Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04526-Z1B

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/06129-Z1A

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.. č.: 2012/06227-PRE

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Fluvastatin Mylan 80 mg

Tablety s predĺženým uvoľňovaním

Fluvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Fluvastatin Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fluvastatin Mylan

3. Ako užívať Fluvastatin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Fluvastatin Mylan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Fluvastatin Mylan a na čo sa používa

Fluvastatin Mylan obsahuje liečivo sodnú soľ fluvastatínu, ktorý patrí do skupiny liečiv nazývanej statíny, čo sú lieky znižujúce hladinu tukov: znižujú množstvo tukov (lipidov) v krvi. Používajú sa u pacientov, ktorých ochorenie nemožno upraviť len diétou a telesnou aktivitou.

Fluvastatin Mylan je liek používaný na liečbu zvýšených hladín tukov v krvi u dospelých, najmä celkového cholesterolu a tzv. „zlého“ alebo LDL cholesterolu, ktorý sa spája so zvýšeným rizikom ochorenia srdca a mozgovej príhody

- u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu v krvi

- u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu aj triacylglycerolov v krvi (iný druh tukov v krvi).

Lekár môže predpísať Fluvastatin Mylan aj na predchádzanie ďalších závažných srdcových príhod (napríklad srdcového infarktu) u pacientov, ktorí už podstúpili katetrizáciu (cievkovanie) srdca, so zákrokom v srdcovej cieve.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fluvastatin Mylan

Dôsledne dodržujte všetky pokyny lekára. Tie sa môžu líšiť od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Skôr, ako užijete Fluvastatin Mylan, prečítajte si nasledovné upozornenia:

Neužívajte Fluvastatin Mylan

• ak ste alergický (precitlivený) na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Fluvastatinu Mylan, ktoré sú uvedené v časti 6 tejto písomnej informácie;

- ak máte v súčasnosti problémy s pečeňou alebo keď máte nevysvetlené, pretrvávajúce zvýšenie hodnôt určitých pečeňových enzýmov (aminotransferáz);

- ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, neužite Fluvastatin Mylan a povedzte o tom svojmu lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Fluvastatin Mylan, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- ak ste v minulosti mali ochorenie pečene. Testy funkcie pečene sa zvyčajne vykonajú pred začatím liečby Fluvastatinom Mylan, pri zvýšení dávky a v rôznych intervaloch počas liečby, aby sa zistilo, či liek nemá vedľajšie účinky.

- ak máte ochorenie obličiek.

- ak máte ochorenie štítnej žľazy (hypotyreoidizmus).

- ak sa v minulosti u vás alebo vo vašej rodine vyskytli ochorenia svalov.

- ak ste mali svalové ťažkosti pri užívaní iného lieku na zníženie hladiny tukov v krvi.

- ak pravidelne pijete veľké množstvá alkoholických nápojov.

- ak máte závažnú infekciu.

- ak máte veľmi nízky tlak krvi (príznaky môžu zahŕňať závrat, točenie hlavy).

- ak sú vaše svaly úmyselne alebo neúmyselne nadmerne namáhané.

- ak idete podstúpiť operáciu.

- ak máte závažnú metabolickú (látkovej výmeny), endokrinnú (hormonálnu) alebo elektrolytovú (týkajúcu sa solí) poruchu, ako je nekontrolovaná cukrovka alebo nízka hladina draslíka v krvi.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko výskytu cukrovky, váš lekár vás bude počas užívania tohto lieku pozorne sledovať. Je pravdepodobné, že máte riziko výskytu cukrovky, ak máte vysoké hladiny cukru a tukov v krvi, máte nadváhu a vysoký krvný tlak.

Ak sa počas liečby Fluvastatinom Mylan u vás vyskytnú známky alebo príznaky, ako sú nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, zožltnutie očných viečok, zmätenosť, eufória alebo depresia, porucha pamäti, zlá artikulácia, poruchy spánku, tras alebo ľahká tvorba podliatin alebo krvácanie, môžu to byť známky zlyhania pečene. V takom prípade sa ihneď obráťte na lekára.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Fluvastatin Mylan:

- ak máte vážne respiračné zlyhanie

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom lekárovi skôr, ako užijeteFluvastatin Mylan. Lekár vám dá vyšetriť krv skôr, ako vám predpíše Fluvastatin Mylan.

Fluvastatin Mylan a ľudia starší ako 70 rokov

Ak máte viac ako 70 rokov, váš lekár si možno bude chcieť overiť, či máte rizikové faktory pre ochorenia svalov. Možno budete potrebovať osobitné vyšetrenia krvi.

Fluvastatin Mylan adeti/dospievajúci

Fluvastatin Mylan sa nesledoval a nie je určený na podávanie deťom mladším ako 9 rokov. Údaje o dávkovaní u detí a dospievajúcich starších ako 9 rokov, pozri časť 3.

Nie sú skúsenosti s podávaním Fluvastatinu Mylan v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi u detí a dospievajúcich.

Iné lieky a Fluvastatin Mylan

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Fluvastatin Mylan možno užívať buď samotný, alebo spolu s inými liekmi na zníženie hladiny cholesterolu, ktoré vám predpísal váš lekár.

Po užití živice, napríklad cholestyramínu (používaného hlavne na liečbu vysokých hladín cholesterolu), počkajte aspoň 4 hodiny, kým užijete Fluvastatin Mylan.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektoré z nasledovných liekov:

- cyklosporín (liek používaný na utlmenie imunitného systému).

- fibráty (napríklad gemfibrozil), kyselinu nikotínovú alebo látky sekvestrujúce žlčové kyseliny (lieky používané na zníženie hladiny „zlého“ cholesterolu).

- flukonazol (liek používaný na liečbu hubových infekcií).

- rifampicín (antibiotikum).

- fenytoín (liek používaný na liečbu epilepsie).

- perorálne (ústami užívané) antikoagulanciá, napríklad warfarín (lieky používané na zabránenie vzniku krvných zrazenín).

- glibenklamid (liek používaný na liečbu cukrovky).

- kolchicíny (používané na liečbu dny).

