Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/02392

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00275; 2012/03375

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fluconazol Kabi 2 mg/ml

infúzny roztok

flukonazol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo iný zdravotnícky personál.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akékoľvek vedľajšie účinky ako závažné alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo inému zdravotníckemu personálu.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Fluconazol Kabi a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Fluconazol Kabi

3. Ako používať Fluconazol Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Fluconazol Kabi

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE FLUCONAZOL KABI A NA ČO SA POUŽÍVA

Fluconazol Kabi je liek na liečbu a prevenciu infekcií spôsobenými hubami (plesňami, kvasinkami).

Fluconazol Kabi je jedným zo skupiny liekov nazývaných “antimykotiká“ (lieky na liečbu infekcií spôsobených mikroorganizmami – mykóz). Liečivo je flukonazol.

Fluconazol Kabi sa používa u dospelých na liečbu infekcií vyvolaných hubami a môže byť tiež použitý na zabránenie výskytu kandidovej (kvasinkovej) infekcie u Vás. Najčastejšou príčinou hubových infekcií je kvasinka nazývaná Candida(jednobunkový hubový mikroorganizmus).

Dospelí

Tento liek Vám môže predpísať Váš lekár na liečbu nasledujúcich druhov hubových infekcií:

• kryptokoková meningitída – hubová infekcia v mozgu

• kokcidioidomykóza – ochorenie bronchopulmonálneho systému (priedušiek a pľúc)

• infekcie vyvolané Candidou a zistené v krvnom obehu, telových orgánoch (napr. srdci, pľúcach) alebo močovom systéme

• kandidóza (kvasinková infekcia) slizníc – infekcie postihujúce výstelku úst, hrdla a zápaly sprevádzajúce umelé zubné náhrady

Fluconazol Kabi Vám môže byť tiež predpísaný na:

• zabránenie návratu kryptokokovej meningitídy

• zabránenie návratu kandidózy slizníc

• zabránenie výskytu infekcie vyvolanej Candidou (ak je Váš imunitný systém oslabený a nefunguje správne)

Deti a dospievajúci (vo veku od 0 do 17 rokov)

Tento liek Vám môže predpísať Váš lekár na liečbu nasledujúcich druhov hubových infekcií:

• kandidóza (kvasinková infekcia) slizníc – infekcie postihujúce výstelku úst, hrdla

• infekcie vyvolané Candidou a zistené v krvnom obehu, telových orgánoch (napr. srdci, pľúcach) alebo močovom systéme

• kryptokoková meningitída – hubová infekcia v mozgu.

Fluconazol Kabi Vám môže byť tiež predpísaný na:

• zabránenie výskytu infekcie vyvolanej Candidou (ak je Váš imunitný systém oslabený a nefunguje správne)

• zabránenie návratu kryptokokovej meningitídy

2. SKÔR AKO POUŽIJETE FLUCONAZOL KABI

Nesmiete byť liečený liekom Fluconazol Kabi , keď:

– ste alergický (precitlivený) na flukonazol, iné lieky, ktoré užívate na liečbu hubových infekcií alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Fluconazolu Kabi. Príznaky môžu zahŕňať svrbenie, začervenanie kože alebo ťažkosti s dýchaním.

– užívate astemizol, terfenadín (antihistaminiká na alergie)

– užívate cisaprid (používa sa na žalúdočné nevoľnosti)

– užívate pimozid (používa sa na liečbu duševných chorôb)

– užívate chinidín (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového rytmu)

– užívate erytromycín (antibiotikum na liečbu infekcií)

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Fluconazol Kabi

Povedzte svojmu lekárovi, keď

– máte problémy s pečeňou alebo obličkami

– trpíte na srdcové ochorenie vrátane nepravidelného srdcového rytmu

– máte abnormálne hladiny draslíka, vápnika alebo horčíka vo Vašej krvi

– sa u Vás vyvinuli závažné kožné reakcie (svrbenie, začervenanie kože alebo ťažkosti s dýchaním)

Užívanie iných liekov

Ak užívate astemizol, terfenadín (antihistaminikum na liečbu alergií) alebo cisaprid (používa sa na žalúdočné nevoľnosti) alebo pimozid (používa sa na liečbu duševných chorôb), alebo chinidín (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového rytmu) alebo erytromycín (antibiotikum na liečbu infekcií), okamžiteto oznámte svojmu lekárovi, keďže tieto lieky sa nemôžu užívať s Fluconazolom Kabi (pozri časť: ”Neužívajte Fluconazol Kabi, keď“).

Existujú lieky, ktoré sa môžu vzájomne ovplyvňovať s Fluconazolom Kabi. Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, uistite sa, že Váš lekár o tom vie:

• rifampicín alebo rifabutín (antibiotiká na liečbu infekcií)

• alfentanil, fentanyl (používajú sa ako anestetiká (látky spôsobujúce čiastočné (miestne) alebo úplné znecitlivenie organizmu))

• amitriptylín, nortriptylín (používajú sa ako antidepresíva)

• amfotericín B, vorikonazol (antimykotiká (lieky na hubové infekcie))

• lieky na riedenie krvi, ktoré zabraňujú tvorbe krvných zrazenín (warfarín alebo podobné lieky)

• benzodiazepíny (midazolam, triazolam alebo podobné lieky) používané pri problémoch so spánkom alebo na úzkosť

• karbamazepín, fenytoín (používajú sa na liečbu kŕčov (epileptických záchvatov)

• nifedipín, isradipín, amlodipín, felodipín a losartan (na hypertenziu – vysoký krvný tlak)

• cyklosporín, everolimus, sirolimus alebo takrolimus (na zabránenie neprijatia transplantátu)

• cyklofosfamid, vinca alkaloidy (vinkristín, vinblastín alebo podobné lieky) používané na liečbu rakoviny

• halofantrín (používan sa na liečbu malárie)

• statíny (atorvastatín, simvastatín a fluvastatín alebo podobné lieky ) používané na zníženie hladín cholesterolu

• metadón (používa sa na bolesť)

• celekoxib, flurbiprofén, naproxén, ibuprofén, lornoxikam, meloxikam, diklofenak (nesteroidné protizápalové lieky (nesteroidové antiflogistiká, NSAID))

• perorálne kontraceptíva (antikoncepčné tabletky)

• prednizón (steroid)

• zidovudín, tiež známy ako AZT; sachinavir (používa sa u pacientov infikovaných vírusom HIV)

• lieky na cukrovku, ako je chlórpropamid, glibenklamid, glipizid alebo tolbutamid

• teofylín (používa sa na liečbu astmy)

• vitamín A (výživový doplnok)

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť alebo dojčíte a Váš lekár rozhodne, či Vám dá Fluconazol Kabi.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, sa má vziať do úvahy občasný výskyt závratov alebo kŕčov.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Fluconazol Kabi

Fluconazol Kabi obsahuje 0,154 mmol sodíka v 1 ml infúzneho roztoku. Toto majú vziať do úvahy pacienti na kontrolovanej diéte.

