Príloha č. 2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev.č. 2106/3051

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fromilid

klaritromycín

granulát na perorálnu suspenziu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Fromilid a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Fromilid

3. Ako užívať Fromilid

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať Fromilid

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE FROMILID A NA ČO SA POUŽÍVA

Čo je Fromilid?

5 ml perorálnej suspenzie (1 perorálna striekačka ) obsahuje 125 mg klaritromycínu.

Fromilid patrí do skupiny makrolidových antibiotík.

Klaritromycín je polosyntetické antibiotikum zo skupiny makrolidov. Inhibuje syntézu bielkovín v bakteriálnej bunke. Jeho primárny účinok je bakteriostatický, má tiež baktericídny účinok. Mikroorganizmy citlivé na klaritromycín sú: vnútrobunkové mikroorganizmy (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, C.pneumoniaea Ureaplasma urealyticum), grampozitívne mikroorganismy (streptokoky a stafylokoky, Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp.), gramnegatívne mikroorganizmy (Haemophilus influenzaea H.ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeaea N.meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobactersp. a Helicobacter pylori), niektoré anaeróby (Eubacterium sp., Peptococcus sp., Propionibacteriumsp., Clostridium perfringensa Bacteroides melaninogenicus), Toxoplasma gondiia všetky mykobaktérie okrem M.tuberculosis.

Klaritromycín sa dobre absorbuje. Potrava spomaľuje absorpciu ale nemá účinok na jeho biologickú dostupnosť. Približne 20 % klaritromycínu sa metabolizuje ihneď na 14-hydroxyklaritromycín, ktorý má silný účinok na Haemophilus influenzae. Klaritromycín dobre penetruje do telových tekutín a tkanív, kde dosahuje desaťkrát vyššie koncentrácie ako v sére. Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg je 3 až 4 hodiny, po dávke 500 mg je 5 až 7 hodín.

Okolo 20 až 30 % klaritromycínu (40% zo suspenzie) sa vylučuje v nezmenenej forme do moču, zvyšok vo forme metabolitov.

Na čo sa Fromilid používa?

Fromilid je určený na liečbu infekcií horných dýchacích ciest (zápal mandlí a hltana, zápal stredného ucha, akútny zápal prinosových dutín), infekcií dolných dýchacích ciest (akútny zápal priedušiek, akútne zhoršenie chronického zápalu priedušiek, v komunite získaný zápal pľúc a atypický zápal pľúc), infekcií kože a podkožných tkanív, infekcií vyvolaných mykobactériami (Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae), na prevenciu rozšírenia týchto infekcií na iné orgány u pacientov s AIDS a na eradikáciu baktérie Helicobacte pyloriu pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii i inými liekmi).

2. SKÔR AKO UŽIJETE FROMILID

Neužívajte Fromilid

- keď ste alergický (precitlivený) na klaritromycín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Fromilidu alebo na ktorékoľvek iné makroidové antibiotikum.

Nakoľko sa liek v prevažnej miere metabolizuje v pečeni, nemajú ho užívať pacienti s ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou. Klaritromycín sa nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimoidom alebo astemizolom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Fromilidu

- keď máte zhoršenú funkciu pečene a obličiek, môže byť potrebné zníženie dávky lieku;

- ak máte porfýriu, lebo vtedy by ste nemali klaritromycín užívať;

- keď sa u Vás objaví v priebehu liečby alebo po liečbe ťažká a pretrvávajúca hnačka (antibiotiká môžu ovplyvniť črevnú flóru, čo spôsobí premnoženie rezistentných črevných baktérií); v takomto prípade sa poraďte so svojim lekárom a možno bude nevyhnutné liečbu Fromilidom ukončiť;

- ak má vaše dieťa menej ako 6 mesiacov, nakoľko nie je dostatok skúseností s účinkom a bezpečnosťou u tejto skupiny detí.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte o to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Klaritromycín sa metabolizuje v pečeni, kde môže inhibovať účinok enzýmov komplexu cytochrómu P-450. Koncentrácia liečiv v sére, ktoré sa metabolizujú cez tento systém môže byť zvýšená počas liečby klaritromycínom a vyvolať nežiaduce účinky. Preto sa klaritromycín nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimozidom alebo astemizolom. Ak sa užívajú súčasne teofylín, karbamazepín, digoxín, lovastatín, simvastatín, triazolam,midazolam,fenytoín, valproát, cyklosporín, takrolimus a námeľové alkaloidy, odporúča sa sledovanie ich sérových koncentrácií pre ich možné zvýšenie. U pacientov užívajúcich súčasne klaritromycín awarfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá je potrebné priebežne kontrolovať protrombínovýčas. Pri súčasnom užívaní klaritromycínu a zidovudínu, absorpcia toho druhého je znížená.

