Písomná informácia pre používateľa

Fludara oral

10 mg filmom obalené tablety

fludarabíniumfosfát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Fludara oral a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fludaru oral

3. Ako užívať Fludaru oral

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Fludaru oral

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Fludara oral a na čo sa používa

Čo je Fludara oral a ako pôsobí

Fludara oral sú tablety, ktoré zastavujú rast nových rakovinových buniek. Všetky bunky v tele produkujú nové, sebe podobné bunky, pomocou delenia. Fludara oral sa dostáva do rakovinových buniek a zastavuje ich delenie.

V prípade zhubného bujnenia bielych krviniek (ako sú chronické lymfatické leukémie) sa v tele tvorí mnoho abnormálnych bielych krviniek (lymfocytov) a lymfatické uzliny v rozličných častiach tela začínajú rásť. Abnormálne biele krvinky nemôžu vykonávať svoju normálnu obrannú funkciu proti ochoreniu a môžu vytláčať zdravé krvinky. To môže vyústiť do vzniku infekcií, zníženia počtu červených krviniek (anémia), podliatin, závažného krvácania alebo až do zlyhania orgánu.

Na čo sa Fludara oral používa

Fludara oral sa používa na liečbu chronickej lymfatickej leukémie B-bunkového typu (B-CLL) u pacientov, ktorí majú postačujúcu tvorbu zdravých krviniek.

Prvá liečba chronickej lymfatickej leukémie Fludarou oral sa smie začať iba u pacientov v pokročilom stupni ochorenia, ktorí majú príznaky spojené s ochorením alebo pri dôkaze, že ochorenie postupuje.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fludaru oral

Neužívajte Fludaru oral

• ak ste alergický (precitlivený) na fludarabíniumfosfát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak vám lekár povedal, že máte intoleranciu na laktózu (pozri časť „Fludara oral obsahuje monohydrát laktózy (typ cukru)“)

• ak máte závažné problémy s obličkami.

• ak dojčíte.

• ak váš počet červených krviniek je nízky z dôvodu určitého typu anémie (dekompenzovaná hemolytická anémia). Ak máte takýto stav, váš lekár vám to povie.

• Ak si myslíte, že ktorýkoľvek stav sa môže na vás vzťahovať, oznámte to svojmu lekárovi pred začiatkom užívania Fludary oral.

Upozornenia a opatrenia

• Ak vaša kostná dreň nepracuje správne, ak máte zle fungujúci alebo potlačený imunitný systém alebo ak ste v minulosti prekonali ťažké infekcie.

• Váš lekár sa môže rozhodnúť nepodať vám liek alebo môže prijať preventívne opatrenia.

- Ak sa cítite veľmi zle, máte po poranení nezvyčajné podliatinyalebo viac krvácate alebo ak sa zdá, že máte časté infekcie.

• Ak sa vás niečo z toho týka, povedzte to svojmu lekárovi pred začiatkom liečby.

- Ak máte počas liečby červený až hnedastý moč alebo máte na koži vyrážku alebo akékoľvek pľuzgiere.

• Okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

To môžu byť znaky znižovania počtu vašich krviniek, ktoré môžu byť vyvolané samotným ochorením alebo liečbou. Môžu sa vyskytovať až rok, bez ohľadu na to, či ste v minulosti boli liečený Fludarou oral alebo nie. Aj váš imunitný systém môže počas lieby napádať rôzne časti vášho tela alebo červené krvinky (takzvané „autoimúnne ochorenia“). Tieto stavy môžu ohrozovať život.

Pri výskyte takýchto stavov môže lekár zastaviť liečbu a môžete dostať inú liečbu, ako je transfúzia ožiarenej krvi (pozri nižšie) a adrenokortikoidy.

Počas liečby Fludarou oral vám budú pravidelne testovať krv a budú vás dôkladne pozorovať.

• Ak spozorujete akékoľvek nezvyčajné príznaky z vášho nervového systému, ako je porucha zraku.

• Povedzte to svojmu lekárovi

Ak sa Fludara oral užíva dlhý čas, jej účinky na centrálny nervový systém nie sú známe. Pacienti, liečení odporučenými dávkami až 26 cyklov však boli schopní liečbu znášať. U pacientov, ktorí dostávali dávky štyri razy vyššie ako odporučené dávky sa hlásila slepota, kóma a úmrtie. Niektoré z týchto príznakov sa zjavili s oneskorením okolo 60 a viac dní od ukončenia liečby.

• Ak spozorujete akúkoľvek bolesť v boku, krv v moči alebo znížené množstvo moču.

• Povedzte to bezodkladne svojmu lekárovi

Ak je vaše ochorenie veľmi vážne, vaše telo nemusí byť schopné zbavovať sa všetkých odpadových látok z buniek zničených liekom Fludara oral. Toto sa volá syndróm lýzy tumoru a môže od prvého týždňa liečby spôsobiť zlyhávanie obličiek a problémy so srdcom. Váš lekár si tohto bude vedomý a môže vám dávať iné lieky, aby tomu pomohol zabrániť. Môže sa rozhodnúť, že by mal začať vašu liečbu v nemocnici.

Ak potrebujete mať odobraté kmeňové bunkya liečia (alebo liečili) vás liekom Fludara oral.

• Povedzte to svojmu lekárovi

• Ak potrebujete transfúziu krvi a liečite sa Fludarou oral (alebo ste sa liečili).

• Povedzte to svojmu lekárovi.

V prípade, že potrebujete krvnú transfúziu, váš lekár zabezpečí, aby ste dostali iba takú krv, ktorá bola ošetrená ožiarením. Pro transfúziách neožiarenej krvi sa vyskytli závažné komplikácie a dokonca úmrtia.

• Ak v priebehu liečby alebo po liečbe spozorujete akúkoľvek zmenu na koži.

• Povedzte svojmu lekárovi.

• Ak máte alebo ste mali rakovinu kože, môže sa toto ochorenie počas liečby Fludarou oral alebo neskoršie zhoršiť alebo opätovne prepuknúť. Takisto sa rakovina kože môže objaviť počas liečby Fludarou oral alebo po nej.

Ďalšie veci, ktoré treba vziať do úvahy pri užívaní Fludary oral

• Muži a ženy v plodnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu. Nie je vylúčené, že Fludara oral môže poškodiť nenarodené dieťa. Váš lekár dôkladne zváži prínos vašej liečby oproti možnému riziku pre nenarodené dieťa. V prípade, že ste tehotná, bude vás lekár liečiť iba v nevyhnutnom prípade.

