Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č. 2009/02519.

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fludarabin “Ebewe“ 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát

fludarabíniumfosfát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Fludarabin Ebewe“na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Fludarabin “Ebewe“

3. Ako používať Fludarabin “Ebewe“

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať “Fludarabin Ebewe“

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Fludarabin “Ebewe“A NA ČO SA POUŽÍVA

Fludarabin “Ebewe“je cytotoxický (protirakovinový) liek, ktorý potláča rast rakovinových buniek.

Fludarabin “Ebewe“sa používa na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie B-bunkového typu (B-CLL) u pacientov s dostatočnou tvorbou zdravých krviniek. Prvá liečba chronickej lymfocytovej leukémie fludarabíniumfosfátom sa má začať len u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí majú sprievodné príznaky ochorenia alebo dôkaz zhoršenia ochorenia.

Chronická lymfocytová leukémiaje rakovina lymfocytov (bielych krviniek).

Ak Vám diagnostikovali chronickú lymfocytovú leukémiu, tvorí sa príliš mnoho lymfocytov. Tieto nepracujú správne alebo sú príliš mladé (nezrelé) na to, aby vykonávali normálne funkcie bielych krviniek, bojovať proti ochoreniu. Ak sa vytvorí príliš veľa takýchto zmenených buniek, začnú vytláčať (nahrádzať) zdravé krvinky z kostnej drene (kde sa tvorí väčšina nových krviniek). Tiež vytláčajú zdravé krvinky v krvi a orgánoch. Nedostatok zdravých krviniek môže spôsobiť vznik infekcií, málokrvnosť (anémiu), modriny, nadmerné krvácanie (hemorágiu) alebo dokonca zlyhanie orgánov.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE FLUDARABIN “EBEWE“

Nepoužívajte Fludarabin "Ebewe"

• keď ste alergický (precitlivený) na fludarabíniumfosfát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek (sú uvedené na konci tejto písomnej informácie pre používateľov).

• keď ste tehotná alebo dojčíte.

• keď je funkcia Vašich obličiek závažne znížená. Na základe funkcie Vašich obličiek lekár rozhodne, či Fludarabin “Ebewe“ môžete alebo nemôžete používať.

• keď máte špecifický typ anémie (dekompenzovaná hemolytická anémia; je to znížený počet červených krviniek). Váš lekár Vám povie, ak máte takýto stav.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Fludarabin “Ebewe“

- pretože liečivo Fludarabinu “Ebewe“, fludarabíniumfosfát, je veľmi silné liečivo.

Vedľajšie účinky môžu byť preto veľmi závažné a toxické (spôsobujúce otravu).

Z týchto dôvodov Vás lekár starostlivo vyšetrí, či Vám predpísal Fludarabin “Ebewe“. Preto je veľmi dôležité, aby ste lekára informovali o všetkých vedľajších účinkoch, ktoré sa vyskytnú pri používaní Fludarabinu “Ebewe“.

Týka sa to predovšetkým nasledovných nežiaducich udalostí:

- Necítite sa dobre. Je to dôležité oznámiť najmä vtedy, ak Vaša kostná dreň nepracuje správne, alebo ak Váš imunitný systém nepracuje správne alebo ste náchylný na vznik infekcií.

- Po poraneniach si všimnete neobvyklé modriny alebo nadmerné krvácanie. Môže to poukazovať na znížený počet zdravých krviniek.

- Zmeny kože, ako je vyrážka alebo pľuzgiere. Toto je dôležité najmä vtedy, ak máte alebo ste niekedy mali rakovinu kože.

Váš lekár sa môže rozhodnúť, že nedostanete Fludarabin "Ebewe" alebo Vám podá tento liek so zvláštnou opatrnosťou, ak sa u Vás objaví jeden z vyššie uvedených vedľajších účinkov.

Počas liečby Vám budú pravidelne kontrolovať krvný obraz.

• ak ste náchylný na vznik infekcií (ak máte slabú alebo potlačenú funkciu imunitného systému alebo ste v minulosti prekonali ťažké infekcie).

Váš imunitný systém môže napadnúť rôzne časti Vášho tela (nazývané „autoimunitný fenomén“) a môže byť tiež nasmerovaný proti Vašim červeným krvinkám (nazývané „ autoimunitná hemolýza“). Tento stav môže byť život ohrozujúci a môže viesť dokonca k úmrtiu. Ak sa u Vás tento stav objaví, môžete dostať ďalšiu liečbu, ako je transfúzia krvi (ožiarená, pozri nižšie) a adrenokortikoidy.

- ak dostávate vysoké dávky. Ak sa Fludarabin “Ebewe“ používa u pacientov s akútnou leukémiou vo veľmi vysokých dávkach (štvornásobne vyšších ako sú odporúčané dávky na CLL), u tretiny pacientov sa objavili závažné účinky na centrálny nervový systém (vrátane slepoty, kómy a smrti). U pacientov dostávajúcich odporúčané dávky na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie sa v zriedkavých prípadoch vyskytla kóma, záchvaty alebo nepokoj. Občas sa objavila zmätenosť. Ak sa však u Vás vyskytnú akékoľvek neobvyklé príznaky, oznámte to lekárovi.

- ak používate Fludarabin “Ebewe“dlhodobo.Účinok dlhodobého používania Fludarabinu “Ebewe“ na centrálny nervový systém nie je známy. Niektorí ľudia však tolerovali odporúčanú dávku až 26 cyklov liečby.

- ak potrebujete transfúziu krvi a ste (alebo ste boli) liečený Fludarabinom “Ebewe“, povedzte to

svojmu lekárovi. Váš lekár zabezpečí, aby ste dostali len krv, ktorá prešla špeciálnou úpravou (ožiarením). Zaznamenali sa závažné komplikácie a dokonca smrť, keď sa podala neožiarená krv.