Súčasné užívanie klaritromycínu a ritonaviru vedie k významnému zvýšeniu sérových hladín klaritromycínu a významnému zníženiu sérových hladín metabolitu 14-hydroxyklaritromycínu.

Užívanie Fromilidu s jedlom a nápojmi

Fromilid môžete užívať nezávisle na jedle.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Klaritromycín sa môže užívať počas tehotenstva len z tom prípade, keď úžitok liečby prevýši možné riziko pre plod. Dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nie je známe, že by liek ovplyvňoval schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Fromilidu

5 ml suspenzie Fromilidu obsahuje 1,6 g sacharózy. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ FROMILID

Vždy užívajte Fromilid presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Suspenzia obsahuje drobné granuly, ktoré sa neodporúča žuvať pre ich horkú chuť. Po užití suspenzie sa odporúča zapiť ju tekutinou. Perorálna striekačka je určená na aplikáciu. Jedna plná striekačka obsahuje 5 ml suspenzie obsahujúcej 125 mg klaritromycínu. Striekačka sa má vymyť vodou po každom použití.

Dávku a dĺžku liečby predpíše lekár.

Dospelí a deti staršie ako 12 rokovobyčajne užívajú 250 mg (10 ml = 2 striekačky) každých 12 hodín. Pri liečbe sinusitídy (zápalu prinosových dutín), ťažkých infekcií a infekcií vyvolaných Haemophilus influenzaesa užíva dávka 500 mg (20 ml = 4 striekačky) každých 12 hodín. Na eradikáciu H.pylorisa podáva dávka od 250 do 500 mg (2 až 4 striekačky) dva razy denne, zvyčajne 7 dní spolu s inými liekmi.

Deti mladšie ako 12 rokovužívajú 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne rozdelených do dvoch dávok. Dávky pre pediatrickú prax závisia od telesnej hmotnosti. Tabuľka určuje dávkové rozpätie:

Telesná hmotnosť dieťaťa	Dávka v ml ( striekačka)	Dávka v mg
8 kg	2,5 ml (1/2) dva razy denne	62,5 mg
16 kg	5 ml (1) dva razy denne	125 mg
24 kg	7,5 ml (1 1/2) dva razy denne	187,5 mg
33 kg	10 ml (2) dva razy denne	250 mg

Liečba zvyčajne trvá od 7 do 14 dní.

Na liečbu a prevenciu dyseminácie (rozšírenia) infekcie vyvolanej baktériou Mycobacterium avium complexsa môže užiť 500 mg (4 striekačky)každých 12 hodín. Dávka sa môže zvýšiť. Maximálna denná dávka je 2 g. Deťom sa podáva 15 mg/kg denne vo dvoch dávkach. Denná dávka v pediatrii je 1 g. Liečba infekcie Mycobacterium avium complexje dlhodobá .

Pri miernej a stredne ťažkej pečeňovej nedostatočnosti a normálnej funkcii obličiek nie je potrebná redukcia dávky.

Pri obličkovej nedostatočnosti, ak je klírens kreatinínu menej ako 0,5 ml/s (30 ml/min) alebo je sérový kreatinín vyšší ako 290 mol/l (3,3 mg/100 ml) sa odporúča užiť polovičnú dávku alebo zdvojnásobiť interval.

Príprava suspenzie (60 ml):

Suspenzia sa zarobí so 42 ml čistenej alebo prevarenej a ochladenej vody.

Potraste fľaškou, aby sa uvoľnili granule. Do fľašky pridajte asi ¼ objemu vody. Fľašku silno pretrepte, aby sa rozpustili granuly. Pridajte zvyšnú voda a opäť dobre pretrepte.

Množstvo suspenzie musí dosiahnuť vyznačenú čiaru na fľaške.

Ak užijete viac Fromilidu ako máte

Predávkovanie sa prejaví vracaním, bolesťami hlavy a zmätenosťou. Ak ste užili väčšie množstvo lieku, konzultujte to so svojim lekárom.

