrónovej,a1,9 %(75z3852)upacientok,ktorédostávaliplacebo.Výskytfibriláciepredsieníakozávažnejnežiaducejudalostibol1,3 %(51z3862)upacientok,ktorédostávali5mgkyselinyzoledrónovej,a0,6 %(22z3852) upacientok,ktorédostávaliplacebo.Nerovnováhapozorovanávtomtoklinickomskúšanísa nepozorovalavinýchskúšaniachskyselinouzoledrónovou,vrátaneskúšaní4 mg kyseliny zoledrónovejkaždé3-4týždneuonkologickýchpacientov.Mechanizmus,ktorýspôsobil zvýšenúincidenciufibriláciepredsienívtomtojedinomklinickomskúšaní,niejeznámy.

Reakcia akútnej fázy

Tútonežiaducureakciunaliektvorízoskupenie symptómov, kuktorýmpatríhorúčka,bolesťsvalov, bolesť hlavy,bolesťkončatín,nauzea,vracanie,hnačka, artralgia a artritída s následným opuchom kĺbov.Časichnástupuje≤3dnipo infúziikyseliny zoledrónovejatátoreakciasatiežoznačujeakosymptóm„podobnéchrípke“alebosymptóm „popodaní“.

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (zriedkavej frekvencie).

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny femuru (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce účinky súvisiace s hypokalciémiou

Hypokalciémia je dôležité identifikované riziko kyseliny zoledrónovej v schválených indikáciách. Na základe posúdenia obidvoch klinických štúdií a postmarketingových prípadov, existujú dostačujúce dôkazy, ktoré podporujú spojenie liečby kyselinou zoledrónovou s hlásenými prípadmi hypokalciémie a súvisiacim rozvojom srdcovej arytmie. Ďalej existujú dôkazy spojenia medzi hypokalciémiou a sekundánymi neurologickými prípadmi, hlásenými v týchto prípadoch, ktoré zahŕňajú: kŕče, ztuhnutosť a tetanický syndróm (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:Liečivánaliečbuchorôbkostí,bisfosfonáty,ATCkód:M05BA08

Kyselinazoledrónovápatrídoskupinybisfosfonátovapôsobíprimárnenakosti.Jetoinhibítor resorpciekostí,spôsobenejosteoklastami.

Selektívnyúčinokbisfosfonátovnakostipodmieňujeichvysokáafinitakmineralizovanejkosti,ale presnýmechanizmusnaúrovnimolekúl,ktorývediekinhibíciiaktivityosteoklastov,zatiaľnieje jasný.Vdlhodobýchštúdiáchnazvieratáchkyselinazoledrónovátlmíresorpciukostibez nepriaznivéhoovplyvneniatvorby,mineralizáciealebomechanickýchvlastnostíkosti.

Kyselinazoledrónovájenielenúčinnýminhibítoromresorpciekostí,alemáajviaceréprotinádorové vlastnosti,ktorébymohliprispievaťkjejcelkovejúčinnostipriliečbemetastatickéhoochoreniakostí. Vpredklinickýchskúšaniachsaukázalinasledujúcevlastnosti:

- Invivo:inhibíciaresorpciekostíosteoklastami,ktorámenímikroprostrediekostnejdrenearobí homenejpriaznivýmprerastnádorovýchbuniek,antiangiogenetickýúčinokaanalgetický účinok.

- Invitro:inhibíciaproliferácieosteoblastov,priamycytostatickýaproapoptotickýúčinokna nádorovébunky,synergickýcytostatickýúčinoksinýmiprotinádorovýmiliečivami, antiadhezívnyaantiinvazívnyúčinok.

Výsledkyklinických skúšaní priprevencii príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou zhubného nádorového ochorenia postihujúceho kosti