3. AKO POUŽÍVAŤ FLUCONAZOL KABI

Tento liek Vám podá Váš lekár alebo zdravotná sestra do Vašej žily formou pomalej injekcie (infúzie). Fluconazol Kabi sa dodáva ako roztok. Ďalej sa už neriedi. Viac informácií pre zdravotníckych pracovníkov sa nachádza v časti na konci písomnej informácie pre používateľov.

Zvyčajné dávky tohto lieku pre jednotlivé infekcie sú uvedené nižšie. Ak si nie ste istý, prečo Vám podávajú Fluconazol Kabi, overte si to u svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

Dospelí

Ochorenie	Dávka
Liečba kryptokokovej meningitídy	400 mg prvý deň, potom 200 mg až 400 mg raz denne počas 6 až 8 týždňov alebo dlhšie, ak je to potrebné. Niekedy sa dávky môžu zvýšiť až na 800 mg.
Zabránenie návratu kryptokokovej meningitídy	200 mg raz denne, pokiaľ Vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.
Liečba kokcidioidomykózy	200 mg až 400 mg raz denne od 11 mesiacov až do 24 mesiacov alebo dlhšie, ak je to potrebné. Niekedy sa dávky môžu zvýšiť až na 800 mg.
Liečba vnútorných hubových infekcií spôsobených Candidou	800 mg prvý deň, potom 400 mg raz denne, pokiaľ Vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.
Liečba infekcií slizníc postihujúcich výstelku úst, hrdla a zápalov sprevádzajúcich umelé zubné náhrady	200 mg až 400 mg prvý deň, potom 100 mg až 200 mg, pokiaľ Vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.
Liečba kandidóz slizníc – dávka závisí od toho, kde sa infekcia nachádza	50 mg až 400 mg raz denne počas 7 až 30 dní, pokiaľ Vám lekár nepovie, aby ste liečbu ukončili.
Zabránenie infekciám slizníc postihujúcich výstelku úst, hrdla	100 mg až 200 mg raz denne alebo 200 mg 3‑krát týždenne, pokiaľ máte riziko vzniku infekcie.
Zabránenie výskytu infekcie vyvolanej Candidou (ak je Váš imunitný systém oslabený a nefunguje správne)	200 mg až 400 mg raz denne, pokiaľ máte riziko vzniku infekcie.

Dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov

Dodržiavajte dávku, ktorú Vám predpísal Váš lekár (buď dávkovanie pre dospelých alebo pre deti).

Deti vo veku do 11 rokov

Maximálna dávka pre deti je 400 mg denne.

Dávka bude závisieť od hmotnosti dieťaťa v kilogramoch.

Ochorenie	Denná dávka
Kandidóza slizníc a infekcie hrdla vyvolané Candidou – dávka a trvanie liečby závisí od závažnosti infekcie a miesta výskytu infekcie	3 mg/kg telesnej hmotnosti (prvý deň sa môže podať dávka 6 mg/kg telesnej hmotnosti)
Kryptokoková meningitída alebo vnútorné hubové infekcie vyvolané Candidou	6 mg až 12 mg/kg telesnej hmotnosti
Zabránenie výskytu infekcií vyvolaných Candidou u detí (ak je imunitný systém oslabený a nefunguje správne)	3 mg až 12 mg/kg telesnej hmotnosti

Použitie u detí vo veku od 0 do 4 týždňov

Použitie u detí vo veku od 3 do 4 týždňov:

Rovnaká dávka, ako je uvedená vyššie, podáva sa však raz za 2 dni. Maximálna dávka je 12 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každých 48 hodín.

Použitie u detí mladších ako 2 týždne:

Rovnaká dávka, ako je uvedená vyššie, podáva sa však raz za 3 dni. Maximálna dávka je 12 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každých 72 hodín.

Lekári môžu niekedy predpísať odlišné dávky od uvedenej dávky. Vždy užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Starší pacienti

Má sa podať zvyčajná dávka ako u dospelých, pokiaľ nemáte problémy s obličkami.

Pacienti s obličkovými problémami

Váš lekár Vám môže zmeniť dávku v závislosti od funkcie Vašich obličiek.

Ak dostanete viac Fluconazol Kabi, ako máte

Ak sa obávate, že Vám mohli podať príliš veľa lieku Fluconazol Kabi, povedzte to okamžite svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre. Príznaky možného predávkovania môžu zahŕňať: počutie, videnie, cítenie vecí a myslenie na veci, ktoré nie sú skutočné (halucinačné a paranoidné správanie).

Ak Vám zabudli podať Fluconazol Kabi

Keďže tento liek Vám budú podávať pod starostlivým lekárskym dohľadom, je nepravdepodobné, že dôjde k vynechaniu dávky. Ak si však myslíte, že sa na dávku zabudlo, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Fluconazol Kabi môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

U niekoľkých ľudí sa objavilialergické reakcie, hoci závažné alergické reakcie sú zriedkavé. Ak sa u Vás prejaví niektorý z nasledujúcich príznakov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

• náhle piskoty, ťažkosti s dýchaním alebo tlak na hrudníku

• opuch očných viečok, tváre alebo pier

• svrbenie celého tela, začervenanie kože alebo svrbivé červené fľaky

• kožná vyrážka

• závažné kožné reakcie, ako je vyrážka, ktorá spôsobuje tvorbu pľuzgierov (toto môže postihnúť ústa a jazyk)

Fluconazol Kabi môže ovplyvniť Vašu pečeň. Príznaky problémov s pečeňou zahŕňajú:

• únavu

• stratu chuti do jedla

• vracanie

• zožltnutie kože alebo očných bielok (žltačka)

Ak sa ktorýkoľvek z nich prejaví, prestaňte užívať Fluconazol Kabi a okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšieho účinky:

Naviac, ak začnete pociťovať akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Časté vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov zo 100, sú uvedené nižšie:

• bolesť hlavy

• žalúdočné ťažkosti, hnačka, nutkanie na vracanie, vracanie

• zvýšenie hodnoty pečeňových testov

• vyrážka

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000, sú uvedené nižšie:

• pokles červených krviniek, ktorý môže spôsobiť zblednutie kože a zapríčiniť slabosť alebo dýchavicu

• znížená chuť do jedla

• problémy so spánkom, pocit ospalosti

• kŕče (epileptické záchvaty), závraty, pocity točenia, brnenia, pichania alebo zníženej citlivosti, zmeny vo vnímaní chuti

• zápcha, tráviace ťažkosti, zvýšená plynatosť (vetry), sucho v ústach

• bolesť svalov

• poškodenie pečene a zožltnutie kože a očí (žltačka)

• pupene, tvorba pľuzgierov (žihľavka), svrbenie, zvýšené potenie

• únava, celkový pocit nevoľnosti, horúčka

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000, sú uvedené nižšie:

• nižší počet bielych krviniek, ktoré pomáhajú chrániť pred infekciami a krviniek, ktoré pomáhajú zastaviť krvácanie, ako je norma

• červené alebo purpurové sfarbenie kože, ktoré môže byť spôsobené nízkym počtom krvných doštičiek, iné zmeny krviniek

• nízka hladina draslíka v krvi

• chemické zmeny krvi (vysoké hladiny cholesterolu, tukov v krvi)

• tras

• odchýlky na elektrokardiograme (EKG), zmeny tepovej frekvencie alebo srdcového rytmu

• zlyhanie pečene

• alergické reakcie (niekedy závažné) vrátane rozšírených pľuzgierovitých vyrážok a odlupovania kože, závažných kožných reakcií, opuchu pier alebo tváre

• vypadávanie vlasov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ FLUCONAZOL KABI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Fluconazol Kabi po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na škatuli a štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Neuchovávajte v mrazničke.