- ak potrebujete získať kmeňové bunkya ste (alebo ste boli) liečený Fludarabinom “Ebewe“, povedzte svojmu lekárovi, že dostávate Fludarabin “Ebewe“.

- poraďte sa so svojim lekárom, ak potrebujte byť zaočkovaný, pretože počas liečby a po liečbe Fludarabinom “Ebewe“je potrebné sa vyhnúť podávaniu živých vírusových vakcín.

- ak máte veľmi závažnú chronickú lymfocytovú leukémiu, Váš organizmus nemusí byť schopný zbaviť sa všetkých odpadových produktov z buniek zničených Fludarabinom “Ebewe“. Môže to spôsobiť dehydratáciu, zníženú funkciu obličiek a problémy so srdcom. Váš lekár bude na to pripravený a môže Vám dať ďalšie lieky na zvládnutie týchto problémov.

- ak máte rakovinu kože, poškodené miesta na koži sa môžu zhoršiť, ak používate tento liek.

Ak počas používania tohto lieku alebo dokonca po skončení liečby týmto liekom spozorujete akékoľvek zmeny na Vašej koži, povedzte to svojmu lekárovi.

- u detí a mladistvých. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní Fludarabinu “Ebewe“u detí a

mladistvých.

- muži a ženy, ktorí ešte môžu byť plodní, musia počas liečby a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby používať vhodnú formu antikoncepcie. Pozri tiež časť „Tehotenstvo a dojčenie“.

- ak máte akúkoľvek formu ochorenia obličiekalebo máte viac ako 70 rokov, Vašu funkciu obličiek bude potrebné pravidelne kontrolovať. Ak sa zistí, že Vaše obličky nepracujú správne, môžu Vám znížiť dávku Fludarabinu “Ebewe“. Ak Vaše obličky pracujú len veľmi slabo, nebudete môcť tento liek používať.

- ak máte viac ako 75 rokov, Fludarabin “Ebewe“budete musieť používať s opatrnosťou.

Poraďte sa so svojim lekárom, ak sa Vás týka niektoré z vyššie uvedených varovaní, alebo ste ho mali niekedy v minulosti.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo ste užívali ktorýkoľvek s nasledovných liekov, pretože sa môžu s Fludarabinom “Ebewe“vzájomne ovplyvňovať:

• Ak už užívate liečivo nazývané pentostatín (= deoxykoformycín) (pentostatín je chemoterapeutikum, ktoré sa používa na liečbu špeciálneho typu leukémie t.j. vlasatobunková leukémia), nesmiete používať Fludarabin “Ebewe“.

• Niektoré lieky na zriedenie krvi, ako je dipyridamol (dipyridamol patrí do skupiny liekov nazývaných antikoagulanciá, ktoré môžu pomáhať zabrániť tvorbe krvných zrazenín), môžu znížiť účinnosť Fludarabinu “Ebewe“.

Tehotenstvo a dojčenie

Nesmiete užívať Fludarabin “Ebewe“, ak ste tehotná, lebo štúdie na zvieratách a obmedzené skúsenosti u ľudí preukázali možné riziko vzniku abnormalít pre vyvíjajúci sa plod. Ak ste žena v plodnom veku, musíte sa počas liečby a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby vyvarovať otehotneniu. Ak však otehotniete, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Muži, ktorí sa liečia Fludarabinom “Ebewe“a môžu splodiť dieťa, musia počas liečby a minimálne 6 mesiacov po skončení liečby používať spoľahlivú formu antikoncepcie.

Nie je známe, či sa liek vylučuje do materského mlieka žien, ktoré sa liečia Fludarabinom “Ebewe“. V štúdiách na zvieratách sa však zistila prítomnosť lieku v materskom mlieku. Preto počas liečby týmto liekom nesmiete dojčiť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Ak máte pocit, že Fludarabin “Ebewe“ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, povedzte to okamžite svojmu lekárovi.

3. AKO POUŽÍVAŤ FLUDARABIN “EBEWE“

Deti a mladiství

Používanie Fludarabinu “Ebewe“sa neodporúča pre deti a mladistvých.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 25 mg/m²povrchu tela.

Podávaná dávka závisí od Vašej veľkosti. Mení sa podľa plochy Vášho telesného povrchu. Ten sa meria v metroch štvorcových (m²) a prepočítava sa z výšky a telesnej hmotnosti.

Ak sú problémom vedľajšie účinky, dávkovanie sa môže znížiť alebo sa môže oddialiť ďalší cyklus liečby. Ak máte problémy s obličkami, budete dostávať nižšiu dávku a budú sa Vám pravidelne robiť krvné vyšetrenia.

Metódy a spôsob podávania

Fludarabin “Ebewe“môže podávať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou nádorov.

Môže sa podávať formou injekcie(do žily) alebo formouinfúzie(po kvapkách) raz denne počas 5 dní.

Trvanie liečby

Tento 5-dňový cyklus liečby sa bude opakovať každých 28dní, pokiaľ Váš lekár nerozhodne, že sa dosiahol najlepší účinok. Zvyčajne je to približne po 6 cykloch, inými slovami približne po 6 mesiacoch.

Ak dostanete príliš veľa Fludarabinu “Ebewe“

Nie je známe špecifické antidotum pri predávkovaní Fludarabinom “Ebewe“. Ak ste dostali príliš veľké množstvo Fludarabinu “Ebewe“, lekár preruší liečbu a začne liečiť príznaky.

Vysoké dávky Fludarabinu “Ebewe“sa spájali s nezvratnými vedľajšími účinkami na centrálny nervový systém charakterizovanými oneskorenou slepotou, kómou a smrťou.

Vysoké dávky sa tiež spájali so závažným poklesom počtu určitého typu krviniek [závažná trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek sprevádzaný tvorbou modrín a krvácaním) a neutropénia (znížený počet bielych krviniek sprevádzaný zvýšeným rizikom vzniku infekcie)] v dôsledku zníženia činnosti kostnej drene (útlm kostnej drene).