Fluvastatin Mylan a jedlo a nápoje

Fluvastatin Mylan môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Fluvastatin Mylan, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože liečivo môže poškodiť vaše nenarodené dieťa a nie je známe, či sa liečivo vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Fluvastatin Mylan. Používajte spoľahlivú antikoncepciu (proti otehotneniu) počas užívania Fluvastatinu Mylan.

Ak otehotniete počas užívania tohto lieku, prestaňte Fluvastatin Mylan užívať a vyhľadajte svojho lekára.

Váš lekár vám vysvetlí možné riziká užívania Fluvastatinu Mylan počas tehotenstva.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú žiadne údaje o vplyve Fluvastatinu Mylan na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Fluvastatin Mylan

Dôsledne dodržujte pokyny svojho lekára. Neprekročte odporúčanú dávku.

Lekár vám odporučí, aby ste dodržiavali diétu znižujúcu cholesterol. Pokračujte v tejto diéte aj počas užívania Fluvastatinu Mylan.

Koľko Fluvastatinu Mylan užívať

- Rozmedzie dávok pre dospelých je 20 mg až 80 mg fluvastatínu denne a závisí od toho, aké zníženie hladiny cholesterolu je potrebné dosiahnuť. Lekár môže upravovať dávku v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

- U detí (vo veku 9 rokov a starších) je zvyčajná začiatočná dávka 20 mg denne. Najvyššia denná dávka je 80 mg. Lekár môže upravovať dávku v 6-týždňových intervaloch.

Váš lekár vám presne povie, koľko tabliet Fluvastatinu Mylan je potrebné užívať.

V závislosti od vašej odpovede na liečbu lekár možno navrhne vyššiu alebo nižšiu dávku.

Prosím zoberte do úvahy, že tablety s predĺženým uvoľňovaním Fluvastatin Mylan 80 mg nie je možné použiť pre všetky vyššie uvedené dávkovania. Fluvastatin Mylan je dostupný iba vo forme 80 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Pri nižších dávkach (20 mg a 40 mg ) vám lekár predpíše iný liek s obsahom fluvastatínu.

Kedy užívať Fluvastatin Mylan

Ak užívate tablety Fluvastatin Mylan, môžete dávku užiť kedykoľvek počas dňa.

Fluvastatin Mylan možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety prehltnite vcelku a zapite pohárom vody. Tablety nedeľte, nehryzte ani nedrvte.

Ak použijete viac Fluvastatinu Mylan, ako máte

Ak ste omylom užili priveľa Fluvastatinu Mylan, okamžite sa spojte so svojím lekárom. Môžete potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Fluvastatin Mylan

Užite dávku hneď, ako si spomeniete. Neužite ju však, ak si máte vziať ďalšiu dávku za menej ako 4 hodiny. V takomto prípade užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Fluvastatin Mylan

Ak sa má zachovať priaznivý účinok vašej liečby, neprestaňte užívať Fluvastatin Mylan, pokiaľ vám to neodporučí lekár. Musíte pokračovať v užívaní Fluvastatinu Mylan podľa pokynov lekára, aby ste udržali nízku hladinu „zlého“ cholesterolu. Fluvastatin Mylan vaše ochorenie nevylieči, ale pomáha ho kontrolovať. Hladinu cholesterolu je potrebné pravidelne kontrolovať a sledovať tak pokrok vo vašej liečbe.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov

Časté: postihujú 1 až 10 zo 100 používateľov

Menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 používateľov

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 používateľov

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov

Neznáme: častosť výskytu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Niektoré zriedkavé alebo veľmi zriedkavé vedľajšie účinky môžu byť závažné: okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

- ak sa u vás vyskytne nevysvetliteľná bolesť svalov, ich citlivosť na dotyk alebo svalová slabosť. Môžu to byť včasné príznaky možno závažného rozpadu svalov. Dá sa mu zabrániť, ak lekár čo najskôr ukončí vašu liečbu fluvastatínom. Tieto vedľajšie účinky sa pozorovali aj pri iných podobných liekoch patriacich do tejto skupiny (statíny).

- ak ste nezvyčajne unavený alebo máte horúčku, zožltnutie kože a očí, tmavé sfarbenie moču (prejavy zápalu pečene- hepatitídy).

- ak máte príznaky kožných reakcií, napríklad kožné vyrážky, žihľavku, sčervenanie, svrbenie, opuch tváre, očných viečok a pier.

- ak máte opuch kože, ťažkosti s dýchaním, závraty (príznaky závažnej alergickej reakcie).

- ak krvácate alebo vám vznikajú podliatiny ľahšie ako zvyčajne (prejav zníženého počtu krvných doštičiek).

- ak máte červené alebo purpurové poškodenia kože (príznaky zápalu ciev).

- ak máte červené škvrnité vyrážky, najmä na tvári, ktoré môže sprevádzať únava, horúčka, nutkanie na vracanie, strata chuti do jedenia (príznaky reakcie podobnej lupus erythematosus).

- ak pociťujete silnú bolesť v hornej časti brucha (prejav zápalu podžalúdkovej žľazy, pankreasu).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z uvedených vedľajších účinkov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky: povedzte o nich svojmu lekárovi, ak vás znepokojujú.

Časté:

Ťažkosti so spánkom, bolesť hlavy, nepríjemné pocity v žalúdku, bolesť brucha, nutkanie na vracanie, nezvyčajné hodnoty krvných vyšetrení svalov a pečene.

Veľmi zriedkavé:

Mravčenie alebo tŕpnutie rúk a nôh, poruchy alebo zníženie citlivosti.

Neznáme:

Impotencia (pohlavná neschopnosť).

Ďalšie možné vedľajšie účinky

- Poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr

- Strata pamäti

- Sexuálne problémy

- Depresia

- Ťažkosti s dýchaním vrátane pretrvajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky.

Cukrovka: Je to pravdepodobnejšie, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, ak máte nadváhu a vysoký tlak krvi. Váš lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Fluvastatin Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Blistre: Blistre uchovávajte vo vonkajšom obale (škatuľke) na ochranu pred svetlom.

Fľaša na tablety (sklenená alebo HDPE fľaša): Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou a pred svetlom.

