Písomná informácia pre používateľa

Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok

fludarabíniumfosfát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Fludarabine Kabina čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Fludarabine Kabi

3. Ako používať Fludarabine Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Fludarabine Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Fludarabine Kabi a na čo sa používa

Názov vášho lieku je Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok, ale v ďalšom texte tejto písomnej informácie pre používateľa sa bude nazývať „Fludarabine“. Obsahuje liečivo fludarabíniumfosfát (fludarabín). Tento liek je protirakovinový liek, ktorý potláča rast rakovinových buniek. Používa na liečbu chronickej lymfatickej leukémie B-bunkového typu (B-CLL), rakoviny lymfocytov (bielych krviniek) u pacientov s dostatočnou tvorbou zdravých krviniek v ich kostnej dreni.

Prvá liečba chronickej lymfatickej leukémie fludarabínom sa má začať len u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí majú sprievodné príznaky ochorenia alebo dôkaz zhoršenia ochorenia.

Tento liek účinkuje tak, že zastavuje rast nových rakovinových buniek.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Fludarabine Kabi

Nepoužívajte Fludarabine Kabi

• ak ste alergický na fludarabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak je funkcia vašich obličiek závažne znížená. Na základe funkcie vašich obličiek lekár rozhodne, či Fludarabine môžete alebo nemôžete používať.

• ak máte nízky počet červených krviniek kvôli špecifickému typu anémie (dekompenzovaná hemolytická anémia). Váš lekár vám povie, ak máte takýto stav.

• ak dojčíte (pozri časť Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť).

Je dôležité aby ste povedali svojmu lekárovi ak máte problémy aj také, ktoré nie sú uvedené v zozname vyššie.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Fludarabine, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.

- pretože fludarabíniumfosfát, liečivo vo Fludarabine, je veľmi silné liečivo.Vedľajšie účinky môžu byť preto veľmi závažné a toxické (spôsobujúce otravu). Preto, ak vám lekár predpísal Fludarabine, bude vás starostlivo pozorovať. Je veľmi dôležité, aby ste lekára informovali o všetkých vedľajších účinkoch, ktoré sa vyskytnú počas používania Fludarabine.

Týka sa to predovšetkým nasledovných nežiaducich udalostí:

- Necítite sa dobre.

Je to dôležité oznámiť najmä vtedy, ak vaša kostná dreň nepracuje správne, alebo ak váš imunitný systém nepracuje správne alebo ste náchylný na vznik infekcií.

- Po poraneniach si všimnete neobvyklé modriny alebo nadmerné krvácanie.

Môže to poukazovať na znížený počet zdravých krviniek.

- Zmeny vašej kože, ako je vyrážka alebo pľuzgiere.

Toto je dôležité najmä vtedy, ak máte alebo ste mali rakovinu kože.

Ak sa u vás objaví jeden z vyššie uvedených vedľajších účinkov váš lekár sa môže rozhodnúť, že vám nepodá Fludarabine alebo vám podá tento liek so zvláštnou opatrnosťou.

Počas liečby vám budú pravidelne kontrolovať krvný obraz

• ak ste náchylný na vznik infekcií (ak máte slabú alebo potlačenú funkciu imunitného systému alebo ste v minulosti prekonali ťažké infekcie).

Váš imunitný systém môže napadnúť rôzne časti vášho tela (nazývané „autoimunitný fenomén“) a môže byť tiež nasmerovaný proti vašim červeným krvinkám (nazývané „ autoimunitná hemolýza“). Tento stav môže byť život ohrozujúci a môže viesť dokonca k úmrtiu. Ak sa u vás tento stav objaví, môžete dostať ďalšiu liečbu, ako je transfúzia krvi (ožiarená, pozri nižšie) a adrenokortikoidy.

• ak dostávate vysokú dávku. Keď sa Fludarabine používal u pacientov s akútnou leukémiou vo veľmi vysokých dávkach (až štvornásobne vyšších ako sú odporúčané dávky na B-CLL), u tretiny pacientov sa objavili závažné účinky na centrálny nervový systém (vrátane slepoty, kómy a smrti). U pacientov dostávajúcich odporúčané dávky na liečbu B-CLL sa v zriedkavých prípadoch vyskytla kóma, záchvaty alebo nepokoj. Občas sa objavila zmätenosť. Ak sa však u vás vyskytnú akékoľvek neobvyklé príznaky, musíte to povedať svojmu lekárovi. Niektoré z týchto príznakov sa vyskytli s oneskorením okolo 60 a viac dní od ukončenia liečby.

- ak používate Fludarabine dlhodobo.Účinok dlhodobého používania Fludarabine na centrálny nervový systém nie je známy. Niektorí ľudia však tolerovali odporúčanú dávku až 26 cyklov liečby.

- ak potrebujete transfúziu krvia ste (alebo ste boli) liečený Fludarabine, musíte to povedať svojmu lekárovi. Váš lekár zabezpečí, aby ste dostali len krv, ktorá prešla špeciálnou úpravou (ožiarením). Zaznamenali sa závažné komplikácie a dokonca smrť, keď sa podala neožiarená krv.

- ak potrebujete kmeňové bunkya ste (alebo ste boli) liečený Fludarabine, povedzte svojmu lekárovi, že dostávate tento liek.

- poraďte sa so svojím lekárom, ak potrebujte byť zaočkovaný,pretože počas liečby a po liečbe Fludarabine je potrebné sa vyhnúť podávaniu živých vírusových vakcín.

- ak máte veľmi závažnú chronickú lymfatickú leukémiu, váš organizmus nemusí byť schopný zbaviť sa všetkých odpadových produktov z buniek zničených fludarabínom. Môže to spôsobiť dehydratáciu, zníženú funkciu obličiek a problémy so srdcom. Váš lekár bude na to pripravený a môže vám dať ďalšie lieky na zvládnutie tohto problému.

- ak máte rakovinu kože, poškodené miesta na koži sa môžu zhoršiť, ak používate tento liek. Ak počas používania tohto lieku alebo dokonca po skončení liečby týmto liekom spozorujete akékoľvek zmeny na vašej koži, povedzte to svojmu lekárovi.

- ak ste muž alebo žena v plodnom veku, pozri časť „Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť“.

- ak vaša pečeňnepracuje správne môže váš lekár rozhodnúť že vám tento liek nepodá alebo vám tento liek podá s opatrnosťou.