• Počas liečby Fludarou oral nesmiete začať s dojčením. Ak už dojčíte a začali ste Fludaru oral užívať, je potrebné dojčenie prerušiť.

• Ak potrebujete očkovanie, poraďte sa so svojím lekárom, pretože počas liečby a po liečbe Fludarou oral je potrebné vyhnúť sa očkovaniu živými vakcínami.

Ak máte problémy s obličkami alebo ak máte viac ako 65 rokov, na zistenie funkcie vašich obličiek sa vám bude pravidelne vykonávať testovanie krvi a/alebo laboratórne vyšetrenie. V prípade závažných problémov s obličkami vám tento liek nebude vôbec predpísaný (pozri tiež časť 2.„Neužívajte Fludaru oral“ a časť 3. „Ako užívať Fludaru oral“).

• Tablety Fludara oral môžu zapríčiniť vyšší výskyt vracania a nevoľnosti než Fludara podaná vnútrožilovo. V prípade takýchto ťažkostí bude váš lekár zvažovať zmenu liečby na vnútrožilovú Fludaru.

Iné lieky a Fludara oral

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi. Predtým ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Je zvlášť dôležité, aby ste svojho lekára informovali o užívaní:

• pentostatínu (deoxykoformycín), taktiež používaného na liečbu B-CLL. Súbežné užívanie týchto dvoch liekov môže viesť k závažným pľúcnym ťažkostiam

• dipyridamolu, používaného na zamedzenie nadmerného zrážania krvi alebo ďalších podobných liekov. Môžu znížiť účinnosť Fludary oral

• cytarabínu (Ara-C), používaného na liečbu chronickej lymfatickej leukémie. Ak sa Fludara oral kombinuje s cytarabínom, hladina aktívnej formy Fludary v leukemických bunkách sa môže zvýšiť. Avšak celková hladina v krvi a odstránenie Fludary z krvi sa nezmenili.

Starší pacienti a Fludara oral

Pacientom nad 65 rokovsa bude pravidelne kontrolovať funkcia obličiek (pozri tiež časť 3. „Ako užívať Fludaru oral“).

Pacienti nad 75 rokovsa budú sledovať obzvlášť pozorne.

Deti

Bezpečnosť a účinnosť Fludary oral nebola u detí stanovená. Preto sa použitie Fludary oral u detí neodporúča.

Tehotenstvo a dojčenie

Fludaru oral nesmú tehotné ženy užívať, pretože štúdie na zvieratách a veľmi obmedzené skúsenosti u ľudí ukázali možné riziko vzniku abnormalít u ešte nenarodeného dieťaťa ako aj predčasného ukončenia tehotenstva alebo predčasného pôrodu.

• Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

• Ak ste žena, ktorá môže otehotnieť, musíte počas liečby a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby používať účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 2. „Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fludaru oral“).

• Muži liečení Fludarou oral, ktorí sa môžu stať otcami, musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby používať spoľahlivú antikoncepciu.

Váš lekár bude dôkladne posudzovať riziko vašej liečby oproti možnému riziku pre nenarodené dieťa, a v prípade že ste tehotná, predpíše Fludaru oral iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Počas liečby Fludarou nesmiete začínať alebo pokračovať s dojčením, pretože tento liek môže ovplyvniť rast a vývoj vášho dieťaťa.

Predtým ako začnete tento liek užívať, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Niektorí ľudia sa v priebehu liečby Fludarou oral cítia unavení, slabí, majú poruchu zraku, sú zmätení alebo nepokojní alebo dostávajú kŕče. Neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, kým si nie ste istí, že nie ste ovplyvnení.

Fludara oral obsahuje monohydrát laktózy (typ cukru)

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, predtým ako začnete užívať tento liek, poraďte sa so svojím lekárom.

3. Ako užívať Fludaru oral

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ako užívať tablety Fludara oral

Prehĺtajte celé tablety a zapite vodou. Tablety nerozlamujte ani nežujte. Fludaru oral môžete užívať na prázdny žalúdok alebo súčasne s jedlom.

Koľko tabliet sa má užiť

Dávka bude závisieť od vášho telesného povrchu. Tá sa vyjadruje v štvorcových metroch (m²), lekár ju vypočíta podľa vašej telesnej výšky a hmotnosti.

Odporúčaná dávkaje 40 mg na štvorcový meter telesného povrchu, jeden raz denne. Zvyčajná dávka sa pohybuje medzi 3 až 10 tabletami denne. Presný počet tabliet, ktoré máte užiť, vypočíta váš lekár.

Ako dlho musíte tablety užívať

Užívajte predpísanú dávku jeden raz denne počas 5 po sebe idúcich dní.

Tento 5-dňový cyklus liečby sa bude opakovať každých 28 dní, až kým váš lekár nerozhodne, že sa už dosiahol najlepší výsledok (zvyčajne po 6 cykloch).

Dĺžka liečby závisí od toho, aká je vaša liečba úspešná a ako dobre Fludaru oral znášate. Ak nastane problém s nežiaducimi účinkami, opakovanie cyklu sa môže posunúť.

Po každom liečebnom cykle vám budú testovať krv. Vaša individuálna dávka sa starostlivo nastaví podľa počtu vašich krviniek a odpovede na liečbu. Ak je počet vašich krviniek príliš nízky, váš ďalší liečebný cyklus sa môže posunúť až o dva týždne alebo sa môže znížiť dávka. Dávka sa môže znížiť aj v prípade problému s nežiaducimi účinkami.

Ak ste po dvoch cykloch liečby neodpovedali na liečbua súčasne mali iba málo príznakov zníženého počtu krviniek, lekár sa môže rozhodnúť zvýšiť vašu dávku.

Použitie u detí a dospievajúcich.

Liečba Fludarou oral sa u detí neodporúča.

Ak máte problémy s obličkami alebo ak máte viac ako 65 rokov, funkcia vašich obličiek sa bude pravidelne vyšetrovať. Ak vaše obličky nepracujú správne, lekár vám možno predpíše nižšiu dávku. Ak je funkcia vašich obličiek výrazne znížená, liek vám možno vôbec nebude predpísaný (pozri tiež časť 2. „Neužívajte Fludaru oral“).

Ak užijete viac Fludary oral, ako máte

Ak užijete príliš mnoho tabliet Fludary oral, oznámte to okamžite svojmu lekárovi.

Vysoké dávky môžu viesť k výraznému zníženiu krviniek.