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Nepoužívajte Fluvastatin Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri, papierovej škatuľke alebo na fľaši po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Fluvastatin Mylan obsahuje

• Liečivo je fluvastatín. Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 80 mg fluvastatínu (vo forme sodnej soli fluvastatínu).

• Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: povidón, mikrokryštalická celulóza, hydroxyetylcelulóza, manitol, magnéziumstearát; Obal tablety: hypromelóza 50, makrogol 6000, žltý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Fluvastatin Mylan a obsah balenia

Fluvastatin Mylan sú žlté, okrúhle, obojstranne vypuklé tablety s predĺženým uvoľňovaním.

Veľkosti balenia:

Blistrové balenia (OPA/Alu/PVC-Alu) po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 a 490 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľaša s vysúšadlom a zaklapávacím viečkom (LDPE) s bezpečnostným uzáverom. Veľkosť balenia je 250 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Sklenená fľaša s vysúšadlom a HDPE viečkom: 28, 98, 100, 250 a 500 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Actavis hf.

Reykjavikurvegur 78, P.O. Box 420, 220 Hafnarfjørður, Island

Actavis Ltd.

BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Mylan Hungary Kft.

H-2900 Komarom, Mylan utca 1, Maďarsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Fluvastatine Retard Mylan 80 mg tabletten met verlengde afgifte

Česká republika: Fluvastatin Mylan 80 mg

Dánsko: Fluvastatin Retard Mylan

Fínsko: Fluvastatin Mylan 80 mg depottabletti

Francúzsko: Fluvastatine Mylan L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée

Holandsko: Fluvastatine Retard Mylan 80 mg, tabletten met gereguleerde afgifte

Írsko: Statease XL 80 mg prolonged release tablets

Maďarsko: Fluvastatin – Generics (UK) XL 80 mg

Poľsko: Fluvagen

Portugalsko: Fluvastatina Mylan

Slovenská republika: Fluvastatin Mylan 80 mg

Španielsko: Fluvastatina Mylan 80 mg comprimidos de liberación prolongada EFG

Taliansko: Fluvastatina Mylan Generics

Veľká Británia: Pinmactil 80 mg prolonged release tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2012/04526-Z1B

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2012/06227-PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Fluvastatin Mylan 80 mg

Filmom obalené tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: fluvastatín (ako sodná soľ fluvastatínu)

Každá filmom obalená tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 80 mg fluvastatínu (vo forme sodnej soli fluvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Žlté, okrúhle, bikonvexné tablety s priemerom 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Dyslipidémia

Liečba dospelých s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou ako adjuvans k diéte, keď odpoveď na diétu a iné nefarmakologické liečebné postupy (napr. fyzická aktivita, zníženie telesnej hmotnosti) je nedostatočná.

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

Sekundárna prevencia veľkých nežiaducich srdcových príhod u dospelých s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii (pozri časť 5.1).

4. Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Dyslipidémia

Pred začatím liečby Fluvastatinom Mylan má pacient prejsť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, v ktorej má pokračovať počas liečby.

Začiatočné a udržiavacie dávky sa majú určiť individuálne podľa východiskových hladín LDL-C a cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť.

Odporúčané rozmedzie dávok je 20 až 80 mg/deň. U pacientov, ktorých LDL-C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu o < 25 %, možno použiť začiatočnú dávku 20 mg ako jednu kapsulu večer. U pacientov, ktorých LDL-C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu o ≥ 25 %, odporúčaná začiatočná dávka je 40 mg ako jedna kapsula večer. Dávku možno titrovať nahor na 80 mg denne, podávanú ako jedna dávka (jedna tableta Fluvastatin Mylan 80 mg) v ľubovoľnom dennom čase, alebo ako jedna 40 mg kapsula podávaná dvakrát denne (jedna ráno a jedna večer).

Fluvastatin Mylan je dostupný iba vo forme 80 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Pri dávkach 20 mg a 40 mg sa musia použiť iné lieky s obsahom fluvastatínu.

Maximálny účinok na zníženie lipidov sa pri danej dávke lieku dosiahne v priebehu 4 týždňov. Dávkovanie sa má upravovať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

U pacientov s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii je primeraná denná dávka 80 mg.

Fluvastatin Mylan je účinný v monoterapii. Ak sa Fluvastatin Mylan používa v kombinácii s cholestyramínom alebo inými živicami, má sa podávať minimálne 4 hodiny po podaní živice, aby sa predišlo výraznej interakcii v dôsledku väzby liečiva na živicu. V prípadoch, keď je potrebné súčasné podávanie s fibrátom alebo niacínom, má sa dôkladne zvážiť prínos a riziko takejto súbežnej liečby (pre použitie s fibrátmi alebo niacínom, pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Pred začatím liečby Fluvastatinom Mylan u detí a dospievajúcich vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou má pacient prejsť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a má v nej pokračovať počas liečby.

Odporúčaná začiatočná dávka je jedna 20 mg kapsula (1 kapsula obsahujúca 20 mg fluvastatínu s okamžitým uvoľňovaním). Dávkovanie sa má upravovať v 6-týždňových intervaloch. Dávky sa majú určiť individuálne podľa východiskových hladín LDL-C a odporúčaného cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť. Maximálna denná dávka je 80 mg (podávaná ako 1 tableta s predĺženým uvoľňovaním 80 mg fluvastatínu denne alebo ako 1 kapsula s okamžitým uvoľňovaním 40 mg fluvastatínu dvakrát denne).

Použitie fluvastatínu v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi sa u detí a dospievajúcichnesledovalo.

Fluvastatín sa sledoval iba u detí vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.

Poškodenie funkcie obličiek

Fluvastatín sa eliminuje pečeňou, pričom menej ako 6 % podanej dávky sa vylučuje močom. Farmakokinetika fluvastatínu zostáva nezmenená u pacientov s ľahkou až ťažkou insuficienciou obličiek. Preto nie je potrebná úprava dávkovania u týchto pacientov, avšak vzhľadom na obmedzené skúsenosti s dávkami > 40 mg/deň je pri ťažkom poškodení funkcie obličiek (CrCL < 0,5 ml/s alebo 30 ml/min) pri začatí podávania týchto dávok potrebná opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Fluvastatin Mylan je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U tejto populácie nie je potrebná úprava dávkovania.

