Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2013/04039

Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev.č. 2013/03414

Písomná informácia pre používateľa

Flastin 150 mg

filmom obalené tablety

kyselina ibandrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľasa dozviete:

1. Čo je Flastin 150 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Flastin 150 mg

3. Ako užívať Flastin 150 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Flastin 150 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Flastin 150 mg a na čo sa používa

Flastin 150 mg patrí do skupiny liekov nazývaných bisfosfonáty. Obsahuje kyselinu ibandrónovú. Neobsahuje hormóny.

Flastin 150 mg môže zvrátiť stratu kostného tkaniva zastavením daľšieho úbytku kostnej hmoty u väčšiny žien, ktoré liek užívajú- dokonca aj v prípade, že ženy nevidia alebo necítia rozdiel. Flastin 150 mg znižuje riziko výskytu zlomenín kostí. Toto zníženie rizika sa dokázalo pri zlomenine stavcov chrbtice, ale nie pri zlomeninách v oblasti bedrového kĺbu.

Flastin 150 mg vám bol predpísaný na liečbu osteoporózy vzhľadom na zvýšené riziko výskytu zlomenín.Osteoporóza je rednutie a oslabenie kostí, ktoré je časté u žien po menopauze.V období menopauzy prestávajú vaječníky žien vylučovať hormón – estrogén, ktorý umožňuje udržať správnu šruktúru kostí.

Čím skôr nastane obdobie menopauzy u žien, tým je väčšie riziko výskytu zlomenín spojených s osteoporózou. K iným činiteľom, ktoré môžu zvyšovať riziko výskytu zlomenín, patria:

• nedostatočný príjem vápnika a vitamínu D zo stravy

• fajčenie alebo nadmerné pitie alkoholu

• nedostatok pohybu (prechádzok) alebo iných cvičení so záťažou

• výskyt osteoporózy v rodine

U mnohých ľudí s osteoporózou sa neprejavujú žiadne príznaky. Ak sa u vás neprejavujú žiadne príznaky, neviete, či nemáte osteoporózu. Avšak ak máte osteoporózu, je pravdepodobnejšie, že pri páde alebo poranení si zlomíte kosti. Zlomenie kosti po päťdesiatom roku života môže byť príznakom osteoporózy. Osteoporóza môže tiež spôsobovať bolesti chrbta, úbytok telesnej výšky a ohnutý chrbát.

Flastin 150 mg zabraňuje úbytku kostí v dôsledku osteoporózy a pomáha znovu vybudovať kosť. Flastin 150 mg preto robí kosť odolnejšou voči zlomeniu.

Zdravý životný štýl vám tiež pomôže mať čo najväčší úžitok z liečby. K tomu patrí vyvážená strava bohatá na vápnik a vitamín D, chôdza alebo cvičenie so záťažou, nefajčiť a nepiť príliš veľké množstvo alkoholu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Flastin 150 mg

Neužívajte Flastin 150 mg

• ak ste alergická na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak máte problémy s pažerákom (trubica spájajúci ústnu dutinu so žalúdkom), ako je zúženie alebo sťažené prehĺtanie.

• ak nie ste schopná stáť alebo sedieť bez prestávky najmenej jednu hodinu (60 minút).

• ak ste mali alebo máte zníženú koncentráciu vápnika v krvi. Obráťte sa na svojho lekára.

Nepodávajte Flastin 150 mg deťom a mladistvým.

Upozornenia a opatrenia

U niektorých osôb treba zachovať zvýšenú opatrnosť počas užívania Flastinu 150 mg. Predtým, ako začnete užívať Flastin 150 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- ak máte akékoľvek poruchy minerálneho metabolizmu (napr. nedostatok vitamínu D).

- ak trpíte poruchou funkcie obličiek

- ak sa u vás vyskytujú akékoľvek problémy s prehĺtaním alebo trávením.

- v prípade liečby zubov alebo plánovaného zubného chirurgického zákroku informujte svojho zubného lekára o užívaní Flastinu 150 mg.