Ak zabudnete užiť Fromilid

Ak ste zabudli užiť liek v stanovenom čase, užite ho čo najskôr. Ak sa však už blíži čas užitia ďalšej dávky, vynechajte tú zabudnutú a pokračujte v dávkovaní podľa zvyčajnej dávkovacej schémy.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Fromilid

Užívajte liek tak dlho, ako Vám predpísal Váš lekár. Ak liečbu prerušíte príliš skoro, choroba môže u Vás znovu prepuknúť.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Možné vedľajšie účinky sú nevoľnosť, vracanie, hnačka a bolesti brucha. V prípadoch ťažkej a dlhotrvajúcej hnačky sa musí vylúčiť pseudomembranózna kolitída, ktorá sa môže v niektorých prípadoch objaviť. Môžu sa tiež vyskytnúť zápal ďasien, jazyka, bolesti hlavy, precitlivenostné reakcie (žihľavka, anafylaxia, veľmi zriedkavo Stevensov-Johnsonov syndróm), prechodné zmeny chuti a v individuálnych prípadoch poruchy centrálneho nervového systému (závrat, zmätenosť, pocit strachu, nespavosť, nočná mora). U väčšiny pacientov sú vedľajšie účinky mierne.

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a cholestatická žltačka.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ FROMILID

Uchovávajte pri teplote nie vyššej ako 25 ⁰C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Pripravenú suspenziu môžete používať 14 dní, ak ju uchovávate pri teplote nie vyššej ako 25 ⁰C a ak ju chránite pred svetlom.

Liek sa nesmie užívať po dátume exspirácie uvedenom na obale.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fromilid obsahuje

- Liečivo je klaritromycín.

5 ml suspenzie (1 perorálna striekačka ) obsahuje 125 mg klaritromycínu.

- Ďalšie zložky sú karbomér, povidón, ftalát hypromelózy, mastenec, ricínový olej, xantánová guma, banánová príchuť, kyselina citrónová, káliumsorbát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, oxid titaničitý a sacharóza.

Ako vyzerá Fromilid a obsah balenia

Fromilid je jemný nerovnomerný biely až takmer biely granulát s banánovou príchuťou.

V papierovej škatuľke je sklenená fľaška s plastovým uzáverom, priložená je perorálna striekačka a písomná informácia pre používateľov. Fľaška obsahuje granulát na prípravu 60 ml perorálnej suspenzie 125 mg/5 ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

KRKA Slovensko, s.r.o., Moyzesova 4, 811 05 Bratislava, krka.slovakia@krka.biz

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v Apríli 2010

Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev.č. 2106/3051

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. Názov lieku

Fromilid

granulát na perorálnu suspenziu

2. Kvalitatívne a kvantitatívne zloženie

5 ml suspenzie (1 perorálna striekačka ) obsahuje 125 mg klaritromycínu.

Pomocné látky: sacharóza

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. Lieková forma

Granulát na perorálnu suspenziu.

Jemný nerovnomerný biely až takmer biely granulát s banánovou príchuťou.

4. Klinické údaje

Infekcie horných dýchacích ciest (tonzilofaryngitída, otitis media, akútna sinusitída), infekcie dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída, akútne exacerbovaná chronická bronchitída, v komunite získaná pneumónia a atypická pneumónia), infekcie kože a podkožných tkanív, infekcie vyvolané mykobactériami (Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae) a prevencia diseminácie týchto infekcií u pacientov s AIDS a eradikácia baktérie Helicobacter Pyloriu pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii s inými liekmi).

Suspenzia obsahuje drobné granuly, ktoré sa neodporúča žuvať pre ich horkú chuť. Po užití suspenzie sa ju odporúča zapiť tekutinou. Perorálna striekačka je určená na aplikáciu. Jedna plná striekačka obsahuje 5 ml suspenzie obsahujúcej 125 mg klaritromycínu. Striekačka sa má vymyť vodou po každom použití.

Dospelí a deti staršie ako 12 rokovobyčajne užívajú 250 mg (10 ml = 2 striekačky) každých 12 hodín. Pri liečbe sinusitídy, ťažkých infekcií a infekcií vyvolaných Haemophilus influenzaesa užíva dávka 500 mg (20 ml = 4 striekačky) každých 12 hodín. Na eradikáciu H.pylorisa podáva dávka od 250 do 500 mg (2 až 4 striekačky) dva razy denne, zvyčajne 7 dní spolu s inými liekmi.