Vaky(freeflex®): Uchovávajte pri teplote do 25 ºC.

Liek sa musí použiť okamžite po prvom otvorení obalu.

Používajte len v prípade, že je roztok číry a neobsahuje viditeľné častice. Nepoužívajte, ak sú fľaška alebo vak poškodené.

Fľašky a vaky sú určené len na jednorazové použitie. Po použití sa majú fľašky, vaky a nepoužité zvyšky zlikvidovať.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fluconazol Kabi obsahuje

• Liečivo je flukonazol.

• Každý ml obsahuje 2 mg flukonazolu.

• Ďalšie zložky sú: chlorid sodný, voda na injekciu a hydroxid sodný alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).

Ako vyzerá Fluconazol Kabi a obsah balenia

• Fluconazol Kabi je priehľadný, bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

• Veľkosti balení:

1, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 fľašiek / vakov x 50 ml so 100 mg flukonazolu.

1, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 fľašiek / vakov x 100 ml s 200 mg flukonazolu.

1, 10, 20, 25, 30, 40 fľašiek / vakov x 200 ml s 400 mg flukonazolu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Fresenius Kabi s.r.o., Želetavská 1525/1, 140 00 Praha 4, Česká republika

Výrobca

Fľaše (KabiPac^)

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.

ul. Sienkiewicza 25, 99-300 Kutno, Poľsko

Vaky (freeflex®)

Fresenius Kabi France

6, Rue de Rempart, F-27400 Louviers, Francúzsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

AT	Fluconazol Kabi 2mg/ml Infusionslösung
BE	Fluconazole Fresenius Kabi 2mg/ml oplossing voor infusie
CZ	Fluconazol Kabi 2mg/ml
DE	Fluconazol Kabi 2mg/ml Infusionslösung
DK	Fluconazole Fresenius Kabi 2mg/ml
ES	Fluconazole Kabi 2mg/ml solución para perfusión
EL	Fluconazole Kabi 2mg/ml ενέσιμο διάλυμα
FI	Fluconazol Fresenius Kabi
FR	Fluconazole Kabi 2mg/ml
HU	Fluconazole Kabi
IE	Fluconazole 2mg/ml
IT	Fluconazole Kabi 2mg/ml soluzione per infusione
LU	Fluconazol Kabi 2mg/ml Infusionslösung
NL	Fresenius Kabi 2 mg/ml oplossing for infusie
PL	Fluconazol Kabi
PT	Fluconazol Kabi
RO	Fluconazole Kabi 2mg/ml soluţie perfuzabilă
SE	Flucoanzole Fresenius Kabi solution for infusion
SK	Fluconazol Kabi 2mg/ml, infúzny roztok
UK	Fluconazol 2mg/ml solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 11/2012.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky www.sukl.sk.

­­­­­­­­­­­­­­­_______________________________________________________________________________

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov

Intravenózna infúzia sa má podávať rýchlosťou neprevyšujúcou 10 ml/minúta. Fluconazol Kabi je pripravený v 9 mg/ml (0,9 %) infúznom roztoku chloridu sodného, pričom každých 200 mg (v 100 ml fľaške) obsahuje 15 mmol Na⁺a C1^-. Keďže Fluconazol Kabi je dostupný ako zriedený roztok chloridu sodného, má sa u pacientov vyžadujúcich obmedzený príjem sodíka alebo tekutín zvážiť rýchlosť podávania tekutín.

Infúzny roztok fluconazolu je kompatibilný s nasledovnými roztokmi:

a) 20 % roztok glukózy

b) Ringerov roztok

c) Hartmannov roztok

d) Roztok chloridu draselného v 5 % roztoku glukózy

e) 4,2 % roztok hydrogénuhličitanu sodného

f) Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Infúzny roztok flukonazolu sa môže podávať existujúcou infúznou súpravou s jedným z vyššie uvedených roztokov. Hoci neboli zaznamenané žiadne špecifické inkompatibility, miešanie s akýmikoľvek inými liekmi pred podaním infúzie sa neodporúča.

Infúzny roztok je určený len na jednorazové použitie.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku sa stanovila na 24 hodín pri 25 C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Riedenie sa má robiť za aseptických podmienok. Roztok sa má pred podaním skontrolovať vizuálne kvôli výskytu častíc a zmene sfarbenia. Roztok sa môže použiť len vtedy, ak je číry a bez častíc.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/02392

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2012/00275; 2012/03375

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fluconazol Kabi 2 mg/ml

infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý 50 ml infúzneho roztoku obsahuje 100 mg flukonazolu.

Každý 100 ml infúzneho roztoku obsahuje 200 mg flukonazolu.

Každý 200 ml infúzneho roztoku obsahuje 400 mg flukonazolu.

Každý 1 ml obsahuje 2 mg flukonazolu.

Pomocná látka: každý ml tiež obsahuje 9 mg chloridu sodného (čo zodpovedá 0,154 mmol sodíka).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Priehľadný, bezfarebný roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Fluconazol Kabi je indikovaný u dospelých pri nasledujúcich mykotických infekciách (pozri časť 5.1):

Fluconazol Kabi je indikovaný u dospelých na liečbu:

• kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4),

• kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4),

• invazívnej kandidózy,

• kandidózy slizníc vrátane orofaryngálnej, ezofágovej kandidózy, kandidúrie a chronickej mukokutánnej kandidózy,

• chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé náhrady chrupu), keď dentálna hygiena a lokálna liečba nie sú dostatočné,

Fluconazol Kabi je u dospelých indikovaný na profylaxiu:

• relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidív,

• relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu,

• kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú pacienti s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1).

Fluconazol Kabi je indikovaný u novorodencov narodených v termíne, dojčiat, batoliat, detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 17 rokov:

Fluconazol je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej, ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a na profylaxiu kandidových infekcií u imunokompromitovaných pacientov. Fluconazol Kabi sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej meningtídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4).

Liečba sa môže začať skôr, než sú známe výsledky kultivácie a iných laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, liečba antiinfektívami sa má podľa toho upraviť.

Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka musí vychádzať z povahy a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie, má pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická infekcia odoznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej infekcie.