Podráždenie, zápal alebo vred pažeráka často s príznakmi ostrej bolesti v hrudníku po prehltnutí stravy a (alebo) nápoja, výrazná nevoľnosť alebo vracanie sa môžu objaviť najmä v prípade, ak nevypijete po užití Flastinu 150 mg plný pohár čistej vody a (alebo) alebo si ľahnete skôr ako o hodinu po užití Flastinu 150 mg. Ak sa u vás prejavia takéto príznaky, prestaňte užívať Flastin 150 mg a neodkladne informujte svojho lekára.

Iné lieky a Flastin 150 mg

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (vrátane rastlinných liekov), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

- u výživových doplnkov obsahujúcich vápnik, horčík, železo alebo hliník, existuje pravdepodobnosť, že ovplyvnia pôsobenie Flastinu 150 mg.

• kyselina acetylsalicylová (aspirin) a iné nesteroidové protizápalové lieky NSAID (ako ibuprofén, diklofenak sodný a naproxen) môžu podráždiť žalúdok a črevá.Bisfosfonáty (ako Flastin 150 mg) môžu pôsobiť podobne, preto je nevyhnutné zachovať osobitnú opatrnosť pri súčasnom užívaní liekov proti bolesti alebo protizápalových liekov..

Po prehltnutí mesačnej tablety Flastinu 150 mg počkajte jednu hodinu, kým užijete akýkoľvek iný liek, vrátane liekov na trávenie, výživových doplnkov s obsahom vápnika alebo vitamínov.

Flastin 150 mg a jedlo a nápoje

Flastin 150 mg neužívajte spolu s jedlom. Flastin 150 mg užitý s jedlom je menej účinný.

Môžete piť čistú vodu, ale žiadne iné nápoje (pozri bod 3: Ako užívať Flastin 150 mg).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Nie sú dostatočné údaje o použití Flastinu 150 mg u tehotných žien. Výskumy na zvieratách potvrdili, že Flastin 150 mg môže byť pre plod škodlivý.

Nie je známe, či sa liečivo vylučuje do materského mlieka u ľudí. Výskumy na zvieratách dokázali nízke hladiny liečiva v mlieku.

Flastin 150 mg sa preto nemá užívať počas tehotenstva alebo počas dojčenia.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Môžete viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože je veľmi nepravdepodobné, že Flastin 150 mgovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Flastin 150 mg obsahuje laktózu

Flastin 150 mg obsahuje monohydrát laktózy (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred začiatkom užívania Flastinu 150 mg.

3. Ako užívať Flastin 150 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka Flastinu 150 mg je jedna tableta raz mesačne.

Užívanie mesačnej dávky

Je dôležité starostlivo dodržiavať nasledovné pokyny. Sú určené na to, aby sa tableta Flastinu 150 mg dostala rýchlo do žalúdka, tým sa zmenšuje pravdepodobnosť podráždenia.

• Tabletu Flastinu 150 mg je treba užiť raz mesačne.

• Vyberte si jeden deň v mesiaci, ktorý si ľahko zapamätáte. Môžete si vybrať buď rovnaký dátum (napr.: prvého v každom mesiaci) alebo rovnaký deň (napr. prvá nedeľa každého mesiaca) na užitie tablety Flastin 150 mg. Vyberte si taký dátum, ktorý bude najlepšie zodpovedať vašim zvyklostiam.

• Tabletu Flastin 150 mg užite najmenej 6 hodín po poslednom jedle alebo nápoji, okrem čistej vody.

• Tabletu Flastin 150 mg užite

- ihneď ako ráno vstanete a

- skôr ako niečo zjete alebo vypijete (na prázdny žalúdok)

• Tabletu prehltnite a zapite plným pohárom vody (najmenej 180 ml)

Tabletu nezapíjajte minerálnou vodou, ovocnou šťavou alebo akýmkoľvek iným nápojom.

