Písomná informácia pre používateľa

FAYTON 4 mg/5 ml

infúzny koncentrát

kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je FAYTON a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako vám podajú FAYTON

3. Ako sa podáva FAYTON

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať FAYTON

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je FAYTON a na čo sa používa

FAYTON obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú, ktorá patrí do skupiny látok označovaných ako bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

• Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta výskytu do kostí).

• Na zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu prestavbu kosti tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú FAYTON

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Váš lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby FAYTONOM a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nemáte dostať FAYTON

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať FAYTON, obráťte sa na svojho lekára:

U pacientov liečených FAYTONOM boli hlásené znížené hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia), ktoré niekedy viedli k svalových kŕčom, suchej koži a pocitu pálenia. So závažnou hypokalciémiou boli tiež hlásené prípady nepravidelného tepu srdca (srdcová arytmia), kŕče, spazmy a svalové zášklby (tetanický syndróm). V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúci stav. Ak sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší

FAYTON je možné podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším. Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci

Použitie FAYTONU sa neodporúča u dospievajúcich a detí vo veku menej ako 18 rokov.

Iné lieky a FAYTON

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, že užívate aj:

• aminoglykozidy (lieky, ktoré sa používajú na liečbu závažných infekcií), pretože ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi sa príliš zníži.

postihnuté kosti)alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu poškodiť obličky.

a iných, nie nádorových ochorení kostí, alebo akýkoľvek iný bisfosfonát,

pretože kombinované účinky týchto liekov používaných súbežne s FAYTONOM nie sú

známe.

• lieky s antiangiogénnym účinkom (používané na liečbu rakoviny), pretože ich kombinácia s FAYTONOM sa dávala do súvislosti so zvýšených rizikom osteonekrózy čeľuste (OČ).

Tehotenstvo a dojčenie

FAYTON sa vám nemá podať, keď ste tehotná. Upozornite vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná.

FAYTON sa vám nesmie podať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Pri použití FAYTONU sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady letargie a ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

FAYTON obsahuje dihydrát citrónanu sodného.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23mg) v 5ml koncentrátu, to znamená, že je v podstate “bez obsahu sodíka”.

3. Ako používaťFAYTON

bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.

pomôže zabrániť odvodneniu.

Koľko FAYTONU sa podáva

závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva FAYTON

vkostiach, dostanete jednu infúziu FAYTONU každé tri až štyri týždne.

okolností lenjednu infúziu FAYTONU.

Ako sa FAYTONpodáva

ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je dostatočne vysoká, sa predpíšu aj doplnky vápnika avitamínu D, ktoré sa majú užívať každý deň.

Ak vám podajú viac FAYTONU, ako máte dostať

Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr. nenormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o nasledujúcich závažných vedľajších účinkoch:

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 pacientov):

prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).

Menej časté(môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 pacientov):

alebo pocitťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia

kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom

povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.

dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej osteoporóze. V súčasnosti nie je

jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po

podaní kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu lekárovi.

• Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• Ako dôsledok nízkych hodnôt vápnika: kŕče, strnulosť a tetanický syndróm (sprievodný jav hypokalciémie).

Čo najskôr ako je to možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších účinkoch:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov):

• Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 pacientov):

• Bolesť hlavy a príznaky podobné chrípke, ktoré zahŕňajú horúčku, únavu, slabosť,

ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nie je potrebná

osobitná liečba a príznaky zakrátko vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).

• Žalúdočné a črevné ťažkosti ako je nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj strata chuti do

jedenia.

• Zápal spojoviek.

• Nízky počet červených krviniek (anémia).

Menej časté (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 pacientov):

• Reakcie z precitlivenosti.

• Nízky tlak krvi.

• Bolesť na hrudi.

• Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky, svrbenie.

• Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit brnenia alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, hnačka.

• Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.

• Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí potrebné opatrenia.

• Ospalosť.

• Slzenie očí, citlivosť očí na svetlo.

• Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.

• Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.

• Žihľavka.

Zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 1 000 pacientov):

• Pomalý tep srdca.

• Zmätenosť.

• Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne u pacientov,

ktorí sadlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo

nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, kontaktujte svojho lekára, pretože to

môže byť prvotný príznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

• Intersticiálne ochorenie pľúc (zápal tkaniva, ktoré sa nachádza okolo vzdušných vakov v pľúcach).

• Príznaky podobné chrípke, vrátane artritídy (zápalu kĺbov) a opuchu kĺbov.

Veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• Mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.

• Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.

• Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať FAYTON

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako sa má FAYTON správne uchovávať (pozri časť 6).

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo FAYTON obsahuje

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny

zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), dihydrát citrónanu sodného (E331), voda na injekciu.