Dospelí

Indikácie		Dávkovanie	Dĺžka liečby
Kryptokokóza	- Liečba kryptokokovej meningitídy	Nasycovacia dávka: 400 mg 1. deň Nasledujúca dávka: 200 mg až 400 mg denne	Zvyčajne aspoň 6 až 8 týždňov. Pri život ohrozujúcich infekciách sa denná dávka môže zvýšiť na 800 mg.
	- Udržiavacia liečba na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidívy	200 mg denne	Neobmedzená pri dennej dávke 200 mg.
Kokcidioidomykóza		200 mg až 400 mg	11 mesiacov až do 24 mesiacov alebo dlhšia v závislosti od pacienta. Pri niektorých infekciách a zvlášť pri meningálnom ochorení sa môže zvážiť denná dávka 800 mg.
Invazívna kandidóza		Nasycovacia dávka: 800 mg 1. deň Nasledujúca dávka 400 mg denne	Vo všeobecnosti je odporúčaná dĺžka liečby pre kandidémiu 2 týždne po prvom negatívnom výsledku krvnej kultivácie a ústupe znakov a príznakov charakteristických pre kandidémiu.
Liečba kandidózy slizníc	- Orofaryngálna kandidóza	Nasycovacia dávka: 200 mg až 400 mg 1. deň Nasledujúca dávka: 100 mg až 200 mg denne	7 až 21 dní (až kým orofaryngálna kandidóza nie je v remisii). Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov.
	- Ezofágová kandidóza	Nasycovacia dávka: 200 mg až 400 mg 1. deň Nasledujúca dávka: 100 mg až 200 mg denne	14 až 30 dní (až kým ezofágová kandidóza nie je v remisii). Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov.
	- Kandidúria	200 mg až 400 mg denne	7 až 21 dní. Dlhšie obdobie sa môže aplikovať u ťažko imunokompromitovaných pacientov.
	- Chronická atrofická kandidóza	50 mg denne	14 dní
	- Chronická mukokutánna kandidóza	50 mg až 100 mg denne	Až do 28 dní. Dlhšie obdobie závisí tak od závažnosti infekcie, ako aj od základnej imunokompromitácie a infekcie.
Prevencia relapsu kandidózy slizníc u pacientov infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu	- Orofaryngálna kandidóza	100 mg až 200 mg denne alebo 200 mg 3‑krát za týždeň	Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou.
	- Ezofágová kandidóza	100 mg až 200 mg denne alebo 200 mg 3‑krát za týždeň	Neobmedzené obdobie u pacientov s chronickou imunosupresiou.
Profylaxia kandidovej infekcie u pacientov s dlhodobou neutropéniou		200 mg až 400 mg.	Liečba má začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať ešte 7 dní po vyliečení neutropénie potom, čo počet neutrofilov stúpne nad 1 000 buniek/mm3.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Dávkovanie sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “Poškodenie funkcie obličiek“).

Poškodenie funkcie obličiek

Fluconazol Kabi sa prevažne vylučuje močom ako nezmenené liečivo. Ak sa flukonazol podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Pacientom (vrátane detí a dospievajúcich) s poškodením funkcie obličiek, ktorí majú užívať opakované dávky flukonazolu, sa má podať úvodná dávka 50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú indikáciu. Po tejto úvodnej nasycovacej dávke sa má denná dávka (podľa indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Klírens kreatinínu (ml/min)	Percento odporúčanej dávky
> 50	100 %
≤ 50 (bez dialýzy)	50 %
Chronická dialýza	100 % po každej dialýze

Chronicky dialyzovaní pacienti majú po každej dialýze dostať 100 % odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú dialýzu, majú pacienti dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto sa má flukonazol podávať u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 4.8).

Deti a dospievajúci

Maximálna denná dávka 400 mg sa u detí a dospievajúcich nesmie prekročiť.

Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Fluconazol Kabi sa podáva ako jednorazová denná dávka.

Dávkovanie u detí a dospievajúcich s poškodenou funkciou obličiek pozri v časti “Poškodenie funkcie obličiek“. Farmakokinetika flukonazolu sa u detí a dospievajúcich s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť obličiek, pozri nižšie).

Dojčatá, batoľatá a staršie deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov):

Indikácia	Dávkovanie	Odporúčania
- Kandidóza slizníc	Úvodná dávka: 6 mg/kg Nasledujúca dávka: 3 mg/kg denne	Prvý deň liečby sa má podať úvodná dávka, aby sa rýchlejšie dosiahli rovnovážne hladiny.
- Invazívna kandidóza - Kryptokoková meningitída	Dávka: 6 až 12 mg/kg denne	Závisí od závažnosti ochorenia.
- Udržiavacia liečba na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídy u detí s vysokým rizikom recidívy	Dávka: 6 mg/kg denne	Závisí od závažnosti ochorenia.
- Profylaxia Candidy u imunokompromitovaných pacientov	Dávka: 3 až 12 mg/kg denne	Závisí od závažnosti a trvania vyvolanej neutropénie (pozri Dávkovanie u dospelých).

Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov):

Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens flukonazolu, ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12mg/kg u detí na dosiahnutie porovnateľnej systémovej expozície.

Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní):

U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov narodených v termíne (pozri časť 5.2).

Veková skupina	Dávkovanie	Odporúčania
Novorodenci narodení v termíne (0 až 14 dní)	Rovnaká dávka v mg/kg ako u dojčiat, batoliat a detí, sa má podať každých 72 hodín	Maximálna dávka 12 mg/kg podaná každých 72 hodín sa nesmie prekročiť.
Novorodenci narodení v termíne (od 15 do 27 dní)	Rovnaká dávka v mg/kg ako u dojčiat, batoliat a detí sa má podať každých 48 hodín	Maximálna dávka 12 mg/kg podaná každých 48 hodín sa nesmie prekročiť.

Spôsob podávania

Fluconazol Kabi sa môže podávať buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie, cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je potrebné meniť dennú dávku..

Intravenózna infúzia sa má podávať rýchlosťou neprevyšujúcou 10 ml/minútu. Fluconazol Kabi je pripravený v 9 mg/ml (0,9 %) infúznom roztoku chloridu sodného, pričom každých 200 mg (v 100 ml fľaške) obsahuje 15 mmol Na⁺a C1^-. Keďže Fluconazol Kabi je dostupný ako zriedený roztok chloridu sodného, má sa u pacientov vyžadujúcich obmedzený príjem sodíka alebo tekutín zvážiť rýchlosť podávania tekutín.

Návod na zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, príbuzné azolové látky alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je súbežné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich viacnásobné dávky Fluconazolu Kabi 400 mg denne alebo vyššie. Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol, pimozid, chinidín a erytromycín, je u pacientov užívajúcich flukonazol kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tinea capitis

Flukonazol bol skúmaný v liečbe tinea capitis u detí. Nepreukázal lepšie výsledky ako griseofulvín a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %. Preto sa Fluconazol Kabi nemá používať na liečbu tinea capitis.