U Fludary podanej vnútrožilovo sa hlásilo, že predávkovanie môže zapríčíniť oneskorenú slepotu, kómu a dokonca úmrtie.

Ak zabudnete užiť Fludaru oral

Ak si myslíte, že ste zabudli užiť dávku alebo ak ste vracali po užití tablety,oznámte to čo najskôr svojmu lekárovi.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradilivynechané tablety.

Ak prestanete užívať Fludaru oral

Bez porady so svojím lekárom neukončujte užívanie Fludary oral.

Ak sa vedľajšie účinky stanú príliš závažnými, môžete sa spolu s vaším lekárom rozhodnúť ukončil liečbu Fludarou oral.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Ak si nie ste ohľadom nižšie uvedených vedľajších účikov niečím istý, požiadajte svojho lekára, aby vám to vysvetlil.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť životu nebezpečné.

• Keď máte sťažené dýchanie, kašeľ alebo bolesť na hrudi s horúčkou alebo bez nej.

To môže byť znakom pľúcnej infekcie.

• Keď si všimnete nezvyčajné podliatiny, keď po poranení krvácate viac ako zvyčajne alebo sa vám zdá, že máte často infekčné ochorenie. To môže byť vyvolané zníženým počtom krviniek. Môže to tiež viesť k zvýšenému riziku (závažných) infekcií, vyvolaných mikroorganizmami, ktoré zvyčajne u zdravého človeka chorobu nevyvolajú (oportúnne infekcie), vrátane opätovného prepuknutia skrytého vírusového ochorenia, napríklad pásového oparu.

- Keď si všimnete akúkoľvek bolesť v boku, krv v moči alebo znížené množstvo moču. To môže byť znakom syndrómu z rozpadu nádoru(pozri časť 2. „Upozornenia a opatrenia“).

- Keď si všimnete akúkoľvek reakciu na koži a/alebo sliziniciach, tvorbu pľuzgierov a rozpad tkaniva. To môže byť znakom ťažkej alergickej reakcie (Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm).

- Keď máte palpitácie (búšenie srdca) alebo bolesť na hrudi. To môže byť znakom srdcových ťažkostí.

• Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto účinkov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

Nižšie sa uvádzajú vedľajšie účinky podľa početnosti výskytu, ako sú známe pri Fludare na vnútrožilové použitie. Zriedkavé nežiaduce účinky (menej ako 1 z každých 1 000 pacientov) sa rozpoznali hlavne na základe hlásení po uvedení lieku na trh.

• Veľmi časté znamená, že sa môžu prejaviť u 1 alebo viacerých z každých 10 pacientov.

• Infekcie (niektoré z nich ťažké)

• Infekcie, ktoré vznikli z dôvodu potlačenia imunitného systému (oportúnne infekcie)

• Pľúcna infekcia (zápal pľúc) z možnými príznakmi ako je sťažené dýchanie a/alebo kašeľ, s horúčkou alebo bez nej

• Zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia) s možnosťou tvorby podliatín a krvácaním

• Zníženie počtu bielych krviniek (neutropénia)

• Zníženie počtu červených krviniek (anémia)

• Kašeľ

• Vracanie, hnačka, nevoľnosť (nauzea)

• Horúčka

• Pocit únavy

• Slabosť.

• Časté znamená, že sa môžu prejaviť u 1 až 10 z každých 100 pacientov.

• Iné zhubné ochorenia krvi (myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná leukémia). Väčšina pacientov s týmito stavmi bola v minulosti, v súčasnosti alebo neskoršie liečená inými liekmi proti rakovine (alkylačné látky, inhibítory topoizomerázy) alebo ožarovaním.

• Útlm kostnej drene (myelosupresia)

• Závažná strata chuti do jedla, vedúca k úbytku telesnej hmotnosti (anorexia)

• Necitlivosť alebo slabosť končatín (periférna neuropatia)

• Porucha zraku

• Zápal ústnej dutiny (stomatitída)

• Kožná vyrážka

• Opúchanie z dôvodu nadmerného zadržiavania tekutín (edém)

• Zápal sliznice tráviaceho systému od úst až po konečník (mukozitída)

• Zimnica

• Celkový pocit ochorenia

• Menej časté znamená, že sa môžu prejaviť u 1 až 10 z každých 1 000 pacientov.

• Autoimúnne ochorenie (pozri časť 2. „Upozornenia a opatrenia“)

• Syndróm z rozpadu nádoru (pozri časť 2. „Upozornenia a opatrenia“)

• Zmätenosť

• Pľúcna toxicita, jazvenie pľúc (pľúcna fibróza), zápal pľúcneho väziva (intersticiálny zápal pľúc), dýchavica (dyspnoe)

• Žalúdočné alebo črevné krvácanie

• Abnormálne hladiny pečeňových enzýmov alebo enzýmov slinivky brušnej

• Zriedkavé znamená, že sa môžu prejaviť u menej ako 1 z každých 1 000 pacientov.

• Poruchy lymfatického systému zapríčinené vírusovou infekciou (lymfoproliferatívne ochorenie (chorobne zvýšená tvorba lymfocytov) po infekcii vírusom Epsteina a Barrovej)

• Kóma

• Kŕče

• Nepokoj

• Slepota

• Zápal alebo poškodenie očného nervu (optická neuritída, optická neuropatia)

• Srdcové zlyhanie

• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

• Rakovina kože

Reakcia kože a/alebo slizníc s sčervenením, zápalom, pľuzgierikmi a rozpadom tkaniva (Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm)

• Neznáme frekvencie

• Zápal močového mechúra, ktorý pri prechode moču môže spôsobovať bolesť a môže viesť ku krvi v moči (hemoragická cystitída)

• Krvácanie v mozgu

• Krvácanie v pľúcach.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Fludaru oral

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Fludaru oral po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku škatule a blistrovej fólii po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Fludara oral je cytotoxický liek (poškodzuje bunky). Musí sa vždy uchovávať v pôvodnom obale, ktorý je zabezpečený pred deťmi.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Lekárnik sa postará, aby bola Fludara oral zlikvidovaná v súlade s národnýmipožiadavkami na cytotoxické lieky. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

V časti 6.„Obsah balenia a ďalšie informácie“sa nachádza informácia určená pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Fludara oral obsahuje

- Liečivo je fludarabíniumfosfát. Každá filmom obalená tableta Fludary oral obsahuje 10 mg fludarabíniumfosfátu.