- Tabletu prehltnite celú– nežujte, nelámte ani ju nenechajte rozpustiť v ústach.

• Nasledujúcu hodinu (60 minút) po užití tablety

- si neľahnite; Pri nedodržaní vzpriamenej polohy (v stoji alebo sediac) sa môže časť lieku vrátiť do pažeráka.

• nič nejedzte

• nič nepite (s výnimkou obyčajnej vody, ak je potrebné)

• neužívajte žiadne iné lieky

Po uplynutí jednej hodiny sa môžete naraňajkovať a napiť.Keď ste sa najedli, ak chcete, môžete si ľahnúť a v prípade potreby môžete užiť akékoľvek ďalšie lieky.

Neužite tabletupred spaním alebo pred ranným vstávaním z postele.

Pokračovanie liečby

Dôležité je užívať Flastin 150 mg každý mesiac, tak dlho ako to odporúča lekár.

Flastin 150 mg môže liečiťosteoporózu, len pokiaľhobudete ďalej užívať.

Ak užijete viac Flastinu 150 mg, ako máte

Ak omylom užijete viac ako jednu tabletu, vypite plný pohár mlieka a okamžite vyhľadajte lekára.

Nevyvolávajte si vracanie a neľahnite si – to môže vyvolať podráždenie pažeráka.

Ak zabudnete užiť Flastin 150 mg

Ak ste zabudli užiť tabletu ráno vo vami vybranom dni, už neužite tabletu neskôr v priebehu toho istého dňa.

V takom prípade si nájdite v kalendári, kedy máte užiť nasledujúci dávku:

Ak ostáva do vašej ďalšej plánovanej dávky iba 1 až 7 dní......

Počkajte do ďalšej dávky a užite ju tak, ako ste zvyknutá; potom pokračujte v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo vašom kalendári.

Ak ostáva do vašej ďalšej plánovanej dávky viac ako 7 dní…

Tabletu užite nasledujúci deňráno potom, ako ste si spomenuli; potom pokračujte v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo vašom kalendári.

Nikdy neužite dve tablety Flastinu 150 mg v ten istý týždeň.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť v nižšie popísaných frekvenciách:

- veľmi časté: vyskytujú sa častejšie ako u 1 z 10 používateľov

- časté: vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov

- menej časté: vyskytujú sa u 1 až 10 z 1000 používateľov

- zriedkavé: vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov

- veľmi zriedkavé: vyskytujú sa menej ako u 1 z 10 000 používateľov

- neznáme: frekvencia sa z dostupných údajov nedá odhadnúť

Často sa vyskytujúcimi vedľajšími účinkami sú pálenie záhy, poruchy trávenia, hnačka, bolesť brucha a nevoľnosť.

Flastin 150 mg môže tiež podráždiť pažerák, čomu sa môžete bežne vyhnúť tak, že budete užívať dávku vášho lieku podľa pokynov v tejto písomnej informácii pre používateľa. Ak sa u vás prejavia príznaky ako je veľká bolesť v hrudníku, veľká bolesť pri prehĺtaní potravy alebo nápoja, ťažká nevoľnosť alebo vracanie, ihneď o tom informujte svojho lekára.

Iné ďalšie možné vedľajšie účinky sú vyrážka, kŕče svalov, bolesť svalov a kĺbov ako aj bolesť hlavy. Tiež príznaky pripomínajúce chrípku (bolesť, pocit nepohody, únava), ktoré sú obyčajne krátkodobé a mierne a ustupujú v krátkom čase po užití prvej dávky. Teda mali by ste byťschopný pokračovaťvužívaní Flastinu 150 mg. Ak niektoré účinky budú znepokojujúce alebo ak budú trvaťdlho, porozprávajte sa o tom so svojim lekárom.

Menej častými vedľajšími účinkami sú závraty, bolesť chrbta a plynatosť.

Zriedkavé vedľajšie účinky sú opuch a svrbenie tváre, pier a úst.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Flastin 150 mg

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po „EXP”. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Flastin 150 mg obsahuje

• Liečivo je kyselina ibandrónová. Každá tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (vo forme monohydrátu ibandronátu sodného).