Ak Vám zabudnú podať Fludarabin “Ebewe“

Váš lekár Vám stanoví čas, kedy bude dostávať tento liek. Ak máte dojem, že ste vynechali dávku, čo najskôr kontaktujte svojho lekára.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Fludarabin “Ebewe“môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientov.

Časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 zo 100 pacientov, ale menej ako 1 z 10 pacientov.

Menej časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 1000 pacientov, ale menej ako 1 zo 100 pacientov.

Zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1000 pacientov.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov.

Zaznamenali sa nasledovné vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky

• zmeny v zložení krvi spôsobené útlmom kostnej drene (myelosupresia)

• nedostatok bielych krviniek sprevádzaný zvýšenou citlivosťou na infekcie

(neutropénia)

• nedostatok krvných doštičiek spôsobujúci modriny, náchylnosť ku krvácaniu

(trombocytopénia) a abnormálne krvácanie

• anémia (nízky počet červených krviniek)

• bakteriálne alebo vírusové infekcie vrátane zápalu pľúc

• horúčka

• nauzea (pocit na vracanie)

• vracanie a hnačka

• triaška

• celkovo sa necítiť dobre

• pocit slabosti

• pocit únavy

• edém (opuch častí tela)

• periférna neuropatia (znecitlivenie alebo zoslabnutie končatín)

• kožné vyrážky

• rozmazané videnie

• strata chuti do jedla

• stomatitída (zápal sliznice ústnej dutiny)

Menej časté vedľajšie účinky

• Počas alebo po použití tohto lieku môže Váš vlastný imunitný systém napádať rôzne časti Vášho tela. To môže spôsobiť rôzne stavy:

• anémia ako dôsledok závažného rozkladu krvi (autoimuitná hemolytická anémia)

• poruchy krvi (nízky počet krvných doštičiek) sprevádzané tvorbou modrín a krvácaním (autoimunitná trombocytopénia)

• modriny, krvácanie z nosa a krvácajúce ďasná spôsobené poruchami krvi (trombocytopenická purpura)

• ochorenia kože charakterizované tvorbou pľuzgierov a postihujúce celé telo (pemfigus)

• „Evansov syndróm“, ochorenie charakterizované únavou, bledou kožou, skráteným dychom, anémiou, so sklonom ku krvácaniu a k tvorbe modrín.

• zmeny bielkovín (enzýmov) zistené v pečeni alebo v pankrease

• zmätenosť

• krvácanie z tráviaceho traktu (ak spozorujte krv v stolici, okamžite to povedzte svojmu lekárovi)

• závažné ochorenie pľúc spojené so skráteným dychom, ťažkosťami s dýchaním a/alebo zjazvenie pľúc spôsobené alergickými reakciami v pľúcach (pľúcne infiltráty, zápal pľúc, pľúcna fibróza). Ak máte neobjasnené dýchacie ťažkosti, ako je suchý kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo chrapot, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

• syndróm z rozpadu nádoru (stav, pri ktorom si organizmus nie je schopný poradiť so všetkými produktmi rozpadu buniek usmrtených Fludarabinom “Ebewe“). Môže to pravdepodobne viesť k zlyhaniu obličiek. Ak spozorujete bolesti v boku alebo krv v moči, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak:

• pociťujete nezvyčajnú únavu alebo dýchavičnosť

• si všimnete nezvyčajné modriny alebo nadmerné krvácanie po poraneniach

• sa Vám zdá, že často dostávate infekcie alebo

• máte kožné vyrážky alebo pľuzgiere na Vašej koži

Zriedkavé vedľajšie účinky

• myelodysplastický syndróm (stav, pri ktorom je závažne znížená tvorba krviniek), vzrušenie a nepokoj (agitácia), kóma a záchvaty (kŕče, epileptické záchvaty), znížená schopnosť videnia spôsobená zápalom očného nervu (optická neuritída), poškodenie očného nervu (optická neuropatia), slepota

• sčervenenie, odlupovanie (tvorba pľuzgierov) a zápal kože (Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza)

• zápal močového mechúra s krvou v moči (hemoragická cystitída)

• srdcové zlyhanie alebo abnormálny pulz (ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním, bolesť na hrudi alebo si náhle uvedomíte búšenie srdca (palpitácie), okamžite to povedzte svojmu lekárovi).

Všetky lieky môžu vyvolať alergické reakcie, hoci závažné alergické rekcie sú veľmi zriedkavé. Akékoľvek náhly výskyt dýchavičnosti, ťažkostí s dýchaním, opuchu očných viečok, tváre alebo pier, kožnej vyrážky alebo svrbenia (postihujúce najmä celé telo) sa musí okamžite hlásiť lekárovi.

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov alebo iné, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ FLUDARABIN “EBEWE“

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Fludarabin “Ebewe“po dátume exspirácie, ktorý je vyznačený na škatuli a injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Fludarabin “Ebewe“v balení na predaj uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C ‑ 8 °C).

Uchovávanie Fludarabinu “Ebewe“po nariedení, pozri časť 6. Ďalšie informácie, informácia pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fludarabin “Ebewe“obsahuje

• Liečivo je fludarabíniumfosfát 25 mg/ml. Jeden ml obsahuje 25 mg fludarabíniumfosfátu.

• Ďalšie zložky sú dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného, hydroxid sodný a voda na injekciu.

Ako vyzerá Fludarabin “Ebewe“a obsah balenia

Fludarabin “Ebewe“injekčný alebo infúzny koncentrátje číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

Tento liek je dostupný v sklenených obaloch nazývaných injekčné liekovky.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu.

