Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 2009/10139, 2009/10140

Príloha č.1 k notifikácii, ev.č. 2010/04839-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly

Fluvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Fluvastatin Sandoz a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Fluvastatin Sandoz

3. Ako užívať Fluvastatin Sandoz

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Fluvastatin Sandoz

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE FLUVASTATIN SANDOZ A NA ČO SA POUŽÍVA

Fluvastatin Sandoz obsahuje liečivo fluvastatín sodný, ktoré patrí do skupiny liečiv nazývanej statíny, čo sú liečivá znižujúce hladinu tukov: znižujú množstvo tukov (lipidov) vo Vašej krvi. Používajú sa u pacientov, ktorých ochorenie nie je možné upraviť len diétou a cvičením.

• Fluvastatin Sandoz je liek používaný na liečbu zvýšených hladín tukov v krvi u dospelých, najmä celkového cholesterolu a tzv. „zlého“ alebo LDL cholesterolu, ktorý sa spája so zvýšeným rizikom ochorenia srdca a mozgovej príhody

• u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu v krvi

• u dospelých pacientov s vysokou hladinou cholesterolu aj triglyceridov v krvi (iný druh tukov v krvi).

2. SKÔR AKO UŽIJETE FLUVASTATIN SANDOZ

Dôkladne dodržiavajte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od údajov uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Skôr ako začnete užívať Fluvastatin Sandoz, prečítajte si nasledujúce upozornenia.

Neužívajte Fluvastatin Sandoz

• keď ste alergický (precitlivený) na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Fluvastatinu Sandoz uvedených v časti 6 tejto Písomnej informácie pre používateľov.

• keď máte v súčasnosti ťažkosti s pečeňou alebo keď máte neobjasnené, pretrvávajúce vysoké hodnoty určitých pečeňových enzýmov (transamináz).

• keď ste tehotná alebo dojčíte (pozri „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak sa Vás týka niečo z vyššie uvedeného, neužívajte Fluvastatin Sandoz a povedzte o tom svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Fluvastatinu Sandoz

• ak ste mali v minulosti ochorenie pečene. Pred začatím liečby, počas zvyšovania dávky a v rôznych intervaloch počas liečby sa obvykle vykonávajú testy funkcie pečene kvôli kontrole nežiaducich účinkov.

• ak máte ochorenie obličiek.

• ak máte ochorenie štítnej žľazy (hypotyreoidizmus).

• ak sa v minulosti u Vás alebo vo Vašej rodine vyskytli ochorenia svalov.

• ak ste mali v minulosti svalové ťažkosti pri užívaní iného lieku na zníženie hladiny tukov v krvi.

• ak pravidelne pijete veľké množstvá alkoholických nápojov.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať Fluvastatin Sandoz:

Ak sa Vás týka niečo z vyššie uvedeného, povedzte o tom svojmu lekárovi skôr, ako začnete užívať Fluvastatin Sandoz. Na základe toho Vám lekár pred predpísaním Fluvastatinu Sandoz odoberie vzorku krvi na vyšetrenie.

Fluvastatin Sandoz a ľudia starší ako 70 rokov

Ak máte viac ako 70 rokov, lekár si možno bude chcieť overiť, či máte rizikové faktory pre ochorenia svalov. Možno budete potrebovať osobitné vyšetrenia krvi.

Fluvastatin Sandoz a deti/dospievajúci

Fluvastatin Sandoz sa nesledoval a nie je určený na podávanie deťom mladším ako 9 rokov. Údaje o dávkovaní u detí a dospievajúcich starších ako 9 rokov, pozri časť 3.

Nie sú skúsenosti s podávaním Fluvastatinu Sandoz v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi u detí a dospievajúcich.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Fluvastatin Sandoz možno užívať buď samotný, alebo spolu s inými liekmi na zníženie hladiny cholesterolu, ktoré Vám predpísal lekár.

Po užití živice, napríklad cholestyramínu (používaného hlavne na liečbu vysokých hladín cholesterolu), počkajte aspoň 4 hodiny, kým užijete Fluvastatin Sandoz.

Povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• cyklosporín (liek používaný na potlačenie imunitného systému).

• fibráty (napr. gemfibrozil), kyselinu nikotínovú alebo látky sekvestrujúce žlčové kyseliny (lieky používané na zníženie hladiny zlého cholesterolu).

• flukonazol (liek používaný na liečbu hubových infekcií).

• rifampicín (antibiotikum).

• fenytoín (liek používaný na liečbu epilepsie).

• perorálne (ústami užívané) antikoagulanciá, ako je warfarín (lieky používané na zabránenie vzniku krvných zrazenín).

• glibenklamid (liek používaný na liečbu cukrovky).

• kolchicíny (lieky používané na liečbu dny).

Užívanie Fluvastatinu Sandoz s jedlom a nápojmi

Fluvastatin Sandoz môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Fluvastatin Sandoz, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože liečivo môže poškodiť Vaše nenarodené dieťa a nie je známe, či sa liečivo vylučuje do ľudského materského mlieka. Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako užijete Fluvastatin Sandoz. Používajte spoľahlivú antikoncepciu (proti otehotneniu) počas celého obdobia, keď budete užívať Fluvastatin Sandoz.

Ak otehotniete počas užívania tohto lieku, prestaňte Fluvastatin Sandoz užívať a vyhľadajte svojho lekára.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie sú žiadne údaje o vplyve Fluvastatinu Sandoz na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ FLUVASTATIN SANDOZ

Dôsledne dodržiavajte pokyny svojho lekára. Neprekročte odporúčanú dávku.

Váš lekár Vám odporučí, aby ste dodržiavali diétu znižujúcu hladinu cholesterolu. Počas užívania tohto lieku pokračujte v diéte.