- Ďalšie zložky sú

- v jadre tablety: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, koloidný oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát

- vo filmovom obale: hypromelóza, mastenec, oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).

Tablety sú balené v blistroch (pretláčacích baleniach) po 5 tabliet.

Blister je z polyamidovej/hliníkovej/polypropylénovej teplom tvarovateľnej fólie, ktorá je pokrytá hliníkovou fóliou. Blistre sú balené v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým uzáverom, s ochrannou funkciou pred deťmi.

Ako vyzerá Fludara oral a obsah balenia

Fludara oral sú lososovo ružové filmom obalené tablety kapsulového tvaru, označené na jednej strane „LN“ v pravidelnom šesťuholníku.

Fludara oral je dostupná v baleniach obsahujúcich:

- 15 filmom obalených tabliet v troch blistroch v liekovke, odolnej voči deťom

- 20 filmom obalených tabliet v štyroch blistroch v liekovke, odolnej voči deťom

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holandsko

Výrobca

Bayer Pharma AG

D-13353 Berlín

Nemecko

Genzyme ltd.

37 Hollands Road

CB9 8PU Haverhill

Spojené kráľovstvo

Tento liek je schválený v členských štátoch EHP pod nasledujúcimi názvami:

Rakúsko	Fludara
Dánsko	Fludara
Francúzsko	Fludara
Fínsko	Fludara
Nemecko	Fludara
Grécko	Fludara
Írsko	Fludara
Island	Fludara
Taliansko	Fludara
Luxembursko	Fludara
Holandsko	Fludara
Nórsko	Fludara
Portugalsko	Fludara
Španielsko	Beneflur
Švédsko	Fludara
Spojené kráľovstvo	Fludara
Bulharsko	Fludara
Cyprus	Fludara
Česko	Fludara
Maďarsko	Fludara
Litva	Fludara
Lotyšsko	Fludara
Malta	Fludara
Rumunsko	Fludara
Slovensko	Fludara
Slovinsko	Fludara

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene ev. č.: 2011/08629

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fludara oral

10 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg fludarabíniumfosfátu.

Pomocná látka so známym účinkom:monohydrát laktózy 74,75 mg.

Úplnýzoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Lososovo ružové tablety kapsulového tvaru, označené na jednej strane „LN“ v pravidelnom šesťuholníku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) B-bunkového typu s dostatočnou rezervou kostnej drene.

Primárna liečba CLL Fludarou sa má začať iba u pacientov s pokročilým ochorením, štádia III/IV podľa Raia (štádium C podľa Bineta) alebo štádia I/II podľa Raia (štádium A/B podľa Bineta), pokiaľ má pacient príznaky spojené s ochorením alebo je dokázaná jeho progresia.

Dávkovanie

• Dospelí

Odporúčaná denná perorálna dávka je 40 mg fludarabíniumfosfátu/m²telesného povrchu. Podáva sa perorálne denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní, tento cyklus sa opakuje každých 28 dní. Táto dávka zodpovedá 1,6 násobku odporučenej intravenóznej dávky fludarabíniumfosfátu (25 mg/m²telesného povrchu na deň).

Nasledujúca tabuľka poskytuje návod na určenie počtu podávaných tabliet Fludara oral:

Telesný povrch (TP): (m2)	Vypočítaná celková telesná dávka na základe TP (zaokrúhlená smerom hore alebo dole na celé číslo) (mg/deň)	Počet tabliet na deň (celková denná dávka)
0,75 – 0,88	30 – 35	3 (30 mg)
0,89 – 1,13	36 – 45	4 (40 mg)
1,14 – 1,38	46 – 55	5 (50 mg)
1,39 – 1,63	56 – 65	6 (60 mg)
1,64 – 1,88	66 – 75	7 (70 mg)
1,89 – 2,13	76 – 85	8 (80 mg)
2,14 – 2,38	86 – 95	9 (90 mg)
2,39 – 2,50	96 - 100	10 (100 mg)

Dĺžka liečby závisí od úspešnosti terapie a od znášanlivosti lieku pacientom. Fludara oral sa má podávať, pokým sa nedosiahne najlepšia odpoveď na liečbu (kompletná alebo čiastočná remisia, obyčajne 6 cyklov). Potom sa má liečba prerušiť.

Úpravy dávok sa neodporúčajú pri prvom liečebnom cykle (na začiatku terapie Fludarou oral), výnimku tvoria pacienti s poškodenou funkciou obličiek (pozri „Pacienti so zníženou funkciou obličiek“).

Pacienti liečení Fludarou, musia byť starostlivo sledovaní z hľadiska odpovede na liečbu a z hľadiska toxicity.

Podľa pozorovanej hematologickej toxicity sa musí starostlivo upravovať individuálne dávkovanie.

Ak sú na začiatku nasledujúceho liečebného cyklu počty krvných buniek príliš nízke pre podanie odporúčanej dávky a je prítomná myelosupresia súvisiaca s liečbou, plánovaný liečebný cyklus sa má odložiť, až kým nebude počet granulocytov vyšší ako 1,0 x 10⁹/l a počet trombocytov vyšší ako 100 x 10⁹/l. Terapia sa má odložiť maximálne na dobu 2 týždňov. Ak sa počty granulocytov a trombocytov po 2 týždňoch odkladu liečby neupravia, dávka sa má redukovať podľa navrhovaných úprav dávky v nižšie uvedenej tabuľke.

Granulocyty a/alebo Trombocyty (109 /l)		Dávka fludarabíniumfosfátu
0,5 - 1,0	50 – 100	30 mg/ m2 /deň
<0,5	<50	20 mg/ m2 /deň

Dávka sa nemusí redukovať, ak trombocytopénia súvisí s ochorením.

Ak pacient po 2 cykloch neodpovedá na liečbu a neprejavila sa u neho žiadna alebo len nízka hematologická toxicita, v nasledujúcich liečebných cykloch možno zvážiť opatrnú úpravu dávky smerom k vyšším dávkam fludarabíniumfosfátu.

Osobitné skupiny pacientov

• Pacienti so zníženou funkciou obličiek

Pacientom so zníženou funkciou obličiek sa musí dávka lieku upraviť. Ak je klírens kreatinínu medzi 30 a 70 ml/min, dávka sa má redukovať až o 50 %. Takíto pacienti sa musia starostlivo hematologicky monitorovať kvôli zachyteniu toxicity (pozri časť 4.4.).

Liečba Fludarou oral je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min (pozri časť 4.3).