Spôsob podávania

Tablety Fluvastatin Mylan sa môžu užívať s jedlom alebo nalačno, majú sa prehĺtať celé a zapiť pohárom vody.

Tablety sa nemajú deliť, hrýzť ani drviť.

Nie všetky schválené odporúčania pre dávkovanie je možné zabezpečiť týmto liekom.

4. Kontraindikácie

Fluvastatin Mylanje kontraindikovaný:

• u pacientov so známou precitlivenosťou na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

• v gravidite a v období laktácie (pozri časť 4.6).

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia pečene

Boli hlásené postmarketingové prípady fatálneho a nefatálneho zlyhania pečene s niektorými statínmi, vrátane fluvastatínu. Aj keď príčinná súvislosť s liečbou fluvastatínom nebola stanovená, je potrebné pacientov upozorniť, aby hlásili akékoľvek prípadné príznaky alebo známky zlyhania pečene (napr. nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, žltačka, poruchy funkcie mozgu, ľahká tvorba modrín alebo krvácanie), a je potrebné zvážiť prerušenie liečby.

Tak ako pri iných hypolipidemikách sa pred začatím liečby a 12 týždňov po začatí liečby alebo po zvýšení dávky a neskôr periodicky u všetkých pacientov odporúča vykonávať testy funkcie pečene. Liečba sa má ukončiť, ak sa hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) alebo alanínaminotransferázy (ALT) zvýšia a pretrvávajú na viac ako trojnásobku hornej hranice normy. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozoroval vznik hepatitídy súvisiacej s liekom, ktorá vymizla po ukončení liečby.

Pri podávaní fluvastatínu pacientom, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene alebo požívanie veľkého množstva alkoholu, je potrebná opatrnosť.

Kostrové svalstvo

Myopatia sa pri fluvastatíne zaznamenala zriedkavo. Myozitída a rabdomyolýza sa zaznamenali veľmi zriedkavo. U pacientov s nevysvetlenými difúznymi myalgiami, citlivosťou svalov na dotyk alebo svalovou slabosťou, a/alebo výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) sa musí vziať do úvahy možnosť myopatie, myozitídy alebo rabdomyolýzy. Pacientov treba požiadať, aby lekárovi ihneď hlásili nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov na dotyk alebo svalovú slabosť, najmä ak je sprevádzaná celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou.

Vyšetrovanie kreatínkinázy

V súčasnosti nič nenasvedčuje tomu, že je u asymptomatických pacientov na statínoch potrebné pravidelné monitorovanie hladín celkovej kreatínkinázy alebo iných svalových enzýmov v plazme.Ak sa musí stanoviť kreatínkináza, nemá sa robiť po veľkej fyzickej námahe alebo pri akomkoľvek inom prijateľnom zdôvodnení zvýšenia kreatínkinázy, pretože to sťažuje interpretáciu nameraných hodnôt.

Pred začatím liečby

Tak ako všetky ostatné statíny, aj fluvastatín majú lekári predpisovať len s opatrnosťou pacientom s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a jej komplikácie. Hladinu kreatínkinázy treba stanoviť pred začatím liečby fluvastatínom v nasledujúcich prípadoch:

V takýchto prípadoch treba zvážiť riziko liečby v pomere k jej možnej prospešnosti a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy významne zvýšené (> 5-násobok ULN), treba hladiny znova stanoviť po 5 – 7 dňoch na potvrdenie výsledkov. Ak sú východiskové hladiny kreatínkinázy stále významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Ak sa u pacientov užívajúcich fluvastatín vyskytnú vo svaloch príznaky ako bolesť, slabosť alebo kŕče, treba u nich stanoviť hladiny kreatínkinázy. Liečbu treba ukončiť, ak sa zistí, že tieto hladiny sú významne zvýšené (> 5-násobok ULN).

Ak sú svalové príznaky závažné a denne spôsobujú ťažkosti, treba uvážiť ukončenie liečby, aj keď hladiny kreatínkinázy sú zvýšené na menej ako 5-násobok hornej hranice normy.

Ak príznaky ustúpia a hladiny kreatínkinázy sa vrátia na normálne hodnoty, potom možno uvažovať o opätovnom podaní fluvastatínu alebo iného statínu v najnižšej dávke a pri dôslednom monitorovaní.

Zvýšené riziko myopatie bolo hlásené u pacientov, ktorí užívajú imunosupresíva (vrátane cyklosporínu), fibráty, kyselinu nikotínovú alebo erytromycín súčasne s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Ojedinelé prípady myopatie boli hlásené po uvedení na trh pri súčasnom podávaní fluvastatínu s cyklosporínom a fluvastatínu s kolchicínom. Pri použití Fluvastatinu Mylan u pacientov, ktorí súčasne dostávajú tieto lieky, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené ojedinelé prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúcis heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

U pacientov mladších ako 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali pri liečbe trvajúcej dlhšie ako dva roky. Nie sú dostupné údaje o telesnom, intelektuálnom a pohlavnom dospievaní počas dlhšieho obdobia liečby. Dlhodobá účinnosť liečby Fluvastatinom Mylan v detstve na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa nestanovila (pozri časť 5.1).

Fluvastatín sa sledoval len u 9-ročných a starších detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou(podrobné údaje pozri v časti 5.1). V prípade predpubertálnych detí, keďže skúsenosti v tejto skupine sú veľmi obmedzené, sa prípadné riziká a prínos liečby majú starostlivo vyhodnotiť pred jej začatím.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití fluvastatínu u pacientov so zriedkavým ochorením známym ako homozygotná familiárna hypercholesterolémia.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny, ako trieda, zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu privodiť hyperglykémiu, kedy je vhodná schválená liečba diabetu. Toto riziko je však prevážené znížením vaskulárneho rizika pri užívaní statínov a preto to nemá byť dôvod na ukončenie liečby statínmi. Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia) majú byť klinicky aj biochemicky sledovaní podľa národných smerníc.