Kryptokokóza

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr. pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje dávať odporúčania pre dávkovanie.

Hlboké endemické mykózy

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako sú parakokcidioidomykóza, lymfokutánna sporotrichóza a histoplazmózasú obmedzené, čo neumožňuje dávať špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Obličkový systém

Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Systém pečene a žlčových ciest

Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.

Fluconazol Kabi bol spájaný so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípade hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom nebol pozorovaný žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom boli po prerušení liečby bežne reverzibilné.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia abnormality pečeňových testov, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku závažnejšieho hepatálneho poškodenia.

Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea, vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient sa má poradiť s lekárom.

Kardiovaskulárny systém

Niektoré azoly vrátane flukonazolu boli dávané do súvisu s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich flukonazol hlásené veľmi zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a torsade de pointes. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, odchýlky v elektrolytoch a konkomitantná liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku.

Fluconazol Kabi sa má podávať s opatrnosťou pacientom s týmito potenciálne proarytmogénnymi stavmi. Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Halofantrín

Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Kožné reakcie

Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané exfoliatívne kožné reakcie, ako sú Stevensov–Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa exantém objaví u pacientov so systémovou alebo invazívnou mykotickou infekciou, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia bulóznelézie alebo multiformný erytém.

Precitlivenosť

V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3).

Cytochróm P450

Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a stredne silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom CYP2C19. Pacienti liečení Fluconazolom Kabi, ktorí sú súčasne liečení liekmi s úzkym terapeutickým oknom metabolizovanými prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, majú byť monitorovaní (pozri časť 4.5)

Terfenadín

Súbežné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg a terfenadínu má byť starostlivo monitorované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pomocné látky

Liek obsahuje 0,154 mmol sodíka v ml. Toto sa musí vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú predpísanú diétu s obmedzeným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované

Cisaprid: U pacientov, ktorým sa súbežne podával flukonazol a cisaprid, boli hlásené kardiálne príhody vrátane torsade de pointes. Kontrolovaná štúdia ukázala, že súbežné podávanie flukonazolu 200 mg raz denne a cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cisapridu a predĺženiu QTc intervalu. Súbežná liečba s flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Terfenadín: Kvôli výskytu závažných kardiálnych dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, sa vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii s 200 mg dennou dávkou flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo. V ďalšej štúdii so 400 mg a 800 mg dennými dávkami flukonazolu sa ukázalo, že užívanie flukonazolu v dennej dávke 400 mg alebo vyššej vedie pri súbežnom užívaní k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií terfenadínu. Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších spolu s terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom sa má starostlivo monitorovať.

Astemizol: Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Následné zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môže viesť k predĺženiu QT a zriedkavým výskytom torsade de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pimozid: Hoci neboli vykonané žiadne in vitroalebo in vivoštúdie, súbežné podávanie flukonazolu s pimozidom môže mať za následok inhibíciu metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsade de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Chinidín: Hoci neboli vykonané žiadne in vitroani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu s chinidínom môže viesť k inhibícii metabolizmu chinidínu. Užívanie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Erytromycín: Súbežné užívanie flukonazolu a erytromycínu má potenciál zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsade de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Súbežné podávanie flukonazolu a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi nemožno odporúčať:

Halofantrín: Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné užitie flukonazolu a halofantrínu má potenciál zvýšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne náhlej srdcovej smrti. Tejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi viedlo k opatreniam a úpravám dávky:

Účinok iných liekov na flukonazol

Rifampicín: Súbežné podávanie flukonazolu a rifampicínu malo za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (area under curve, AUC)) flukonazolu o 25 % a skrátenie jeho biologického polčasu o 20 %. U pacientov užívajúcich súbežne rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Účinokflukonazolu na iné lieky

Flukonazol je silný inhibítor izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom izoenzýmu CYP2C19. Okrem nižšie uvedených pozorovaných/zaznamenaných interakcií existuje riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných pomocou CYP2C9 a CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní s flukonazolom. Preto pri použití týchto kombinácií sa vyžaduje opatrnosť a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní. Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva 4 ‑ 5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).

Alfentanil: Pri súbežnej liečbe s flukonazolom (400 mg) a intravenóznym alfentanilom (20 µg/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC₁₀alfentanilu zvýšila 2‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť potrebná úprava dávky alfentanilu.

Amitriptylín, nortriptylín: Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. 5‑nortriptylín a/alebo S‑amitriptylín sa môžu zmerať na začiatku súbežnej liečby a po jednom týždni. Dávka amitriptylínu/nortriptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Amfotericín B: Súbežné podávanie flukonazolu a amfotericínu B u infikovaných normálnych a imunosupresívnych myší preukázalo nasledujúce výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách s C. albicans, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii s Cryptococcus neoformans a antagonizmus oboch liekov pri systémových infekciách s A. fumigatus. Klinický význam výsledkov získaných v týchto štúdiách nie je známy.

Antikoagulanciá: Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík boli na základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené rôzne prejavy krvácania (hematómy, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria a meléna) v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí užívali flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolom a warfarínom sa protrombínový čas predĺžil až 2‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. U pacientov užívajúcich kumarínový typ antikoagulancií súbežne s flukonazolom sa má starostlivo monitorovať protrombínový čas. Môže byť potrebná úprava dávky warfarínu.

Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania), tzn. midazolam, triazolam: Po perorálnom podaní midazolamu súbežne s flukonazolom sa podstatne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Súbežné perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7‑násobne a biologický polčas 2,2‑násobne. Súbežné perorálne užívanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg zvýšilo AUC triazolamu 4,4‑násobne a biologický polčas 2,3‑násobne. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe s flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súbežne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov a pacienti majú byť primerane monitorovaní.

Karbamazepín: Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity karbamazepínom. V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť potrebná úprava dávky karbamazepínu.

Blokátory kalciových kanálov: Určité antagonisty kalciových kanálov (nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sa metabolizujú pomocou CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu antagonistov kalciových kanálov. Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov.

Celekoxib: Počas súbežnej liečby s flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) sa C_maxcelekoxibu zvýšila o 68 % a jeho AUC o 134 %. Pri kombinácii s flukonazolom môže byť potrebná polovičná dávka celekoxibu.

Cyklofosfamid: Súbežná liečba s cyklofosfamidom a flukonazolom má za následok zvýšenie bilirubínu v sére a kreatinínu v sére. Táto kombinácia sa môže používať pri dôkladnom zvážení rizika zvýšeného sérového bilirubínu a sérového kreatinínu.

Fentanyl: Bol hlásený jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom v dôsledku možnej interakcie fentanylu a flukonazolu. Naviac sa preukázalo, že flukonazol významne spomalil elimináciu fentanylu u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môže viesť k útlmu dýchania. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní pre možné riziko útlmu dýchania. Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.