Deti mladšie ako 12 rokov užívajú 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne rozdelených do dvoch dávok. Dávky pre pediatrickú prax závisia od telesnej hmotnosti. Tabuľka určuje dávkové rozpätie:

Telesná hmotnosť dieťaťa	Dávka v ml ( striekačka)	Dávka v mg
8 kg	2,5 ml (1/2) dva razy denne	62,5 mg
16 kg	5 ml (1) dva razy denne	125 mg
24 kg	7,5 ml (1 1/2) dva razy denne	187,5 mg
33 kg	10 ml (2) dva razy denne	250 mg

Liečba zvyčajne trvá od 7 do 14 dní.

Na liečbu a prevenciu diseminácie infekcie vyvolanej baktériou Mycobacterium avium complex, sa môže užiť 500 mg (4 striekačky)každých 12 hodín. Dávka sa môže zvýšiť. Maximálna denná dávka je 2 g. Deťom sa podáva 15 mg/kg denne vo dvoch dávkach. Denná dávka v pediatrii je 1 g. Liečba infekcie Mycobacterium avium complexje dlhodobá .

Pri miernej a stredne ťažkej hepatálnej insuficiencii a normálnej renálnej funkcii nie je potrebná redukcia dávky.

Pri renálnej insuficiencii, ak je klírens kreatinínu menej ako 0,5 ml/s (30 ml/min) alebo je sérový kreatinín vyšší ako 290 mol/l (3,3 mg/100 ml), sa odporúča užiť polovičnú dávku alebo zdvojnásobiť interval.

Klaritromycín nesmú užívať pacienti precitlivení na toto alebo iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek zložku lieku. Nakoľko sa liek v prevažnej miere metabolizuje v pečeni, nepodáva sa pacientom s ťažkou pečeňovou insuficienciou. Klaritromycín sa nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimozidom alebo astemizolom.

Medzi makrolidovými antibiotikami existuje skrížená rezistencia. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s mierne zníženou funkciou pečene, ak sú renálne funkcie v norme. Dávky sa musia znížiť u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou.

Pacienti s porfýriou sa musia vyvarovať užívania klaritromycínu.

Nie je dostatok skúseností s účinkom a bezpečnosťou klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov. Liečba antibiotikami ovplyvňuje normálnu črevnú flóru, preto sa môže vyskytnúť superinfekcia rezistentnými mikroorganizmami. V prípade ťažkej a pretrvávajúcej hnačky, ktorá sa môže prejaviť ako pseudomembranózna kolitída, sa musí liek vysadiť a urobiť vhodné opatrenia.

Osobitné upozornenie o pomocných látkach

5 ml suspenzie Fromilidu obsahuje 1,6 g sacharózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

Klaritromycín sa metabolizuje v pečeni, kde môže inhibovať účinok enzýmov komplexu cytochrómu P-450. Koncentrácia liečiv v sére, ktoré sa metabolizujú cez tento systém môže byť počas liečby klarihromycénom zvýšená, čo môže vyvolať nežiaduce účinky. Preto sa klaritromycín nesmie užívať súčasne s terfenadínom, cisapridom, pimozidom alebo astemizolom. Postmarketingové skúsenosti ukázali, že súčasné užívanie jedného z týchto liekov spolu s klaritromycínom môže predĺžiť QT interval, vyvolať ventrikulárne tachykardie, ventrikulárnu fibriláciu a „torsades de pointes“.

Ak sa užívajú súčasne teofylín, karbamazepín, digoxín, lovastatín, simvastatín, triazolam, midazolam, fenytoín, valproát, cyklosporín, tacrolimus a námeľové alkaloidy, odporúča sa sledovanie ich sérových koncentrácií pre ich možné zvýšenie. U pacientov užívajúcich súčasne klaritromycín a warfarín alebo iné perorálne antikoagulanciá je potrebné priebežne kontrolovať protrombínový čas. Pri súčasnom užívaní klaritromycínu a zidovudínu je absorpcia toho druhého znížená.

Súčasné užívanie klaritromycínu a ritonaviru vedie k významnému zvýšeniu (do 77 %) AUC (plocha pod krivkou) klaritromycínu, avšak AUC jeho metabolitu 14-hydroxyklaritromycínu sa významne zníži (do 100 %). Ak sú renálne funkcie v norme, nie je potrebné redukovať dávku. Pri miernej renálnej insuficiencii, keď je klírens kreatinínu menej ako 60 ml/min (1,0 ml/s), má pacient užiť polovičnú dávku. Ak je klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min (0,5 ml/s), užije ¼ dávky klaritromycínu.

Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie, ktoré by potvrdili škodlivé účinky klaritromycínu počas gravidity a laktácie u ľudí. Na základe FDA (Federácia pre potraviny a lieky) kritérií je klaritromycín klasifikovaný do kategórie C, kde boli v niektorých pokusoch na zvieratách pozorovanéškodlivé účinky na graviditu a embriofetálny rozvoj. Klaritromycín sa môže podať gravidným ženám iba vo výnimočných prípadoch, keď úžitok liečby prevýši možné riziko. Dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Klarithromycín nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Možné nežiaduce účinky sú nevoľnosť, vracanie, hnačka a bolesti brucha. V prípadoch ťažkej a dlhotrvajúcej hnačky sa musí vylúčiť pseudomembranózna kolitída, ktorá môže vzniknúť v niektorých prípadoch. Môžu sa tiež vyskytnúť zápal ďasien, zápal jazyka, bolesti hlavy, precitlivenostná reakcia (urtikária, anafylaxia, veľmi zriedkavo Stevensov-Johnsonov syndróm), prechodné zmeny chuti, v individuálnych prípadoch poruchy centrálneho nervového systému (závrat, zmätenosť, pocit strachu, nespavosť, nočná mora). U väčšiny pacientov sú nežiaduce účinky mierne.

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov a cholestatická žltačka.

Predávkovanie sa zvyčajne prejaví ako vracanie a bolesti brucha, bolesti hlavy a zmätenosť. Liečba je symptomatická.

5. Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:makrolidové antibiotikum, ATC kód: J01FA09.

Mechanizmus účinku

Makrolidy sa viažu reverzibilne na P-miesto podjednotky ribozómu 50S a inhibujú syntézu bielkovín. Zabraňujú narastaniu bielkovinového reťazca a/alebo prepisu (prenos aminokyselín z transportnej RNA na messenger RNA).

Veľmi nízka toxicita makrolidov pre človeka je pravdepodobne výsledkom rôznej štruktúry ribozómov, ktorá bráni väzbe na eukariotickú bunku. Chloramfenikol a linkozamidy v niektorých baktériách súťažia s makrolidmi o väzbu na P- miesto podjednotky ribozómu 50S, čo má za následok ich antagonistický účinok.

Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a stupňa životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín má tiež baktericídny účinok. Baktericídny účinok má na S.pyogenes, S.pneumoniaea M.catarrhalis. Výskumy s erytromycínom ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas, kedy je sérová koncentrácia pod MIC.

Antibakteriálna účinnosť

Klaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významných grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov ako aeróbom, anaeróbom alebo fakultatívnym anaeróbom a iným baktériám (mykoplazmy, ureoplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.

In vitroje citlivosť rozdielna zemepisne, a v závislosti od laboratórnych metodík.

Tabuľka 1: Klaritromycín – citlivé baktérie

Aeróbne Grampozitívne baktérie	Aeróbne Gramnegatívne baktérie	Anaeróbne baktérie
Bacillus sp.	Bordetella pertussis	Grampozitívne baktérie
Corynebacterium sp.	Campylobacter jejuni	Eubacterium sp.
Listeria monocytogenes	H. influenzae	Clostridium perfringens
Meticilín citlivé S. aureus	Helicobacter pylori	Peptococcus sp.
Streptococcus agalactiae	Legionella pneumophila	Peptostreptococcus sp.
Streptococcus pneumoniae	Moraxella catarrhalis	Propionibacterium acnes
Streptococcus pyogenes	Neisseria gonorrhoeae	Gramnegatívne baktérie
Streptococcus viridans	Neisseria meningitidis	Bacteroides sp.
	Pasteurella multocida	Bacteroides fragilis
		Prevotella melaninogenica
Ostatné mikroorganizmy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Borrelia burgdorferi
Toxoplasma gondii
Mycobacterium avium complex
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium leprae

Kmene Staphylococcus aureusa epidermis, ktoré sú citlivé na penicilín a erytromycín sú tiež citlivé na klaritromycín. Ak sú rezistentné na erytromycín sú tiež rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je účinný proti streptokokom skupiny A, B, C, G a S.bovis. Kmene S.pneumoniaesú dobre citlivé na klaritromycín aj keď sú rezistentné na erytromycín. Enterokoky sú zvyčajne rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je zvyčajne najúčinnejší makrolid proti Bacillus species(MIK₉₀je 0,12 mg/l).