- ak máte akúkoľvek formu ochorenia obličiekalebo máte viac ako 70 rokov, funkcia vašich obličiek musí byť pravidelne kontrolovaná. Ak máte 65 rokov alebo viac, funkcia vašich obličiek musí byť skontrolovaná pred začatím liečby. Ak sa zistí, že vaše obličky nepracujú správne, môže vám byť podaná nižšia dávka Fludarabine. Ak vaše obličky pracujú len veľmi slabo, tento liek vám nepodajú vôbec.

- ak máte viac ako 75 rokov, Fludarabine vám podajú s opatrnosťou.

Poraďte sa so svojim lekárom, ak sa vás týka niektoré z vyššie uvedených varovaní, alebo sa vás týkal v minulosti.

Deti a dospievajúci

• K dispozícii nie sú žiadne údaje o používaní Fludarabine u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a Fludarabine Kabi

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Upozornenie: nasledujúce poznámky sa môžu týkať aj liekov, ktoré ste užívali v minulosti alebo ktoré budete užívať v budúcnosti.

Lieky uvedené v tejto časti vám môžu byť známe pod inými názvami, najčastejšie pod obchodným názvom. V tejto časti sú uvedené len názvy liečiv alebo skupín liečiv a nie obchodné názvy liekov. Na obale alebo v písomnej informácii si preto skontrolujte aké liečivo obsahuje liek ktorý užívate.

Interakcia znamená, že keď sa lieky užívajú v rovnakom čase môžu navzájom ovplyvňovať svoju účinnosť a/alebo vedľajšie účinky. Interakcia sa môže vyskytnúť keď používate tento liek spolu:

• s pentostatínom – nepoužívajte Fludarabine s pentostatínom, kvôli riziku poškodenia pľúc,

• s niektorými liekmi na zriedenie krvi, ako je dipyridamol, ktorý znižuje účinnosť Fludarabine.

• s cytarabínom (Ara-C), ktorý sa používa na liečbu chronickej lymfatickej leukémie. Ak sa kombinuje Fludarabine s cytarabínom hladiny aktívnej formy fludarabínu v bunke môžu rásť. Zmena celkových hladín v krvi a vylučovania z krvi sa však nepreukázala.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Neužívajte Fludarabine, ak ste tehotná, lebo štúdie na zvieratách a obmedzené skúsenosti u ľudí preukázali možné riziko vzniku abnormalít pre vyvíjajúci sa plod. Váš lekár starostlivo zváži prínos vašej liečby oproti možnému riziku pre nenarodené dieťa. Ak ste tehotná Fludarabine vám predpíšu len ak je to skutočne nevyhnutné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fludarabín vylučuje do materského mlieka žien liečených týmto liekom. V štúdiách na zvieratách sa však zistila prítomnosť lieku v materskom mlieku. Preto počas liečby týmto liekom nesmiete dojčiť.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Plodnosť

Ak ste žena v plodnom veku, musíte zabrániť otehotneniu. Ak však otehotniete, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Muži s ženy v plodnom veku musia počas liečby a minimálne 6 mesiacov po jej skončení používať účinný spôsob antikoncepcie.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Niektorí ľudia sú počas liečby s Fludarabine unavení, cítia slabosť, majú poruchy zraku, stávajú sa zmätenými alebo rozrušenými, alebo majú záchvaty. Neskúšajte viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje pokiaľ si nie ste istý, že vás sa to netýka.

Fludarabine obsahuje sodík

Každá injekčná liekovka s Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok, obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

3. Ako používať Fludarabine Kabi

Fludarabine sa musí používať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou nádorov.

Počas používania Fludarabine starostlivo dodržiavajte rady vášho lekára. Váš lekár rozhodne kedy a ako dlho vám budú podávať tento liek.

Porozprávajte sa so svojim lekárom, ak máte pocite že fludarabín účinkuje veľmi silno alebo nedostatočne.

Podávané množstvo (dávka) Fludarabine závisí od veľkosti vášho tela. Technicky sa to meria v metroch štvorcových (m²) ale vyráta sa z vašej výšky a telesnej hmotnosti.

Tento liek sa podáva do žily a infúzia trvá približne 30 minút.

Všeobecné pokyny

Zvyčajná dávka je 25 mg/m²povrchu tela za deň. Túto dávku vám podajú buď formou injekcie alebo formou infúzie počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Tento päťdňový cyklus liečby sa bude opakovať každých 28 dní, pokiaľ váš lekár nerozhodne, že sa dosiahol najlepší účinok. Zvyčajne je to približne po 6 cykloch, inými slovami približne po 6 mesiacoch. Ak sú problémom vedľajšie účinky, dávkovanie sa môže znížiť alebo sa môže oddialiť ďalší cyklus liečby.

Počas liečby vám budú pravidelne vyšetrovať krv. Vaša individuálna dávka sa starostlivo nastaví podľa počtu vašich krviniek a vašej odpovede na liečbu.

Ak máte problémy s obličkami alebo máte viac ako 70 rokov, pravidelne vám budú robiť vyšetrenia aby skontrolovali funkciu vašich obličiek. Ak vaše obličky nepracujú správne, budete dostávať nižšiu dávku tohto lieku.

Ak dostanete viac Fludarabine Kabi, ako máte

Keďže vám tento liek budú podávať v zdravotníckom zariadení, je nepravdepodobné, že ho dostanete príliš málo alebo príliš veľa, avšak povedzte vášmu lekárovi ak máte akékoľvek pochybnosti.

Nie je známe špecifické antidotum pri predávkovaní Fludarabine. Ak ste dostali príliš veľké množstvo Fludarabine, lekár preruší liečbu a začne liečiť príznaky.

Vysoké dávky fludarabínu sa spájali s nezvratnými vedľajšími účinkami na centrálny nervový systém charakterizovanými oneskorenou slepotou, kómou a smrťou. Vysoké dávky sa tiež spájali so závažným poklesom počtu určitého typu krviniek (závažná trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek sprevádzaný tvorbou modrín a krvácaním) a neutropéniou (znížený počet bielych krviniek sprevádzaný zvýšeným rizikom vzniku infekcie)) v dôsledku zníženia činnosti kostnej drene (útlm kostnej drene).

Ak vám zabudnú podať Fludarabine Kabi

Váš lekár stanoví čas, kedy bude dostávať tento liek. Ak si myslíte, že ste vynechali dávku, čo najskôr kontaktujte svojho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť život ohrozujúce:

• ak máte sťažené dýchanie, kašeľ alebo bolesť na hrudi s horúčkou alebo bez nej.