Koľko Fluvastatinu Sandoz užívať

• Rozmedzie dávok pre dospelých je 20 až 80 mg denne a závisí od toho, aké zníženie hladiny cholesterolu je potrebné dosiahnuť. Lekár môže upravovať dávku v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

• U detí (vo veku 9 rokov a starších) je zvyčajná začiatočná dávka 20 mg denne. Najvyššia denná dávka je 80 mg. Lekár môže upravovať dávku v 6-týždňových intervaloch.

Lekár Vám presne povie, koľko kapsúl Fluvastatinu Sandoz je potrebné užívať.

V závislosti od Vašej odpovede na liečbu lekár možno navrhne vyššiu alebo nižšiu dávku.

Kedy užívať Fluvastatin Sandoz

Ak užívate Fluvastatin Sandoz kapsuly, užite dávku večer alebo pred spaním.

Ak užívate Fluvastatin Sandoz dvakrát denne, užite jednu kapsulu ráno a jednu večer alebo pred spaním.

Fluvastatin Sandoz možno užívať s jedlom alebo bez jedla. Kapsuly prehĺtajte celé a zapíjajte pohárom vody.

Ak užijete viac Fluvastatinu Sandoz, ako máte

Ak ste omylom užili priveľa Fluvastatinu Sandoz, okamžite vyhľadajte svojho lekára. Môžete potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Fluvastatin Sandoz

Užite dávku hneď, ako si spomeniete. Neužite ju však, ak si máte vziať ďalšiu dávku za menej ako 4 hodiny. V takomto prípade užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Fluvastatin Sandoz

Ak sa má zachovať priaznivý účinok Vašej liečby, neprestaňte užívať Fluvastatin Sandoz, pokiaľ Vám to neodporučí lekár. Musíte pokračovať v užívaní Fluvastatinu Sandoz podľa pokynov lekára, aby ste udržali nízku hladinu „zlého“ cholesterolu. Fluvastatin Sandoz Vaše ochorenie nevylieči, ale pomáha ho kontrolovať. Hladinu cholesterolu je potrebné pravidelne kontrolovať a sledovať tak pokrok vo Vašej liečbe.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Fluvastatin Sandoz môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov

Časté: postihujú 1 až 10 zo 100 používateľov

Menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 používateľov

Zriedkavé: 1 až 10 z 10 000 používateľov

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov

Neznáme: častosť výskytu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Niektoré zriedkavé alebo veľmi zriedkavé vedľajšie účinky môžu byť závažné: okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

• ak sa u Vás vyskytne nevysvetliteľná bolesť svalov, ich citlivosť na dotyk alebo svalová slabosť. Môžu to byť včasné príznaky možno závažného rozpadu svalov. Dá sa mu zabrániť, ak lekár čo najskôr ukončí Vašu liečbu fluvastatínom. Tieto vedľajšie účinky sa pozorovali aj pri iných podobných liekoch patriacich do tejto skupiny (statíny).

• ak ste nezvyčajne unavený alebo máte horúčku, zožltnutie kože a očí, tmavé sfarbenie moču (prejavy zápalu pečene).

• ak máte príznaky kožných reakcií, napríklad kožné vyrážky, žihľavku, začervenanie, svrbenie, opuch tváre, očných viečok a pier.

• ak máte opuch kože, ťažkosti s dýchaním, závraty (príznaky závažnej alergickej reakcie).

• ak krvácate alebo Vám vznikajú modriny ľahšie ako zvyčajne (prejav zníženého počtu krvných doštičiek).

• ak máte červené alebo purpurové poškodenia kože (príznaky zápalu ciev).

• ak máte červené škvrnité vyrážky, najmä na tvári, ktoré môže sprevádzať únava, horúčka, nutkanie na vracanie, strata chuti do jedenia (príznaky reakcie podobnej lupus erythematosus).

• ak pociťujete silnú bolesť v hornej časti brucha (prejav zápalu podžalúdkovej žľazy, pankreasu).

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z uvedených vedľajších účinkov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky: povedzte o nich svojmu lekárovi, ak Vás znepokojujú.

Časté:

Nespavosť, bolesť hlavy, nepríjemné pocity v žalúdku, bolesť brucha, nutkanie na vracanie.

Veľmi zriedkavé:

Mravčenie alebo tŕpnutie rúk a nôh, poruchy alebo zníženie citlivosti.

Ďalšie možné vedľajšie účinky

• Poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr

• Strata pamäti

• Sexuálne problémy

• Depresia

• Ťažkosti s dýchaním vrátane pretrvajúceho kašľa, dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ FLUVASTATIN SANDOZ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Fluvastatin Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie:

Pre Fluvastatin Sandoz balený v OPA/Al/PVC/Al blistri: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Pre Fluvastatin Sandoz balený v HDPE fľaši: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Po prvom otvorení HDPE fľaše spotrebujte do 4 mesiacov.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fluvastatin Sandoz obsahuje

Liečivo je sodná soľ fluvastatínu v množstve 21,06 alebo 41,12 mg, čo zodpovedá 20 alebo 40 mg fluvastatínu.

Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsuly: uhličitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, predželatinovaný kukuričný škrob, mastenec, hydrogénuhličitan sodný, magnéziumstearát

Tvrdá želatínová kapsula: želatína, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), nátriumlaurylsulfát.

Ako vyzerá Fluvastatin Sandoz a obsah balenia

Fluvastatin Sandoz sú hnedé kapsuly obsahujúce sivobiely až bledožltý prášok.

Fluvastatin Sandoz môže byť balený v blistroch (OPA/Al/PVC/Al) alebo HDPE (polyetylén s vysokou hustotou) fľašiach s PP (polypropylénovým) viečkom v rôznych veľkostiach balení.