Je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek s alebo bez ochranného plastového obalu (ONKO-SAFE).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Výrobca:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11

A-4866 Unterach

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Fludarabin „Ebewe“ 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Belgicko	Fludarabin “Ebewe Pharma” 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung Fludarabin “Ebewe Pharma” 25 mg/ml solution à diluer pour injection et infusion Fludarabin “Ebewe Pharma” 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor injectie en infusie	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Cyprus	Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml Πυκνό σκεύασμα για παρασκευή ενεσίμου διαλύματος ή διαλύματος προς έγχυση	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Česká republika	Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Estónsko	Fludarabine Ebewe 25mg/ml	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Fínsko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Grécko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml Πυκνό σκεύασμα για παρασκευή ενεσίμου διαλύματος ή διαλύματος προς έγχυση	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Nemecko	Neoflubin 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung	NeoCorp
Maďarsko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Írsko	Fludarabine phosphate “Ebewe” 25mg/ml - concentrate for solution for injection or infusion	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Taliansko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione	EBEWE Italia
Lotyšsko	Fludarabin "Ebewe" 25 mg/ml koncentrāts injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Litva	Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentratas injekciniam/infuziniam tirpalui	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Luxembursko	Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Holandsko	Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml concentrate for solution for injection or infusion	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Nórsko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml konsentrat til injeksjonsvæske/infusjonsvæske	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Poľsko	Fludarabin - Ebewe	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Portugalsko	Fludarabin Ebewe	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Slovenská republika	Fludarabin Ebewe 25mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Slovinsko	Fludarabinfosfat »Ebewe« 25 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje ali infundiranje	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Španielsko	Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml concentrado para solución inyectable o perfusión	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Švédsko	Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrat till injektions- eller infusionsvätska, lösning	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Veľká Británia	Fludarabin 25mg/ml - concentrate for solution for injection or infusion	EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 04/2010.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Fludarabin “Ebewe“ 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát

Pokyny na používanie a zaobchádzanie a likvidáciu

Riedenie

Potrebná dávka (vypočítaná na základe telesného povrchu pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky.

Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml 0,9% injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie formou infúzie, kedy sa požadovaná dávka nariedi v 100 ml 0,9% injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas približne 30 minút.

Kontrola pred použitím

Použiť sa môže len číry a bezfarebný roztok bez častíc. Ak je obal poškodený, liek sa nesmie použiť.

Zaobchádzanie a likvidácia

Tehotné ženy nesmú zaobchádzaťs fludarabíniumfosfátom. Nariadenia týkajúce sa správneho zaobchádzania a likvidácie sa musia dodržať so zohľadnením pokynov na správne zaobchádzanie a likvidáciu cytotoxických liekov. Všetok rozliaty alebo nepoužitý materiál sa musí odstrániť spálením.

Pri príprave a zaobchádzaním s roztokom fludarabíniumfosfátu je potrebná opatrnosť. Aby sa zabránilo možnému kontaktu s liekom pri rozbití injekčnej liekovky alebo inom náhodnom rozliatí, odporúča sa použitie ochranných rukavíc a okuliarov. Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou.

Liek je len na jednorazové použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

LEN NA INTRAVENÓZNE POUŽITIE.

Inkompatibility:

Roztok fludarabínu sa neodporúča miešať s inými liekmi alebo roztokmi okrem fyziologického roztoku za aseptických podmienok.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Podávanie:

Dôrazne sa odporúča intravenózne podávanie Fludarabinu “Ebewe“. Nehlásili sa žiadne prípady, pri ktorých by paravenózne podanie Fludarabinu “Ebewe“ spôsobilo závažné lokálne podráždenie. Napriek tomu je potrebné sa vyhnúť paravenóznemu podaniu..

Uchovávanie a čas použiteľnosti:

Balenie na predaj:

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C ‑ 8 °C).

Čas použiteľnosti po nariedení:

Infúzne roztoky uvedené vyššie sú fyzikálne a chemicky stabilné minimálne 28 dní, ak sa uchovávajú v chladničke (2 °Caž 8 °C) chránené pred svetlom a pri izbovej teplote (20 °C ‑ 25 °C) s ochranou pred svetlom alebo bez nej.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č. 2009/02519.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fludarabin “Ebewe” 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2 ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) B-bunkového typu s dostatočnou rezervou kostnej drene.

Liečba prvej línie s Fludarabinom “Ebewe” sa má začať iba u pacientov s pokročilým ochorením, štádiá III/IV podľa Raia (štádium C podľa Bineta) alebo štádiá I/II podľa Raia (štádiá A/B podľa Bineta), pokiaľ má pacient príznaky spojené s ochorením alebo je dokázaná jeho progresia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Fludarabin “Ebewe” sa má podávať pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v používaní antineoplastickej terapie.

Dôrazne sa odporúča intravenózne podávanie Fludarabinu “Ebewe”. Nehlásili sa žiadne prípady, pri ktorých by paravenózne podanie Fludarabinu “Ebewe” viedlo k závažným lokálnym nežiaducim reakciám. Napriek tomu je potrebné sa vyhnúť nechcenému paravenóznemu podaniu.

• Dospelí

Odporučená dávka Fludarabinu “Ebewe” je 25 mg/m²telesného povrchu podávaná intravenóznou cestou denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní (= jeden cyklus) každých 28 dní. Potrebná dávka (vypočítaná podľa povrchu tela pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky.

Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie formou infúzie, kedy sa potrebná dávka nariedi v 100 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas približne 30 minút (pozri tiež časť 6.6).

Optimálna dĺžka liečby nebola presne stanovená. Trvanie liečby závisí od úspešnosti liečby a od schopnosti pacienta tolerovať liek.

Fludarabin “Ebewe” sa odporúča podávať až do dosiahnutia odpovede na liečbu (zvyčajne 6 cyklov) a potom sa má liečba prerušiť.