Toto môžu byť príznaky infekcie pľúc.

• ak si všimnete nezvyčajné modriny, ak po poranení krvácate viac ako zvyčajne, alebo sa vám zdá, že máte často infekcie. Tieto môžu byť vyvolané zníženým počtom krviniek. Môže to tiež viesť k zvýšenému riziku (závažných) infekcií, vyvolaných mikroorganizmami, ktoré zvyčajne u zdravého človeka chorobu nevyvolajú (oportúnne infekcie), vrátane opätovného prepuknutia skrytého vírusového ochorenia, napríklad pásového oparu.

- ak si všimnete akúkoľvek bolesť v boku, krv v moči alebo znížené množstvo moču. Toto môžu byť príznaky syndrómu z rozpadu nádoru(komplikácie spôsobené produktmi rozpadu nádorových buniek, ktoré zahŕňajú vysoké hladiny draslíka, fosfátu, kyseliny močovej ako aj nízke hladiny vápnika v krvi a prítomnosť veľkého množstva kyseliny močovej v moči(menej časté). Toto môže viesť k akútnej nefropatii a k zlyhaniu obličiek). Ak spozorujete akúkoľvek bolesť v boku, znížené množstvo moču alebo krv v moči, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

- ak si všimnete akékoľvek pľuzgiere na koži, v ústach, očiach a na genitáliách, zápaly, tvorbu pľuzgierov a rozpad tkaniva. Kožné vyrážky sú často sprevádzané príznakmi podobnými chrípke. Toto môžu byť príznaky závažnej alergickej reakcie (Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm- zriedkavé).

- ak máte palpitácie (búšenie srdca) alebo bolesť na hrudi. Toto môžu byť príznaky ťažkostí so srdcom.

Ak spozorujete ktorýkoľvek z týchto účinkov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Nižšie je uvedený zoznam možných vedľajších účinkov zostavený podľa toho, ako často sa vyskytujú.

Ak vám nie je jasné čo niektorý z nižšie uvedených vedľajších účinkov znamená, požiadajte lekára o vysvetlenie.

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 používateľov)

• Infekcie (niektoré závažné)

• Infekcie, ktoré vznikli z dôvodu potlačenia imunitného systému (oportúnne infekcie)

• Infekcie pľúc (zápal pľúc) z možnými príznakmi, ako je sťažené dýchanie a/alebo kašeľ, s horúčkou alebo bez nej

• Zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia) s možnosťou tvorby modrín a s krvácaním

• Znížené množstvo bielych krviniek (neutropénia)

• Znížené množstvo červených krviniek (anémia)

• Kašeľ

• Vracanie, hnačka, nevoľnosť (nauzea)

• Horúčka

• Pocit únavy

• Slabosť

Časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100)

• Iné zhubné ochorenia krvi (myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná anémia. Väčšina pacientov s týmito stavmi bola v minulosti, v súčasnosti alebo neskoršie liečená inými liekmi proti rakovine (alkylačné látky, inhibítory topoizomerázy) alebo ožarovaním)

• Útlm kostnej drene (myelosupresia)

• Závažná strata chuti do jedla, vedúca k úbytku telesnej hmotnosti (anorexia)

• Necitlivosť alebo slabosť končatín (periférna neuropatia)

• Porucha zraku

• Zápal v ústnej dutine (stomatitída)

• Kožná vyrážka

• Opuch z dôvodu nadmerného zadržiavania tekutín (edém)

• Zápal sliznice tráviaceho systému od úst až po konečník (mukozitída)

• Triaška

• Celkový pocit choroby

Menej časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000)

• Autoimúnne ochorenie (zahŕňa stav pri ktorom imunitný systém napáda červené krvinky [autoimuitná hemolytická anémia], autoimunitná hemolytická anémia so súbežnou autoimunitnou trombocytopéniou [Evansov syndróm], krvácanie do kože, slizníc a kdekoľvek v tele, spojené s významným znížením počtu krvných doštičiek [trombocytopenická purpura], porucha krvácania charakterizovaná autoprotilátkami namierenými proti koagulačnému faktoru [získaná hemofília], autoimunitné choroby kože charakterizované tvorbou svrbivých pľuzgierov [pemfigus])

• Syndróm z rozpadu nádoru

• Zmätenosť

• Pľúcna toxicita, zjazvenie pľúc (pľúcna fibróza), zápal pľúc (pneumónia), dýchavičnosť (dyspnoe)

• Krvácanie do žalúdka alebo čriev

• Abnormálne hladiny pečeňových enzýmov alebo enzýmov pankreasu

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000)

• Poruchy lymfatického systému zapríčinené vírusovou infekciou (EBV-lymfoproliferatívne ochorenie)

• Kóma

• Záchvaty

• Nepokoj

• Slepota

• Zápal alebo poškodenie očného nervu (optická neuritída, optická neuropatia)

• Zlyhanie srdca

• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

• Rakovina kože

• Reakcia kože a/alebo slizníc s sčervenením, zápalom, tvorbou pľuzgierov a rozpadom tkaniva (Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm)

Neznáme (častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• Cerebrálna hemorágia (krvácanie do mozgu)

• Pľúcna hemorágia (krvácanie do pľúc)

• Zápal močového mechúra, ktorý môže spôsobiť bolesť pri močení a môže viesť k výskytu krvi v moči (hemoragická cystitída)

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Fludarabine Kabi

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C ‑ 8 °C).

Uchovávanie po rekonštitúcii a riedení: pozri časť „Informácia pre zdravotníckych pracovníkov“

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete akékoľvek viditeľné znaky poškodenia.

Pripravený roztok je číry a bezfarebný. Len číre a bezfarebné roztoky bez viditeľných častíc sa môžu použiť.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Fludarabine Kabiobsahuje

• Liečivo je fludarabíniumfosfát . Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu. 1 ml pripraveného roztoku obsahuje 25 mg fludarabíniumfosfátu.

• Ďalšie zložky sú manitol (E421) a hydroxid sodný na úpravu pH.

Ako vyzerá Fludarabine Kabia obsah balenia

Fludarabine je sterilný lyofilizovaný biely alebo takmer biely prášok alebo lyofilizát. Liek je zabalený v 6 ml injekčných liekovkách z číreho skla typu I uzavretých20 mm sivou brómbutylovou gumovou zátkou a utesnených zeleným hliníkovýmflip-off uzáverom. Prášok sa pripravuje s vodou na injekciu a ďalej riedi.