• Pacienti so zníženou funkciou pečene

O podávaní Fludary oral pacientom s poškodenou funkciou pečene nie sú dostupné žiadne informácie. Týmto pacientom sa má Fludara oral podávať so zvýšenou opatrnosťou.

• Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť liečby Fludarou oral sa u detí nestanovila. Preto sa použitie Fludary oral u detí neodporúča.

• Pacienti vo vyššom veku

Keďže o podávaní Fludary oral pacientom vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú len obmedzené informácie, pri jej podávaní týmto pacientom musí byť zvýšená opatrnosť.

Pacientom nad 65 rokov sa musí stanoviť klírens kreatinínu (pozri „Pacienti so zníženou funkciou obličiek“ a časť 4.4).

Spôsob podávania

Fludaru má predpisovať kvalifikovaný lekár so skúsenosťami s protinádorovou liečbou.

Filmom obalené tablety sa môžu užívať nalačno alebo s jedlom. Filmom obalené tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú vodou. Nemajú sa lámať ani rozhrýzať.

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

- Znížená funkcia obličiek, ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min

- Dekompenzovaná hemolytická anémia

- Laktácia

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• Myelosupresia

U pacientov liečených Fludarou bola hlásená ťažká supresia kostnej drene, najmä anémia, trombocytopénia a neutropénia. V intravenóznych štúdiách počas fázy I u dospelých pacientov so solídnymi nádormi bol medián doby potrebnej k dosiahnutiu najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah 3-25 dní) a medián doby k dosiahnutiu najnižšieho počtu trombocytov 16 dní (rozsah 2-32). Väčšina pacientov mala hematologické poškodenie už na začiatku terapie, buď ako následok ochorenia alebo ako následok predchádzajúcej myelosupresívnej liečby.

Môže sa vyskytnúť kumulatívna myelosupresia. Aj keď je táto chemoterapiou vyvolaná myelosupresia často reverzibilná, podávanie fludarabíniumfosfátu vyžaduje starostlivé hematologické monitorovanie.

Fludarabíniumfosfát je silné antineoplastické liečivo s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. U liečených pacientov sa musia prísne sledovať príznaky hematologickej a nehematologickej toxicity. Odporúča sa periodické vyšetrovanie krvného obrazu kvôli zachyteniu vývoja anémie, neutropénie a trombocytopénie.

U dospelých pacientov sa hlásilo niekoľko prípadov trojlíniovej hypoplázie alebo aplázie kostnej drene majúcej za následok pancytopéniu, niekedy s následným úmrtím. Dĺžka klinicky významnej cytopénie v hlásených prípadoch bola od približne 2 mesiacov po približne 1 rok. Tieto epizódy sa prejavili u v minulosti liečených i neliečených pacientov.

Ako pri iných cytotoxických liečivách, aj pri fludarabíniumfosfáte musí byť pri uvažovaní o ďalšom odbere hematopoetických kmeňových buniek zvýšená pozornosť

• Autoimúnne ochorenia

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimúnnych ochorení alebo na výsledky Coombsovho testu boli počas alebo po liečbe Fludarou hlásené život ohrozujúce a niekedy smrteľné autoimúnne stavy (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, sa po opätovnom použití Fludary oral objaví hemolytický proces znovu.

U pacientov liečených Fludarou oral sa musia pozorne monitorovať znaky hemolýzy.

V prípade vzniku hemolýzy sa odporúča liečbu Fludarou oral prerušiť. Najčastejším liečebným opatrením pri autoimúnnej hemolytickej anémii je krvná transfúzia (ožiarenej krvi, pozri nižšie) a adrenokortikoidné lieky.

• Neurotoxicita

Účinok Fludary oral na centrálny nervový systém pri jej chronickom podávaní nie je známy.

V niektorých štúdiách však pacienti znášali odporúčané dávky podávané intravenózne relatívne dlho, takže im bolo podaných až 26 cyklov liečby.

U pacientov sa musia starostlivo sledovať príznaky neurologických účinkov.

V štúdiách zameraných na určenie rozsahu dávok u pacientov s akútnou leukémiou bolo používanie vysokých intravenóznych dávok Fludary spojené so závažnými neurologickými nežiaducimi účinkami, vrátane slepoty, kómy a smrti. Symptómy sa objavili 21 dní až 60 dní od poslednej dávky. Táto silná toxicita na centrálny nervový systém sa prejavila u 36 % pacientov liečených intravenózne dávkami približne 4 - krát vyššími (96 mg/ m² /deň počas 5 – 7 dní), než je odporúčaná dávka . U pacientov liečených dávkami v rozsahu dávok odporúčaných na terapiu chronickej lymfocytovej leukémie a Lg-NHL sa silná toxicita na CNS objavovala zriedkavo (kóma, kŕče a agitácia) alebo menej často (zmätenosť) (pozri časť 4.8).

Po uvedení lieku na trh sa výskyt neurotoxicity hlásil i skôr alebo neskôr ako v klinických štúdiách.

• Syndróm z rozpadu nádoru

U pacientov s veľkými nádorovými masami bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrom). Keďže Fludara môže vyvolať odpoveď už v prvý týždeň liečby, u pacientov s rizikom vzniku tejto komplikácie je potrebné urobiť preventívne opatrenia a počas prvého cyklu liečby možno odporúčať hospitalizáciu.

• Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou

U pacientov liečených Fludarou bola po transfúzii neožiarenejkrvi pozorovaná s tranfúziou spojená reakcia štepu proti hostiteľovi („graft versus host“- reakcia vyvolaná transfúziou imunokompetentných lymfocytov proti hostiteľovi), veľmi často s fatálnym koncom. Na minimalizáciu rizika s transfúziou spojenej reakcie štepu proti hostiteľovi preto musia pacienti, ktorí sú liečení alebo boli v minulosti liečení Fludarou, a vyžadujú podanie krvnej transfúzie, dostať iba ožiarenú krv.

• Rakovina kože

U niektorých pacientov bolo počas liečby alebo po liečbe Fludarou hlásené zhoršenie alebo exacerbácia už existujúcich kožných karcinomatóznych lézií, ako aj nové prepuknutie rakoviny kože.

• Zlý celkový zdravotný stav

Pacientom s celkovým zlým zdravotným stavom sa má Fludara oral podávať so zvýšenou opatrnosťou a len po starostlivom zvážení prínosu a rizika liečby. Toto sa týka predovšetkým pacientov s ťažkou poruchou funkcie kostnej drene (trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), s imunodeficienciou alebo s oportúnnou infekciou v anamnéze.