• Pacienti s poškodením funkcie pečene

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia Fludarabinu “Ebewe” u pacientov s poškodením funkcie pečene. V tejto skupine pacientov sa má Fludarabin “Ebewe” používať s opatrnosťou a podávať len vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní vzhľadom na nadmernú toxicitu a dávkovanie sa má upraviť alebo liečba primerane prerušiť. Pozri tiež časť 4.4.

• Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Celkový telový klírens hlavného plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na dôležitosť renálnej cesty eliminácie zlúčeniny. U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa dokázala zvýšená celková expozícia (AUC 2F-ara-A). U pacientov s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 70 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. Preto klírens kreatinínu je potrebné merať v prípade, ak existuje klinické podozrenie na poškodenie funkcie obličiek alebo je pacient starší ako 70 rokov. Ak sa klírens kreatinínu pohybuje v rozmedzí 30 až 70 ml/min, dávka sa musí znížiť o 50 % a hematologické parametre sa majú starostlivo monitorovať, aby sa mohla posúdiť toxicita. Liečba Fludarabinom “Ebewe” je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min.

• Deti a mladiství

Fludarabin “Ebewe” sa neodporúča používať u detí a mladistvých z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

• Starší pacienti

U starších pacientov (75 rokov) sú k dispozícii iba obmedzené údaje týkajúce sa používania fludarabíniumfosfátu. Opatrnosť je potrebná, ak sa fludarabíniumfosfát používa u týchto pacientov (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Fludarabíniumfosfát je kontraindikovaný u pacientov, ktorí sú precitlivení na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,

- u pacientov s poškodením funkcie obličiek a klírensom kreatinínu menej ako30 ml/min,

- u pacientov s dekompenzovanou hemolytickou anémiou,

- počas gravidity a laktácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Neurotoxicita

V štúdiách zameraných na stanovenie dávkovania fludarabíniumfosfátu u pacientov s akútnou leukémiou sa podávanie fludarabínu vo vysokých dávkach spájalo so závažnými neurologickými účinkami vrátane slepoty, kómy a smrti. Táto závažná toxicita na centrálny nervový systém sa pozorovala u 36 % pacientov liečených intravenóznymi dávkami približne štvornásobne vyššími ako sú odporúčané dávky na liečbu CLL (96 mg/m²/deň počas 5-7 dní). U pacientov liečených dávkami v rozmedzí odporúčaných dávok pre liečbu CLL sa príznaky závažnej toxicity na centrálny nervový systém objavili zriedkavo (kóma, závraty a nepokoj) alebo menej často (zmätenosť). Pacientov treba starostlivo sledovať kvôli možným neurologickým nežiaducim účinkom.

Účinky dlhodobého podávania fludarabíniumfosfátu na centrálny nervový systém nie sú známe.

Pacienti však tolerujú odporúčanú dávku, v niektorých štúdiách dokonca počas pomerne dlhého obdobia liečby až do 26 liečebných cyklov.

Zlý stav výkonnosti pacienta

Pacientom so zhoršeným zdravotným stavom sa má fludarabíniumfosfát podávať s opatrnosťou a po starostlivom zvážení rizika/prínosu liečby. Platí to najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie kostnej drene (trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), imunodeficientných pacientov alebo pacientov s oportúnnou infekciou v anamnéze.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene sa má fludarabíniumfosfátpoužívať s opatrnosťou, pretože môže spôsobiť hepatálnu toxicitu. Fludarabíniumfosfátsa má podať len vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje akékoľvek možné riziko. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní kvôli nadmernej toxicite a dávkovanie sa má upraviť alebo liečba primerane prerušiť. Pozri tiež časť 4.2.

Útlm kostnej drene

U pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásil závažný útlm kostnej drene, výrazná anémia, trombocytopénia a neutropénia. V I. fáze štúdie s pacientami so solídnymi tumormi bol medián času potrebného na dosiahnutie najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah: 3 ‑ 25 dní) a medián času na dosiahnutie najnižšieho počtu krvných doštičiek 16 dní (rozsah: 2 ‑ 32 dní). Väčšina pacientov však mala hematologické poškodenie už na začiatku terapie, buď ako následok základného ochorenia alebo ako následok predchádzajúcej myelosupresívnej liečby. Možno pozorovať kumulatívnu myelosupresiu. Aj keď chemoterapiou indukovaná myelosupresia je často reverzibilná, podávanie fludarabíniumfosfátu si vyžaduje starostlivé hematologické monitorovanie.

Fludarabíniumfosfát je silná antineoplastická látka s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. Pacienti podstupujúci liečbu majú byť starostlivo vyšetrení kvôli hematologickým aj nehematologickým prejavom toxicity. Odporúča sa pravidelné hodnotenie periférneho krvného obrazu, aby sa zachytil vývoj anémie, neutropénie a trombocytopénie.

Tak ako pri iných cytotoxických liekoch, pri používaní fludarabíniumfosfátuje potrebná opatrnosť, ak sa zvažuje ďalší odber hematopoetických kmeňových buniek.

Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou

Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou (reakcia vyvolaná imunokompetentnými lymfocytmi prenesenými hostiteľovi) sa pozorovala u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom, ktorí dostali transfúziu neožiarenej krvi. Ako následok tohto ochorenia sa hlásila vysoká frekvencia úmrtí. Preto pacienti, ktorí potrebujú transfúziu krvi a podrobujú sa liečbe alebo liečbu fludarabínom dostali, majú dostať len ožiarenú krv.

Rakovina kože

U niektorých pacientov došlo počas liečby alebo po liečbe fludarabíniumfostátom k reverzibilnému zhoršeniu alebo znovu prepuknutiu skôr existujúcich kožných kanceróznych lézií.

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome)

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrom) spojený s liečbou fludarabíniumfosfátom sa zaznamenal u pacientov s CLL s veľkými nádorovými masami. Keďže fludarabíniumfosfát môže indukovať odpoveď na liečbu už počas prvého týždňa, je u pacientov s rizikom vzniku tejto komplikácie nutná opatrnosť.