Ako vyzerá FAYTON a obsah balenia

FAYTON infúzny koncentrát je číry, bezfarebný roztok, ktorý neobsahuje viditeľné častice.

FAYTON sa dodáva ako tekutý koncentrát v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom.

FAYTON sa dodáva v balení, ktoré obsahuje 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca:

1. Agila Specialties Polska Sp. Zo.o., 10, Daniszewska Str. 03-230, Varšava, Poľsko

2. Sanochemia Pharmazeutika AG, Landeggerstrasse 7, 2491 Neufeld an der Leitha, Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Holandsko: FAYTON 4 mg/5 ml, Concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko: FAYTON 4 mg/5 ml Концентрат за инфузионен разтвор

Česká republika: FAYTON 4 mg/5 ml

Maďarsko: FAYTON 4 mg/5 ml Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Poľsko: FAYTON

Rumunsko: FAYTON 4 mg/5 ml Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovensko: FAYTON 4 mg/5 ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola aktualizovaná vo februári 2015.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

NASLEDUJÚCA INFORMÁCIA JE URČENÁ LEN PRE LEKÁROV A ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Ako pripraviť a podať FAYTON

• Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, najprv zrieďte

koncentrátFAYTONU(5,0 ml) pomocou 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje

vápnik alebo iné dvojmocné katióny. Ak je potrebná nižšia dávka FAYTONU, najprv

odoberte príslušný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej zrieďte 100 ml

infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny roztok použitý

na riedenie musí byť buď 0,9 % m/Vroztok chloridu sodného, alebo 5 % m/V roztok

glukózy.

Nemiešajte infúzny koncentrát FAYTON s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerovým roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok FAYTONU:

Odoberte príslušný objem tekutého koncentrátu nasledovným spôsobom:

• 4,4 ml na dávku 3,5 mg

• 4,1 ml na dávku 3,3 mg

• 3,8 ml na dávku 3,0 mg

• Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa použiť len

číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať

aseptické postupy.

• Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa

nepoužijeokamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred

použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má

pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

• Roztok, ktorý obsahuje kyselinu zoledrónovú sa podáva osobitnou infúznou súpravou ako

jednorazováintravenózna infúzia trvajúca 15 minút. Stav hydratácie pacientov je nutné

zistiť pred aj po podaní FAYTONU, aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.

• Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych súprav z polyvinylchloridu, polyetylénu a

polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s FAYTONOM.

• Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite FAYTONU s inými intravenózne

podávanými látkami,FAYTON sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má

podávať osobitnou infúznou súpravou.

Ako uchovávať FAYTON

• Uchovávajte FAYTON mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte FAYTON po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nariedený infúzny roztok FAYTONU sa má použiť okamžite, aby sa zabránilo jeho

mikrobiálnej kontaminácii.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

FAYTON 4 mg/5 ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej (ako monohydrát).

Pomocné látky so známym účinkom:

5 ml koncentrátu obsahuje 0,0816 mmol dihydrátu citrónanu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný roztok, bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Prevencia príhod súvisiacich s kostrou (patologické zlomeniny, kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti.

- Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

FAYTON môžu predpisovať a podávať pacientom len zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním bisfosfonátov.

Dávkovanie

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri prevencii kostných príhod u pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti je 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu kostných príhod súvisiacich u pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH

Dospelí a starší pacienti

Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa albumínu 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny zoledrónovej.

Porucha funkcie obličiek

TIH:

O liečbe FAYTONOMu pacientov s TIH, ktorí majú aj ťažkú poruchu funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 400 μmol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 μmol/l alebo < 4,5 mg/dl (pozri časť 4.4).

Prevencia príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti:

Pri začatí liečby FAYTONOMu pacientov s mnohopočetným myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie FAYTONUsa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní FAYTONUboli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 μmol/l alebo > 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby miernu až stredne ťažkú poruchu funkcie obličiek, definované u tejto skupiny pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka FAYTONU(pozri aj časť 4.4):

*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75 ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou FAYTONU a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo ako:

- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 μmol/l u pacientov s normálnou východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124 μmol/l);

- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 μmol/l u pacientov s abnormálnou východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 μmol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe FAYTONOM len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe FAYTONOM sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

FAYTON 4 mg infúzny koncentrát, ďalej zriedený v 100 ml (pozri časť 6.6), sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú znížené dávky FAYTONU (pozri časť „Dávkovanie” vyššie a časť 4.4).