Pripravený/nariedený roztok je číry a bezfarebný.

Fludarabine je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko	Флударабин Каби 50 mg прах за инжекционен/инфузионен разтвор
Belgicko	Fludarabine Fresenius Kabi 50 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Česká republika	Fludarabine Kabi 50 mg Prášek pro injekční/infuzní roztok
Cyprus	Fludarabine Kabi 50mg κόνις για διάλυμα προς ένεση ή έγχυση
Dánsko	Fludarabin Fresenius Kabi
Estónsko	Fludarabine Kabi 50 mg
Francúzsko	FLUDARABINE KABI 50 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion
Nemecko	Fludarabin Kabi 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
Grécko	Fludarabine Kabi 50mg κόνις για διάλυμα προς ένεση ή έγχυση
Maďarsko	Fludarabin Kabi 50 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
Írsko	Fludarabine phosphate 50 mg Powder for solution for injection/infusion
Taliansko	Fludarabina Kabi
Luxembursko	Fludarabin Kabi 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung
Litva	Fludarabine Kabi 50 mg milteliai injekciniam/ infuziniam tirpalui
Lotyšsko	Fludarabine Kabi 50 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai
Malta	Fludarabine phosphate 50 mg powder for solution for injection or infusion
Nórsko	Fludarabin Fresenius Kabi
Holandsko	Fludarabine Fresenius Kabi 50 mg poeder voor oplossing voor injectie of infusie
Poľsko	Fludarabine Kabi
Portugalsko	Fludarabina Kabi.
Rumunsko	Fludarabina Kabi 50 mg pulbere pentru soluţie injectabilă sau perfuzabilă
Švédsko	Fludarabine Fresenius Kabi
Slovenská republika	Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok
Veľká Británia	Fludarabine phosphate 50 mg Powder for solution for injection or infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2013.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Tak ako iné cytotoxické látky, aj Fludarabine musí pripravovať len kvalifikovaný personál vo vyhradenom priestore. Pri príprave a likvidácii sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky.

Len na intravenózne použitie.

Inkompatibility

Nesmie sa miešať s inými liekmi.

Pokyny na používanie a zaobchádzanie

Rekonštitúcia

Fludarabine sa musí pripraviť aseptickým pridaním vody na injekcie.

Po rekonštitúcii s 2 ml sterilnej vody na injekcie sa musí prášok úplne rozpustiť počas menej ako 60 sekúnd. Každý ml pripraveného roztoku bude obsahovať 25 mg fludarabíniumfosfátu. Roztok sa má vizuálne skontrolovať. Pripravený/nariedený roztok je číry, bezfarebný a bez viditeľných častíc.

Riedenie

Pripravený roztok natiahnite do injekčnej striekačky. Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej riedi v 10 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Na intravenóznu infúziu sa roztok riedi v 100 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % roztoku glukózy a podáva sa formou infúzie počas približne 30 minút. V klinických štúdiách sa liek riedil v 100 ml alebo 125 ml 5 %injekčného roztoku glukózy alebo 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného.

Štúdie kompatibility po riedení sa vykonali v polyolefínových infúznych vakoch.

Po prvom otvorení sa má liek použiť ihneď.

Po rekonštitúcii:

Fyzikálno-chemická stabilita lieku po príprave s vodou na injekcie bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C ± 2 °C pri relatívnej vlhkosti 60 % ± 5 % a počas 7 dní pri teplote 5 °C ± 3 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C.

Po riedení:

Infúzny roztok uchovávaný v infúznych vakoch s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy je chemicky stabilný 48 hodín pri 2 °C až 8 °C alebo 24 hodín pri 25 °C za bežných svetelných podmienok.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie vykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Náhodné rozliatie roztoku fludarabínu:

Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou vášho nosa alebo úst, postihnutú oblasť dôkladne umyte mydlom a vodou. V prípade, že sa vám roztok dostane do očí, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody. Zabráňte inhalácii.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu.

1 ml pripraveného roztoku obsahuje 25 mg fludarabíniumfosfátu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá injekčná liekovka s Fludarabine Kabi 50 mg prášok na injekčný/infúzny roztok, obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný/infúzny roztok.

Sterilný lyofilizovaný biely alebo takmer biely prášok alebo lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba chronickej lymfatickej leukémie (CLL) B-bunkového typu u pacientov s dostatočnou rezervou kostnej drene.

Liečba prvej línie s fludarabínom sa má začať iba u pacientov s pokročilým ochorením, štádiá III/IV podľa Raia (štádium C podľa Bineta) alebo štádiá I/II podľa Raia (štádiá A/B podľa Bineta), ak má pacient príznaky spojené s ochorením alebo je preukázaná progresia ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Fludarabín sa má podávať pod dohľadom kvalifikovaného lekára so skúsenosťami v používaní cytostatickej terapie.

Intravenózne podanie

Fludarabín sa musí podávať len intravenózne.

Nehlásili sa žiadne prípady, pri ktorých by paravenózne podanie fludarabínu viedlo k závažným lokálnym nežiaducim reakciám. Musí sa však zabrániť neúmyselnému paravenóznemu podaniu.

Dospelí

Odporúčaná dávka fludarabínu je 25 mg/m²telesného povrchu podávaná intravenóznou cestou denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní každých 28 dní. Obsah každej injekčnej liekovky sa pripraví s 2 ml vody na injekcie. Každý mililiter pripraveného injekčného/infúzneho roztoku obsahuje 25 mg fludarabíniumfosfátu (pozri časť 6.6).

Potrebná dávka (vypočítaná na základe povrchu tela pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky. Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej riedi v 10 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Prípadne, pri infúznom podaní, sa potrebná dávka z injekčnej striekačky ďalej riedi v 100 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá sa formou infúzie trvajúcej približne 30 minút.

Trvanie liečby závisí od úspešnosti liečby a od schopnosti pacienta tolerovať liek.

Fludarabín sa má podávať až do dosiahnutia najlepšej odpovede na liečbu (úplná alebo čiastočná remisia, zvyčajne 6 cyklov) a potom sa má liečba ukončiť.

Poškodenie pečene

U pacientov s poškodením pečene sa bezpečnosť a účinnosť nesledovala. V tejto skupine pacientov sa musí fludarabín používať s opatrnosťou a podávať len ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko.