Autoimunitné prejavy

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimunitných procesov alebo na hodnoty Coombsovho testu sa počas liečby alebo po liečbe fludarabíniumfosfátom zaznamenali život ohrozujúce a niekedy fatálne autoimunitné prejavy (napr. autoimunitná hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopénia, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansov syndróm). Po opätovnom použití fludarabíniumfosfátu sa u väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, objavil hemolytický proces znovu. Pacienti liečení fludarabíniumfosfátom majú byť starostlivo sledovaní kvôli možnej hemolýze.

Pacienti podstupujúci liečbu fludarabíniumfosfátom sa majú starostlivo sledovať kvôli znakom autoimunitnej hemolytickej anémie (pokles hemoglobínu spojený s hemolýzou a pozitívny Coombsov test). V prípade hemolýzy sa odporúča prerušenie liečby fludarabíniumfosfátom. Najbežnejším liečebným opatrením pri autoimunitnej hemolytickej anémii je transfúzia krvi (ožiarenej, pozri vyššie) a adrenokortikoidné lieky.

Starší pacienti

Nakoľko sú údaje o používaní fludarabíniumfosfátu u starších osôb (> 75 rokov) iba obmedzené, pri podávaní fludarabíniumfosfátutýmto pacientom sa odporúča opatrnosť.

Detia mladiství

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia fludarabíniumfosfátu u detí a mladistvých. Preto sa liečba fludarabíniumfosfátom u detí a mladistvých neodporúča.

Ženy v plodnom veku/Kontracepcia

Sexuálne aktívni muži aj ženy majú počas liečby (a 6 mesiacov po jej ukončení) používať účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).

Očkovanie

Počas liečby a po liečbe fludarabíniumfosfátom je potrebné sa vyhnúť očkovaniu živými vakcínami.

Po úvodnej liečbe fludarabíniumfosfátomsa nesmie prejsť na liečbu chlorambucilom u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu fludarabíniumfosfátom, keďže sa u väčšiny pacientov rezistentných na fludarabíniumfosfátzistila rezistencia aj na chlorambucil.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinickom hodnotení kombinácie fludarabíniumfosfátu s pentostatínom (deoxykoformycín) na liečbu refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) bola neprijateľne vysoká incidencia fatálnej pulmonálnej toxicity. Preto sa použitie fludarabíniumfosfátu v kombinácii s pentostatínom neodporúča.

Terapeutickú účinnosť fludarabíniumfosfátu môže znižovať dipyridamol a iné inhibítory absorpcie adenozínu.

Farmakokinetická lieková interakcia sa pozorovala u pacientov s CLL a AML (akútna myeloidná leukémia) počas kombinovanej liečby fludarabíniumfosfátom a Ara-C. Klinické štúdie a in vitro experimenty s kultúrami rakovinných buniek dokázali zvýšené intracelulárne hladiny Ara-CTP v leukemických bunkách vzhľadom na maximálne intracelulárne koncentrácie, ako aj intracelulárnu expozíciu (AUC) v kombinovanej liečbe fludarabíniumfosfátom a následne Ara-C. Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie Ara-CTP neboli ovplyvnené.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Fludarabín je kontraindikovaný (pozri časť 4.3) počas gravidity.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní fludarabíniumfosfátuu gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti môže fludarabín spôsobiť závažné vrodené defekty, ak sa podáva počas gravidity.Fludarabínsa nesmie používať počas gravidity.

Laktácia

Nie je známe, či sa fludarabín vylučuje do materského mlieka. Dojčenie je počas liečby fludarabínom kontraindikované kvôli možného vzniku závažných nežiaducich reakcií u dojčiat (pozri časť 4.3).

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku fludarabínu na fertilitu u ľudí. U zvierat má fludarabín nežiaduci vplyv na reprodukčný systém samcov (pozri časť 5.3)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na zistenie ovplyvnenia schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie sú definované použitím nasledovnej konvencie:

• Veľmi časté (≥ 1/10)

• Časté (≥ 1/100 až <1/10)

• Menej časté (≥ 1/1000 až <1/100)

• Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1000)

• Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásila srdcová insuficiencia a arytmia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: u väčšiny pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa zaznamenali hematologické prejavy (neutropénia, trombocytopénia a anémia). Myelosupresia môže byť závažná a kumulatívna. Dlhodobé zníženie počtu T-lymfocytov spôsobené liečbou fudarabíniumfosfátom, môže viesť k zvýšeniu rizika oportúnnych infekcií, vrátane infekcií spojených s reaktiváciou latentnej vírusovej infekcie, napr. herpes zoster, vírus Epsteina-Barrovej (EBV) alebo progresívna multifokálna leukoencefalopatia (pozri časť 4.4). U imunodeficientných pacientov sa pozorovala progresia EBV infekcie/reaktivácia do lymfoproliferatívnych porúch spojených s EBV.

Menej časté: klinicky významné autoimúnne reakcie (napr. autoimunitná hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopénia, trombocytopenická purpura, Evansov syndróm).

Zriedkavé: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátomsa popísal výskyt myelodysplastického syndrómu (MDS). Väčšina týchto pacientov tiež predtým, súbežne alebo následne užívala alkylačné lieky alebo sa podrobila ožarovaniu. Monoterapia fludarabíniumfosfátomsa nespájala so zvýšeným rizikom rozvoja MDS.

Poruchy nervového systému

Časté: pozorovala sa periférna neuropatia.

Menej časté: možno pozorovať zmätenosť.

Zriedkavé: vyskytla sa kóma, nepokoj a záchvaty.

Poruchy oka

Časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásili poruchy videnia.

Zriedkavé: vyskytla sa optická neuritída, optická neuropatia a slepota.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: pozorovali sa pľúcne hypersenzitívne reakcie na fludarabíniumfosfát (pľúcne infiltráty/pneumonitída/fibróza) spojené s dyspnoe a kašľom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea a vracanie, hnačka, stomatitída a strata chuti do jedla.