Klaritromycín je účinný alebo stredne účinný proti Campylobacterspp. a je účinnejší ako erytromycín proti Helicobacter pylori. Spomedzi ostatných gramnegatívnych baktérií má klaritromycín dobrý účinok na Bordetella pertussis, Legionella pneumophilaa Moraxella catarrhalis. Na rozdiel od erytromycínu je účinnosť proti H.influenzaezvýšená pre jeho metabolit 14-hydroxyklaritromycín, ktorého účinok na túto baktériu je dvakrát väčší ako účinok klaritromycínu.

Klaritromycín nie je účinný na Enterobacteriaceae, Pseudomonas species, ani na meticilín-rezistentné kmene S.aureus.

Je účinný proti grampozitívnym anaeróbom, ako Clostridiasp., Eubacteriumsp., Peptococcussp. a Propionibacterium. Je účinný aj proti Bacteriodessp.

Medzi makrolidmi je klaritromycín najúčinnejší na Chlamydia trachomatisa C.pneumoniae. Má dobrý účinok na Mycoplasma pneumoniaea Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominisje rezistentná na klaritromycín a erytromycín. Klaritromycín je účinný proti celému radu mykobaktérií okrem Mycobacterium tuberculosis. Spomedzi všetkých makrolidov je najúčinnejší proti Mycobacterium avium complex(MAC), Mycobacterium fortuituma Mycobacterium chelonae. Účinkuje tiež na Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopia Mycobacterium leprae. Spomedzi treponém je účinný proti Borrelia burgdorferi, avšak účinnosť na Treponema pallidumnie je známa. Je účinný proti Toxoplasma gondii. Klaritromycín v kombinácii s metabolitom 14-hydroxyklaritro-mycín má synergický účinok proti H.influenzae, M.catarrhalis, Legionellasp. a niektorým streptokokom a stafylokokom.

Tabuľka 2: Účinok klaritromycínu in vitro(MIC v µg/ml)

Mikroorganizmy	Klaritromycín MIC90 (µg/ml)
Meticilín citlivý S. aureus	0,125
S. pyogenes	0,015
S. pneumoniae	0,015
S. agalactiae	0,06
S. viridans group	0,03
Corynebacterium spp.	4
Listeria monocytogenes	0,25
M. catarrhalis	0,25
N. gonorrhoeae	0,5
C. jejuni	2
L. pneumophila	0,25
H. influenzae	8
B. pertussis	0,03
Bacteroides fragilis	2
Cl. perfringens	0,5
Propionibacterium acnes	0,03
C. trachomatis	0,125
C. pneumoniae	0,015 – 0,03
M. pneumoniae	0,03 – 0,5
Ureaplasma urealyticum	0,025 – 1,0
H. pylori	0,03
Mycobacterium avium (s AIDS)	16
Mycobacterium avium (bez AIDS)	8 – 16
Mycobacterium fortuitum	4
Mycobacterium kansasii	1
Mycobacterium xenopi	0,25 – 0,5
Mycobacterium chelonae	0,25
Mycobacterium abscessus	1

Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizované dilučné metódy. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho MIC je 2 g/ml, stredne citlivý ak MIC je 4 g/ml, a rezistentné ak MIC je 8 g/ml. H. influenzaesa považuje za citlivý, ak jeho MIC je 8 g/ml. Kontrolným mikroorganizmom v tejto štandardizovanej procedúre je S.aureusATCC 29213, ktorého MIC má byť od 0,12 g/ml do 0,5 g/ml.

Je veľa metód na testovanie citlivosti mykobaktérií a H.pylori, ktoré nie sú štandardizované.

Účinok klaritromycínu na črevnú mikroflóru

Účinok na črevnú mikroflóru bol zisťovaný u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali klaritromycín v dávke 250 mg dvakrát denne 7 dní. Významné zmeny v počte stafylokokov, mikrokokov, enterokokov, aeróbnych difteroidov, anaeróbnych kokov, eubaktérií, klostrídií a veionel nebol počas štúdie pozorovaný. Rast kolónií streptokokov, gram-negatívnych črevných baktérií, laktobacilov, bifidobaktérií a Bacterioidessp. bol stredne inhibovaný. U dvoch dobrovoľníkov sa vyskytlo zvýšenie Candida albicans.