4. Liekové a iné interakcie

Liekové interakcie

Fibráty a niacín

Súčasné podávanie fluvastatínu s bezafibrátom, gemfibrozilom, ciprofibrátom alebo niacínom (kyselinou nikotínovou) nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu alebo iného liečiva s hypolipidemickým účinkom. Vzhľadom na to, že sa u pacientov pozorovalo zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri podávaní inhibítorov HMG-CoA reduktázy spolu s ktoroukoľvek z týchto látok, prínos a riziko súbežnej liečby sa majú starostlivo zvážiť a tieto kombinácie sa majú používať len s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kolchicíny

Pri súčasnom podávaní fluvastatínu s kolchicínom bola v jednotlivých prípadoch hlásená myotoxicita, zahŕňajúca svalovú bolesť a únavu a rabdomyolýzu. Prínos a riziko takejto súčasnej liečby je potrebné starostlivo zvážiť a túto kombináciu používať len s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Štúdie u pacientov s transplantovanou obličkou naznačujú, že biologická dostupnosť fluvastatínu (až do 40 mg/kg) sa nezvýšila na klinicky významnú mieru u pacientov s ustáleným dávkovacím režimom cyklosporínu. Výsledky ďalšej štúdie, v ktorej sa pacientom s transplantovanou obličkou s ustáleným dávkovacím režimom cyklosporínu podávalo 80 mg fluvastatínu v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním, preukázali, že expozícia fluvastatínu (AUC) a maximálna koncentrácia (C_max) sa zvýšili dvojnásobne v porovnaní s historickými údajmi u zdravých jedincov. Hoci toto zvýšenie hladín fluvastatínu nebolo klinicky významné, pri podávaní tejto kombinácie je potrebná opatrnosť. Pri kombinácii s cyklosporínom má byť použitá najnižšia možná začiatočná a udržiavacia dávka fluvastatínu.

Pri súčasnej liečbe nemal fluvastatín 40 mg v kapsulách ani 80 mg v tabletách s predĺženým uvoľňovaním žiadny vplyv na biologickú dostupnosť cyklosporínu.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

U zdravých dobrovoľníkov nemalo použitie fluvastatínu a warfarínu (jednorazová dávka) nežiaduci vplyv na plazmatické hladiny warfarínu a protrombínový čas v porovnaní s použitím samotného warfarínu. U pacientov užívajúcich fluvastatín súčasne s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi však boli veľmi zriedkavo hlásené jednotlivé prípady epizód krvácania a/alebo zvýšený protrombínový čas. Pri začatí, prerušení alebo zmene dávkovania fluvastatínu u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné kumarínové deriváty sa odporúča monitorovať protrombínový čas.

Rifampicín

Podávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali rifampicín (rifampín) viedlo k zníženiu biologickej dostupnosti fluvastatínu približne o 50 %. Hoci v súčasnosti nie sú klinické dôkazy o tom, že by sa zmenila účinnosť fluvastatínu pri znižovaní hladiny lipidov, u pacientov dlhodobo liečených rifampicínom (napr. pri liečbe tuberkulózy) môže byť potrebná primeraná úprava dávkovania fluvastatínu, aby sa dosiahlo uspokojivé zníženie hladín lipidov.

Perorálne antidiabetiká

U pacientov užívajúcich perorálne deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid [glyburid], tolbutamid) na liečbu noninzulín-dependetného diabetes mellitus (NIDDM, typ II), pridanie fluvastatínu nevedie ku klinicky významným zmenám kontroly glykémie.

U pacientov s NIDDM liečených glibenklamidom (n=32) zvýšilo podávanie fluvastatínu (40 mg dvakrát denne počas 14 dní) priemernú C_maxglibenklamidu približne o 50 %, AUC o 69 % a t_1/2 o 121 %. Glibenklamid (5 až 20 mg denne) zvyšuje priemernú C_maxfluvastatínu o 44 % a AUC o 51 %. V tejto štúdii sa hladiny glukózy, inzulínu a C-peptidu nezmenili. Pacientov liečených súčasne glibenklamidom (glyburidom) a fluvastatínom je však potrebné naďalej primerane sledovať, keď sa u nich dávka fluvastatínu zvýši na 80 mg denne.

Sekvestranty žlčových kyselín

Fluvastatín sa má podávať minimálne 4 hodiny po podaní živice (napr. cholestyramínu), aby sa zabránilo významnej interakcii, ktorá vzniká väzbou liečiva na živicu.

Flukonazol

Podanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali flukonazol (inhibítor CYP 2C9), viedlo k zvýšeniu expozície fluvastatínu o 84 % a maximálnej koncentrácie o 44 %. Hoci neboli žiadne klinické dôkazy o zmene bezpečnostného profilu fluvastatínu u pacientov, ktorí predtým 4 dni dostávali flukonazol, pri súčasnom podávaní fluvastatínu a flukonazolu je potrebná opatrnosť.

Antagonisty histamínových receptorov H₂a inhibítory protónovej pumpy

Súbežné podávanie fluvastatínu s cimetidínom, ranitidínom alebo omeprazolom má za následok zvýšenie biologickej dostupnosti fluvastatínu, ktoré však nie je klinicky významné.

Fenytoín

Celkový rozsah zmien farmakokinetiky fenytoínu pri súbežnom podávaní s fluvastatínom je relatívne malý a nie je klinicky významný. Rutinné monitorovanie plazmatických hladín fenytoínu počas súbežného podávania s fluvastatínom je preto postačujúce.

Kardiovaskulárne liečivá

Pri súčasnom podávaní fluvastatínu s propranololom, digoxínom, losartanom, klopidogrelom alebo amlodipínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Na základe farmakokinetických údajov sa pri súbežnom podávaní fluvastatínu s týmito liečivami nevyžaduje žiadne monitorovanie alebo úprava dávkovania.

Itrakonazol a erytromycín

Súčasné podávanie fluvastatínu so silnými inhibítormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom a erytromycínom má minimálny vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu. Vzhľadom na minimálnu účasť tohto enzýmu na metabolizme fluvastatínu sa predpokladá, že iné inhibítory CYP 3A4 (napr. ketokonazol, cyklosporín) pravdepodobne neovplyvnia biologickú dostupnosť fluvastatínu.