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly:

OPA/Al/PVC/Al blister: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 tvrdých kapsúl

HDPE fľaša s PP viečkom: 98 tvrdých kapsúl

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly:

OPA/Al/PVC/Al blister: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 tvrdých kapsúl

HDPE fľaša s PP viečkom: 98 tvrdých kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobcovia

Salutas Pharma GmbH

Otto von Guericke Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

Lek S.A.

Ul. Domaniewska 50 C

02-672 Varšava

Poľsko

Lek Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1526 Ľubľana

Slovinsko

Salutas Pharma GmbH

Dieselstrasse 5

70839 Gerlingen

Nemecko

S.C. Sandoz,S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A

540472 Targu-Mures

Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP)pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Fluvastatin Sandoz 20 mg - Hartkapseln

Fluvastatin Sandoz 40 mg - Hartkapseln

Belgicko: Fluvastatin Sandoz 20 mg harde capsules

Fluvastatin Sandoz 40 mg harde capsules

Dánsko: Fluvastatin Sandoz

Fínsko: Fluvastatin Sandoz

Francúzsko: FLUVASTATINE SANDOZ 20 mg, gélule

FLUVASTATINE SANDOZ 40 mg, gélule

Nemecko: Fluvastatin Sandoz 20 mg Hartkapseln

Fluvastatin Sandoz 40 mg Hartkapseln

Holandsko: Fluvastatine Sandoz 20 mg, harde capsules

Fluvastatine Sandoz 40 mg, harde capsules

Portugalsko: FLUVASTATINA Sandoz 20 mg CÁPSULAS

FLUVASTATINA Sandoz 40 mg CÁPSULAS

Slovenská republika: Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly

Španielsko: Fluvastatina Sandoz 20 mg cápsulas EFG

Fluvastatina Sandoz 40 mg cápsulas EFG

Veľká Británia FLUVASTATIN 20 MG CAPSULES

FLUVASTATIN 40 MG CAPSULES

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 02/2011.

Príloha č. 1 k rozhodnutiam o predĺžení registrácie, ev. č.: 2009/10139, 2009/10140

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 21,06 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 20 mg fluvastatínu.

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly:

Každá kapsula obsahuje 42,12 mg sodnej soli fluvastatínu, čo zodpovedá 40 mg fluvastatínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly:

Hnedé kapsuly obsahujúce sivobiely až bledožltý prášok.

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly:

Hnedé kapsuly obsahujúce sivobiely až bledožltý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dyslipidémia

Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie u dospelých ako doplnok k diéte, v prípade nedostatočnej odpovede na diétu a inú nefarmakologickú liečbu (napr. cvičenie, zníženie telesnej hmotnosti).

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

Sekundárna prevencia veľkých nežiaducich srdcových príhod u dospelých s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí

Dyslipidémia

Pred začatím liečby fluvastatínom má pacient prejsť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, v ktorej má pokračovať počas liečby.

Začiatočné a udržiavacie dávky majú byť stanovené individuálne na základe východiskových hladín LDL cholesterolu (LDL‑C) a cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť.

Odporúčané rozpätie dávok je 20 až 80 mg/deň. U pacientov, ktorých LDL‑C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu o < 25 %, možno použiť začiatočnú dávku 20 mg vo forme jednej 20 mg kapsuly večer.

U pacientov, ktorých LDL‑C je potrebné znížiť na cieľovú hodnotu > 25 %, je odporúčaná začiatočná dávka 40 mg vo forme jednej 40 mg kapsuly večer. Dávku možno titrovať do 80 mg denne podávaných v jednorazovej dávke (jedna tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca 80 mg fluvastatínu) kedykoľvek počas dňa alebo jedna 40 mg kapsula podávaná dvakrát denne (jedna ráno a jedna večer).

Maximálny účinok na zníženie lipidov sa pri danej dávke lieku dosiahne v priebehu 4 týždňov. Dávkovanie sa má upravovať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch.

Sekundárna prevencia ischemickej choroby srdca

U pacientov s ischemickou chorobou srdca po perkutánnej koronárnej intervencii je vhodná dávka 80 mg denne.

Fluvastatín je účinný v monoterapii. Ak sa fluvastatín podáva v kombinácii s cholestyramínom alebo inými živicami, má sa podávať minimálne 4 hodiny po podaní živice, aby sa predišlo výraznej interakcii vyvolanej väzbou liečiva na živicu. V prípadoch, keď je nutné súbežné podávanie s fibrátom alebo niacínom, má sa dôkladne zvážiť prínos a riziko takejto súbežnej liečby (pre použitie s fibrátmi alebo niacínom, pozri časť 4.5).

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Pred začatím liečby fluvastatínom u detí a dospievajúcich vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou má pacient prejsť na štandardnú diétu na zníženie cholesterolu a má v nej pokračovať počas liečby.

Odporúčaná začiatočná dávka je jedna kapsula s 20 mg fluvastatínu. Dávkovanie sa má upravovať v

6‑týždňových intervaloch. Dávky majú byť stanovené individuálne na základe východiskových hladín LDL‑C a odporúčaného cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť. Maximálna denná dávka je 80 mg, podávaná buď vo forme 40 mg kapsuly dvakrát denne alebo vo forme jednej 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne.

Použitie fluvastatínu v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi sa u detí a dospievajúcich neskúmalo.

Použitie fluvastatínu sa skúmalo len u detí vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familárnou hypercholesterolémiou.

Poškodenie funkcie obličiek

Fluvastatín sa vylučuje pečeňou, pričom menej ako 6 % podanej dávky sa vylučuje močom. U pacientov s miernou až závažnou renálnou infuficienciou sa farmakokinetika fluvastatínu nemení. Z tohto dôvodu nie je potrebná žiadna úprava dávky u týchto pacientov. Napriek tomu, vzhľadom na obmedzené skúsenosti s dávkami > 40 mg/deň pri závažnom poškodení funkcie obličiek (CrCL < 0,5 ml/s alebo 30 ml/min) je na začiatku liečby týmito dávkami potrebná opatrnosť.

Poškodenie funkcie pečene

Fluvastatín je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením hladín sérových transamináz (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U tejto populácie pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Spôsob podávania

Fluvastatin Sandoz kapsuly sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla, majú sa prehĺtať celé a zapiť pohárom vody.

4.3 Kontraindikácie

Fluvastatín je kontraindikovaný:

• u pacientov so známou precitlivenosťou na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením hladín sérových transamináz (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

• počas gravidity a laktácie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Funkcia pečene

Tak ako pri iných hypolipidemikách, odporúča sa u všetkých pacientov vykonávať testy funkcie pečene pred začatím liečby a 12 týždňov po začatí liečby alebo zvýšení dávky a neskôr v pravidelných intervaloch. Liečba sa má ukončiť, ak sa hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) alebo alanínaminotransferázy (ALT) zvýšia a pretrvávajú na viac ako trojnásobku hornej hranice normy. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovala hepatitída pravdepodobne súvisiaca s liekom, ktorá vymizla po ukončení liečby.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní fluvastatínu pacientom, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene alebo požívanie veľkého množstva alkoholu.

Kostrové svalstvo

Pri fluvastatíne bola zriedkavo hlásená myopatia. Myozitída a rabdomyolýza boli zaznamenané veľmi zriedkavo. U pacientov s nevysvetlenými difúznymi myalgiami, citlivosťou svalov na dotyk alebo svalovou slabosťou a/alebo výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) sa musí vziať do úvahy možnosť myopatie, myozitídy alebo rabdomyolýzy. Pacientov je preto potrebné požiadať, aby lekárovi ihneď hlásili nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov na dotyk alebo svalovú slabosť, najmä ak ich sprevádza celková slabosť alebo horúčka.

Stanovenie kreatínkinázy

V súčasnosti nie sú žiadne dôkazy o tom, že by bolo potrebné rutinné monitorovanie celkových plazmatických hladín CK alebo iných svalových enzýmov u asymptomatických pacientov liečených statínmi. Ak sa musí stanoviť hladina CK, meranie sa nemá vykonávať po veľkej fyzickej námahe alebo pri akomkoľvek inom prijateľnom zdôvodnení zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu nameraných hodnôt.

Pred začatím liečby

Tak ako pri iných statínoch, aj fluvastatín má lekár predpisovať s opatrnosťou pacientom s predisponujúcimi faktormi pre rabdomyolýzu a jej komplikácie. Hladiny CK je potrebné stanoviť pred začatím liečby fluvastatínom v nasledujúcich prípadoch:

• poškodenie funkcie obličiek

• hypotyreóza

• dedičné ochorenia svalov v osobnej alebo rodinnej anamnéze

• toxické účinky na svaly pri užívaní statínu alebo fibrátu v minulosti

• nadmerné požívanie alkoholu

• u starších pacientov (vek > 70 rokov) sa má zvážiť potreba takéhoto vyšetrenia vzhľadom na prítomnosť iných predisponujúcich faktorov pre rabdomyolýzu.

V takýchto prípadoch sa má zvážiť riziko liečby v pomere k jej možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené na viac ako päťnásobok hornej hranice normy (ULN), majú sa znovu stanoviť po 5-7 dňoch na potvrdenie výsledkov. Ak sú východiskové hladiny CK stále významne zvýšené (> 5 x ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Ak sa u pacientov užívajúcich fluvastatín vyskytnú muskulárne symptómy ako bolesť, slabosť alebo kŕče, má sa u nich stanoviť hladina CK. Liečba sa má ukončiť, ak sa zistí, že tieto hladiny sú významne zvýšené (> 5 x ULN).

Ak sú muskulárne symptómy závažné a denne spôsobujú ťažkosti, má sa zvážiť ukončenie liečby, dokonca aj vtedy ak sú hladiny CK zvýšené ≤ 5 x ULN.

Ak symptómy ustúpia a hladiny CK sa vrátia na normálne hodnoty, môže sa zvážiť opätovné podávanie fluvastatínu alebo iného statínu v najnižšej dávke a pri dôslednom monitorovaní.

Zvýšené riziko myopatie bolo zaznamenané u pacientov užívajúcich imunosupresíva (vrátane cyklosporínu), fibráty, kyselinu nikotínovú alebo erytromycín súčasne s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Ojedinelé prípady myopatie boli hlásené po uvedení lieku na trh pri súbežnom podávaní fluvastatínu s cyklosporínom a fluvastatínu s kolchicínom. Fluvastatín sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí súčasne dostávajú takéto lieky (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní statínov, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, pokles telesnej hmotnosti a horúčka). Ak existuje podozrenie, že sa u pacienta rozvinulo intersticiálne ochorenie pľúc, musí sa liečba statínmi prerušiť.

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

U pacientov mladších ako 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali pri liečbe trvajúcej dlhšie ako dva roky. Nie sú dostupné žiadne údaje o telesnom, intelektuálnom a pohlavnom dospievaní počas dlhšieho obdobia liečby. Dlhodobá účinnosť liečby fluvastatínom v detstve na zníženie rizika morbidity a mortality v dospelosti sa nezistila (pozri časť 5.1).

Použitie fluvastatínu sa skúmalo len u detí vo veku 9 rokov a starších s heterozygotnou familárnou hypercholesterolémiou (podrobné údaje pozri v časti 5.1). V prípade predpubertálnych detí sa možné riziká a prínos liečby majú dôkladne prehodnotiť pred začatím liečby, nakoľko skúsenosti v tejto skupine pacientov sú veľmi obmedzené.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Nie sú dostupné žiadne údaje o použití fluvastatínu u pacientov s veľmi zriedkavým ochorením známym ako homozygotná familiárna hypercholesterolémia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Fibráty a niacín

Súbežné podávanie fluvastatínu s bezafibrátom, gemfibrozilom, ciprofibrátom alebo niacínom (kyselinou nikotínovou) nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu alebo druhého hypolipidemika. Vzhľadom na to, že sa u pacientov užívajúcich inhibítory HMG-CoA reduktázy s ktoroukoľvek z týchto látok pozorovalo zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy, má sa dôkladne zvážiť riziko a prínos súbežnej liečby a tieto kombinácie sa majú používať len s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kolchicíny

Pri súbežnom podávaní fluvastatínu s kolchicínom bola v ojedinelých prípadoch hlásená myotoxicita, zahŕňajúca svalovú bolesť a slabosť a rabdomyolýzu. Prínos a riziko súbežnej liečby je potrebné starostlivo zvážiť a túto kombináciu používať len s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

Štúdie u pacientov po transplantácii obličky naznačujú, že biologická dostupnosť fluvastatínu (až do 40 mg/kg) sa nezvýšila na klinicky významnú mieru u pacientov s ustáleným dávkovacím režimom cyklosporínu. Výsledky ďalšej štúdie, v ktorej sa pacientom po transplantácii obličky s ustáleným dávkovacím režimom cyklosporínu podávalo 80 mg fluvastatínu, preukázali, že expozícia fluvastatínu (AUC) a maximálna koncentrácia (C_max) sa zvýšili dvojnásobne v porovnaní s údajmi u zdravých osôb z predchádzajúcich sledovaní. Hoci toto zvýšenie hladín fluvastatínu nebolo klinicky významné, pri podávaní tejto kombinácie je potrebná opatrnosť. Pri kombinovanej liečbe s cyklosporínom má byť použitá najnižšia možná začiatočná a udržiavacia dávka fluvastatínu.

Pri súbežnej liečbe nemal fluvastatín (40 mg a 80 mg) žiadny vplyv na biologickú dostupnosť cyklosporínu.

Warfarín a iné kumarínové deriváty

U zdravých dobrovoľníkov nemalo použitie fluvastatínu a warfarínu (jednorazová dávka) nežiaduci vplyv na plazmatické hladiny warfarínu a protrombínový čas v porovnaní s použitím samotného warfarínu.

U pacientov užívajúcich fluvastatín súbežne s warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi však boli veľmi zriedkavo hlásené ojedinelé prípady epizód krvácania a/alebo predĺženia protrombínového času. Pri začatí, prerušení alebo zmene dávkovania fluvastatínu u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné kumarínové deriváty sa odporúča monitorovať protrombínový čas.

Rifampicín (rifampín)

Podávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali rifampicín (rifampin) viedlo k zníženiu biologickej dostupnosti fluvastatínu približne o 50%. Hoci v súčasnosti nie sú klinické dôkazy o tom, že by sa zmenila účinnosť fluvastatínu pri znižovaní hladiny lipidov, u pacientov dlhodobo liečených rifampicínom (napr. pri liečbe tuberkulózy) môže byť potrebná primeraná úprava dávkovania fluvastatínu, aby sa dosiahlo uspokojivé zníženie hladín lipidov.

Perorálne antidiabetiká

U pacientov, ktorí dostávajú perorálne deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid [glyburid], tolbutamid) na liečbu noninzulín-dependetného diabetes mellitus (NIDDM, typ II), pridanie fluvastatínu nevedie ku klinicky významným zmenám kontroly glykémie.

U pacientov s NIDDM liečených glibenklamidom (n=32) zvýšilo podávanie fluvastatínu (40 mg dvakrát denne počas 14 dní) priemernú C_max glibenklamidu približne o 50%., AUC o 69% a t_1/2 o 121%. Glibenklamid (5 až 20 mg denne) zvyšuje priemernú C_max fluvastatínu o 44% a AUC o 51%. V tejto štúdii sa hladiny glukózy, inzulínu a C-peptidu nezmenili. Pacientov liečených súbežne glibenklamidom (glyburidom) a fluvastatínom je však potrebné naďalej primerane sledovať, keď sa u nich dávka fluvastatínu zvýši na 80 mg denne.

Látky sekvestrujúce žlčové kyseliny

Fluvastatín sa má podávať minimálne 4 hodiny po podaní živice (napr. cholestyramínu), aby sa zabránilo významnej interakcii, ktorá vzniká väzbou liečiva na živicu.

Flukonazol

Podanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali flukonazol (inhibítor CYP 2C9), viedlo k zvýšeniu expozície fluvastatínu o 84% a maximálnej koncentrácie o 44%.

Hoci neboli žiadne klinické dôkazy o zmene bezpečnostného profilu fluvastatínu u pacientov, ktorí predtým 4 dni dostávali flukonazol, pri súbežnom podávaní fluvastatínu a flukonazolu je potrebná opatrnosť.

Itrakonazol a erytromycín

Súbežné podávanie fluvastatínu s účinnými inhibítormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom a erytromycínom má minimálny vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu. Vzhľadom na minimálnu účasť tohto enzýmu na metabolizme fluvastatínu sa predpokladá, že iné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, cyklosporín) pravdepodobne neovplyvnia biologickú dostupnosť fluvastatínu.

Antagonisty histamínových receptorov H₂a inhibítory protónovej pumpy

Súbežné podávanie fluvastatínu s cimetidínom, ranitidínom alebo omeprazolom vedie k zvýšeniu biologickej dostupnosti fluvastatínu, ktoré však nemá klinický význam.

Fenytoín

Celkový rozsah zmien farmakokinetík fenytoínu pri súbežnom podávaní s fluvastatínom je relatívne malý a nemá klinický význam. Preto je rutinné sledovanie plazmatických hladín fenytoínu počas súbežnej liečby s fluvastatínom postačujúce.

Liečivá s účinkom na kardiovaskulárny systém

Pri súbežnom podávaní fluvastatínu s propranololom, digoxínom, losartanom alebo amlodipínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Vzhľadom na farmakokinetické údaje sa nevyžaduje žiadne monitorovanie alebo úprava dávkovania pri súbežnom podávaní fluvastatínu s týmito liečivami.

Grapefruitová šťava

Keďže nedochádza k interakcii fluvastatínu s inými substrátmi CYP3A4, neočakáva sa, že fluvastatín bude interagovať s grapefruitovou šťavou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fluvastatínu počas gravidity.

Keďže inhibítory HMG-CoA reduktázy znižujú syntézu cholesterolu a možno aj iných biologicky aktívnych látok odvodených od cholesterolu, môžu spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podávajú gravidným ženám. Z tohto dôvodu je fluvastatín kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.

Ak pacientka počas liečby fluvastatínom otehotnie, liečba sa musí prerušiť.

Laktácia

Na základe predklinických údajov sa predpokladá, že fluvastatín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí. Nie sú dostatočné údaje o účinkoch fluvastatínu na novorodencov/dojčatá.

Fluvastatín je kontraindikovaný u dojčiacich žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú mierne gastrointestinálne symptómy, insomnia a bolesť hlavy.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé: trombocytopénia

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: anafylaktická reakcia

Psychické poruchy

Časté: insomnia

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Veľmi zriedkavé: parestézia, dyzestézia, hypoestézia, pri ktorých je známe, že sú spojené so základnými hyperlipidemickými poruchami

Poruchy ciev

Veľmi zriedkavé: vaskulitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: dyspepsia, bolesť brucha, nauzea

Veľmi zriedkavé: pankreatitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: hepatitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé: reakcie z precitlivenosti ako je vyrážka, urtikária

Veľmi zriedkavé: iné kožné reakcie (napr. ekzém, dermatitída, bulózny exantém), edém tváre, angioedém

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: myalgia, svalová slabosť, myopatia

Veľmi zriedkavé: rabdomyolýza, myozitída, reakcie podobné lupus erythematosus

V súvislosti s liečbou niektorými statínmi boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr

• strata pamäti

• sexuálna dysfunkcia

• depresia

• ojedinelé prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnostný profil fluvastatínu u detí a dospievajúcichs heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vyhodnotený u 114 pacientov vo veku 9 až 17 rokov liečených v dvoch otvorených klinických skúšaniach bez komparátora bol podobný, ako sa pozoroval u dospelých. V oboch klinických skúšaniach sa nepozoroval účinok na rast a pohlavné dospievanie. Možnosť zistiť akýkoľvek vplyv liečby v tejto oblasti prostredníctvom týchto klinických skúšaní však bola malá.

Laboratórne nálezy

S inhibítormi HMG-CoA reduktázy a inými hypolipidemikami sa spájali biochemické abnormality funkcie pečene. Podľa zlúčených analýz kontrolovaných klinických skúšaní potvrdené zvýšenia hladín alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy na viac ako 3-násobok hornej hranice normy (ULN) sa vyskytlo u 0,2 % pacientov liečených kapsulami 20 mg/deň, u 1,5 % až 1,8 % pri kapsulách 40 mg/deň, u 1,9 % pri tabletách 80 mg/deň a u 2,7 % až 4,9 % pri kapsulách 40 mg dvakrát denne. Väčšina pacientov s týmito abnormálnymi biochemickými nálezmi nemala nijaké príznaky. Výrazné zvýšenie hladín CK na viac ako 5-násobok ULN sa vyskytlo u veľmi malého počtu pacientov (0,3 až 1,0 %).

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním fluvastatínom sú doposiaľ obmedzené. Neexistuje špecifická liečba predávkovania fluvastatínom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia. Je potrebné monitorovať funkciu pečene a hladiny CK v sére.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10AA04

Fluvastatín, plne syntetická látka znižujúca hladinu cholesterolu, je kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorá je zodpovedná za konverziu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. Fluvastatín účinkuje najmä v pečeni a je predovšetkým racemát dvoch erytroenantiomérov, z ktorých jeden vykazuje farmakologickú aktivitu. Inhibícia biosyntézy cholesterolu znižuje obsah cholesterolu v bunkách pečene, čo má za následok stimuláciu syntézy LDL receptorov a tým zvýšenie zachytávania častíc LDL. Konečným výsledkom týchto mechanizmov je zníženie plazmatickej koncentrácie cholesterolu.

Fluvastatín znižuje celkový C, LDL-C, Apo B a triglyceridy a zvyšuje HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou.

V 12 placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hyperlipoproteinémiou typu IIa alebo IIb sa fluvastatín podával v monoterapii 1 621 pacientom v denných režimoch 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denne) počas najmenej 6 týždňov. Pri analýze po 24 týždňoch vyvolalo podávanie denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg od dávky závislé zníženie celkového C, LDL-C, Apo B a triacylglycerolov a zvýšenie HDL-C (pozri Tabuľku 1).

Fluvastatín 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním (Lescol XL) sa podával viac ako 800 pacientom v troch pilotných skúšaniach s 24-týždňovou aktívnou liečbou a porovnával sa s fluvastatínom 40 mg (Lescol) podávaným raz alebo dvakrát denne. Fluvastatín, podávaný ako jednorazová denná dávka 80 mg, významne znížil celkový C, LDL-C, triaglyceridy (TG) a Apo B (pozri Tabuľku 1).

Terapeutická odpoveď sa jednoznačne preukáže do dvoch týždňov a maximálna odpoveď sa dosiahne do štyroch týždňov. Po štyroch týždňoch liečby medián poklesu LDL-C bol 38 % a po 24 týždňoch (koncový ukazovateľ) bol medián poklesu LDL-C 35 %. Zároveň sa pozorovalo významné zvýšenie HDL-C.

Tabuľka 1 Medián percentuálnej zmeny lipidových parametrov od východiskovej hodnoty do 24. týždňa liečby, Štúdie kontrolované placebom (fluvastatín kapsuly, Lescol) a klinické skúšania kontrolované liečivom (fluvastatín tablety s predĺženým uvoľňovaním, Lescol XL)

	Celkový C		TG		LDL-C		Apo B		HDL-C
Dávka	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆	N	% ∆
Všetci pacienti
Lescol 20 mg1	747	-17	747	-12	747	-22	114	-19	747	+3
Lescol 40 mg1	748	-19	748	-14	748	-25	125	-18	748	+4
Lescol 40 mg dvakrát denne1	257	-27	257	-18	257	-36	232	-28	257	+6
Lescol XL 80 mg2	750	-25	750	-19	748	-35	745	-27	750	+7
Východisková hodnota TG ≥ 200 mg/dl
Lescol 20 mg1	148	-16	148	-17	148	-22	23	-19	148	+6
Lescol 40 mg1	179	-18	179	-20	179	-24	47	-18	179	+7
Lescol 40 mg dvakrát denne1	76	-27	76	-23	76	-35	69	-28	76	+9
Lescol XL 80 mg2	239	-25	239	-25	237	-33	235	-27	239	+11

^{1 Údaje z 12 skúšaní Lescolu kontrolovaných placebom}

^{2 Údaje z troch 24-týždňových kontrolovaných skúšaní tabliet Lescol XL 80 mg}

V klinickom skúšaní Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) sa stanovil účinok fluvastatínu na aterosklerózu vencovitých tepien kvantitatívnou koronárnou angiografiou u pacientov oboch pohlaví (vo veku 35 až 75 rokov), ktorí mali ochorenie vencovitých tepien a východiskové hladiny LDL-C 3,0 až 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 429 pacientov liečených buď fluvastatínom 40 mg/deň alebo placebom. Kvantitatívne koronárne angiogramy, ktoré sa vyhodnocovali pred začatím a po 2,5 roku liečby, boli vyhodnotiteľné u 340 zo 429 pacientov. Liečba fluvastatínom spomalila progresiu aterosklerotických lézií vencovitých tepien o 0,072 mm (interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe od −0,1222 do −0,022 mm) počas 2,5 roka, stanovené ako zmena priemeru lúmenu v mieste najväčšieho zúženia (fluvastatín −0,028 mm oproti placebu −0,100 mm). Priama korelácia medzi angiografickými nálezmi a rizikom kardiovaskulárnych príhod sa nepreukázala.

V klinickom skúšaní Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) sa hodnotil účinok fluvastatínu na veľké nežiaduce srdcové príhody (major adverse cardiac events, MACE; t.j. srdcová smrť, nefatálny infarkt myokardu a koronárna revaskularizácia) u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí sa podrobili prvej úspešnej perkutánnej koronárnej intervencii. Do štúdie boli zaradení pacienti a pacientky (vo veku 18 až 80 rokov) s východiskovými hladinami celkového C v rozmedzí od 3,5 do 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).

V tomto randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fluvastatín (n=844) podávaný v dávke 80 mg denne počas 4 rokov významne, o 22 % (p=0,013), znížil riziko prvej MACE oproti placebu (n=833). Primárny koncový ukazovateľ MACE sa vyskytol u 21,4 % pacientov liečených fluvastatínom oproti 26,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (rozdiel absolútneho rizika: 5,2 %; IS 95 %: 1,1 až 9,3). Tieto priaznivé účinky boli zvlášť pozoruhodné u pacientov s diabetes mellitus a u pacientov s viaccievnym postihnutím.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Bezpečnosť a účinnosť fluvastatínu u detských a dospievajúcichpacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 9 až 16 rokov sa vyhodnotili v 2 otvorených nekontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 2 roky. 114 pacientov (66 chlapcov a 48 dievčat) bolo liečených fluvastatínom, ktorý sa podával buď fluvastatín kapsuly 20 mg/deň až 40 mg dvakrát denne) alebo fluvastatín 80 mg vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním raz denne, v režime titrovania dávok založenom na odpovedi LDL-C.

Do prvej štúdie bolo zaradených 29 chlapcov pred pubertou vo veku 9‑12 rokov, ktorí mali hladinu LDL-C > 90. percentil v ich veku, jedného rodiča s primárnou hypercholesterolémiou a buď predčasnú ischemickú chorobu srdca v rodinnej anamnéze, alebo šľachové xantómy. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 226 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 137‑354 mg/dl, čo zodpovedá 3,6‑9,2 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu fluvastatínom 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (40 mg dvakrát denne), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).

Do druhej štúdie bolo zaradených 85 pacientov a pacientok vo veku 10 až 16 rokov, ktorí mali LDL-C > 190 mg/dl (čo zodpovedá 4,9 mmol/l) alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a jeden alebo viac rizikových faktorov pre ischemickú chorobu srdca, alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a preukázaný defekt receptora LDL. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 225 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 148‑343 mg/dl, čo zodpovedá 3,8‑8,9 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu fluvastatínom 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne, aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientov bolo v puberte alebo po puberte (n=69 s vyhodnotenou účinnosťou).

V prvej štúdii (u chlapcov pred pubertou) denné dávky 20 až 80 mg fluvastatínu znížili plazmatické hladiny celkového C o 21 % a LDL-C o 27 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 161 mg/dl, čo zodpovedá 4,2 mmol/l (rozmedzie: 74‑336 mg/dl, čo zodpovedá 1,9‑8,7 mmol/l). V druhej štúdii (u chlapcov a dievčat v puberte alebo po puberte) denné dávky 20 až 80 mg fluvastatínu znížili plazmatické hladiny celkového C o 22 % a LDL-C o 28 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 159 mg/dl, čo zodpovedá 4,1 mmol/l (rozmedzie: 90‑295 mg/dl, čo zodpovedá 2,3‑7,6 mmol/l).

U väčšiny pacientov v oboch štúdiách (83 % v prvej štúdii a 89 % v druhej štúdii) sa dávkovanie titrovalo na maximálnu dennú dávku 80 mg. V koncovom bode dosiahlo 26 až 30 % pacientov v oboch štúdiách plánovanú cieľovú hodnotu LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Fluvastatín sa po perorálnom podaní nalačno dobrovoľníkom absorbuje rýchlo a úplne (98%). Po perorálnom podaní fluvastatínu 80 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s kapsulami je rýchlosť absorpcie fluvastatínu o takmer 60 % znížená, zatiaľ čo priemerný čas prítomnosti fluvastatínu v organizme sa predĺži približne o 4 hodiny. Pri podaní po jedle sa liečivo absorbuje pomalšie.

Distribúcia

Hlavným miestom účinku fluvastatínu je pečeň, ktorá je aj hlavným orgánom jeho metabolizácie. Absolútna biologická dostupnosť stanovená na základe systémových koncentrácií v krvi je 24 %. Zdanlivý distribučný objem (Vz/f) liečiva je 330 litrov. Viac ako 98% cirkulujúceho liečiva sa viaže na plazmatické proteíny a táto väzba nie je ovplyvnená ani koncentráciou fluvastatínu, ani warfarínom, kyselinou salicylovou alebo glyburidom.

Biotransformácia

Fluvastatín sa metabolizuje prevažne v pečeni. Najdôležitejšími komponentmi cirkulujúcimi v krvi sú fluvastatín a farmakologicky neaktívny metabolit N-desizopropylpropiónová kyselina.

Hydroxylované metabolity vykazujú farmakologickú aktivitu, ale nedochádza k ich systémovej cirkulácii. Metabolické dráhy fluvastatínu v pečeni človeka sú dokonale preskúmané.

Biotransformácia fluvastatínu prebieha po viacerých alternatívnych dráhach voči cytochrómu P450 (CYP450), preto je metabolizmus fluvastatínu pomerne nezávislý od inhibície CYP450.

Fluvastatín inhiboval len metabolizmus látok, ktoré metabolizuje CYP2C9. Napriek potenciálu, ktorý teda existuje pre kompetitívnu interakciu medzi fluvastatínom a látkami, ktoré sú substrátmi CYP2C9, napr. diklofenak, fenytoín, tolbutamid a warfarín, klinické údaje naznačujú, že táto interakcia je nepravdepodobná.

Eliminácia

Po podaní ³H-fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom sa približne 6% rádioaktivity vylúčilo močom a 93% stolicou, pričom na fluvastatín pripadli menej ako 2% z celkovej vylúčenej rádioaktivity. Vypočítaný plazmatický klírens (CL/f) fluvastatínu u človeka je 1,8±0,8 l/min. Rovnovážne plazmatické koncentrácie nesvedčia o akumulácii fluvastatínu po podaní dávky 80 mg denne. Po perorálnom podaní 40 mg fluvastatínu je konečný polčas vylučovania fluvastatínu 2,3±0,9 hodín.

Charakteristiky u pacientov

Plazmatické koncentrácie fluvastatínu nezávisia od veku a pohlavia v rámci celkovej populácie. Zvýšená odpoveď na liečbu sa však pozorovala u žien a starších ľudí.

Vzhľadom na to, že fluvastatín sa eliminuje prevažne žlčou a podlieha výraznému presystémovému metabolizmu, u pacientov s hepatálnou insuficienciou môže dôjsť k jeho akumulácii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou

Farmakokinetické údaje u detí nie sú dostupné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie vrátane farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovanom podávaní, karcinogenity a reprodukčnej toxicity nepreukázali iné riziká pre pacienta okrem tých, ktoré sa očakávajú vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku. V štúdiách toxicity sa identifikoval rad zmien, ktoré sú spoločné pre inhibítory HMG-CoAreduktázy. Na základe klinických pozorovaní sa odporúčajú testy funkcie pečene (pozri časť 4.4). Ďalšie toxické príznaky pozorované u zvierat buď neboli významné pre použitie u ľudí, alebo sa vyskytovali pri expozíciách dostatočne vyšších, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Napriek teoretickým úvahám o úlohe cholesterolu pri vývine embrya štúdie na zvieratách nepoukazujú na embryotoxický a teratogénny potenciál fluvastatínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Uhličitan vápenatý

Mikrokryštalická celulóza

Predželatinovaný kukuričný škrob

Mastenec

Hydrogénuhličitan sodný

Magnéziumstearát

Tvrdá želatínová kapsula:

Želatína

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Nátriumlaurylsulfát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

OPA/Al/PVC/Al blister: 3 roky

HDPE fľaša: 3 roky

Po prvom otvorení HDPE fľaše: 4 mesiace

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

OPA/Al/PVC/Al blister: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

HDPE fľaša: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly:

OPA/Al/PVC/Al blister: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 tvrdých kapsúl

HDPE fľaša s PP viečkom: 98 tvrdých kapsúl

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly:

OPA/Al/PVC/Al blister: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 tvrdých kapsúl

HDPE fľaša s PP viečkom: 98 tvrdých kapsúl

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Fluvastatin Sandoz 20 mg tvrdé kapsuly: 31/0484/07-S

Fluvastatin Sandoz 40 mg tvrdé kapsuly: 31/0485/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.2.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

február 2011