• Ďalšie zložky sú::

Jadro tablety:monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tablety: hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý (E171), makrogol 6000

Ako vyzerá Flastin 150 mg a obsah balenia

Flastin 150 mg filmom obalené tablety sú biele filmom obalené tablety podlhovastého tvaru, na jednej strane označené „LC”.

Flastin 150 mg filmom obalené tablety sú dodávané v baleniach obsahujúcich 1 alebo 3 tablety. Tablety sa dodávajú v blistroch obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38.

H-1106 Budapešť

Maďarsko

Výrobca

Laboratorios LICONSA, S.A.

Avda. Miralcampo, Nº 7, Polígono Industrial Miralcampo

19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara)

Španielsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Bonefurbit 150 mg Filmtabletten

Belgicko: Bonefurbit 150 mg Comprimés pelliculés

Bulharsko: Bonefurbit 150 mg Филмирана таблетка

Česká republika: Flastin 150 mg potahované tablety

Dánsko: Bonefurbit 150 mg Filmovertrukket tablet

Estónsko: Bonefurbit 150 mg

Fínsko: Bonefurbit 150 mg Tabletti, kalvopäällysteinen

Francúzsko: Bonefurbit 150 mg Comprimés pelliculés

Nemecko: Bonefurbit 150 mg Filmtabletten

Grécko: Bonefurbit 150 mg Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

Maďarsko: Bonefurbit 150 mg Filmtabletta

Írsko: Bonefurbit 150 mg Film-coated tablets

Taliansko: Bonefurbit 150 mg Compressa rivestita con film

Lotyšsko: Bonefurbit 150 mg Apvalkotās tabletes

Litva: Bonefurbit 150 mg Plėvele dengtos tabletės

Luxembursko: Bonefurbit 150 mg Comprimés pelliculés

Holandsko: Bonefurbit 150 mg Filmomhulde tabletten

Nórsko: Bonefurbit 150 mg Tablett, filmdrasjert

Poľsko: Bonefurbit

Portugalsko: Bonefurbit 150 mg

Švédsko: Bonefurbit 150 mg Filmdragerad tablett

Slovenská republika: Flastin 150 mg

Slovinsko: Bonefurbit 150 mg Filmsko obložene tablete

Veľká Británia: Bonefurbit 150 mg Film-coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2013.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.: 2013/04039

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/03414

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Flastin 150 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tabletaobsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (ako monohydrát sodnej soli kyseliny ibandrónovej).

Pomocné látky:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 88,60 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele filmom obalené tablety podlhovastého tvaru, na jednej strane označené „LC“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri časť 5.1). Preukázalo sa zníženie rizika vertebrálnych fraktúr, účinnosť u fraktúr femorálneho krčku nebola stanovená.

Dávkovanie:

Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta raz mesačne. Tableta sa má, pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Flastin150 mg sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým jedlom alebo nápojom toho dňa (okrem vody) (pozri časť 4.5) alebo akýmkoľvek ďalším perorálnym liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacienti poučiť o tom, aby zabudnutú 150 mg tabletu užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ neostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní, pacienti majú počkať s užitím tablety do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.

Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku, ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u ktorých je klírens kreatinínu zhodný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je potrebné upraviť dávku.

V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa Flastin150 mg neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Starší pacienti

Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

Deti

U detí sa Flastin150 mg nepoužíva, preto Flastin150 mg nebol skúmaný u detí.

Spôsob podávania:

Na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom pitnej vody (180 až 240 ml), pacient pritom musí sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Pacienti si nemajú ľahnúť hodinu po užití Flastinu 150 mg.

Čistá voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať s Flastinom 150 mg.Niektoré minerálne vody môžu mat vyššiu koncentráciu vápnika, preto sa nemajú užívať. Pacienti nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko orofaryngeálnej ulcerácie.