Poškodenie obličiek

Celkový telesný klírens hlavného plazmatického metabolitu fludarabínu (2F-ara-A) koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na dôležitosť exkrécie obličkami pre elimináciu tejto zlúčeniny U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa dokázala zvýšená celková expozícia (AUC 2F-ara-A). U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 70 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. Klírens kreatinínu je preto potrebné sledovať ak existuje klinické podozrenie na poškodenie obličiek, alebo ak je pacient starší ako 65 rokov. U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa majú upraviť dávky. Ak je klírens kreatinínu v rozmedzí 30 až 70 ml/min, dávka sa má znížiť až do 50 % a hematologické parametre sa majú starostlivo monitorovať, aby sa mohla posúdiť toxicita. Viac informácií pozri v časti 4.4.Ak je klírens kreatinínu < 30 ml/min, liečba fludarabínom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Fludarabín sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití fludarabínu u starších osôb ( 75 rokov). Pri podávaní fludarabíniumfosfátu u týchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa má klírens kreatinínu merať pred začiatkom liečby, pozri „Poškodenie funkcie obličiek“ a časť 4.4.

Spôsob podávania

Pokyny na rekonštitúciu alebo riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

- Poškodenie funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 30 ml/min.

- Dekompenzovaná hemolytická anémia.

- Laktácia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

• Myelosupresia

U pacientov liečených fludarabínom sa hlásil závažný útlm kostnej drene, výrazná anémia, trombocytopénia a neutropénia. V I. fáze intravenóznej štúdie s dospelými pacientmi so solídnym tumorom bol medián času potrebného na dosiahnutie najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah: 3 – 25 dní) a medián času na dosiahnutie najnižšieho počtu krvných doštičiek 16 dní (rozsah: 2 – 32 dní). Väčšina pacientov mala hematologické poškodenie už na začiatku liečby, buď ako následok ochorenia alebo ako následok predchádzajúcej myelosupresívnej liečby.

Možno pozorovať kumulatívnu myelosupresiu. Aj keď chemoterapiou indukovaná myelosupresia je často reverzibilná, podávanie fludarabínu si vyžaduje starostlivé hematologické monitorovanie.

Fludarabín je silná cytostatická látka s potenciálne signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. Pacienti podstupujúci liečbu majú byť starostlivo sledovaní kvôli príznakom hematologickej a nehematologickej toxicity. Odporúča sa pravidelné hodnotenie periférneho krvného obrazu, aby sa zachytil rozvoj anémie, neutropénie a trombocytopénie.

U dospelých pacientov sa hlásilo niekoľko prípadov trojlíniovej hypoplázie alebo aplázie kostnej drene majúcej za následok pancytopéniu, niekedy fatálnu. Dĺžka klinicky signifikantnej cytopénie v hlásených prípadoch bola od približne 2 mesiacov po približne 1 rok. Tieto epizódy sa vyskytovali u v minulosti liečených aj u neliečených pacientov.

Ak sa zvažuje ďalší odber hematopoetických kmeňových buniek je tak ako pri iných cytotoxických liekoch, aj pri používaní fludarabínupotrebná opatrnosť.

• Autoimunitné poruchy

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimunitných procesov alebo na hodnoty Coombsovho testu sa počas liečby alebo po liečbe fludarabínom zaznamenali život ohrozujúce a niekedy fatálne autoimunitné prejavy (pozri časť 4.8). Po opätovnom použití fludarabínu sa u väčšiny pacientov, u ktorých sa vyvinula hemolytická anémia, znovu objavil hemolytický proces. Pacienti liečení fludarabínom majú byť starostlivo sledovaní kvôli hemolýze.

V prípade hemolýzy sa odporúča liečbu fludarabínom prerušiť. Najbežnejším liečebným opatrením pri autoimúnnej hemolytickej anémii je transfúzia krvi (ožiarenej, pozri vyššie) a adrenokortikoidné lieky.

• Neurotoxicita

V štúdiách zameraných na stanovenie dávkovania u pacientov s akútnou leukémiou sa intravenózne podávanie fludarabínu vo vysokých dávkach spájalo so závažnými neurologickými účinkami vrátane slepoty, kómy a smrti. Príznaky sa vyskytli 21 až 60 dní po podaní poslednej dávky. Táto závažná toxicita na centrálny nervový systém sa vyskytla u 36 % pacientov liečených intravenóznymi dávkami približne štvornásobne vyššími ako sú odporúčané dávky (96 mg/m²/deň počas 5 – 7 dní). U pacientov liečených dávkami v rozmedzí odporúčaných dávok na liečbu chronickej lymfatickej leukémie (CLL) sa príznaky závažnej toxicity na centrálny nervový systém objavili zriedkavo (kóma, záchvaty a nepokoj) alebo menej často (zmätenosť) (pozri časť 4.8).

Účinok dlhodobého podávania fludarabínu na centrálny nervový systém nie je známy. Pacienti však tolerujú odporúčanú dávku, v niektorých štúdiách dokonca počas pomerne dlhého obdobia liečby (až do 26 liečebných cyklov). Pacientov treba starostlivo sledovať kvôli príznakom neurologických vedľajších účinkov.

Po uvedení lieku na trh sa výskyt neurotoxicity hlásil skôr alebo neskôr ako v klinických skúšaniach.

• Syndróm z rozpadu nádoru

Syndróm z rozpadu nádoru spojený s liečbou fludarabínom sa zaznamenal u pacientov s CLL s veľkými nádorovými masami. Keďže fludarabín môže indukovať odpoveď na liečbu už počas prvého týždňa, je u pacientov s rizikom vzniku tejto komplikácie nutná opatrnosť.

• Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou

Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou (reakcia vyvolaná imunokompetentnými lymfocytmi proti hostiteľovi) sa pozorovala u pacientov liečených fludarabínom, ktorí dostali transfúziu neožiarenej krvi. Ako následok tohto ochorenia sa hlásila vysoká frekvencia úmrtí. Na minimalizáciu rizika s transfúziou spojenej reakcie štepu proti hostiteľovi preto musia pacienti, ktorí sú liečení alebo boli v minulosti liečení fludarabínom a ktorí potrebujú transfúziu krvi, dostať len ožiarenú krv.

• Rakovina kože

U niektorých pacientov došlo počas liečby alebo po liečbe fludarabínom k zhoršeniu alebo exacerbácii už existujúcich kožných kanceróznych lézií ako aj nové prepuknutie rakoviny kože.