Grapefruitová šťava

Keďže nedochádza k interakcii fluvastatínu s inými substrátmi CYP 3A4, neočakáva sa, že fluvastatín bude interagovať s grapefruitovou šťavou.

4. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Ak pacientka otehotnie počasužívania fluvastatínu, liečba sa má ukončiť.

Gravidita

Údaje o používaní fluvastatínu počas gravidity sú nedostatočné.

Pretože inhibítory HMG-CoA reduktázy znižujú syntézu cholesterolu a možno aj iných biologicky aktívnych látok odvodených od cholesterolu, môžu spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podajú gravidným ženám. Preto je Fluvastatin Mylan 80 mg kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Laktácia

Na základe predklinických údajov sa predpokladá, že fluvastatín sa u ľudí vylučuje do materského mlieka. Nie sú dostatočné údaje o účinkoch fluvastatínu na novorodencov/dojčatá.

Fluvastatin Mylan 80 mg je kontraindikovaný u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa nepozoroval žiadny vplyv na fertilitu samcov ani samíc.

4. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4. Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú mierne gastrointestinálne prejavy, nespavosť a bolesť hlavy.

Nežiaduce liekové reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce účinky zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho je tiež uvedená zodpovedajúca frekvencia kategórie, podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III), pre každú nežiaducu liekovú reakciu: veľmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); menej časté (1/1000 až <1/100); zriedkavé (1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce liekové reakcie

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé:	trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:	reakcie z precitlivenosti (vyrážka, žihľavka)
Veľmi zriedkavé:	anafylaktická reakcia
Psychické poruchy
Časté:	nespavosť
Poruchy nervového systému
Časté:	bolesť hlavy
Veľmi zriedkavé:	parestézia, dyzestézia, hypoestézia, pri ktorých je známa aj súvislosť so základnými hyperlipidemickými poruchami
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé:	vaskulitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté:	nauzea, abdominálna bolesť, dyspepsia
Veľmi zriedkavé:	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé:	hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé:	Angioedém, edém tváre a iné kožné reakcie (napr. ekzém, dermatitída, bulózny exantém)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé:	myalgia, svalová slabosť, myopatia
Veľmi zriedkavé:	rabdomyolýza, syndróm podobný lupusu, myozitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Neznáme:*	erektilná dysfunkcia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	zvýšenie kreatinínfosfokinázy v krvi, zvýšenie transaminázy v krvi

* Na základe post-marketingových skúseností s fluvastatínom prostredníctvom spontánne hlásených prípadov a prípadov popísaných v literatúre. Pretože tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne populáciou neistej veľkosti, nie je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu, ktorá je preto kategorizovaná ako neznáme.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr

• Strata pamäti

• Sexuálna dysfunkcia

• Depresia

• Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

• Diabetes Mellitus: frekvencia bude závisieť na prítomnosti alebo absencii rizikových faktorov (glukóza v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnostný profil fluvastatínu u detí a dospievajúcichs heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vyhodnotený u 114 pacientov vo veku 9 až 17 rokov liečených v dvoch otvorených nekomparatívnych klinických skúšaniach bol podobný, ako sa pozoroval u dospelých. V oboch klinických skúšaniach sa nepozoroval účinok na rast a pohlavné dospievanie. Možnosť zistiť akýkoľvek vplyv liečby v tejto oblasti prostredníctvom týchto klinických skúšaní však bola malá.

Laboratórne nálezy

S inhibítormi HMG-CoA reduktázy a inými hypolipidemikami sa spájali biochemické abnormality funkcie pečene. Podľa zlúčených analýz kontrolovaných klinických skúšaní potvrdené zvýšenia hladín alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy na viac ako 3-násobok hornej hranice normy sa vyskytli u 0,2 % pacientov liečených kapsulami fluvastatínu 20 mg/deň, u 1,5 % až 1,8 % pri kapsulách fluvastatínu 40 mg/deň, u 1,9 % pri tabletách s predĺženým uvoľňovaním fluvastatínu 80 mg/deň a u 2,7 % až 4,9 % pri kapsulách fluvastatínu 40 mg dvakrát denne. Väčšina pacientov s týmito abnormálnymi biochemickými nálezmi nemala nijaké príznaky. Výrazné zvýšenie hladín CK na viac ako 5-násobok ULNsa vyskytlo u veľmi malého počtu pacientov (0,3 až 1,0 %).

Skúsenosti s predávkovaním fluvastatínom sú zatiaľ obmedzené. Nie je špecifická liečba predávkovania fluvastatínom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia. Je potrebné monitorovať funkciu pečene a hladiny CK v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy.

ATC kód:C10AA04

Fluvastatín, plne syntetická látka znižujúca cholesterol, je kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorá zodpovedá za konverziu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. Fluvastatín účinkuje hlavne v pečeni a je to predovšetkým racemát dvoch erytroenantiomérov, z ktorých jeden vykazuje farmakologickú aktivitu. Inhibícia biosyntézy cholesterolu znižuje obsah cholesterolu v bunkách pečene, čo stimuluje syntézu receptorov LDL a tým zvyšuje zachytávanie častíc LDL. Konečným výsledkom týchto mechanizmov je pokles koncentrácie cholesterolu v plazme.

Fluvastatín, tablety s predĺženým uvoľňovanímznižujú celkový C, LDL-C, Apo B a triacylglyceroly a zvyšujú HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou.

V 12 placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hyperlipoproteinémiou typu IIa alebo IIb sa kapsuly fluvastatínu v monoterapii podávali 1 621 pacientom v režimoch denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denne) počas najmenej 6 týždňov. Pri analýze po 24 týždňoch vyvolalo podávanie denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg od dávky závislézníženie celkového C, LDL-C, Apo B a triacylglycerolov a zvýšenie HDL-C (pozri Tabuľku 2).

Tablety s predĺženým uvoľňovanímfluvastatínu sa podávali viac ako 800 pacientom v troch pilotných skúšaniach s 24-týždňovou aktívnou liečbou a porovnávali sa s fluvastatínom s okamžitým uvoľňovaním 40 mg podávaným raz alebo dvakrát denne. Fluvastatín s predĺženým uvoľňovaním, podávaný ako jednorazová denná dávka 80 mg, významne znížil celkový C, LDL-C, triacylglyceroly (TG) a Apo B (pozri Tabuľku 2).