Rezistencia na makrolidy

Rezistencia pneomokokov na makrolidy je na vzostupe v Európe, v rozsahu 2,7 % až 40,6 % v roku 1996. V Slovinsku to bolo 4,6 % v roku 1998. Rezistencia S.pyogenesje väčšinou nižšia ako 5 %. V Slovinsku to bolo okolo 5,8 % v roku 1998. V tom istom roku bola rezistencia S.aureusna erytromycín 6,9 %. Rezistencia H.influenzaena azitromycín a možno aj klaritromycín je do 3,6 % v Slovinsku. Rezistencia M.catarrhalisa C.dyphteriaeje zriedkavá. Rezistencia sa vyskytuje veľmi zriedka u mykoplaziem a Chlamydia pneumoniae. Vysoký stupeň skríženej rezistencie je medzi erytromycínom a klaritromycínom, čo v praxi znamená, že baktérie rezistentné in vitrona erytromycín sa považujú za rezistentné aj na klaritromycín pokiaľ sa neurobí antibiogram. Primárna rezistencia gramnegatívnych baktérií, ako sú enterobaktérie, Pseudomonassp. a Acinettobactersp. je pravdepodobne založená na relatívnej nepriepustnosti vonkajšej bunkovej steny baktérie pre antibiotikum. Získané mechanizmy rezistencie baktérií na makrolidy sú nasledovné:

• Zvýšený výtok antibiotika z baktérie (S.epidermidis).

• Enzýmová inaktivácia (esterázy, fosfotransferázy, E.coli, P.aeruginosa).

• Zmena cieľového miesta, na ktoré sa makrolid naviaže. Toto je najčastejší mechanizmus. Rezistencia môže byť konštitučná alebo indukovaná. Konštitučná rezistencia predstavuje skríženú rezistenciu na všetky makrolidy, vrátane linkozoamidov a streptomycínu typu B (MLS_B ) . Indukovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov je len na makrolidy, ktoré obsahujú 14-členný laktónový kruh (erytromycín, roxitromycín, klaritromycín) a 15-členný (azitromycín), ale nie sú rezistentné na 16-členné makrolidy (spiramycín, josamycín, midekamycín, miokamycín), linkozoamidy a streptogramín B. Rezistencia na MLS_B sa zistila u nasledovných baktérií: S.aureus, S.pyogenes, S.pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium sp. a Bacteroides sp.

Mechanizmus rezistencie zvýšeného výtoku antibiotika bol nájdený u S.epidermidisa tiež u streptokokov fenotypu M. Tieto sú rezistentné na 14- a 15-členné makrolidy, ale nie na 16-členné, linkozoamidy a streptogramín B. Rezistencia sa objavila kvôli génom (mef A a mef E), ktoré kódujú výskyt rezistencie u tohto druhu baktérií. Tieto gény sa často nachádzajú u S.pyogenes, S.agalactiaea S. pneumoniae. Niektoré baktérie sú rezistentné viacerými mechanizmami.

Absorpcia

Klaritromycín je stabilný v prítomnosti žalúdočnej kyseliny. Biologická dostupnosť po perorálne podanej dávke je približne 55 %. Potrava môže spomaliť absorpciu, nemá ale vplyv na biologickú dostupnosť klaritromycínu. Asi 20 % klaritromycínu sa rýchlo metabolizuje na 14-hydroxyklari-tromycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín. U zdravých dobrovoľníkov dosiahnutie ustálenej koncentrácia závisí od perorálnej dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne za menej ako 3 hodiny. Priemerná koncentrácia pozorovaná po jednotlivej perorálnej dávke 250 mg klaritromycínu bola 0,62 ‑ 0,84 g/ml, po jednotlivej dávke 500 mg klaritromycínu 1,77 ‑ 1,89 g/ml. Zodpovedajúca koncentrácia 14-hydroxymetabolitu bola 0,4 ‑ 0,7 g/ml po dávke 250 mg a 0,67 ‑ 0,8 g/ml po dávke 500 mg. Časové závislosti plazmatických koncentrácií plochy pod krivkou (AUC x čas) boli 4 g/ml x h po dávke 250 mg a 11 g/ml x h po dávke 500 mg. Po opakovanej dávke 250 mg klaritromycínu dvakrát denne, sa rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu dosiahne po 5 dávke s maximálnou koncentráciou klaritromycínu 1 g/ml a 14-hydroxyklaritromycínu: 0,6 g/ml.

U detí sa dosiahne maximálny rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu, v rozpätí 3 až 7 g/ml so zodpovedajúcou koncentráciou 14-hydroxy metabolitu v rozpätí 1 až 2 g/ml po podaní klaritromycínu vo forme perorálnej suspenzie v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín.

Penetrácia do tkanív

Makrolidy majú vysoký stupeň ionizácie a sú rozpustné v tukoch, čo im zabezpečuje dobrú penetráciu do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti dosahuje klaritromycín v tkanivách koncentráciu asi 10-krát vyššiu ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach: 8,8 mg/kg, v mandliach: 1,6 mg/kg, nosovej sliznici, koži, slinách alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu. Distribučný objem klaritromycínu po jednotlivej dávke 250 mg alebo 500 mg podanej zdravým dobrovoľníkom bol 226 ‑ 266 l/kg a/alebo 2,5 l/kg. Distribučný objem 14-hydroxyklaritromycínu bol 304 ‑ 309 l. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.

Metabolizmus a vylučovanie

Klaritromycín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Nájdených bolo najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritromycín. Klaritromycín sa vylučuje močom ako metabolit alebo nezmenený. V malom množstve sa vylučuje stolicou (4 %). Asi 20 % z 250 mg dávky a 30 % z 500 mg dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. 10 ‑ 15 % dávky sa vylučuje močom ako 14-hydroxyklaritromycín.

Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg/12 hodín je 3 až 4 hodiny, po dávke 500 mg/12 hodín je 5 ‑ 7 hodín.

Vplyv veku na farmakokinetiku

Deti a dojčatá: Na základe štúdií je farmakokinetika klaritromycínu po dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne podobná ako u dospelých.

Starí pacienti: Výsledky ukázali, že nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej renálnej insuficiencii.

Vplyv ochorenia na farmakokinetiku: Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou sa po dávke 200 mg klaritromycínu zvýšila maximálna koncentrácia a AUC, a znížilo sa vylučovanie. Pri ťažkej renálnej insuficiencii sa celková eliminácia klaritromycínu zníži z 26,5 % na 3,3 % v porovnaní so zdravými pacientmi. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami. Rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neodlišuje od koncentrácie zdravých ľudí, nakoľko koncentrácie 14- hydroxy metabolitu sú nižšie.

Štúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat. Hladiny LD₅₀boli 1,5 ‑ 5 g/kg po perorálnej dávke a 0,7 ‑ 5,0 g/kg po parenterálnej dávke. Opakované podanie veľmi vysokých dávok klaritromycínu (dva až osemkrát vyššie ako sú maximálne trapeutické dávky pre ľudí) malo hepatotoxický a nefrotoxický účinok a nežiaduce účinky na gastrointextinálny trakt. Bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embriofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Množstvo in vitroa in vivotestov potvrdilo, že nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.

6. Farmaceutické informácie

Karbomér, povidón, ftalát hypromelózy, mastenec, ricínový olej, xantánová guma, banánová príchuť, kys. citrónová, káliumsorbát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, oxid titaničitý, sacharóza.

Nie sú známe

2 roky.

Uchovávať pri teplote nie vyššej ako 25 ºC.

Pripravená suspenzia je použiteľná 14 dní, ak sa uchováva pri teplote nie vyššej ako 25 ºC a je chránená pred svetlom.

Sklenená fľaška, plastový uzáver, perorálna striekačka: granulát na prípravu 60 ml perorálnej suspenzie 125 mg/5 ml, písomná informácia pre používateľa, papierová šktuľka.

Suspenzia sa zarobí so 42 ml čistenej alebo prevarenej a ochladenej vody.

Fľaška sa potrasie, aby sa uvoľnili granule. Do fľašky sa pridá asi ¼ objemu vody. Fľaška sa silno pretrepe, aby sa rozpustili granuly. Pridá sa zvyšná voda a opäť sa dobre pretrepe.

Suspenzia musí dosiahnuť vyznačenú čiaru na fľaške.

7. držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. Registračné číslo

15/0192/01-S

9. Dátum prvej registrácie

3.7.2001

10. Dátum revízie textu

APRíL 2010