Inhibítory HMG‑CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje, keď sa flukonazol podáva súbežne s inhibítormi HMG‑CoA reduktázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín. Ak je potrebná súbežná liečba, má sa u pacienta sledovať výskyt príznakov myopatie a rabdomyolýzy a má sa monitorovať kreatinínkináza. Liečba inhibítormi HMG‑CoA reduktázy sa musí ukončiť, ak sa pozoruje významné zvýšenie kreatinínkinázy, alebo ak sa diagnostikuje myopatia/rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na ňu.

Imunosupresíva (tzn. cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu. Počas súbežnej liečby flukonazolom v dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke 2,7 mg/kg/deň) došlo k 1,8‑násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu v závislosti od koncentrácie cyklosporínu.

Everolimus: Hoci in vivo a in vitroštúdie sa neuskutočnili, flukonazol môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie everolimusu.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimusu prostredníctvom CYP3A4 a P‑glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimusu v závislosti od meraní účinku/koncentrácie.

Takrolimus: Flukonazol môže až 5‑násobne zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podávaného takrolimusu v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimusu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával intravenózne. Zvýšené hladiny takrolimusu sú spájané s nefrotoxicitou. Dávka perorálne podávaného takrolimusu sa má znížiť v závislosti od koncentrácie takrolimusu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E‑31 74), ktorý je zodpovedný za väčšinu antagonistického pôsobenia na receptor angiotenzínu II, ku ktorému dochádza počas liečby s losartanom. Pacientom sa má nepretržite kontrolovať ich krvný tlak.

Metadon: Flukonazol môže zvyšovať sérové koncentrácie metadonu. Môže byť potrebná úprava dávky metadonu.

Nesteroidové antiflogistiká (Non‑steroidal Anti‑Inflammatory Drugs, NSAID): C_maxflurbiprofénu sa zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 %, keď sa podával súbežne s flukonazolom, v porovnaní s podaním flurbiprofénu samotného. Podobne sa zvýšila C_maxfarmakologicky aktívneho izoméru [S‑(+)‑ibuprofénu] o 15 % a jeho AUC o 82 %, keď sa flukonazol podával súbežne s racemickým ibuprofénom (400 mg), v porovnaní s podaním racemického ibuprofénu samotného.

Hoci to to nebolo špecificky skúmané, flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu ostatným NSAID, ktoré sa metabolizujú pomocou CYP2C9 (napr. naproxénu, lornoxikamu, meloxikamu, diklofenaku). Odporúča sa časté monitorovanie nežiaducich účinkov a toxicity súvisiacej s NSAID. Môže byť potrebná úprava dávky NSAID.

Fenytoín: Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné opakované intravenózne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a fenytoínu v dávke 250 mg spôsobuje zvýšenie AUC₂₄fenytoínu o 75 % a C_mino 128 %. Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať hladiny koncentrácie fenytoínu v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.

Prednizón: Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom po ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom rozvinula insuficiencia kôry nadobličiek. Ukončenie liečby flukonazolom pravdepodobne spôsobilo stimuláciu aktivity CYP3A4, ktorá viedla k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom a prednizónom majú byť po ukončení liečby flukonazolom starostlivo monitorovaní na výskyt insuficiencie kôry nadobličiek.

Rifabutín: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k zvýšeniu AUC rifabutínu až o 80 %. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol s rifabutínom boli hlásené prípady uveitídy. V prípade kombinovanej liečby sa majú vziať do úvahy príznaky toxicity rifabutínu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru približne o 50 % a C_maxpribližne o 55 % v dôsledku inhibície metabolizmu sachinaviru v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibície P‑glykoproteínu. Interakcia so sachinavirom/ritonavirom nebola skúmaná a možno je výraznejšia. Môže byť potrebná úprava dávky sachinaviru.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový biologický polčas súbežne podávaných perorálnych sulfonylmočovinových antidiabetík (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu, glipizidu, tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté monitorovanie glukózy v krvi a primerané zníženie dávky sulfonylurey.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii došlo po podávaní 200 mg flukonazolu počas 14 dní k 18 %‑nému poklesu priemerného plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku toxicity teofylínu, majú byť pri súbežnej liečbe flukonazolom sledovaní na možné prejavy teofylínovej toxicity. Liečba sa má upraviť, ak sa objavia znaky toxicity.

Vinca alkaloidy: Hoci to nebolo skúmané, flukonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny vinca alkaloidov (napr. vinkristínu a vinblastínu) a viesť k neurotoxicite, čo je možné kvôli inhibičnému účinku na CYP3A4.

Vitamín A: Vychádzajúc z kazuistiky u jedného pacienta, ktorý užíval kombinovanú liečbu kyselinou all‑trans retinovou (forma kyseliny vitamínu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky súvisiace s CNS vo forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli. Táto kombinácia sa môže používať, ale treba mať na pamäti výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s CNS.

Vorikonazol: (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke 200 mg každých 12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke 400 mg 1. deň, potom 200 mg každých 24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu C_maxv priemere o 57 % (90 % IS: 20 %, 107 %) a AUC_τvorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS: 40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.

Zidovudín: Flukonazol zvyšuje C_maxzidovudínu o 84 % a AUC o 74 % v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu. Biologický polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil o približne 128 % následkom kombinovanej liečby s flukonazolom. Pacienti, ktorí užívajú túto kombináciu, majú byť monitorovaní vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií spojených so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.

Azitromycín: Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická interakcia.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovali významnejšie zmeny hladín hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje získané od niekoľko stoviek gravidných žien liečených štandardnými dávkami flukonazolu (menej ako 200 mg/deň) podávaných v jednej dávke alebo v opakovaných dávkach počas prvého trimestra gravidity nepreukázali nežiaduce účinky na plod.

Existujú hlásenia o mnohých kongenitálnych abnormalitách (vrátane brachycefálie, dysplázie uší, širokej prednej fontanele, femorálnom zakrivení a radio-humerálnej synostózy) u detí, ktorých matky boli liečené na kokcidioidomykózu vysokou dávkou flukonazolu (400 – 800 mg/deň) po dobu 3 mesiacov alebo dlhšie. Súvislosť medzi použitím flukonazolu a týmito prípadmi nie je zrejmá.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Flukonazol v štandardných dávkach a na krátkodobú liečbu sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Flukonazol vo vysokých dávkach a/alebo v prípade dlhodobej liečby sa nemá používať počas gravidity s výnimkou život ohrozujúcich infekcií.

Laktácia

Flukonazol sa vylučuje do materského mlieka v nižších koncentráciách, ako sú koncentrácie v plazme. Po jednorazovej dávke 200 mg flukonazolu alebo menej sa môže pokračovať v dojčení. Dojčenie sa neodporúča po opakovanom užívaní flukonazolu alebo po podaní vysokých dávok.