• Poškodená funkcia obličiek

Celkový telesný klírens hlavného metabolitu v plazme 2-F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na význam exkrécie obličkami pre elimináciu tejto látky. U pacientov s poškodenou funkciou obličiek je zvýšená celková telesná expozícia (AUC) 2F-ara-A. O pacientoch s poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 70 ml/min) sú dostupné len obmedzené klinické údaje.

Pacientom s nedostatočnosťou obličiek sa Fludaraoral musí podávať s opatrnosťou. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 a 70 ml/min) sa dávka musí znížiť až o 50 % a pacient má byť dôkladne sledovaný. Liečba Fludarou je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu 30 ml/min (pozri časť 4.3).

• Starší pacienti

Keďže o používaní Fludary oral u pacientov vo vyššom veku (nad 75 rokov) sú len obmedzené údaje, pri podávaní Fludary oral týmto pacientom musí byť zvýšená opatrnosť.

U pacientov vo veku 65 rokov a starších sa pred začiatkom liečby má merať klírens kreatinínu, pozri „Poškodená funkcia obličiek“ a časť 4.2.

• Gravidita

Fludaraoral sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné (napríklad život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívy bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby, nevyhnutnosť liečby). Fludaraoral môže zapríčiniť poškodenie plodu (pozri časť 4.6 a 5.3). Predpisujúci lekár môže zvážiť použitie Fludary iba v prípade, ak potenciálny prínos prevažuje možné riziko pre plod.

Ženy liečené Fludarouoral nesmú otehotnieť.

Ženy v plodnom veku musia byť informované o možnom nebezpečenstve pre plod.

• Antikoncepcia

Ženy alebo muži v plodnom veku musia počas liečby Fludarouorala najmenej 6 mesiacov po jej skončení používať účinné antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

• Vakcinácia

Počas liečby a po liečbe Fludarou oralsa nesmie očkovať živými vakcínami.

• Možnosti opätovnej liečby po úvodnej liečbe Fludarou

U pacientov neodpovedajúcich na liečbu Fludarou sa musí zabrániť prechodu úvodnej liečby z Fludary na chlorambucil, pretože sa ukázalo, že väčšina pacientov rezistentných na Fludaru je rezistentných aj na chlorambucil.

• Prechod na Fludaru i.v.

Pozorovaná frekvencia nevoľnosti alebo vracania bola vyššia pri použití prípravku pre perorálne podávanie než pre intravenózne podávanie. Pokiaľ tieto nepriaznivé prejavy predstavujú trvalý klinický problém, odporúča sa prejsť na používanie prípravku určeného na intravenózne podávanie.

• Pomocné látky

Každá 10 mg filmom obalená tableta Fludary obsahuje 74,75 mg monohydrátu laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy alebo galaktózy by tento liek nemali užívať.

4.5. Liekové a iné interakcie

Pri používaní intravenóznej Fludary v kombinácii s pentostatínom (deoxykoformycínom) pri liečbe refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) sa v klinickom hodnotení pozoroval neakceptovateľne vysoký výskyt fatálnej pľúcnej toxicity. Preto sa používanie Fludary v kombinácii s pentostatínom neodporúča.

Terapeutická účinnosť Fludary oral môže byť znížená dipyridamolom a inými inhibítormi vychytávania adenozínu.

Klinické štúdie a experimenty in vitroukázali, že použitie Fludary v kombinácii s cytarabínom môže zvyšovať intracelulárnu koncentráciu a intracelulárnu expozíciu Ara-CTP (aktívny metabolit cytarabínu) v leukemických bunkách. Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie Ara-C neboli ovplyvnené.

Pri klinickom hodnotení neboli farmakokinetické parametre po perorálnom podaní významne ovplyvnené súbežným príjmom potravy (pozri časť 5.2).

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Ženy vo fertilnom veku musia byť informované o potenciálnom riziku pre plod.

Ženy aj muži vo fertilnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po jej ukončení dodržiavať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.4).

Gravidita

Predklinické údaje u potkanov dokázali prechod Fludary a/alebo metabolitov cez placentu.

Výsledky intravenóznych štúdií embryotoxicity na potkanoch a králikoch poukázali na embryoletálny a teratogénny potenciál, pri terapeutických dávkach (pozri časť 5.3).

O použití Fludary oral u gravidných žien v prvom trimestri sú veľmi obmedzené údaje.

Fludara oral sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné (napríklad život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívy bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby, nevyhnutnosť liečby). Fludara môže zapríčiniť poškodenie plodu.

Predpisujúci lekár môže zvážiť použitie lieku iba v prípade, ak potenciálny prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa toto liečivo alebo jeho metabolity vylučuje u človeka do materského mlieka.

Predklinické údaje však ukázali, že fludarabíniumfosfát a/alebo metabolity prechádzajú z krvi matky do materského mlieka.

Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií na Fludaru oral u dojčených detí, je Fludara oral u dojčiacich matiek kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fludara oral môže znižovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, keďže sa napr. pozorovala únava, slabosť, poruchy zraku, zmätenosť, agitácia a kŕče.

4.8. Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s používaním Fludaryoralmedzi najčastejšie nežiaduce udalosti patrí myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia a anémia), infekcia vrátane pneumónie, kašeľ, horúčka, únava, slabosť, nauzea, vracanie a hnačka. K ostatným často hláseným udalostiam patrí triaška, edémy, malátnosť, periférna neuropatia, poruchy zraku, anorexia, mukozitída, stomatitída a kožná vyrážka.

U pacientov liečených Fludarouoral sa pozorovali ťažké oportúnne infekcie. Ako následok závažných nežiaducich udalostí boli hlásené prípady úmrtia.

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje nežiaduce udalosti podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvencie vychádzajú z údajov z klinických štúdií bez ohľadu na príčinnú súvislosť s Fludarou. Zriedkavé nežiaduce reakcie boli identifikované predovšetkým po uvedení lieku na trh.

Na opis určitej nežiaducej udalosti je uvedený najvhodnejší MedDRA termín. Synonymá alebo príbuzné stavy uvedené nie sú, avšak majú sa tiež zohľadniť. Uvádzanie odborných názvov nežiaducich udalostí je založené na verzii MedDRA 12.0.

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

Vysoké dávky Fludary boli spojené s ireverzibilnou toxicitou pre centrálny nervový systém, charakterizovanou neskoršou slepotou, kómou a smrťou. Vysoké dávky súvisia tiež s ťažkou trombocytopéniou a neutropéniou v dôsledku supresie kostnej drene.

Na predávkovanie Fludarou neexistuje špecifické antidotum. Liečba pozostáva z prerušenia podávania lieku a podpornej terapie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory, analógy purínov

ATC kód: L01BB05

Fludara obsahuje fludarabíniumfosfát, vo vode rozpustný fluorovaný analóg nukleotidu antivirotika vidarabínu, 9-beta-D-arabinofuranozyladenínu (ara-A), ktorý je relatívne rezistentný na deamináciu adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumfosfát sa rýchlo defosforyluje na 2F-ara-A, ktorý je vychytávaný bunkami a potom vnútri bunky fosforylovaný deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo sa, že tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa, delta a epsilon, DNA primázu a DNA ligázu, a tým inhibuje syntézu DNA. Ďalej dochádza k čiastočnej inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP sú ešte nejasné, predpokladá sa, že vplyv na syntézu DNA, RNA a proteínov súhrnne prispieva k inhibícii bunkového rastu, dominujúcim momentom je pritom inhibícia syntézy DNA. Navyše in vitro štúdie preukázali, že pôsobením 2F-ara-A na lymfocyty CLL sa vyvolá rozsiahla fragmentácia DNA a odumieranie buniek, charakterizované apoptózou.

Klinická štúdia fázy III u pacientov s predtým neliečenou B-bunkovou chronickou lymfatickou leukémiou, porovnávajúca liečbu Fludarou (195 pacientov) verzus chlorambucil (199 pacientov) v dávke 40 mg/m²počas 4 týždňov priniesla nasledovné výsledky: u pacientov v skupine liečenej Fludarou boli po liečbe Fludarou v prvej línii štatisticky významne vyšší výskyt celkovej odpovede a kompletnej odpovede v porovnaní s chlorambucilom (61,1 % vs. 37,6 % a 14,9 % vs. 3,4 % v tomto poradí); štatisticky významne dlhšie trvanie odpovede (19 mesiacov vs 12,2 mesiacov) a času do progresie (17 mesiacov vs 13,2 mesiacov). Medián prežívania u týchto dvoch skupín pacientov bol 56,1 mesiacov pri Fludare a 55,1 mesiacov pri chlorambucile, nevýznamný rozdiel sa takisto našiel u stavu výkonnosti. Pomer pacientov s výskytom toxických následkov bol medzi Fludarou (89,7 %) a chlorambucilom (89,9 %) porovnateľný. Kým rozdiel v celkovom výskyte hematologických toxických následkov medzi uvedenými dvomi liečenými skupinami nebol významný, významne väčšia časť pacientov liečeným Fludarou mala oproti chlorambucilu toxicity bielych krviniek (p=0,0054) a lymfocytov (p=0,0240). Podiely pacientov s výskytom nevoľnosti, vracania a hnačky boli u pacientov, liečených Fludarou, významne nižšie (p<0,0001, p<0,0001 a p=0,0489, v tomto poradí) než pri chlorambucile. Taktiež výskyt toxického pôsobenia na pečeň sa hlásil u významne (p=0,0487) menšej časti pacientov v skupine s Fludarou oproti skupine s chlorambucilom.

Pacienti, ktorí na začiatku odpovedali na liečbu Fludarou, majú vyhliadku odpovedať na monoterapiu Fludarou znovu.

Randomizovaná klinická štúdia s Fludarou, v porovnaní s liečbou cyklofosfamidom, adriamycínom a prednizolónom (CAP), u 208 pacientov s CLL (štádium B alebo C podľa Bineta), priniesla v podskupine 103 predliečených pacientov nasledovné výsledky: celkový podiel odpovedí a podielkompletných odpovedí boli vyššie pri Fludare ako pri CAP (45 % v porovnaní s 26 % a 13 % oproti 6 %, v tomto poradí); trvanie odpovede a celkové prežívanie boli pri podávaní Fludary a CAP podobné. V priebehustanovenej 6 mesačnej liečby bol počet prípadov úmrtia 9 pri Fludare a 4 pri použití CAP.

Post-hoc analýzy, ktoré využívali iba údaje z liečby do 6 mesiacov od jej začiatku, ukázali v podskupine predliečených pacientov Binetovho štádia C rozdiel medzi krivkami prežívania pre Fludaru a CAP, a to v prospech CAP.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa študovala po intravenóznom podaní rýchlej bolusovej dávky a krátkodobej infúzie, ako aj po dlhodobej infúzii. Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) sa sledovala tiež po perorálnom podaní fludarabíniumfosfátu (Fludara, 2F-ara-AMP).

Medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou sa nenašiel priamy vzťah.

Avšak výskyt neutropénie a zmeny hematokritu naznačujú, že cytotoxicita fludarabíniumfosfátu tlmí hematopoézu v závislosti od dávky.

Distribúcia a biotransformácia

2F-ara-AMP je vo vode rozpustný prekurzor fludarabínu (2F-ara-A), ktorý sa v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu.

Ďalší metabolit, 2F-ara-hypoxantín, ktorý u psov predstavuje hlavný metabolit, sa u človeka pozoroval iba v malom množstve.

Po jednorazovej infúzii 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m² počas 30 minút pacientom s rakovinou dosahuje 2F-ara-A na konci infúzie priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 až 3,7 μmol. Zodpovedajúce hladiny 2F-ara-A po piatej dávke ukázali miernu akumuláciu s priemernými maximálnymi koncentráciami v plazme na konci infúzie 4,4 – 4,8 μmol. Počas 5-dňového liečebného cyklu sa minimálne hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne. Akumuláciu 2F-ara-A po viacerých cykloch liečby možno vylúčiť. Postmaximálne hladiny klesali v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny polčas bol približne 5 minút, stredný polčas bol 1-2 hodiny a terminálny polčas bol asi 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A ukázalo priemerný celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a priemerný distribučný objem (Vss) 83 ± 55 l/m² (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje vykazujú veľkú interindividuálnu variabilitu. Po intravenóznom a perorálnom podaní fludarabíniumfosfátu sa plazmatické hladiny 2F-ara-A a plocha pod krivkou plazmatických hladín v čase zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučný objem zostávajú konštantne nezávislé na dávke, čo poukazuje na lineárnu závislosť od dávky.