Menej časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásilo gastrointestinálne krvácanie prevažne súvisiace s trombocytopéniou. Zmeny v hladinách pankreatických enzýmov.

Poruchy obličiek a močových ciest

Zriedkavé: hlásili sa prípady hemoragickej cystitídy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: kožné vyrážky sa hlásili u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom.

Menej časté: pemfigus

Zriedkavé: môže sa rozvinúť Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: edém

Menej časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásil syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome). K tejto komplikácii môže patriť hyperurikémia, hyperfosfatémia, hypokalciémia, metabolická acidóza, hyperkaliémia, hematúria, urátová kryštalúria a renálne zlyhanie. Nástup tohto syndrómu môže ohlásiť bolesť v boku a slabinách a hematúria.

Infekcie a nákazy

Časté: liečba fludarabíniumfosfátomsa spájala s infekciami a pneumóniou.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: hlásila sa horúčka, únava, slabosť, malátnosť a triaška.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zmeny v hladinách pečeňových enzýmov

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia a anémia), infekcie vrátane pneumónie, horúčky, nauzey, vracania a hnačky. K ostatným často hláseným nežiaducim účinkom patrí únava, slabosť, stomatitída, malátnosť, anorexia, edém, triaška, periférna neuropatia, poruchy videnia a kožné vyrážky. U pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa vyskytli závažné oportúnne infekcie. Hlásili sa fatálne prípady ako dôsledok závažných nežiaducich reakcií.

4.9 Predávkovanie

Podávanie vysokých dávok fludarabíniumfosfátu je spojené s ireverzibilnou toxicitou na centrálny nervový systém, ktorá sa prejavuje neskoršou slepotou, kómou a smrťou. Liečba vysokými dávkami môže tiež viesť k závažnej trombocytopénii a neutropénii v dôsledku útlmu kostnej drene. Špecifické antidotum pri predávkovaní fludarabínom nie je známe. Liečba spočíva vo vysadení lieku a podpornej terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, ATC kód: L01B B05

Fludarabín obsahuje fludarabíniumfosfát (2F-Ara-AMP), vo vode rozpustný fluorovaný analóg nukleotidu antivírotika vidarabínu (Ara-A, 9-β-D-arabinofuranozyladenínu), ktorý je relatívne rezistentný voči deaminácii adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumfosfát sa rýchlo defosforyluje na 2-F-ara-A, ktorý je vychytávaný bunkami a potom intracelulárne fosforylovaný deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu α/a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tým zabraňuje syntéze DNA. Okrem toho dochádza k čiastočnej inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP nie sú ešte jasné, predpokladá sa, že vplyv na DNA, RNA a proteosyntézu súhrnne prispieva k inhibícii bunkového rastu, s inhibíciou syntézy DNA ako dominujúcim faktorom. Naviac in vitro štúdie preukázali, že pôsobenie 2F-ara-A na lymfocyty CLL, vyvoláva apoptózu s rozsiahlou fragmentáciou DNA.

V III. fáze štúdie zahŕňajúcej pacientov s predtým neliečenou CLL B-bunkového typu, bolo 195 pacientov liečených fludarabínom a 199 pacientov chlorambucilom (40 mg/m², opakovane každé 4 týždne).

Celková miera remisie a miera úplnej remisie bola štatisticky významne vyššia po liečbe fludarabínom v prvej línii v porovnaní s chlorambucilom 61,1 % oproti 37,6 %, resp. 19 % oproti 3,4 %). Trvanie remisie (19 mesiacov oproti 12,2 mesiaca) a čas do progresie (17 mesiacov oproti 13,2 mesiacov) boli štatisticky významne dlhšie po liečbe fludarabínom než chlorambucilom. Medián prežívania bol 56,1 mesiaca s fludarabíniumfosfátom a 55,1 mesiaca s chlorambucilom, nevýznamný rozdiel sa tiež preukázal pri výkonnosti. Výskyt toxicity bol porovnateľný (89,7 % s fludarabíniumfosfátom, 89,9 % s chlorambucilom). Celkový výskyt hematologickej toxicity bol rovnako častý, ale zníženie počtu leukocytov a lymfocytov bolo signifikantne častejšie s fludarabíniumfosfátom ako s chlorambucilom (p = 0,0054 resp. p = 0,0240). Nauzea, vracanie a hnačka sa vyskytli významne menej často s fludarabíniumfosfátom než s chlorambucilom (p < 0,0001, p < 0,0001, resp. p = 0,0489).

Toxicita pečene sa tiež hlásila významne menej (p = 0,0487) u pacientov v skupine s fludarabíniumfosfátom než v skupine s chlorambucilom.

Pacienti, ktorí na začiatku odpovedajú na fludarabíniumfosfát, majú dobrú šancu odpovedať znova na monoterapiu fludarabíniumfosfátom.

Randomizovaná štúdia porovnávajúca fludarabíniumfosfát s kombináciou cyklofosfamidu s adriamycínom a prednizolónom (CAP) u 208 pacientov s CLL (štádium B alebo C podľa Bineta), ukázala v podskupine s 103 predtým liečenými pacientami nasledovné výsledky: celková miera odpovede a počet úplných remisií bol vyšší s fludarabíniumfosfátom v porovnaní s CAP (45 % oproti 26 %, resp. 13 % oproti 6 %), trvanie odpovede a celkové prežívanie boli pri podávaní fludarabíniumfosfátua CAP podobné. V priebehudohodnutej 6 mesačnej liečby bol počet úmrtí 9 pre fludarabíniumfosfát a 4 pre CAP.