• Zlý zdravotný stav

Pacientom so zhoršeným zdravotným stavom sa fludarabín musí podávať s opatrnosťou a po starostlivom zvážení rizika/prínosu liečby. Platí to najmä u pacientov so závažným poškodením funkcie kostnej drene (trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), u imunodeficientných pacientov alebo u pacientov s oportúnnou infekciou v anamnéze.

• Poškodenie obličiek

Celkový telesný klírens hlavného plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na dôležitosť exkrécie obličkami pre elimináciu tejto zlúčeniny. U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa dokázala zvýšená celková expozícia (AUC 2F-ara-A). U pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 70 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí fludarabín podávať s opatrnosťou. U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 30 ml/min až 70 ml/min) sa má dávka sa má znížiť až o 50 % a pacient má byť starostlivo monitorovaný (pozri v časti 4.2). Ak je klírens kreatinínu < 30 ml/min, liečba fludarabínom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

• Starší pacienti

K dispozícii iba obmedzené údaje o použití fludarabínu u starších osôb ( 75 rokov). Pri podávaní fludarabíniumfosfátu u týchto pacientov sa má postupovať s opatrnosťou.

U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa má klírens kreatinínu merať pred začiatkom liečby, pozri „Poškodenie funkcie obličiek“ a časť 4.4.

• Gravidita

Fludarabín sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné (napr. život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívnej bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby, ak sa liečbe nedá vyhnúť). Predpokladá sa možný vplyv na poškodenie plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Predpisujúci lekár má zvážiť použitie fludarabínu len ak možné prínosy liečby prevažujú nad možnými rizikami pre plod.

Ženy liečené fludarabínom nesmú otehotnieť.

Ženy v plodnom veku musia byť informované o možnom nebezpečenstve pre plod.

• Antikoncepcia

Pohlavne aktívni muži a ženy v plodnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po jej skončení používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

• Očkovanie

Počas liečby a po liečbe fludarabínom je potrebné zabrániť očkovaniu živými vakcínami.

• Možnosti opätovnej liečby po začiatočnej liečbe fludarabínom

Po začiatočnej liečbe fludarabínomsa má zabrániť prechodu na liečbu chlorambucilom u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu fludarabínom, keďže sa u väčšiny pacientov rezistentných na fludarabín sa preukázalarezistencia aj na chlorambucil.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 1 ml roztoku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pentostatín:

V klinickom hodnotení používania kombinácie intravenózne podávaného fludarabínu s pentostatínom (deoxykoformycín) na liečbu refraktérnej chronickej lymfatickej leukémie (CLL) bola neprijateľne vysoká incidencia fatálnej pulmonálnej toxicity. Preto sa použitie fludarabínu v kombinácii s pentostatínom neodporúča.

Dipyridamol:

Dipyridamol a iné inhibítory absorpcie adenozínu môžu znižovať terapeutickú účinnosť fludarabínu.

Klinické štúdie a in vitro experimenty preukázali, že počas používania fludarabínu v kombinácii s cytarabínom sa v leukemických bunkách zvyšuje maximálna intracelulárna koncentrácia a intracelulárna expozícia Ara-CTP (aktívny metabolit cytarabínu). Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie Ara-CTP neboli ovplyvnené.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

• Gravidita

Predklinické údaje u potkanov preukázali prechod fludarabínu a/alebo metabolitov cez placentu. Výsledky štúdií embryotoxicity u potkanov a králikov poukázali na embryoletálny a teratogénny potenciál pri terapeutických dávkach podávaných intravenózne (pozri časť 5.3).

K dispozícii sú len veľmi obmedzené údaje o použití fludarabínu u gravidných žien v prvom trimestri.

Fludarabín sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné (napr. život ohrozujúca situácia, nedostupnosť alternatívnej bezpečnejšej liečby bez toho, aby nedošlo k zhoršeniu prínosu liečby, ak sa liečbe nedá vyhnúť). Predpokladá sa možný vplyv fludarabínu na poškodenie plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Predpisujúci lekár má zvážiť použitie fludarabínu len ak možné prínosy liečby prevažujú nad možnými rizikami pre plod.

• Laktácia

Nie je známe či sa tento liek alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Predklinické údaje však ukázali, že fludarabín a/alebo jeho metabolity prechádzajú z krvi matky do materského mlieka.

Z dôvodu možnosti závažných nežiaducich reakcií na fludarabín u dojčených detí, je Fludarabine Kabi u dojčiacich matiek kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

• Fertilita

Ženy v plodnom veku musia byť informované o možnom nebezpečenstve pre plod.

Pohlavne aktívni muži a ženy v plodnom veku musia počas liečby a najmenej 6 mesiacov po jej skončení používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Fludarabine Kabi môže znižovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, keďže sa pozorovala napr. únava, slabosť, poruchy zraku, zmätenosť, agitácia a záchvaty.

4.8 Nežiaduce účinky

Na základe skúseností s používaním fludarabínu medzi najčastejšie nežiaduce udalosti patrí myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia a anémia), infekcia vrátane pneumónie, kašeľ, horúčka, únava, slabosť, nauzea, vracanie a hnačka. K ostatným často hláseným udalostiam patrí triaška, edém, malátnosť, periférna neuropatia, poruchy zraku, anorexia, mukozitída, stomatitída a kožné vyrážky. U pacientov liečených fludarabínom sa pozorovali závažné oportúnne infekcie. Ako následok závažných nežiaducich udalostí boli hlásené prípady úmrtia.

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje nežiaduce udalosti podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvencie vychádzajú z údajov z klinických skúšaní bez ohľadu na príčinnú súvislosť s fludarabínom. Zriedkavé nežiaduce reakcie boli identifikované predovšetkým zo skúseností po uvedení lieku na trh.

Na opis určitej nežiaducej udalosti sa uviedol najvhodnejší termín MedDRA. Synonymá alebo príbuzné stavy nie sú uvedené, majú sa však tiež zohľadniť. Uvádzanie názvov nežiaducich udalostí je založené na MedDRA verzii 12.0.

V rámci každej skupiny frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Vysoké dávky fludarabínu boli spojené s ireverzibilnou toxicitou na centrálny nervový systém, ktorá sa prejavuje neskoršou slepotou, kómou a smrťou. Liečba vysokými dávkami sa tiež spája so závažnou trombocytopéniou a neutropéniou v dôsledku útlmu kostnej drene.

Liečba

Špecifické antidotum pri predávkovaní fludarabínom nie je známe. Liečba spočíva vo vysadení lieku a podpornej terapii.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, analógy purínov, ATC kód: L01BB05.