Po perorálnom podaní fludarabíniumfosfátu sa maximálne plazmatické hladiny 2F-ara-A dosahujú 1-2 hodiny po podaní a predstavujú približne 20 – 30 % zodpovedajúcich intravenóznych hladín na konci infúzie. Priemerná systémová dostupnosť 2F-ara-A bola po jednorazovom a opakovanom podaní 50 - 65 % a bola podobná po podaní roztoku alebo tablety s okamžitým uvoľňovaním liečiva. Po perorálnom užití 2F-ara-AMP súčasne s jedlom sa pozorovalo mierne zvýšenie (< 10 %) systémovej dostupnosti (AUC), mierne zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií (C_max) 2F-ara-A a oddialenie času nástupu C_max; terminálny polčas nebol ovplyvnený.

Eliminácia

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 – 60 % intravenózne podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie na laboratórnych zvieratách s ³H-2F-ara-AMP ukázali úplne vylúčenie rádioaktívne označenej látky močom. Iný metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí našiel len v malom množstve.

• Charakteristiky u pacientov

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek majú znížený celkový telesný klírens, čo poukazuje na potrebu redukcie dávky. Štúdie in vitro s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa bielkoviny.

Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom refosforyluje na monofosfát a následne na di- a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytoch pacientov s CLL mali medián 4 hodiny so značnou variabilitou, s mediánom vrcholových koncentrácií približne 20 mol. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických bunkách boli vždy výrazne vyššie ako maximálne hodnoty 2F-ara-ATP v plazme, čo nasvedčuje akumulácii látky v cieľových miestach. Inkubácia leukemických lymfocytov in vitro preukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a doby inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových buniek má medián hodnôt polčasu 15 a 23 hodín.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

• Systémová toxicita

V štúdiách akútnej toxicity fludarabíniumfosfát spôsoboval v jednorazových dávkach približne o dva poriadky vyšších ako terapeutická dávka symptómy ťažkej intoxikácie alebo smrť. Keďže ide o cytotoxickú látku, boli podľa očakávania ovplyvnené kostná dreň, lymfatické orgány, sliznica v gastrointestinálnom trakte, obličky a semenníky. U pacientov s dávkami bližšie k odporúčaným terapeutickým dávkam (troj- až štvornásobok) sa pozorovali ťažké nežiaduce účinky vrátane závažnej neurotoxicity, niekedy fatálnej (pozri časť 4.9).

Štúdie systémovej toxicity po opakovanom podávaní fludarabiniumfosfátu v nadprahových dávkach tiež ukázali očakávané účinky na rýchlo proliferujúce tkanivá. Závažnosť morfologických nálezov sa zvyšovala s dávkou a dĺžkou podávania. Pozorované zmeny boli všeobecne reverzibilné. Dostupné skúsenosti z terapeutického používania ukázali u ľudí v zásade porovnateľný toxikologický profil, avšak pozorovali sa aj ďalšie nežiaduce účinky, ako neurotoxicita (pozri časť 4.8).

• Embryotoxicita

Výsledky intravenóznych embryotoxických štúdií na potkanoch a králikoch poukazujú na embryoletalitu a teratogenitu fludarabíniumfosfátu, ktoré sa prejavili malformáciami kostry, úbytkom hmotnosti plodu a post-implantačnými stratami. Z hľadiska malej bezpečnostnej hranice medzi teratogénnymi dávkami u zvierat a terapeutickými dávkami u ľudí, ako aj z analógie s inými antimetabolitmi, pri ktorých sa očakáva zásah do procesu diferenciácie, je terapeutické používanie Fludary u ľudí spojené s relevantným rizikom vzniku teratogenity (pozri časť 4.6).

• Genotoxický potenciál, karcinogenita

Dokázalo sa, že fludarabíniumfosfát spôsobuje poškodenie DNA v teste výmeny sesterských chromatidov, vyvoláva chromozomálne aberácie v cytogenetických testoch in vitro, a zvyšuje počet mikronukleov v in vivo teste myšacích mikronukleov. Bol však negatívny pri vyšetreniach génových mutácií a v testoch dominantnej letality u samčekov myší. Mutagénny potenciál bol teda dokázaný pri somatických bunkách, ale nedokázal sa pri zárodočných bunkách.

Známy účinok fludarabíniumfosfátu na úrovni DNA a výsledky testov mutagenity vytvorili podozrenie na karcinogénny potenciál. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách zamerané na karcinogenitu, pretože podozrenie na zvýšené riziko vzniku sekundárnych nádorov spôsobených Fludarou môže byť overené výlučne na základe epidemiologických údajov.

• Lokálna znášanlivosť

Po intravenóznom podaní fludarabíniumfosfátu sa podľa výsledkov experimentov na zvieratách neočakáva významná lokálna iritácia v mieste vpichu. Ani v prípade chybného umiestnenia injekcie nebolo po paravenóznom, intraarteriálnom a intramuskulárnom podaní vodného roztoku s obsahom 7,5 mg fludarabíniumfosfátu/ml pozorované relevantné lokálne podráždenie.

V štúdiách na zvieratách boli po intravenóznom aj po intragastrickom podaní pozorované v gastrointestinálnom trakte podobné lézie. Z tohto sa dá predpokladať, že enteritída indukovaná fludarabíniumfosfátom je systémový efekt.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro: Cellulosum microcrystallinum

Lactosum monohydricum

Silica colloidalis anhydrica

Croscarmellosum natricum

Magnesii stearas

Obal: Hypromellosum

Talcum

Titanii dioxidum (E 171)

Ferri oxidum flavum (E 172)

Feri oxidum rubrum (E 172)

6.2. Inkompatibility

Nevzťahuje sa.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Každý blister obsahuje 5 filmom obalených tabliet.

Blister sa skladá z polyamidovej/hliníkovej/polypropylénovej teplom tvarovateľnej fólie, ktorá je pokrytá hliníkovou fóliou. Blistre sú balené v polyetylénovej liekovke s polypropylénovým závitovým bezpečnostným uzáverom, s ochrannou funkciou pred deťmi.

Veľkosť balenia: 15 alebo 20 filmom obalených tabliet v jednej liekovke.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

S Fludarou nesmú pracovať tehotné zamestnankyne.

Pri práci treba dodržať požiadavky pre správnu manipuláciu a likvidáciu podľa smerníc pre manipuláciu s cytotoxickými liekmi. Odpadový materiál môže byť zlikvidovaný spálením.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Europe B.V.

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0001/03-S

8. DÁTUM REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. január 2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. apríl 2008

8. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

December 2013