Pokyny na prípravu znížených dávok FAYTONU

Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:

- 4,4 ml na dávku 3,5 mg

- 4,1 ml na dávku 3,3 mg

- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Pre postup riedenia pred podaním FAYTONU, pozrite časť 6.6. Odobraté množstvo koncentrátu sa musí zriediť 100 ml sterilného 0,9 % m/V roztoku chloridu sodného alebo 5 % m/V roztoku glukózy. Dávka sa musí podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

Koncentrát FAYTONU sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti sa musia pred aj po podaní FAYTONU trvalo dostatočne hydratovať.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné

Pred podaním FAYTONUje nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácie.

Po začatí liečby FAYTONOMsa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.

Pacienti, ktorí sa liečia FAYTONOM, sa nemajú súbežne liečiť iným liekom, ktorý obsahuje kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Porucha funkcie obličiek

Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby FAYTONOMje väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovousa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúca porucha funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyselinou zoledrónovoua iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovejv odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich s kostrou, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou FAYTONU. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa FAYTONnemá podať. FAYTONsa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba FAYTONOMsa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥400 μmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 μmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónoveju pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča.

Porucha funkcie pečene

Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste (OČ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.

Pri hodnotení individuálneho rizika pre vznik OČ treba zvážiť nasledujúce rizikové faktory:

• vplyv bisfosfonátov (vyššie riziko pri vysoko potentných lzúčeninách), cesta podania (vyššie riziko pri parenterálnom podaní) a narastajúca dávka,

• rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie,

• ochorenie zubov v anamnéze, slabá hygiena ústnej dutiny, periodontálne ochorenie, invazívne dentálne zákroky a zle padnúci umelý chrup.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí

Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónováalebo iný bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Hypokalciémia

U pacientov liečených kyselinou zoledrónovou bola hlásená hypokalciémia. Spolu s prípadmi závažnej hypokalciémie boli hlásené srdcové arytmie a neurologické nežiaduce účinky (vrátane kŕčov, ztuhnutosti a tetanického syndrómu). Boli hlásené prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúce hospitalizáciu. V niektorých prípadoch môže byť hypokalciémia život ohrozujúci stav (pozri časť 4.8).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 5ml koncentrátu, čo znamená, že je v podstate “bez obsahu sodíka”.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa in vitroneviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje.

Pri použití kyseliny zoledrónovej súbežne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri intravenóznom podaní kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

Pri súbežnom podaní FAYTONU s antiangiogénnymi liekmi sa odporúča opatrnosť pre zvýšený výskyt OČ u pacientov, ktorí sa súbežne liečili týmito liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. FAYTONsa nemá používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. FAYTONje kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa FAYTONpoužije v čase vedenia vozidla a obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej boli často hlásené reakcie akútnej fázy, ktorej príznaky zahŕňajú bolesť kostí, horúčku, závrat, artralgiu, myalgiu, stuhnutie a artritídu s následných opuchom kĺbov; tieto príznaky zvyčajne vymiznú počas niekoľkých dní (pozri Opis vybratých nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká s kyselinou zoledrónovouv schválených indikáciách sú nasledovné:

Porucha funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení, anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: Anémia Menej časté: Trombocytopénia, leukopénia Zriedkavé: Pancytopénia

Poruchy imunitného systému Menej časté: Reakcie z precitlivenosti Zriedkavé: Angioneurotický edém

Psychické poruchy Menej časté: Úzkosť, poruchy spánku Zriedkavé: Zmätenosť

Poruchy nervového systému Časté: Bolesť hlavy Menej časté: Závraty, parestézie, poruchy chuti, hypostézie, hyperestézie, tremor, somnolencia Veľmi zriedkavé: Kŕče, ztuhnutosť a tetanický syndróm (sprievodné príznaky hypokalciémie)

Poruchy oka Časté: Konjunktivitída Menej časté: Neostré videnie, skleritída a zápal orbity Veľmi zriedkavé: Uveitída, episkleritída

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps Zriedkavé: Bradykardia Veľmi zriedkavé: Srdcová arytmia (sprievodný príznak hypokalciémie)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Menej časté: Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia Zriedkavé: Intersticiálna choroba pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: Nauzea, vracanie, anorexia Menej časté: Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva Menej časté: Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť Menej časté: Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste*

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: Porucha funkcie obličiek Menej časté: Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla) Menej časté: Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch a induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária Zriedkavé Artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: Hypofosfatémia Časté: Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia Menej časté: Hypomagneziémia, hypokaliémia Zriedkavé: Hyperkaliémia, hypernatriémia

*Na základe klinických skúšaní s posúdením možných prípadov osteonekrózy čeľuste. Keďže tieto hlásenia sú ovplyvnené mätúcimi faktormi, nie je možné spoľahlivo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Porucha funkcie obličiek

Kyselina zoledrónovása dáva do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami s postihnutím kostí, bola nasledovná frekvencia porúch funkcie obličiek ako nežiaducich udalostí, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2%), karcinóm prostaty (3,1%), karcinóm prsníka (4,3%), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2%). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovejalebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

Fibrilácia predsiení

V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852)u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) upacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní 4 mg kyseliny zoledrónovej každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

Reakcia akútnej fázy

Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka a bolesť kĺbov (artralgia) a artritída s následným opuchom kĺbu. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónoveja táto reakcia sa tiež označuje ako symptóm „podobné chrípke“ alebo symptóm „po podaní“.