Fludarabín je vo vode rozpustný fluorovaný analóg nukleotidu antivirotika vidarabínu 9-β-D-arabinofuranozyladenínu (ara-A), ktorý je relatívne rezistentný voči deaminácii adenozíndeaminázou.

Fludarabín sa rýchlo defosforyluje na 2F-ara-A, ktorý je vychytávaný bunkami a potom intracelulárne fosforylovaný deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA (deoxyribonukleotid) polymerázu α/ δ a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tým zabraňuje syntéze DNA.

Okrem toho dochádza k čiastočnej inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP nie sú ešte jasné, predpokladá sa, že vplyvy na DNA, RNA (ribonukleovú kyselinu) a proteosyntézu súhrnne prispievajú k inhibícii bunkového rastu s inhibíciou syntézy DNA ako dominujúcim faktorom. Okrem toho in vitro štúdie preukázali, že pôsobenie 2F-ara-A na lymfocyty CLL, vyvoláva rozsiahlu fragmentáciu DNA a odumieranie buniek, charakterizované apoptózou.

Klinické skúšanie vo fáze III u pacientov s predtým neliečenou B-bunkovou chronickou lymfatickou leukémiou, porovnávajúce liečbu fludarabínom (195 pacientov) oproti liečbe chlorambucilom (199 pacientov) v dávke 40 mg/m²počas 4 týždňov prinieslo nasledovné výsledky: po liečbe fludarabínom v prvej línii bola štatisticky významne vyššia miera celkovej odpovede a kompletnej odpovede v porovnaní s chlorambucilom (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 % v uvedenom poradí); štatisticky významne dlhšie trvanie odpovede (19 mesiacov vs 12,2 mesiacov) a času do progresie (17 mesiacov oproti 13,2 mesiacov). Medián prežívania u týchto dvoch skupín pacientov bol 56,1 mesiacov pri fludarabíne a 55,1 mesiacov pri chlorambucile, nevýznamný rozdiel sa tiež ukázal pri stave výkonnosti. Pomer pacientov s výskytom toxicít bol pri fludarabíne (89,7 %) a chlorambucile (89,9 %) porovnateľný. Kým rozdiel v celkovom výskyte hematologických toxicít medzi uvedenými dvomi liečenými skupinami nebol významný, významne väčší podiel pacientov liečených fludarabínom mal oproti chlorambucilu toxicity bielych krviniek (p=0,0054) a lymfocytov (p=0,0240). Podiely pacientov s výskytom nevoľnosti, vracania a hnačky boli u pacientov liečených fludarabínom významne nižšie (p < 0,0001, p < 0,0001 a p=0,0489, v uvedenom poradí) ako u pacientov liečených chlorambucilom. Taktiež výskyt toxicity pečene sa hlásil pre významne (p=0,0487) menší podiel pacientov v skupine s fludarabínom ako v skupine s chlorambucilom.

Pacienti, ktorí na začiatku odpovedajú na fludarabín, majú šancu odpovedať znova na monoterapiu fludarabínom.

Randomizovaná štúdia porovnávajúca fludarabíniumfosfát s kombináciou cyklofosfamidu s adriamycínom a prednizolónom (CAP) u 208 pacientov s CLL (štádium B alebo C podľa Bineta), ukázala v podskupine s 103 predtým liečenými pacientmi nasledovné výsledky: miera celkovej odpovede a kompletnej odpovede boli vyššie s fludarabínom v porovnaní s CAP (45 % oproti 26 %, a 13 % oproti 6 %, v uvedenom poradí), trvanie odpovede a celkové prežívanie boli pri podávaní fludarabínu a CAP podobné. V priebehu dohodnutej 6 mesačnej liečby bol počet úmrtí 9 pre fludarabín a 4 pre CAP.

Následné analýzy využívajúce len údaje do 6 mesiacov po začatí liečby odhalili rozdiel medzi krivkami prežívania pre fludarabín a CAP, a to v prospech CAP v podskupine predtým liečených pacientov v štádiu C podľa Bineta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetické vlastnosti fludarabínu (2F-ara-A)sa sledovali po intravenóznom podaní rýchlej bolusovej injekcie a po krátkodobej a dlhodobej infúzii fludarabínu(2F-ara-AMP) u pacientov s malígnym ochorením.

2F-ara-AMP je vo vode rozpustný prekurzor fludarabímu ktorý sa v ľudskom organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu (2F-ara-A). Po jednorazovom podaní infúzie 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m²počas 30 minút pacientom s nádorovým ochorením dosiahne 2F-ara-A na konci infúzie priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 ‑ 3,7 µmol. Zodpovedajúce hladiny 2F-ara-A po piatej dávke poukazujú na miernu kumuláciu s priemernými maximálnymi hladinami 4,4 ‑ 4,8 µmol na konci infúzie. Počas 5-dňového režimu liečby sa spodné plazmatické hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi dvojnásobne. Kumuláciu 2F-ara-A počas niekoľkých liečebných cyklov možno vylúčiť. Postmaximálne hladiny 2F-ara-A klesajú v troch dispozičných fázach, pričom iniciálny polčas bol približne 5 minút, stredný polčas 1 – 2 hodiny a terminálny polčas približne 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A preukázalo priemerný celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m²(2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a priemerný distribučný objem (V_ss) 83 ± 55 l/m²(2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svedčia o vysokej interindividuálnej variabilite. Plazmatické hladiny 2F-ara-A a plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických hladín sa zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučné objemy zostávajú konštantné, nezávislé od dávky, čo ukazuje na lineárnu závislosť vzhľadom na dávku.

Výskyt neutropénie a zmeny hematokritu poukazujú na to, že cytotoxicita fludarabínu spôsobuje inhibíciu hematopoézy v závislosti od dávky.

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 %až 60 % intravenózne podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie hmotnostnej rovnováhy („mass balance studies“) na laboratórnych zvieratách s ³H-2F-ara-AMP ukázali úplné vylúčenie rádioaktívne označenej látky do moču. Iný metabolit 2F-ara-hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí pozoroval len v malom množstve. Keďže pacienti s poškodenou funkciou obličiek majú znížený celkový telesný klírens je potrebné zníženie dávky. Štúdie in vitro s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa na bielkoviny.

• Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom refosforyluje na monofosfát a následne na difosfát a trifosfát. Trifosfát 2F-ara-ATP je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytoch pacientov s CLL sa pozorovali v priemere asi 4 hodiny po podaní a vykazovali značné kolísanie okolo strednej hodnoty maximálnej koncentrácie približne 20 mol.