Terapeutická odpoveď sa jednoznačne preukáže do dvoch týždňov a maximálna odpoveď sa dosiahne do štyroch týždňov. Po štyroch týždňoch liečby medián poklesu LDL-C bol 38 % a po 24 týždňoch (koncový ukazovateľ) bol medián poklesu LDL-C 35 %. Zároveň sa pozorovalo významné zvýšenie HDL-C.

Tabuľka 2 Medián percentuálnej zmeny lipidových parametrov od východiskovej hodnoty do 24. týždňa liečby
Štúdie kontrolované placebom (fluvastatín, kapsuly) a klinické skúšania kontrolované liečivom (fluvastatín, tablety s predĺženým uvoľňovaním)

	Celkový C		TG		LDL-C		Apo B		HDL-C
Dávka	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆
Všetci pacienti
fluvastatín, kapsuly 20 mg1	747	-17	747	-12	747	-22	114	-19	747	+3
fluvastatín, kapsuly 40 mg1	748	-19	748	-14	748	-25	125	-18	748	+4
fluvastatín, kapsuly 40 mg dvakrát denne1	257	-27	257	-18	257	-36	232	-28	257	+6
fluvastatín, tablety s predĺženým uvoľňovaním 80 mg2	750	-25	750	-19	748	-35	745	-27	750	+7
Východisková hodnota TG ≥ 200 mg/dl
fluvastatín, kapsuly 20 mg1	148	-16	148	-17	148	-22	23	-19	148	+6
fluvastatín, kapsuly 40 mg1	179	-18	179	-20	179	-24	47	-18	179	+7
fluvastatín, kapsuly 40 mg dvakrát denne1	76	-27	76	-23	76	-35	69	-28	76	+9
fluvastatín, tablety s predĺženým uvoľňovaním 80 mg2	239	-25	239	-25	237	-33	235	-27	239	+11

^{1 Údaje z 12 skúšaní s kapsulami fluvastatínu kontrolovaných placebom}

^{2 Údaje z troch 24-týždňových kontrolovaných skúšaní s tabletami fluvastatínu s predĺženým uvoľňovaním 80 mg}

V klinickom skúšaní Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) sa stanovil účinok fluvastatínu na aterosklerózu vencovitých tepien kvantitatívnou koronárnou angiografiou u pacientov oboch pohlaví (vo veku 35 až 75 rokov), ktorí mali ochorenie vencovitých tepien a východiskové hladiny LDL-C 3,0 až 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 429 pacientov liečených buď fluvastatínom 40 mg/deň alebo placebom. Kvantitatívne koronárne angiogramy, ktoré sa vyhodnocovali pred začatím a po 2,5 roku liečby, boli vyhodnotiteľné u 340 zo 429 pacientov. Liečba fluvastatínom spomalila progresiu aterosklerotických lézií vencovitých tepien o 0,072 mm (interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe od −0,1222 do −0,022 mm) počas 2,5 roka, stanovené ako zmena priemeru lúmenu v mieste najväčšieho zúženia (fluvastatín −0,028 mm oproti placebu −0,100 mm). Priama korelácia medzi angiografickými nálezmi a rizikom kardiovaskulárnych príhod sa nepreukázala.

V klinickom skúšaní Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) sa hodnotil účinok fluvastatínu na veľké nežiaduce srdcové príhody (major adverse cardiac events, MACE; t.j. srdcová smrť, nefatálny infarkt myokardu a koronárna revaskularizácia) u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí sa podrobili prvej úspešnej perkutánnej koronárnej intervencii. Do štúdie boli zaradení pacienti a pacientky (vo veku 18 až 80 rokov) s východiskovými hladinami celkového C v rozmedzí od 3,5 do 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).

V tomto randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fluvastatín (n= 844) podávaný v dávke 80 mg denne počas 4 rokov významne, o 22 % (p= 0,013), znížil riziko prvej MACE oproti placebu (n= 833). Primárny koncový ukazovateľ MACE sa vyskytol u 21,4 % pacientov liečených fluvastatínom oproti 26,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (rozdiel absolútneho rizika: 5,2 %; IS 95 %: 1,1 až 9,3). Tieto priaznivé účinky boli zvlášť pozoruhodné u pacientov s diabetes mellitus a u pacientov s viaccievnym postihnutím.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnosť a účinnosť fluvastatínu v kapsulách a v tabletách s predĺženým uvoľňovaním u detských a dospievajúcichpacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 9 až 16 rokov sa vyhodnotili v 2 otvorených nekontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 2 roky. 114 pacientov (66 chlapcov a 48 dievčat) bolo liečených fluvastatínom, ktorý sa podával buď ako kapsuly fluvastatínu v dávke 20 mg/deň až 40 mg dvakrát denne alebo ako tablety s predĺženým uvoľňovaním fluvastatínu 80 mg raz denne, v režime titrovania dávok založenom na odpovedi LDL-C.

Do prvej štúdie bolo zaradených 29 chlapcov pred pubertou vo veku 9‑12 rokov, ktorí mali hladinu LDL-C > 90. percentil v ich veku, mali jedného rodiča s primárnou hypercholesterolémiou a buď predčasnú ischemickú chorobu srdca v rodinnej anamnéze, alebo šľachové xantómy. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 226 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 137‑354 mg/dl, čo zodpovedá 3,6‑9,2 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami fluvastatínu 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (40 mg dvakrát denne), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).

Do druhej štúdie bolo zaradených 85 pacientov a pacientok vo veku 10 až 16 rokov, ktorí mali LDL-C > 190 mg/dl (čo zodpovedá 4,9 mmol/l) alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a jeden alebo viac rizikových faktorov pre ischemickú chorobu srdca, alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a preukázaný defekt receptora LDL. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 225 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 148‑343 mg/dl, čo zodpovedá 3,8‑8,9 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami fluvastatínu 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (tableta fluvastatínu 80 mg s predĺženým uvoľňovaním), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientov bolo v puberte alebo po puberte (n= 69 s vyhodnotenou účinnosťou).

V prvej štúdii( u chlapcov v puberte) denné dávky 20 až 80 mg fluvastatínu znížili plazmatické hladiny celkového C o 21 % a LDL-C o 27 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 161 mg/dl, čo zodpovedá 4,2 mmol/l (rozmedzie: 74‑336 mg/dl, čo zodpovedá 1,9‑8,7 mmol/l). V druhej štúdii (u chlapcov a dievčat v puberte alebo po puberte) denné dávky 20 až 80 mg fluvastatínu znížili plazmatické hladiny celkového C o 22 % a LDL-C o 28 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 159 mg/dl, čo zodpovedá 4,1 mmol/l (rozmedzie: 90‑295 mg/dl, čo zodpovedá 2,3‑7,6 mmol/l).

U väčšiny pacientov v oboch štúdiách (83 % v prvej štúdii a 89 % v druhej štúdii) sa dávkovanie titrovalo na maximálnu dennú dávku 80 mg. V koncovom bode dosiahlo 26 až 30 % pacientov v oboch štúdiách plánovanú cieľovú hodnotu LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Fluvastatín sa absorbuje rýchlo a úplne (98 %) po perorálnom podaní roztoku dobrovoľníkom nalačno. Po perorálnom podaní tabliet fluvastatínu s predĺženým uvoľňovaním a v porovnaní s kapsulami je rýchlosť absorpcie fluvastatínu o takmer 60 % znížená, zatiaľ čo priemerný čas prítomnosti fluvastatínu v organizme sa predĺži približne o 4 hodiny. Pri podaní po jedle sa liečivo absorbuje pomalšie.

Distribúcia

Hlavným miestom účinku fluvastatínu je pečeň, ktorá je aj hlavným orgánom jeho metabolizácie. Absolútna biologická dostupnosť stanovená na základe systémových koncentrácií v krvi je 24 %. Zdanlivý distribučný objem (Vz/f) liečiva je 330 litrov. Viac ako 98 % cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy a táto väzba nie je ovplyvnená ani koncentráciou fluvastatínu, ani warfarínom, kyselinou salicylovou alebo glibenklamidom.

Biotransformácia

Fluvastatín sa metabolizuje hlavne v pečeni. Najdôležitejšími zložkami cirkulujúcimi v krvi sú fluvastatín a farmakologicky neaktívny metabolit N-desizopropylpropiónová kyselina. Hydroxylované metabolity majú farmakologickú aktivitu, ale nedochádza k ich systémovej cirkulácii. Biotransformácia fluvastatínu prebieha po viacerých alternatívnych dráhach voči cytochrómu P450 (CYP 450), preto je metabolizmus fluvastatínu pomerne nezávislý od inhibície CYP 450.

Fluvastatín inhiboval len metabolizmus látok, ktoré metabolizuje CYP 2C9. Napriek potenciálu, ktorý teda existuje pre kompetitívnu interakciu medzi fluvastatínom a látkami, ktoré sú substrátmi CYP 2C9, ako diklofenak, fenytoín, tolbutamid a warfarín, klinické údaje naznačujú, že táto interakcia je nepravdepodobná.

Eliminácia

Po podaní ³H-fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom sa asi 6 % rádioaktivity vylúčilo močom a 93 % stolicou, pričom na fluvastatín pripadli menej ako 2 % z celkovej vylúčenej rádioaktivity. Vypočítaný plazmatický klírens (CL/f) fluvastatínu u človeka je 1,8 ± 0,8 l/min. Rovnovážne koncentrácie v plazme nepreukázali kumuláciu fluvastatínu po podávaní dávky 80 mg denne. Po perorálnom podaní 40 mg fluvastatínu v kapsulách je konečný polčas vylučovania fluvastatínu 2,3 ± 0,9 hodiny.

Charakteristika u pacientov

Plazmatické koncentrácie fluvastatínu sa nemenia v závislosti od veku a pohlavia v rámci celkovej populácie. Zvýšená odpoveď na liečbu sa však pozorovala u žien a u starších ľudí. Vzhľadom na to, že fluvastatín sa eliminuje prevažne žlčou a podlieha významnému predsystémovému metabolizmu, u pacientov s insuficienciou pečene je možná jeho kumulácia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Farmakokinetické údaje u detí nie sú dostupné.

5. Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie, vrátane farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovanom podaní, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity, neukázali iné riziká pre pacienta okrem tých, ktoré sa očakávajú vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku. V štúdiách toxicity sa identifikoval rad zmien, ktoré sú spoločné pre inhibítory HMG-CoAreduktázy. Na základe klinických pozorovaní sa odporúčajú testy funkcie pečene (pozri časť 4.4). Ďalšie toxické príznaky pozorované u zvierat buď neboli významné pre použitie u ľudí, alebo sa vyskytovali pri expozíciách dostatočne vyšších, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Napriek teoretickým úvahám o úlohe cholesterolu pri vývine embrya štúdie na zvieratách nepoukazujú na embryotoxický a teratogénny potenciál fluvastatínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Povidón

Mikrokryštalická celulóza

Hydroxyetylcelulóza

Manitol

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Hypromelóza 50

Makrogol 6000

Žltý oxid železitý (E 172)

Oxid titaničitý (E 171).

6. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6. Čas použiteľnosti

2 roky

6. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Blistre: Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Sklenená fľaša a HDPE fľaša: Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou a pred svetlom.

6. Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Alu/PVC-Alu).

Veľkosti balenia sú 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 a 490 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

HDPE fľaša s vysúšadlom a zaklapávacím viečkom (LDPE) s bezpečnostným uzáverom. Vysúšadlá sú HDPE plastické nádobky naplnené aktivovaným silikagélom.

Veľkosť balenia je 250 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Okrúhla fľaša z hnedého skla uzavretá plastovým viečkom (HDPE) so závitom s tesnením. Vysúšadlá sú HDPE plastové nádobky naplnené aktivovaným silikagélom.

Veľkosť balenia je 28, 98, 100, 250 a 500 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK]Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

7. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0360/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.07.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013