Prvérandomizované,dvojitozaslepenéklinickéskúšaniekontrolovanéplacebomporovnávalo4mg kyselinyzoledrónovejsplacebompriprevenciipríhodsúvisiacichsoskeletom(skeletal related events, SRE)upacientovs rakovinouprostaty.Kyselinazoledrónovávdávke4mgvýznamneznížilapodielpacientov,uktorých savyskytlaaspoňjednaSRE,predĺžilamediánčasudoprvejSREo5mesiacovaznížilavýskyt príhodpripadajúcichnapacientazarok-mierumorbidityskeletu.Analýzaviacpočetnýchpríhod ukázalazníženierizikavznikuSREvskupine4mgkyselinyzoledrónovejo 36 %vporovnanís placebom.Pacienti,ktorídostávali4mgkyselinyzoledrónovej,hlásilimenšiestupňovaniebolestiako pacienti,ktorídostávaliplacebo,pričomrozdieldosiaholštatistickúvýznamnosťv3,9,21,a 24.mesiaci.Menejpacientovliečených4mgkyselinyzoledrónovejutrpelopatologickézlomeniny. Účinkyliečbybolimenejvýraznéupacientovsblastickýmiléziami.Výsledkyúčinnostisúuvedené vTabuľke3.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 5.

Tabuľka 5: Výsledky účinnosti (pacienti s mnohopočetným myelómom a rakovinou prsníka)

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NA Nedosiahol sa

NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v skupine liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1:Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p<0,05) pri porovnaní spôsobov liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu)

Výsledkyklinických skúšaní pri liečbe TIH

Klinickéskúšaniaprihyperkalciémiivyvolanejnádorom(TIH)ukázali,žepreúčinokkyseliny zoledrónovejjecharakteristickýpoklesvápnikavséreavylučovaniavápnikamočom.VofázeIsav klinickýchskúšaniachnazisteniedávkyupacientovsmiernouažstredneťažkouhyperkalciémiou vyvolanounádorom(TIH)skúšaliúčinnédávkyvrozmedzípribližne1,2–2,5mg.

Nastanovenieúčinkov4mgkyselinyzoledrónovejvporovnanís90mgpamidronátusavovopred plánovejanalýzezlúčilivýsledkydvochpilotnýchmulticentrickýchskúšaníspacientmisTIH. Normalizáciakorigovanéhovápnikavsérebolarýchlejšiana4.deňpri8mgkyselinyzoledrónoveja na7.deňpri4mga8mgkyselinyzoledrónovej.Pozorovalasanasledujúcaodpoveďnaliečbu:

Tabuľka6:Podielpacientovsúplnouodpoveďounaliečbupodľadnívzlúčenýchklinických skúšaniachTIH

	4. deň	7. deň	10. deň
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné stúpnutie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi

52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientov voveku od 1 do17rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika.

V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnymkoncovýmukazovateľomvtejtoštúdiibolapercentuálnazmenaminerálnejdenzitykostí (bone mineral density , BMD)vlumbálnejchrbticipo12mesiacochliečbyoprotivýchodiskovýmhodnotám.Odhadované účinkyliečbynaBMDbolipodobné,aleusporiadanieklinickéhoskúšanianepostačovalona preukázanienoninferiorityúčinnostikyselinyzoledrónovej.Najmäúčinnosťnaincidenciuzlomenín alebobolesťsajednoznačnenepreukázala.Zlomeninydlhýchkostídolnýchkončatínbolihlásenéako nežiaduceudalostiupribližne24 %(femur)a 14 %(tíbia)pacientovsozávažnouosteogenesis imperfectaliečenýchkyselinouzoledrónovouoproti12 %a 5 %pacientovliečenýchpamidronátom,bezohľadunatypochoreniaakauzalitu,alecelkováincidenciazlomenínbolaporovnateľnáupacientovliečenýchkyselinouzoledrónovouapamidronátom:43 %(32/74)oproti41 %(31/76). Interpretáciurizikazlomenínkomplikujeskutočnosť,žezlomeninysúakosúčasťpriebehuochorenia častouudalosťouupacientovsozávažnouosteogenesisimperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 7. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté: bolesť hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté: tachykardia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: nazofaryngitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: vracanie, nauzea Časté: bolesť brucha

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: pyrexia, únava Časté: reakcia akútnej fázy, bolesť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: hypokalciémia Časté: hypofosfatémia

¹Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

U detí a dospievajúcichso závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pre referenčný liek obsahujúci kyselinu zoledrónovú vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a prevencii príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou zhubných ochorení postihujúcich kosti(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_1/2α 0,24 a t_1/2β 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_1/2 γ146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľčozvyšoksavzásadeviaženatkanivokostí.Zkostnéhotkanivasaveľmipomalyuvoľňuje späťdosystémovéhoobehuavylučujesaobličkami.Celkovýtelesnýklírensje5,04±2,5l/hod,ato nezávisleoddávkyabezovplyvneniapohlavím,vekom,rasouatelesnouhmotnosťou.Predĺženie infúziez5na15minútznížilokoncentráciukyselinyzoledrónovejnakonciinfúzieo 30 %,ale neovplyvniloplochupodkrivkoukoncentrácieoprotičasu.

Takakoajpriinýchbisfosfonátoch,variabilitafarmakokinetickýchparametrovkyselinyzoledrónovej medzipacientmibolavysoká.

Niesúdostupnéfarmakokinetickéúdajeokyselinezoledrónovejupacientovshyperkalciémioualebo upacientovs poruchou funkciepečene.KyselinazoledrónováneinhibujeľudskéenzýmyP450invitro, nevykazujebiotransformáciuavštúdiáchnazvieratáchsavstolicinašli<3 %podanejdávky,čo naznačuje,žefunkciapečenenezohrávavýznamnúúlohuvofarmakokinetikekyselinyzoledrónovej.

Priurčenívzťahumedziobličkovýmklírensomkyselinyzoledrónovejaklírensomkreatinínu predstavovalobličkovýklírens75±33 %klírensukreatinínu,ktoréhopriemernáhodnotabola84±29ml/min(rozmedzie22–143ml/min)u64sledovanýchpacientovskarcinómami.Analýzav tejtoskupineukázala,žeupacientasklírensomkreatinínu20ml/min(ťažképoškodeniefunkcie obličiek)alebo50ml/min(stredneťažképoškodenie)budezodpovedajúcipredpokladanýklírens kyselinyzoledrónovej37 %alebo72 %hodnotypacienta,ktorýmáklírenskreatinínu84ml/min.Sú dostupnélenobmedzenéfarmakokinetickéúdajeopacientochsťažkouinsuficienciouobličiek (klírenskreatinínu< 30ml/min).

Kyselinazoledrónovánemáafinitukukrvinkámajejväzbanabielkovinyplazmyjenízka(približne56 %)anezávisíodkoncentráciekyselinyzoledrónovej.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia

Obmedzenéfarmakokinetickéúdajeudetísozávažnouosteogenesisimperfectanaznačujú,že farmakokinetikakyselinyzoledrónovejudetívoveku3až17rokovjepodobnáakoudospelýchpri podobnejhladinedávokmg/kg.Vek,telesnáhmotnosť,pohlavieaklírenskreatinínuzrejmenemajú žiadnyvplyvnasystémovúexpozíciukyselinezoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčnátoxicita

Kyselinazoledrónovábolateratogénnaupotkanovvsubkutánnychdávkach≥ 0,2mg/kg.Hocisau králikovnepozorovalažiadnateratogenitaalebofetotoxicita,zistilasatoxicitaprematky.Dystokiasa pozorovalaprinajnižšejskúšanejdávkeupotkanov(0,01mg/kgtelesnejhmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselinazoledrónovánebolamutagénnavovykonanýchtestochmutagenityatestynakarcinogenitu neposkytližiadnedôkazyokarcinogénnompotenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Trinátriumcitrát (E331)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek nesmie prísť do styku s akýmikoľvek roztokmi obsahujúcimi vápnik a nesmie sa miešať

alebo intravenózne podať s akýmkoľvek iným liekom tou istou infúznou súpravou.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 2 roky.

Po prvom otvorení:

Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala počas 24 hodín pri 2 – 8ºC a pri 25ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Pre podmienky na uchovávanie lieku po prvom otvorení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

100 ml roztoku je zabalených v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke typu I, ktorej vnútorná strana je pokrytá oxidom kremičitým, uzatvorenej brómbutylovou gumenou zátkou typu I a zapečatenej hliníkovo/polypropylénovou vyklápacou zátkou.

Fayton 4 mg/100 ml infúzny roztok je dostupný v nasledovných veľkostiach balení:

1 injekčná liekovka

4 injekčné liekovky

5 injekčných liekoviek

10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Ďalšie informácie o manipulácii s kyselinou zoledrónovou, vrátane pokynov na prípravu znížených dávok z injekčnej liekovky kyseliny zoledrónovej pripravenej na použitie sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Použiť sa má len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitú kyselinu zoledrónovú domovým odpadom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0337/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. augusta 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014