Fertilita

Flukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov a samíc u potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Fluconazolu Kabi na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na možnosť výskytu závratov a záchvatov (pozri časť 4.8) počas užívania Fluconazolu Kabi a majú byť upovedomení o tom, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducim reakciami (> 1/10) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotranferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi a vyrážka.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli pozorované a hlásené počas liečby s Fluconazolom Kabi s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia	agranulocytóza, leukopénia, trombocytopénia, neutropénia
Poruchy imunitného systému			anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla	hypercholesterolémia, hypertriacylglycerolémia, hypokaliémia
Psychické poruchy		somnolencia, insomnia
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	záchvaty, parestézia, závraty, porucha chuti	tremor
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Torsade de pointes (pozri časť: 4.4), predĺženie QT intervalu (pozri: časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, vracanie, hnačka, nauzea	konstipácia, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach
Poruchy pečenie a žlčových ciest	zvýšená alanínaminotransferáza (pozri časť 4.4), zvýšená aspartátaminotrasferáza (pozri časť 4.4), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (pozri časť 4.4)	cholestáza (pozri časť 4.4), žltačka (pozri časť 4.4), zvýšený bilirubín (pozri časť 4.4)	zlyhanie pečene (pozri časť 4.4), hepatocelulárna nekróza (pozri časť 4.4), hepatitída (pozri časť 4.4), poškodenie pečene a hepatocytov (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka (pozri časť 4.4)	výsyp po lieku (pozri časť 4.4), urtikária (pozri časť: 4.4), pruritus, zvýšené potenie	toxická epidermálna nekrolýza (pozri časť 4.4), Stevensov‑Johnsonov syndróm (pozri časť 4.4), akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (pozri časť 4.4), dermatitída, exfoliatívna dermatitída, angioedém, edém tváre, alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava, nevoľnosť, asténia, horúčka

Deti a dospievajúci

Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýlok zaznamenaných počas klinických skúšaní u detí a dospievajúcich, okrem indikácie genitálnej kandidózy, je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané prípady predávkovania Fluconazolom Kabi a súčasne boli hlásené halucinácie a paranoidné správanie.

V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka v prípade potreby).

Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču; rýchlosť vylučovania by sa pravdepodobne dala urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza znižuje plazmatické hladiny približne o 50 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

ATC klasifikácia

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód: J02AC01.

Spôsob účinku

Flukonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárny spôsob účinku spočíva v inhibícii demetylácie 14‑alfa‑lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P‑450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14‑alfa‑metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok flukonazolu. Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší voči enzýmom fungálneho cytochrómu P‑450 než voči rôznym enzýmovým systémom cytochrómu P‑450 u cicavcov.

Bolo preukázané, že flukonazolv dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazolv dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá plyv na jeho metabolizmus.

Citlivosť in vitro

Flukonazol prejavuje in vitro antimykotický účinok voči klinicky najčastejším druhom Candida (vrátane C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabratapreukazuje široký rozsah citlivosti, zatiaľ čo C. krusei je na flukonazol rezistentná.

Flukonazol je in vitro účinný tiež voči Cryptococcus neoformansa Cryptococcus gattii, ako aj endemickým plesniam Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum a Paracoccidioides brasiliensis.

Vzťah farmakokinetiky (PK)/farmakodynamiky (PD)

V štúdiách so zvieratami existuje súvislosť medzi hodnotami minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) a účinnosťou voči experimentálnym mykózam spôsobeným Candida spp. V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná závislosť medzi AUC alebo dávkou a úspešnou klinickou odpoveďou na liečbu ústnej kandidózy a v menšej miere na liečbu kandidémie. Podobne je vyliečenie menej pravdepodobné pri infekciách, ktoré vyvolali kmene s vyššou MIC flukonazolu.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie

Candida spp si vyvinuli voči azolovým antimykotikám celý rad mechanizmov rezistencie. O kmeňoch húb, pri ktorých sa vyvinul jeden alebo viac týchto mechanizmov rezistencie, je známe, že vykazujú vysoké minimálne inhibičné koncentrácie(MIC) voči flukonazolu, čo nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť in vivoa v klinických podmienkach.

Boli hlásené prípady superinfekcie inými druhmi Candidanež C. albicans, ktoré často nie sú primárne citlivé na flukonazol (napr. Candida krusei). Takéto prípady si môžu vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu.

Hraničné hodnoty (podľa EUCAST)

Na základe analýz farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) údajov, citlivosti in vitroa klinickej odpovede stanovil Európsky výbor pre stanovenie antimikrobiálnej citlivosti – podvýbor pre testovanie citlivosti na antimykotiká(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST‑AFST) hraničné hodnoty MIC flukonazolu pre jednotlivé druhy Candida(Dokument EUCAST so zdôvodnením pre flukonazol (2007) – verzia 2). Tieto boli rozdelené na hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi, ktoré boli stanovené predovšetkým na základe PK/PD údajov a sú nezávislé od distribúcie MIC pre konkrétne druhy; a na hraničné hodnoty súvisiace s druhmi pre tie druhy, ktoré najčastejšie súviseli s infekciami u ľudí. Tieto hraničné hodnoty sa nachádzajú v nižšie uvedenej tabuľke:

Antimykotikum	Hraničné hodnoty súvisiace s druhmi (C≤/R>)					Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmiA C≤/R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
flukonazol	2/4	ND	--	2/4	2/4	2/4

C = Citlivé, R = Rezistentné

A = Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi boli stanovené najmä na základe PK/PD údajov a nie sú závislé od distribúcie MIC pre špecifické druhy. Určené sú na používanie iba pre organizmy, ktoré nemajú konkrétne hraničné hodnoty MIC.

-- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, pretože tento druh nie je vhodný na liečbu týmto liekom.
ND = Nie je dostatok dôkazov, že tento druh je vhodný na liečbu týmto liekom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú po intravenóznom alebo perorálnom podaní podobné.

Absorpcia

Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Absorpcia perorálne podaného flukonazolu nie je ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Maximálne plazmatické koncentrácie pri podaní nalačno sa dosahujú za 0,5 – 1,5 hodiny po podaní. Plazmatické koncentrácie sú úmerné podanej dávke. Deväťdesiat percent hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom podávaní jednej dávky denne dosiahne na 4. ‑ 5. deň. Podaním nasycovacej dávky (1. deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na 2. deň liečby.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje celkovému objemu telesnej vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 ‑ 12 %).

Flukonazol dobre preniká do všetkých skúmaných telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách a v spúte sú podobné plazmatickým hladinám. Hladiny flukonazolu v mozgovomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú približne 80 % príslušných plazmatických hladín.

Vysoké koncentrácie flukonazolu v koži, vyššie než koncentrácie v sére, sa dosahujú v stratum corneum, epidermis‑dermis a vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 g/g tkaniva a ešte 7 dní po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu stále 5,8 g/g tkaniva. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola koncentrácia flukonazolu v stratum corneum na 7. deň 23,4 g/g tkaniva a 7 dní po druhej dávke bola stále koncentrácia flukonazolu 7,1 g/g tkaniva.

Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky 150 mg raz týždenne bola 4,05 g/g v zdravých nechtoch a 1,8 g/g v postihnutých nechtoch; pričom prítomnosť flukonazolu vo vzorkách nechtov bolo možné odmerať ešte 6 mesiacov po ukončení liečby.

Biotransformácia

Flukonazol sa metabolizuje iba v malej miere. Z jednej rádioaktívnej dávky sa len 11 % vylúči v zmenenej forme močom. Flukonazol je selektívny inhibítor izozýmov CYP2C9 a CYP3A4 (pozri časť 4.5). Flukonazol je aj inhibítor izozýmu CYP2C19.

Vylučovanie

Polčas eliminácie flukonazolu z plazmy je približne 30 hodín. Hlavná cesta vylučovania je obličkami, pričom približne 80 % podanej dávky, ktorá sa objaví v moči, tvorí liek v nezmenenej forme. Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Cirkulujúce metabolity sa nepreukázali.

Dlhý polčas eliminácie z plazmy odôvodňuje liečbu jednorazovou dávkou v prípade vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne a raz týždenne pri ostatných indikáciách.

Farmakokinetika pri poškodení funkcie obličiek

U pacientov so závažnou renálnou insufucienciou (GFR < 20 ml/min) sa biologický polčas zvýšil z 30 na 98 hodín. V dôsledku toho je potrebné zníženie dávky. Flukonazol sa odstraňuje hemodialýzou a do menšej miery peritoneálnou dialýzou. Po troch hodinách hemodialýzy sa z krvi vylúči približne 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika u detí

Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov z 5 štúdií; 2 štúdie s jednorazovou dávkou, 2 štúdie s opakovanými dávkami a jednej štúdie s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z jednej štúdie sa nedali interpretovať vzhľadom na zmeny v zložení lieku počas štúdie. Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych dôvodov (“compassionate use”).

Po podaní 2 ‑ 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku medzi 9 mesiacmi až 15 rokmi sa zistila AUC asi 38 µg.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to približne 24 hodín. Toto je porovnateľné s plazmatickým eliminačným polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg i.v. deťom vo veku 11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi 950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom okolo 28 týždňov bol 24 hodín (v rozsahu 9 ‑ 36 hodín) a priemerná pôrodná hmotnosť bola 0,9 kg (v rozsahu 0,75 – 1,10 kg). Liečbu dokončilo 7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne 5 intravenóznych infúzií v dávke 6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol prvý deň 74 (v rozmedzí 44 – 185), ktorý postupne klesal na priemerný polčas 53 (v rozmedzí 30 ‑ 131) na 7. deň a na 47 (v rozmedzí 27 – 68) na 13. deň. Plocha pod krivkou (g.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 ‑ 385), pričom postupne narastala a na 7. deň bola jej priemerná hodnota 490 (v rozmedzí 292 ‑ 734) a na 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360 (v rozmedzí 167 – 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183 (v rozmedzí 1 070 ‑ 1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (v rozmedzí 510 ‑ 2 130) na 7. deň a 1 328 (v rozmedzí 1 040 – 1 680) na 13. deň.

Farmakokinetika u starších osôb

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súčasne diuretiká. Hodnota C_max1,54 g/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 gh/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Súbežné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo C_max. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/min), percento lieku izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 ‑ 24 h, 22 %) a odhadovaná hodnota renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Karcinogenéza

U myší a potkanov, ktorí boli liečení perorálne počas 24 mesiacov dávkami 2,5 mg/kg/deň, 5 mg/kg/deň alebo 10 mg/kg/deň (približne 2 ‑ 7‑krát vyššími než je odporúčaná dávka u ľudí), nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok flukonazolu. U samcov potkana, ktorí boli liečení dávkami 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov.

Reprodukčná toxicita

Flukonazol podávaný perorálne v denných dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 20 mg/kg alebo intravenózne v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc u potkanov.

Pri dávkach 5 alebo 10 mg/kg sa nepozorovali žiadne účinky na plod; nárast výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia obličkovej panvičky) a oneskorená osifikácia sa pozorovali pri dávkach 25 a 50 mg/kg a vyšších. Pri dávkach v rozsahu od 80 mg/kg po 320 mg/kg sa zvýšila embryoletalita u potkanov a fetálne abnormality zahŕňali zvlnené rebrá, rázštep podnebia a abnormálnu kraniofaciálnu osifikáciu.

Pri perorálnej dávke 20 mg/kg bol začiatok pôrodu mierne oneskorený a pri intravenóznej aplikácii 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niekoľkých samíc pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto poruchy boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a znížením neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu súvisí s druhovo‑špecifickým účinkom vysokých dávok flukonazolu znižujúcim estrogén. U žien liečených flukonazolom sa takáto hormonálna zmena nezistila (pozri časť 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Voda na injekcie

Kyselina chlorovodíková alebo hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorený:

LDPE fľaša (KabiPac®): 3 roky

Polyolefinový vak(freeflex®): 2 roky

Po prvom otvorení:

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných podmienok.

Po zriedení:

Pred podaním sa nemusí zriediť.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku sa stanovila na 24 hodín pri 25 C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Polyolefinové vaky(freeflex®): Uchovávajte pri teplote do 25 ºC. Neuchovávajte v mrazničke.

LDPE fľaša (KabiPac®): Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie otvoreného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Infúzny roztok je dodávaný v LDPE fľaškách (KabiPac®) alebo polyolefinových vakoch (freeflex®).

Veľkosti balenia

50 ml fľašky alebo 50 ml vaky (100 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo 60.

100 ml fľašky alebo 100 ml vaky (200 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30, 40, 50 alebo 60.

200 ml fľašky alebo 200 ml vaky (400 mg flukonazolu) v baleniach po 1, 10, 20, 25, 30 alebo 40.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať a majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Nepoužívajte, ak sú fľaška/vak poškodené.

Intravenózny infúzny roztok flukonazolu je kompatibilný s nasledovnými infúznymi roztokmi:

• 20 % roztok glukózy

• Ringerov roztok

• Hartmannov roztok

• Roztok chloridu draselného v 5 % roztoku glukózy

• 4,2 % roztok hydrogénuhličitanu sodného

• Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Infúzny roztok flukonazolu sa môže podávať existujúcou infúznou súpravou s jedným z vyššie uvedených roztokov. Hoci neboli zaznamenané žiadne špecifické inkompatibility, miešanie s akýmikoľvek inými liekmi pred podaním infúzie sa neodporúča.

Infúzny roztok je určený len na jednorazové použitie. Po použití fľašku / vak a akékoľvek zvyšky roztoku zlikvidujte.

Riedenie sa má robiť za aseptických podmienok. Roztok sa má pred podaním skontrolovať vizuálne kvôli výskytu častíc a zmene sfarbenia. Roztok sa môže použiť len vtedy, ak je číry a bez častíc.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi s.r.o., Želetavská 1525/1, 140 00 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

26/0066/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

11.02.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012