Atypické zlomeniny femuru

Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (zriedkavej frekvencie).

Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny femuru (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

Nežiaduce účinky súvisiace s hypokalciémiou

Hypokalciémia je dôležité identifikované riziko kyseliny zoledrónovej v schválených indikáciách. Na základe posúdenia obidvoch klinických štúdií a postmarketingových prípadov, existujú dostačujúce dôkazy, ktoré podporujú spojenie liečby kyselinou zoledrónovou s hlásenými prípadmi hypokalciémie a súvisiacim rozvojom srdcovej arytmie. Ďalej existujú dôkazy spojenia medzi hypokalciémiou a sekundánymi neurologickými prípadmi, hlásenými v týchto prípadoch, ktoré zahŕňajú: kŕče, ztuhnutosť a tetanický syndróm (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovousú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti. Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastatického ochorenia kostí. Vpredklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:

- In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.

- In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich s kostrou u pacientov s pokročilou formou nádorového ochorenia postihujúceho kosti

Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a24. mesiaci. Menej pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené vTabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Nemožno použiť

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NR Nedosiahol sa

NA Nemožno použiť

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacienti s mnohopočetným myelómom a rakovinou prsníka)

* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny

** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania

NA Nedosiahol sa

NA Nemožno použiť

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.

Obrázok 1:Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote. Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p<0,05) pri porovnaní spôsobov liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu)

Placebo ∆

Zometa

Trvanie klinického skúšania (týždne)

Výsledky klinických skúšaní pri liečbe TIH

Klinické skúšania pri hyperkalciémii vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na stanovenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu:

Tabuľka 5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH

	4. deň	7. deň	10. deň
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)	45,3 % (p=0,104)	82,6 % (p=0,005)*	88,4 % (p=0,002)*
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)	55,6 % (p=0,021)*	83,3 % (p=0,010)*	86,7 % (p=0,015)*
Pamidronát 90 mg (N=99)	33,3 %	63,6 %	69,7 %
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom

Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné stúpnutie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi

52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.

Pediatrická populácia

Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientov voveku od 1 do 17 rokov

Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika.

V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná

u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 6:Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta¹

Poruchy nervového systému Časté: Bolesť hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté: Tachykardia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: Nazofaryngitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté: Vracanie, nauzea Časté: Bolesť brucha

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: Bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: Pyrexia, únava Časté: Reakcia akútnej fázy, bolesť

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Veľmi časté: Hypokalciémia Časté: Hypofosfatémia

¹Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej(pozri časť 4.8).

U detí a dospievajúcichso závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou zoledrónovou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na 10 % maxima po 4 hodinách a 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_{1/2 α}0,24 a t_{1/2 β}1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t_{1/2 γ}146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ±2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo upacientov s poruchou funkcie pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450 in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 ±33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola84 ±29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómami. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 % hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu

< 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na bielkoviny plazmy je nízka (približne56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávok mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita

Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita

Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ≥ 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Dihydrát citrónanu sodného (E331)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Aby sa zabránilo prípadným inkompatibilitám, infúzny koncentrát FAYTONsa má zriediť 0,9 % m/V roztokom chloridu sodného alebo 5 % m/V roztokom glukózy.

Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Po zriedení: Z mikrobiologického hľadiska sa má nariedený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C. Schladený roztok má potom pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka: 5 ml plastová injekčná liekovka z číreho, bezfarebného cykloalkénového kopolyméru uzavretá zátkou z brómobutylovej gumy Typu I a s hliníkovým tesnením s polypropylénovým flip-off uzáverom, z vonkajšej strany priezračným a z vnútornej strany nelakovaným (prípadne ekvivalent).

Balenie obsahuje 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem koncentrátu odobratý podľa potreby musí ďalej zriediť 100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % m/V roztok chloridu sodného alebo 5 % m/V roztok glukózy).

Ďalšie informácie o manipulácii s FAYTONOMvrátane pokynov na prípravu znížených dávok sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitý FAYTONdomovým odpadom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0327/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.06.2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015