Následné analýzy využívajúce len údaje do 6 mesiacov po začiatku liečby odhalili rozdiel medzi krivkami prežívania pre fludarabíniumfosfát a CAP, a to v prospech CAP v podskupine predtým liečených pacientov v štádiu C podľa Bineta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetické vlastnosti fludarabíniumfosfátu sa študovali po podaní intravenóznej bolusovej injekcie a po krátkodobej a dlhodobej intravenóznej infúzii fludarabíniumfosfátu(2F-ara-A) u pacientov s malígnym ochorením.

2F-ara-AMP je vo vode rozpustná „prodrug“ forma, ktorá sa v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu (2F-ara-A). Po jednorazovom podaní infúzie 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m²počas 30 minút pacientom s nádorovým ochorením dosiahne 2F-ara-A na konci infúzie priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 ‑ 3,7 µmol. Zodpovedajúce hladiny 2F-ara-A po piatej dávke poukazujú na miernu kumuláciu s priemernými maximálnymi hladinami 4,4 ‑ 4,8 µmol na konci infúzie. Počas 5-dňovej liečby sa spodné plazmatické hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne. Kumuláciu 2F-ara-A počas niekoľkých liečebných cyklov možno vylúčiť. Postmaximálne hladiny 2F-ara-A klesajú v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny polčas bol približne 5 minút, stredný polčas 1-2 hodiny a terminálny polčas približne 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A preukázalo priemerný celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m²(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a priemerný distribučný objem (V_ss) 83 ± 55 l/m²(2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svedčia o vysokej interindividuálnej variabilite. Plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických hladín sa zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučné objemy zostávajú konštantné, nezávislé od dávky, čo ukazuje na lineárnu závislosť vzhľadom na dávku.

Výskyt neutropénie a zmeny hematokritu poukazujú na to, že cytotoxicita fludarabíniumfosfátu spôsobuje inhibíciu hematopoézy v závislosti od dávky.

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 ‑ 60 % intravenózne podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie hmotnostnej rovnováhy („mass balance studies“) na laboratórnych zvieratách s ³H-2F-ara-AMP ukázali úplné vylúčenie rádioaktívne označenej látky do moču. Iný metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí našiel len v malom množstve. Keďže pacienti s poškodenou funkciou obličiek majú znížený celkový telesný klírens 2F-ara-AMP, v týchto prípadoch je potrebná redukcia dávky. Štúdie in vitro s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa na bielkoviny.

Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom refosforyluje na mono a difosfát a následne na trifosfát. Fludarabíntrifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytoch pacientov s CLL sa pozorovali asi 4 hodiny po podaní a vykazovali značné kolísanie okolo strednej hodnoty maximálnej koncentrácie približne 20 mol. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických bunkách boli výrazne vyššie ako maximálne hladiny 2F-ara-ATP v plazme, čo nasvedčuje kumulácii látky v cieľových bunkách. Inkubácia leukemických lymfocytov in vitropreukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a času inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových buniek má stredné hodnoty polčasu 15 a 23 hodín.

Jednoznačná súvislosť medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou sa nezistila.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách zamerané na akútnu toxicitu a toxicitu po opakovanom podávaní preukázali, že kostná dreň, lymfoidné orgány, gastrointestinálna sliznica, obličky a mužské reprodukčné orgány sú primárnymi cieľovými orgánmi toxicity. Neurotoxicita bola pozorovaná pri vysokých dávkach.

Fludarabíniumfosfát bol teratogénny u zvierat a zapríčinil skeletálne malformácie a vonkajšie deformácie pri dávkach, ktoré sú viac menej podobné terapeutickej dávke.

Štúdie genotoxicity preukázali, že fludarabíniumfosfát bol negatívny v testoch génových mutácií a v teste dominantnej letality u samcov myší, ale indukoval klastogénne účinky pri analýze neaktivovaných chromozomálych aberácii v bunkách CHO (Chinese Hamster Ovary) a in vivo mikronukleovom teste u myší.

Avšak vhľadom na mechanizmus účinku a výsledky testov mutagenity existuje podozrenie na karcinogénny potenciál fludarabíniumfosfátu.

Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenity.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného,

hydroxid sodný,

voda na injekciu.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Balenie na predaj:

36 mesiacov

Čas použiteľnosti po nariedení:

Infúzne roztoky podrobne uvedené v časti 6.6 sú fyzikálne a chemicky stabilné minimálne 28 dní, ak sa uchovávajú v chladničke (2 °C ‑ 8 °C) chránené pred svetlom a pri izbovej teplote (20 °C ‑ 25 °C) s ochranou pred svetlom alebo bez nej.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Balenie na predaj:

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).

Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I so sivým fluóropolymérom obaľujúcim chlórbutylovú gumenú zátku, s ochranným plastovým obalom (ONKO-SAFE) alebo bez neho.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Riedenie

Potrebná dávka (vypočítaná na základe telesného povrchu pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky.

Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie formou infúzie, kedy sa požadovaná dávka nariedi v 100 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas približne 30 minút.

Kontrola pred použitím

Použiť sa môže len číry a bezfarebný roztok bez častíc. Ak je obal poškodený, liek sa nesmie použiť.

Zaobchádzanie a likvidácia

Gravidné ženy nesmú zaobchádzať s fludarabíniumfosfátom. Nariadenia týkajúce sa správneho zaobchádzania a likvidácie sa musia dodržať so zohľadnením pokynov na správne zaobchádzanie a likvidáciu cytotoxických liekov. Všetok rozliaty alebo nepoužitý materiál sa musí odstrániť spálením.

Pri príprave a zaobchádzaní s roztokom fludarabíniumfosfátu je potrebná opatrnosť. Aby sa zabránilo možnému kontaktu s liekom pri rozbití injekčnej liekovky alebo inom náhodnom rozliatí, odporúča sa použitie ochranných rukavíc a okuliarov. Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestr. 11

4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0418/08-S

9. DÁTUM PREVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

apríl 2010