• Abnormality funkcie pažeráka, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako striktúra alebo achalázia.

• Neschopnosť stáť alebo vzpriamene sedieť najmenej 60 minút.

• Hypokalciémia (pozri časť 4.4).

• Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Pozri tiež časť 4.4.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Perorálne podávané bisfosfonáty môžu vyvolávať miestne podráždenie slizníc horného gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na tieto možné dráždivé účinky a na možnosť zhoršenia primárneho ochorenia treba postupovať opatrne, keď sa Flastin 150 mgpodáva pacientom s aktívnym ochorením horného gastrointestinálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).

U pacientov liečených perorálnymi bisfosfonátmi boli hlásené nežiaduce udalosti ako ezofagitída, vredy a erózie pažeráka, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a vyžiadali si hospitalizáciu; zriedkavo boli spojené s krvácaním alebo po nich došlo k striktúre či perforácii pažeráka. Riziko závažných ezofágových nežiaducich udalostí sa zdá vyššie u pacientov, ktorí nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa u nich rozvinuli príznaky poukazujúce na podráždenie pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom o dávkovaní a majú ich dodržiavať (pozri časť 4.2).

Lekári si majú všímať akékoľvek prejavy alebo príznaky signalizujúce možnú reakciu pažeráka a pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať Flastin150 mg a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, bolesť za hrudnou kosťou alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.

Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, jestvujú hlásenia po uvedení lieku na trh o prípadoch žalúdočných a dvanástnikových vredov pri perorálnom užívaní bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.

Keďže nesteroidové protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.

Hypokalciémia

Pred začatím liečby Flastinom 150 mgsa musí upraviť prítomná hypokalciémia. Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.

Poškodenie funkcie obličiek

Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Flastin 150 mgneodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

Osteonekróza čeľuste

U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.

Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.

Intolerancia galaktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu Flastinu 150 mg, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti, predtým ako užijú Flastin150 mg nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití Flastinu 150 mgnemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu Flastinu 150 mg. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím Flastinu 150 mga aspoň jednu hodinu po užití.

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho, väzba plazmatického proteínu je približne 85 až 87 % (stanovené in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný po jednom a dvoch rokoch.

Z viac ako 1500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientok užívalo blokátory histamínových (H₂) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientok bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientok liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.

U zdravých mužov-dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva Flastin 150 mg s H₂-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka.

Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze preukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitúciou (estrogény).

Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednizolónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozorovali žiadne interakcie.

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Flastin 150 mg sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.

Flastin150 mg sa nemá užívať počas laktácie.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola hodnotená u

1 251 pacientok v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly, z ktorých veľká väčšina sa

zúčastnila pivotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil

kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný bezpečnostnému profilu placeba.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.

Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s Flastinom 150 mg,sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1. : Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali Flastin150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM16549 a MF4411

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Reakcia z precitlivenosti
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
	Menej časté	Závrat
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Ezofagitída, gastritída, gastroezofageálny reflux, dyspepsia, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea
	Menej časté	Ezofagitída vrátane ezofageálnych vredov alebo striktúr a dysfágia, vracanie, plynatosť
	Zriedkavé	Duodenitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Vyrážka
	Zriedkavé	Angioedém, edém tváre, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia, myalgia, bolesť svalov, svalové kŕče, stuhnutosť kostrového svalu
	Menej časté	Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Chrípke podobné ochorenie*
	Menej časté	Únava

MedDRA verzia 12.0

*Prechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli hlásené v súvislosti s kyselinou ibandrónovou 150 mg raz mesačne. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.

Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.

Výsledky laboratórnych testov

V pivotnej trojročnej štúdii s kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne (MF 4411) sa v porovnaní s placebom nezistil žiadny rozdiel v laboratórnych odchýlkach svedčiacich pre hepatálnu alebo renálnu dysfunkciu, poruchy krvného systému, hypokalciémiu alebo hypofosfatémiu. Podobne, žiadne rozdiely medzi skupinami sa nezistili ani v štúdii BM 16549 po jednom a dvoch rokoch.

Postmarketingová prax

U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených na osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

Nie je dostupná žiadna informácia o predávkovaní pri liečbe Flastinom 150 mg. Avšak na základe poznatkov o tejto triede zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad narušené trávenie, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie Flastinu150 mg sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, kód ATC: M05B A06

Mechanizmus účinku

Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorbcie. Kyselina ibandrónová in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.

Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.

Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týzdňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX)).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa uz ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

Klinická účinnosť

Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, pritomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

Kyselina ibandrónová150 mg raz mesačne

Hustota kostných minerálov (BMD)

V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako - 2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

	Údaje z jednoročnej štúdie BM 16549		Údaje z dvojročnej štúdie BM 16549
Priemerné relatívne zmeny oproti východiskovej hodnote % [95 % IS]	Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=318)	Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=320)	Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N=294)	Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne (N=291)
BMD driekovej chrbtice L2-L4	3,9 [3,4; 4,3]	4,9 [4,4; 5,3]	5,0 [4,4; 5,5]	6,6 [6,0; 7,1]
BMD bedrovej oblasti	2,0 [1,7; 2,3]	3,1 [2,8; 3,4]	2,5 [2,1; 2,9]	4,2 [3,8; 4,5]
BMD femorálneho krčku	1,7 [1,3; 2,1]	2,2 [1,9; 2,6]	1,9 [1,4; 2,4]	3,1 [2,7; 3,6]
BMD trochantera	3,2 [2,8; 3,7]	4,6 [4,2; 5,1]	4,0 [3,5; 4,5]	6,2 [5,7; 6,7]

Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p < 0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu

Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oprotivýchodiskovej hodnote - 76 % pre kyselinu ibandrónovú150 mg raz mesačne a - 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny - 68 % a - 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o ≥50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšia ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry

	Placebo (N = 974)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N = 977)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		62 % (40,9, 75,1)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	9,56 % (7,5, 11,7)	4,68 % (3,2, 6,2)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		49 % (14,03, 69,49)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	5,33 % (3,73, 6,92)	2,75 % (1,61, 3,89)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,26 % (0,8, 1,7)	6,54 % (6,1, 7,0)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,69 % (-1,0, -0,4)	3,36 % (3,0, 3,7)

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5

	Placebo (N = 587)	kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne (N = 575)
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr		59 % (34,5, 74,3)
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr	12,54 % (9,53, 15,55)	5,36 % (3,31, 7,41)
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry		50 % (9,49, 71,91)
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry	6,97 % (4,67, 9,27)	3,57 % (1,89, 5,24)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku	1,13 % (0,6, 1,7)	7,01 % (6,5, 7,6)
BMD - priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku	-0,70 % (-1,1, -0,2)	3,59 % (3,1, 4,1)

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 %

v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku

v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.

Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali

očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období

3 až 6 mesiacov.

Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorbcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.

Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorbcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.

Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.

Absorpcia

Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem čistej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

Distribúcia

Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.

Metabolizmus

Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.

Eliminácia

Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 - 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.

Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 az 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 - 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.

Farmakokinetika v osobitných klinických situáciách

Pohlavie

Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.

Rasa

Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi

o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým

pôvodom.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.

U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.

Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Flastin 150 mg neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

Starší pacienti

Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

Deti

Neexistujú žiadne údaje o užívaní Flastinu 150 mg pacientmi tejto vekovej skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Mutagenita/Karcinogenita:

Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

Reprodukčná toxicita:

U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F₁pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačnych miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome) a abnormality zubov u potomstva F₁u potkanov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Jadro tablety Monohydrát laktózy

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tablety

Hydroxypropylcelulóza

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 6 000

Neaplikovateľné.

2 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Flastin 150 mg filmom obalené tablety sa dodáva v blistroch (hliník/hliník) obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38.

H-1106 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 87/0740/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.10.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2013