Hladiny 2F-ara-ATP v leukemických bunkách boli vždy výrazne vyššie ako maximálne hladiny 2F-ara-A v plazme, čo svedčí o kumulácii látky v cieľových miestach. Inkubácia leukemických lymfocytov in vitro preukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a času inkubácie) a intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových buniek má stredné hodnoty polčasu 15 a 23 hodín.

Jednoznačná súvislosť medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby u pacientov s rakovinou sa nezistila.

Celkový telesný klírens hlavného plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na dôležitosť exkrécie obličkami pre elimináciu tejto zlúčeniny. U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa dokázala zvýšená celková expozícia (AUC 2F-ara-A).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity spôsoboval fludarabín v jednorazových dávkach dvakrát rádovo vyšších ako je terapeutická dávka symptómy závažnej intoxikácie alebo smrť. Keďže ide o cytotoxickú látku, boli podľa očakávania ovplyvnené kostná dreň, lymfatické orgány, sliznica v gastrointestinálnom trakte, obličky a semenníky. U pacientov s dávkami blížiacimi sa k odporúčaným terapeutickým dávkam (faktor 3 až 4) sa pozorovali závažné nežiaduce účinky vrátane závažnej neurotoxicity, niekedy fatálnej (pozri časť 4.9).

Štúdie systémovej toxicity po opakovanom podávaní fludarabínu v nadprahových dávkach tiež ukázali očakávané účinky na rýchlo proliferujúce tkanivá. Závažnosť morfologických nálezov sa zvyšovala s dávkou a dĺžkou podávania a pozorované zmeny boli vo všeobecnosti považované za reverzibilné. Dostupné skúsenosti z terapeutického používania ukázali v zásade porovnateľný toxikologický profil u ľudí, avšak pozorovali sa aj ďalšie nežiaduce účinky, ako neurotoxicita (pozri časť 4.8).

Výsledky štúdií embrytoxicity u zvierat poukazujú na teratogénny potenciál fludarabínu. Z hľadiska malej bezpečnostnej hranice medzi teratogénnymi dávkami u zvierat a terapeutickými dávkami u ľudí, ako aj z analógie s inými antimetabolitmi, pri ktorých sa očakáva zásah do procesu diferenciácie, je terapeutické používanie fludarabínu u ľudí spojené s relevantným rizikom teratogénnych účinkov (pozri časť 4.6).

Dokázalo sa, že fludarabín vyvoláva chromozomálne aberácie v cytogenetických testoch in vitro, spôsobuje poškodenie DNA v teste výmeny sesterských chromatidov a zvyšuje počet mikronukleov v in vivo teste myších mikronukleov. Bol však negatívny pri vyšetreniach génových mutácií a v testoch dominantnej letality u samcov myší. Mutagénny potenciál bol teda preukázaný na somatických bunkách, ale nedokázal sa na zárodočných bunkách.

Známy účinok fludarabínu na úrovni DNA a výsledky testov mutagenity vytvorili podozrenie na karcinogénny potenciál. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách priamo zamerané na karcinogenitu, pretože podozrenie na zvýšené riziko vzniku sekundárnych nádorov spôsobených liečbou fludarabíniumfosfátom môže byť overené výlučne na základe epidemiologických údajov.

Podľa výsledkov z experimentov na zvieratách sa po intravenóznom podaní fludarabínu neočakáva významná lokálna iritácia v mieste podania.

Ani v prípade chybného umiestnenia injekcie nebolo po paravenóznom, intraarteriálnom a intramuskulárnom podaní vodného roztoku s obsahom 7,5 mg fludarabínu/ml pozorované relevantné lokálne podráždenie.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Manitol (E421)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

Nevykonali sa štúdie kompatibility a preto tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení sa má liek použiť ihneď.

Po rekonštitúcii:

Fyzikálno-chemická stabilita lieku po príprave s vodou na injekcie bola preukázaná počas 24 hodín pri 25 °C ± 2 °C pri relatívnej vlhkosti 60 % ± 5 % a počas 7 dní pri teplote 5 °C ± 3 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C.

Po riedení:

Infúzny roztok uchovávaný v infúznych vakoch s 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy je chemicky stabilný 48 hodín pri 2 °C až 8 °C alebo 24 hodín pri 25 °C za bežných svetelných podmienok.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie vykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C).

Podmienky uchovávania po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

6 ml injekčné liekovky z číreho skla typu I uzavreté20 mm sivou brómbutylovou gumovou zátkou a utesnené zeleným hliníkovýmflip-off uzáverom.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Fludarabín na parenterálne použitie sa musí pripraviť asepticky pridaním vody na injekcie. Po rekonštitúcii s 2 ml sterilnej vody na injekcie sa musí prášok úplne rozpustiť počas menej ako 60 sekúnd. Každý mililiter pripraveného roztoku obsahuje 25 mg fludarabíniumfosfátu, 25 mg manitolu a hydroxid sodný na úpravu pH na 7,7. Rozsah pH finálneho lieku je 7,2 – 8,2.

Riedenie

Potrebná dávka (vypočítaná na základe telesného povrchu pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky. Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej riedi v 10 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie formou infúzie, kedy sa potrebná dávka riedi v 100 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % roztoku glukózy a podáva sa infúziou počas približne 30 minút.

V klinických štúdiách sa liek riedil v 100 ml alebo 125 ml 5 % injekčného roztoku glukózy alebo 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného.

Štúdie kompatibility po riedení sa vykonali v polyolefínových infúznych vakoch.

Kontrola pred použitím

Ak je obal poškodený, Fludarabine Kabi sa nesmie použiť.

Pripravený roztok je číry a bezfarebný. Pred použitím sa ma vizuálne skontrolovať.

Použiť sa majú len číre a bezfarebné roztoky bez viditeľných častíc.

Zaobchádzanie a likvidácia

Tehotné pracovníčky nesmú zaobchádzať s fludarabínom. Pri príprave sa má postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Pri zaobchádzaní a príprave fludarabínu je potrebná opatrnosť. Aby sa zabránilo možnému kontaktu s liekom pri rozbití injekčnej liekovky alebo inom náhodnom rozliatí, odporúča sa použitie ochranných rukavíc a okuliarov.

Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu s očami ich dôkladne vypláchnite veľkým množstvom vody. Zabráňte inhalácii.

Tento liek je len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire GU35 0NF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0287/13-S

9. DÁTUM PREVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU