Písomná informácia pre používateľa

Fromilid250

Fromilid 500

filmom obalené tablety

klaritromycín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytneakýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Fromilid a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fromilid

3. Ako užívať Fromilid

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Fromilid

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Fromilid a na čo sa používa

Fromilid patrí do skupiny makrolidových antibiotík.

Fromilid je určený na liečbu:

• infekcií horných dýchacích ciest (zápal mandlí a hltana, zápal stredného ucha, akútny zápal prinosových dutín),

• infekcií dolných dýchacích ciest (akútny zápal priedušiek, akútne zhoršenie chronického zápalu priedušiek, v komunite získaný zápal pľúc a atypický zápal pľúc),

• infekcií kože a mäkkých tkanív,

• infekcií vyvolaných mycobacteriom (Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium leprae),

• na prevenciu šírenia týchto infekcií u pacientov s AIDS,

• odstránenie baktérie Helicobacter pylori u pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii s inými liekmi).

Tablety Fromilidu sú určené pre dospelých a deti staršie ako 12 rokov.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Fromilid

Neužívajte Fromilid

• ak ste alergický na klaritromycín, na iné makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín a azitromycín) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte nízku hladinu draslíka v krvi (hypokaliémia),

• ak máte závažné ochorenie pečene a zároveň ťažkosti s obličkami,

• ak vy alebo niekto z vašej rodiny má problémy so srdcom, ktoré môžu viesť k závažnému abnormálnemu srdcovému rytmu (syndróm predĺženého QT intervalu),

• ak už užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov:

• lovastatín alebo simvastatín (na zníženie hladiny cholesterolu)

• ergotamín alebo dihydroergotamín (na liečbu migrény),

• cisaprid (na liečbu tráviacich ťažkostí),

• pimozid (na liečbu niektorých psychických ochorení),

• terfenadín alebo astemizol (na liečbu sennej nádchy alebo alergie),

• tikagrelor (na riedenie krvi) alebo ranolazín (na liečbu anginy pectoris),

• kolchicín (na liečbu dny).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Fromilid, obráťte sa na svojho lekára.

• ak máte závažné ťažkosti s obličkami,

• ak máte ťažkosti s pečeňou, prejavujúce sa nechutenstvom, žltačkou, tmavým močom, svrbením kože a bolesťou brucha,

• ak sa u vás vyskytne závažná alebo dlhotrvajúca hnačka počas liečby Fromilidom alebo po jej ukončení, ihneď kontaktujte svojho lekára,

• ak užívate kolchicín, pretože v kombinácii s Fromilidom môže vyvolať závažné vedľajšie účinky,

• ak súbežne užívate iné antibiotiká s možným škodlivým účinkom na sluch (aminoglykozidy),

• ak užívate lieky proti cukrovke, pretože súbežné užívanie týchto liekov s Fromilidom môže vyvolať hypoglykémiu (nízka hladina cukru v krvi, prejavujúca sa ako hlad, nervozita, slabosť, potenie, búšenie srdca),

• ak užívate lieky na zriedenie krvi (napr. warfarín),

• ak užívate lieky na zníženie cholesterolu,

• ak máte akékoľvek ochorenie srdca,

• ak máte nízky tep (bradykardia),

• v prípade, ak máte nízku hladinu horčíka v krvi,

• ak ste tehotná alebo dojčíte (pozri časť Tehotenstvo a dojčenie),

• dlhodobé užívanie Fromilidu môže spôsobiť premnoženie rezistentných baktérií (superinfekcia).

Ak si myslíte, že sa vás niečo z vyššie uvedeného týka, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Iné lieky a Fromilid

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Účinok liečby môže byť ovplyvnený, ak sa Fromilid užíva súbežne s niektorými liekmi. Môže byť nevyhnutné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch ukončiť užívanie jedného z liekov. Toto sa týka najmä nasledujúcich liekov:

• karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, valproát (na liečbu epilepsie),

• teofylín (na liečbu astmy),

• warfarín (na riedenie krvi),

• ergotamín alebo dihydroergotamín (na liečbu migrény),

• triazolam, midazolam alebo alprazolam (sedatíva),

• dizopyramid, digoxín, chinidín alebo verapamil (na liečbu porúch srdcového rytmu),

• statíny (na liečbu vysokého cholesterolu),

• pimozid (na liečbu schizofrénie alebo iného psychického ochorenia),

• flukonazol alebo itrakonazol (na liečbu hubových infekcií),

• rifabutín, rifampicín (antibiotiká účinné na niektoré infekcie),

• etravirín, efavirenz, nevirapín, zidovudín, ritonavir, atazanavir alebo sachinavir (na liečbu HIV),

• cyklosporín, sirolimus alebo takrolimus (používané po transplantáciách orgánov),

• terfenadín alebo astemizol (na liečbu sennej nádchy alebo alergie),

• cisaprid alebo omeprazol (na liečbu žalúdočných problémov),

• aminoglykozidové antibiotiká napríklad gentamycín, streptomycín (na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií),

• kolchicín (na liečbu dny),

• amlodipín, diltiazem (na liečbu vysokého tlaku krvi),

• tolterodín (na liečbu problémov s močovým mechúrom),

• inzulín alebo perorálne antidiabetiká (na liečbu cukrovky),

• ľubovník bodkovaný (rastlinný liek),

• cilostazol (na zlepšenie cirkulácie krvi v nohách),

• metylprednizolón (na liečbu zápalov),

• sildenafil, tadalafil alebo vardenafil (na erektilnú dysfunkciu),

• vinblastín (na liečbu rakoviny).

Fromilid a jedlo a nápoje

Fromilid môžete užívať nezávisle od jedla.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Keďže bezpečnosť Fromilidu počas tehotenstva sa nestanovila, môžete ho užiť len v nevyhnutných prípadoch, ak je prínos liečby pre matku vyšší ako riziko pre plod. O použití v tehotenstve rozhodne lekár.

Počas užívania Fromilidu sa dojčenie neodporúča.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Fromilid môže spôsobiť závrat, zmätenosť a dezorientáciu, čo môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov sa uistie, že nemáte tieto príznaky.

3. Ako užívať Fromilid

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety nesmiete lámať. Celú tabletu zapite dostatočným množstvom vody.

Dávkovanie a trvanie liečby závisí od typu infekcie, miesta infekcie, veku pacienta a odpovede na liečbu. Tento liek užívajte tak, ako vám predpísal lekár.

Dospelí a deti staršie ako 12 rokovzvyčajne užívajú 250 mg až 500 mg každých 12 hodín.

Liečba zvyčajne trvá 6 až 14 dní.

Použitie u starších pacientov

Odporúča sa rovnaká dávka ako u dospelých pacientov.

Pacienti s ťažkosťami obličiek

Ak trpíte závažnými ťažkosťami obličiek, váš lekár vám môže predpísať inú dávku.

Použitie u detí

Deti mladšie ako 12 rokov majú užívať klaritromycín vo forme granulátu na perorálnu suspenziu.

Ak užijete viac Fromilidu, ako máte

Ak užijete viac Fromilidu, ako máte, okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Predávkovanie zvyčajne spôsobuje poruchy tráviaceho traktu (nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha), bolesť hlavy a zmätenosť.

Ak zabudnete užiť Fromilid

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak ste zabudli užiť dávku vo zvyčajnom čase, užite ju čo najskôr. Ak je čas na ďalšiu dávku, zabudnutú dávku vynechajte a pokračujte s ďalšou dávkou vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Fromilid

Liek užívajte tak dlho, ako vám predpísal lekár. Ak ukončíte liečbu príliš skoro, ochorenie sa môže znovu vrátiť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú zoradené v nasledujúcich skupinách podľa frekvencie:

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb.

Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb.

Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb.

Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb.

Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb.

Neznáme:častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Veľmi časté

• zápal žíl v mieste podania injekcie (pri podaní do žily).

Časté

• nespavosť,

• bolesť hlavy, zmeny vo vnímaní chuti,

• vazodilatácia (rozšírenie ciev, ktoré sa môže prejaviť ako sčervenanie pokožky a zníženie krvného tlaku), bolesť a zápal v mieste podania injekcie,

• hnačka, pocit na vracanie alebo vracanie, zažívacie problémy (dyspepsia), bolesti brucha

• nezvyčajné výsledky vyšetrení pečene,

• vyrážka, nadmerné potenie (hyperhidróza).

Menej časté

• infekcie, ako napr. celulitída (zápalová infekcia kožného a podkožného tkaniva), kandidóza (plesňová infekcia), zápalová infekcia žalúdka a čreva, infekcie pošvy,

• znížený počet niektorých typov bielych krviniek (leukopénia, neutropénia), zvýšený počet niektorých typov bielych krviniek (eozinofília), zvýšený počet nefunkčných krvných doštičiek (trombocytémia),

• alergické reakcie, ako napr. vyrážka a opuch, precitlivenosť, alergická reakcia môže v zriedkavých prípadoch zahŕňať ťažkosti s dýchaním, nízky krvný tlak a opuch tváre a hrdla,

• strata alebo zníženie chuti do jedla,

• nervozita, úzkosť, verbálna agresivita (krik),

• strata vedomia, dyskinéza (porucha normálnych pohybov), závrat, ospalosť, tras,

• hučanie v ušiach, závrat (pocit točenia hlavy) a poruchy sluchu,

• zmeny v srdcovom rytme, búšenie srdca (palpitácia), nepravidelné sťahy predsiení srdca, nadbytočné údery srdca mimo normálneho srdcového rytmu, predĺženie QT intervalu na EKG, zastavenie srdca,

• astma, krvácanie z nosa, pľúcna embólia,

• zápal ústnej dutiny (stomatitída), zápal jazyka (glositída), zápal pažeráka (ezofagitída), zápal žalúdka (gastritída), závažná epizodická bolesť konečníka (proktalgia), zápcha, sucho v ústach, grganie, vetry, nadmerné množstvo plynu v žalúdku a vracanie, návrat žalúdočných kyselín do pažeráka (GERD),

• hromadenie žlče v pečeni (cholestáza), zápal pečene (hepatitída, zožltnutie kože a očných bielkov, tmavý moč, bledá stolica, bolesť brucha na pravej strane), zvýšené hladiny pečeňových enzýmov,

• zápalové ochorenie kože s tvorbou pľuzgierov, svrbenie, žihľavka, vznik malých a červených fľakov na koži (makulopapulárna vyrážka),

• bolesť svalov (myalgia), svalové zášklby, kŕče, svalová a kostrová stuhnutosť,

• malátnosť, horúčka, bolesť na hrudníku, únava, slabosť, triaška,

• nezvyčajné výsledky krvných testov, nezvyčajný pomer obsahu krvných bielkovín, zvýšenie hladiny kreatinínu a močoviny v krvi.

Neznáme

• závažná alebo dlhotrvajúca hnačka, v ktorej môže byť krv alebo hlien (pseudomembranózna kolitída), infekcia kože (eryzipel),

• závažné zníženie počtu bielych krviniek, čo tvorí vyššiu pravdepodobnosť výskytu infekcií (agranulocytóza),

• zníženie počtu krvných doštičiek (trombocytopénia),

• závažná alergická reakcia, ktorá spôsobuje ťažkosti pri dýchaní, opuch tváre, úst a hrdla alebo závrat (anafylaktická reakcia, angioedém),

• abnormálne sny, stav zmätenosti, dezorientácie, videnie alebo počutie neexistujúcich vecí (halucinácie), psychické poruchy, depresia,

• kŕče, strata schopnosti vnímať chuť, zmeny vo vnímaní vône,

• mravčenie alebo zmeny citlivosti v rukách alebo nohách,

• strata sluchu,

• nepravidelný tep srdca, zrýchlený tep srdca,

• krvácanie,

• zápal pankreasu, zmena sfarbenia jazyka a zmena sfarbenia zubov,

• ochorenie pečene (zožltnutie kože a očných bielkov, tmavý moč, bledá stolica, bolesť brucha na pravej strane), zlyhanie pečene,

• závažné ochorenie s vyrážkami na koži, v ústach, očiach a genitáliách (Stevensov-Johnsonov syndróm), závažné ochorenie s opadávaním kože (toxická epidermálna nekrolýza), akné, lieková vyrážka,

• abnormálny úbytok svalov, ktorý môže viesť k poruchám obličiek (rabdomyolýza), bolesť svalov alebo svalová slabosť (myopatia),

• zlyhanie obličiek, zápal obličiek

• zvýšené riziko krvácania, zmeny farby moču.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Fromilid

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Fromilid obsahuje

• Liečivo je klaritromycín.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg alebo 500 mg klaritromycínu.

• Ďalšie zložky 250 mg a 500 mg filmom obalených tabliet sú kukuričný škrob, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, predželatinovaný škrob, draselná soľ polakrilínu, mastenec (E553b) a magnéziumstearát v jadre tablety a hydroxypropylmetylcelulóza, mastenec (E553b), farba žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171), a propylénglykol (E1520) v obalovacej vrstve.

Ako vyzerá Fromilid a obsah balenia

Fromilid 250 mg a 500 mg sú slabo hnedožlté oválne dvojvypuklé filmom obalené tablety.

Fromilid je dostupný v škatuľkách so 14 filmom obalenými tabletami v blistrovom balení.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

KRKA Slovensko, s.r.o., Mlynské Nivy 45, 821 09 Bratislava, krka.slovakia@krka.biz, 02/571 04 501

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v júni 2014.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Fromilid 250, filmom obalené tablety

Fromilid 500,filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Fromilid 250

Každá filmom obalená tableta obsahuje 250 mg klaritromycínu.

Fromilid 500

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg klaritromycínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

filmom obalená tableta

Fromilid 250 a Fromilid 500 sú slabo hnedožlté oválne dvojvypuklé filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Klaritromycín je indikovaný na liečbu infekcií vyvolaných mikroorganizmami citlivými na tento liek. Tieto infekcie zahŕňajú:

• infekcie horných dýchacích ciest (tonzilofaryngitída, otitis media, akútna sinusititída),

• infekcie dolných dýchacích ciest (akútna bronchitída, akútna exacerbácia chronickej bronchitídy, v komunite získaná pneumónia a atypická pneumónia),

• infekcie kože a mäkkých tkanív, infekcie vyvolané mycobacteriom (M. avium complex, M. kansasii, M. marinum, M. leprae) a prevencia diseminácie týchto infekcií u pacientov s AIDS,

• eradikácia baktérie H. pylori u pacientov s dvanástnikovým alebo žalúdkovým vredom (vždy v kombinácii s inými liekmi).

Fromilid je indikovaný na liečbu dospelých a detí starších ako 12 rokov.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne odporúčaniapre správne používanie antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Tablety sa nesmú deliť. Musia sa prehltnúť celé a zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

Dospelí

Odporúčaná dávka je 250 mg každých 12 hodín. Pri liečbe sínusitídy, závažnejších infekcií a infekcií vyvolaných Haemophilus influenzae, sa podáva500 mg každých 12 hodín.

Na eradikáciu H.pylorisa podáva 250 mgaž 500 mgdvakrátdenne, obvykle počas 7 dní, v kombináciis inými liekmi.

Pri liečbe a prevenciišíreniainfekciespôsobenej baktériami komplexu Mycobacteriumavium, sa podáva 500 mgkaždých 12 hodín.Dávkysa môžuzvyšovať. Maximálna dennádávka je2 g.Liečbainfekciíspôsobených baktériami komplexu Mycobacteriumaviumje dlhodobá.

Pediatrická populácia

Deti staršie ako 12 rokov

Dávkovanie rovnaké ako u dospelých.

Deti mladšie ako 12 rokov

U detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov sa uskutočnili klinické skúšania s použitím perorálnej suspenzie klaritromycínu. Preto sa má u detí mladších ako 12 rokov použiť klaritromycín vo forme perorálnej suspenzie (granulátu na perorálnu suspenziu).

Liečba zvyčajne trvá 6 až 14 dní.

Pri miernej a stredne ťažkej poruche funkcie pečene a zachovanej normálnej funkcii obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min, sa má dávka klaritromycínu znížiť o polovicu, t.j. 250 mg jedenkrát denne alebo 250 mg dvakrát denne pri závažnejších infekciách. U týchto pacientov nemá liečba presiahnuť 14 dní.

Precitlivenosť na klaritromycín,iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto lieku uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie klaritromycínu a ktoréhokoľvek z nasledovných liečiv je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadín, pretože môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám, vrátane komorovej tachykardie, fibrilácie komôr a torsades de pointes(pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie s tikagrelorom alebo ranolazínom je kontraindikované.

Súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom je kontraindikované, pretože môže viesť k ergotamínovej toxicite.

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s anamnézou predĺženého QT intervalu alebo komorovej srdcovej arytmie, vrátane torsades de pointes(pozri časti 4.4 a 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženia QT intervalu).

Klaritromycín sa nesmie podávať súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statíny), ktoré sa v značnej miere metabolizujú CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín), z dôvodu zvýšeného rizika myopatie, vrátane rabdomyolýzy(pozri časť 4.5).

Klaritromycín sa nemá podávať pacientom so závažným zlyhávaním pečene v kombinácii s poruchou funkcie obličiek.

Rovnako, ako v prípade iných silných inhibítorov CYP3A4, sa klaritromycín nemá používať u pacientov, ktorí súbežne užívajú kolchicín.

Lekár nesmie predpísať klaritromycín tehotným ženám bez dôkladného zváženia pomeru prínosu a rizika, najmä v prvom trimestri gravidity(pozri časť 4.6).

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou sa odporúča zvýšená opatrnosť (pozri časť 4.2).

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Pacientom s poruchou funkcie pečene sa musí venovať pri podávaní tohto antibiotika zvýšená pozornosť. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Zaznamenali sa prípadyfatálnehozlyhaniapečene (pozri časť 4.8).Je možné, ženiektorí ztýchto pacientovmaliuž predtým existujúceochoreniepečene aleboužívaliiné hepatotoxickélieky.Pacientov trebaupozorniť, abyukončililiečbu avyhľadali svojho lekára, ak sa unichvyskytnúprejavya príznakyochoreniapečene,akoje anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritusalebo bolestibrucha.

Pseudomembranózna kolitída bola zaznamenaná takmer u všetkýchantibakteriálnychliečiv,vrátane makrolidovýchantibiotík; jejzávažnosťsa môže pohybovaťod miernejažpoživotohrozujúcu. Hnačka, ktorej pôvodcomjeClostridiumdifficile(C.difficileassociateddiarrhea, CDAD), bola hlásenápri užívanípraktickyvšetkýchantibakteriálnychliečivvrátaneklaritromycínu; jejzávažnosť sa môže pohybovať v rozmedzí odmiernejhnačkyažpofatálnukolitídu. Liečbaantibakteriálnymi liečivami menífyziologickú mikroflóru hrubého čreva, čo môže viesť kpremnoženiuC.difficile. CDADtreba zvážiťuvšetkých pacientov, u ktorýchsa po podávaní antibiotík vyskytne hnačka. Dôkladná anamnéza je nevyhnutná, nakoľko výskyt CDAD bol hlásený aj viac ako dva mesiace po ukončení užívaniaantibiotík.Z tohto dôvoduje potrebné zvážiťukončenie liečby klaritromycínom bezohľadu najehoindikáciu. Je potrebné vykonaťmikrobiálnevyšetreniea začať vhodnúliečbu.Je potrebnévyhnúť saliekominhibujúcimperistaltiku.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a kolchicínu sa po uvedení lieku na trh zaznamenali hlásenia toxicitykolchicínu,a to najmä u staršíchpacientov.Niektoré z týchtoprípadov savyskytli upacientovs renálnouinsuficienciou.Uviacerých z týchtopacientov bolihlásenéaj prípadyúmrtí(pozri časť 4.5). Súbežnépodávanieklaritromycínua kolchicínuje kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaníklaritromycínuatriazolobenzodiazepínov, akoje triazolamamidazolamjepotrebná opatrnosť (pozri časť4.5).

Pri súbežnom podávaníklaritromycínua inýchototoxickýchliekov, predovšetkýmaminoglykozidov, jepotrebná opatrnosť. Vpriebehu apoukončení liečbysa má sledovať funkcia sluchu a vestibulárneho aparátu.

Zdôvodu rizikapredĺženiaQTintervalusa máklaritromycínpodávaťs opatrnosťouupacientov sischemickou chorobou srdca, závažnousrdcovouinsuficienciou,hypomagneziémiou, bradykardiou(< 50 úderov/min), alebo ak jepodávanýsúbežne sinými liekmi, ktorémôžuvyvolaťpredĺženieQTintervalu(pozričasť4.5).Klaritromycínnesmú užívať pacienti s vrodeným alebopreukázanýmzískanýmpredĺženímQTintervalu alebokomorovou arytmiouv anamnéze (pozri časť 4.3).

Pneumónia

Vzhľadomna vznikajúcu rezistenciu Streptococcuspneumoniaenamakrolidové antibiotiká je dôležité, aby sa pri predpisovaníklaritromycínuna liečbupneumónie získanej v komunite najprv vykonali testycitlivosti.Na liečbu nozokomiálnejpneumóniesa máklaritromycín používať v kombinácii s ďalšímivhodnýmiantibiotikami.

Infekcie kože a mäkkých tkanívmiernejaž strednejzávažnosti

Tietoinfekcie najčastejšie spôsobujúStaphylococcusaureusaStreptococcuspyogenes, ktoré môžu byťrezistentnéna makrolidy. Preto je potrebné vykonaťtest citlivosti.V prípade, že sa nemôžu použiť betalaktámovéantibiotiká (napr.alergie), majú byť liekmiprvej voľbyiné antibiotiká, akonapr.klindamycín. V súčasnosti sapredpokladá, že makrolidy zohrávajúroluiba pri liečbeniektorých infekciíkože a mäkkýchtkanív, akosú infekciespôsobené Corynebacteriumminutissimum, aknévulgarisa eryzipel av prípadoch, kedy nie je možnáliečbapenicilínom.

Vprípadezávažnýchakútnychhypersenzitívnychreakcií, akojeanafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróma toxická epidermálnanekrolýza, sa máliečbaklaritromycínomokamžite ukončiťa bezodkladnezačať vhodnúliečbu.

Pacienti, ktorým sa súbežne podávajú lieky, ktoré indukujú enzým CYP3A4, majú klaritromycín užívať s opatrnosťou (pozričasť4.5).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri predpisovaní klaritromycínu s inými statínmi je potrebná opatrnosť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza. Pacienti majú byť sledovaní vzhľadom na prejavy a príznaky myopatie. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu.Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý na metabolizme sprostredkovanom CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť 4.5).

Perorálne antidiabetiká/inzulín

Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych antidiabetík (ako napríklad deriváty sulfonylmočoviny) a/alebo inzulínu môže viesť k významnej hypoglykémii. Odporúča sa dôkladné sledovanie hladiny glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá

Pri súbežnom podávaní klaritromycín s warfarínom existuje riziko závažného krvácania a významného zvýšenia hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) a protrombínového času (pozri časť 4.5). Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a perorálnych antikoagulancií sa majú pravidelne sledovaťhodnoty INR a protrombínového času.

LiečbainfekciespôsobenejH. pyloriakýmikoľvekantimikrobiálnymiliečivami,akoje napr.klaritromycín, môže spôsobiť vývin mikroorganizmov rezistentných na liečivo.

Dlhodobéužívanie klaritromycínu môže, rovnako ako uostatnýchantibiotík, viesť kukolonizáciiso zvýšeným množstvomrezistentnýchbaktérií ahúb. Pri výskyte superinfekcie je potrebné začaťvhodnú liečbu.

Je potrebné venovať pozornosť možnosti skríženejrezistenciemedziklaritromycínomaostatnými makrolidmi, ako ajlinkomycínomaklindamycínom.

Súbežné užívanie nasledujúcich liečiv je prísne kontraindikované z dôvodu možnosti výskytu závažných liekových interakcií:

Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadín

U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a cisapridom sa zaznamenali zvýšené hladiny cisapridu. To môže viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane komorovej tachykardie, komorovej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky sa pozorovali u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a pimozid (pozri časť 4.3).

Zaznamenalo sa, že makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, dôsledkom čoho sú zvýšené hladiny terfenadínu, ktoré boli v ojedinelých prípadoch spájané so vznikom srdcových arytmií, akými sú predĺženie QT intervalu, komorová tachykardia, komorová fibrilácia a torsades de pointes(pozri časť 4.3). V jednej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné podávanie klaritromycínu a terfenadínu k dvoj- až trojnásobnému nárastu sérovej hladiny kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu, ktoré neviedlo k žiadnemu klinicky zistiteľnému účinku. Podobné účinky sa pozorovali pri súbežnom podávaní astemizolu a iných makrolidov.

Ergotamín/dihydroergotamín

Hlásenia po uvedení lieku na trh naznačujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom súvisí s akútnou ergotovou toxicitou charakterizovanou vazospazmom a ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné podávanie klaritromycínu a týchto liečiv je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-Co reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3) kedže tieto statíny sa v značnej miere metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich plazmatickú koncentráciu, čo zvyšuje riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín s týmito statínmi boli hlásené prípady rabdomyolýzy. Ak je liečba klaritromycínom nevyhnutná, musí sa počas nej prerušiť liečba lovastatínom alebo simvastatínom.

Pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi je potrebná opatrnosť. V prípadoch, kedy je súbežné užívanie klaritromycínu so statínmi nevyhnutné, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú silu statínu. Má sa zvážiť použitie statínu, ktorý nie je závislý na metabolizme CYP3A (napr. fluvastatín). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky myopatie.

Vplyv iných liekov na klaritromycín

Liečivá, ktoré sú induktory CYP3A (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže viesť k subterapeutickým hladinám klaritromycínu, a tým k zníženej účinnosti. Navyše môže byť potrebné sledovať plazmatické hladiny induktora CYP3A, ktoré môžu byť zvýšené následkom inhibície CYP3A klaritromycínom (pozri tiež príslušný Súhrn charakteristických vlastností podávaného inhibítora CYP3A4). Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu malo za následok zvýšenie hladiny rifabutínu a zníženie hladiny klaritromycínu v sére a následne zvýšené riziko uveitídy.

O nasledujúcich liečivách je známe alebo sa predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie klaritromycínu v cirkulácii. Môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo zváženie alternatívnej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450, akými sú efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín, môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu, a tak znižovať plazmatické hladiny klaritromycínu pri súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14‑hydroxyklaritromycínu, metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky účinný. Keďže mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14‑hydroxyklaritromycínu na rôzne baktérie sú odlišné, zamýšľaný terapeutický účinok môže byť počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov oslabený.

Etravirín

Etravirín znižuje expozíciu klaritromycínom, avšak koncentrácia aktívneho metabolitu, 14-hydroxyklaritromycínu, sa zvyšuje. Vzhľadom na to, že 14-hydroxyklaritromycín znižuje účinok proti komplexu Mycobacterium avium(MAC), celkový účinok proti tomuto patogénu sa môže zmeniť. Preto treba pri liečbe MAC zvážiť alternatívnu liečbu.

Flukonazol

Súbežné podávanie 200 mg flukonazolu denne s 500 mg klaritromycínu dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej koncentrácie (C_min) klaritromycínu v rovnovážnom stave o 33 % a jeho plochy pod časovou krivkou koncentrácie (AUC) o 18 %. Rovnovážne koncentrácie aktívneho metabolitu 14‑hydroxyklaritromycínu neboli súbežným podávaním flukonazolu významne ovplyvnené. Nie je potrebná úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetická štúdia preukázala, že súbežné podávanie 200 mg ritonaviru každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Pri súbežnom podávaní ritonaviru sa C_maxklaritromycínu zvýšila o 31 %, C_mino 182 % a AUC o 77 %.Zaznamenala sa takmer úplná inhibícia tvorby 14-hydroxyklaritromycínu. Vzhľadom na široký rozsah terapeutických dávok klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je nutné dávku klaritromycínu znižovať. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však má zvážiť nasledovná úprava dávkovania: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu presahujúce 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobná úprava dávkovania sa má zvážiť u pacientov so zníženou funkciou obličiek v prípade, keď sa ritonavir používa na podporu farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi HIV proteázy, vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri časť Obojsmerné liekové interakcie uvedenú nižšie).

Vplyv klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A, s liečivom metabolizovaným prevažne prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšením koncentrácií daného liečiva, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť liečebné, ako aj nežiaduce účinky súbežne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín sa môže zvážiť úprava dávkovania, a ak je to možné, treba u týchto pacientov sledovať sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom enzýmu CYP3A.

O nasledujúcich liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo sa predpokladá, že sú metabolizované rovnakýmizoenzýmom CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námeľové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, pozri časť 4.4), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný mechanizmus interakcií, na ktorom sa zúčastňujú iné izoenzýmy systému cytochrómu P450, sa uplatňuje u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Antiarytmiká

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liečivami sa má sledovať elektrokardiogram kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať hladiny chinidínu a dizopyramidu v sére.

Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a dizopyramidu sa po uvedení lieku na trh hlásili prípady hypoglykémie. Preto sa počas súbežného užívania klaritromycínu a dizopyramidu má sledovať hladina glukózy v krvi.

Perorálne antidiabetiká/inzulín

Pri užívaní niektorých hypoglykemík, ako je nateglinid a repaglinid, môže dôjsť k inhibícii enzýmu CYP3A spôsobenej klaritromycínom, čo môže pri ich súbežnom užívaní spôsobiť hypoglykémiu. Odporúča sa dôkladné sledovanie glukózy.

Omeprazol

Zdravým dospelým jedincom bol klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) podávaný v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súbežnom podávaní klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave zvýšené (hodnota C_maxsa zvýšila o 30 %, AUC_0-24 o 89 % a t_1/2 o 34 %). Priemerná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 pri podávaní samotného omeprazolu a 5,7 pri súbežnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa prinajmenšom čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súbežným podávaním klaritromycínu inhibovaný. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne vedie k zvýšenej expozícii inhibítorom fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní s klaritromycínom treba zvážiť zníženie dávok sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií preukázali mierne, ale štatisticky významné (p ≤ 0,05) zvýšenie cirkulujúcich hladín teofylínu alebo karbamazepínu, ak sa každé z týchto liečiv podávalo súbežne s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Tolterodín

Tolterodín sa prednostne metabolizuje prostredníctvom izoformy 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). V podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, sa však zistila metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k významne vyšším koncentráciám tolterodínu v sére. U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, akým je klaritromycín, potrebné zníženie dávky tolterodínu.

Triazolobenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Pri súbežnom podávaní midazolamu s tabletami klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) sa zvýšila hodnota AUC midazolamu 2,7‑násobne po intravenóznom podaní midazolamu a 7‑násobne po perorálnom podaní. Súbežnému perorálnemu podávaniu midazolamu a klaritromycínu sa treba vyhnúť. Pri súbežnom intravenóznom podávaní midazolamu a klaritromycínu je potrebné pacienta starostlivo sledovať, aby bolo možné upraviť dávkovanie. Rovnaké opatrenia platia aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakcia s klaritromycínom nepravdepodobná.

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady liekových interakcií a účinkov na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospanlivosť a zmätenosť) pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolamu. Odporúča sa sledovanie pacienta z dôvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinkov na CNS.

Iné liekové interakcie

Aminoglykozidy

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä aminoglykozidmi, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxný transportér glykoproteín-P(Pgp). Klaritromycín a ďalšie makrolidy sú známe inhibítoryCYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým príznakom toxicity kolchicínu (pozri časť 4.4).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrát efluxného transportéra, P‑glykoproteínu (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibujePgp. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a digoxínu môže inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínom. U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a digoxínom boli zvýšené koncentrácie digoxínu v sére hlásené aj v rámci sledovania po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické príznaky zodpovedajúce toxicite digoxínu, vrátane potenciálne fatálnych arytmií. U pacientov súbežne liečených digoxínom a klaritromycínom je potrebné starostlivo sledovať koncentrácie digoxínu v sére.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie tabliet klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom s infekciou HIV môže spôsobiť zníženie koncentráciezidovudínu v rovnovážnom stave. Keďže klaritromycín zrejme ovplyvňuje absorpciu súčasne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť striedavýmrozvrhnutím dávok klaritromycínu a zidovudínu tak, aby sa medzi jednotlivými dávkami dodržal4‑hodinový časový odstup. Táto interakcia sa zrejme nevyskytuje u pediatrických pacientov s infekciou HIV, ktorí užívajú suspenziu klaritromycínu súčasneso zidovudínom a dideoxyinozínom. Táto interakcia je nepravdepodobná v prípade, keď sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.

Fenytoín a valproát

Vyskytli sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu, s liečivami, u ktorých sa nepredpokladá metabolizmus prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne s klaritromycínom, odporúča sa stanovenie ich sérových hladín. Zaznamenali sa zvýšené sérové koncentrácie.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2‑násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínom a 70% zníženiu expozície 14‑hydroxyklaritromycínom a zároveň k 28% zvýšeniu hodnoty AUC atazanaviru. Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu, u pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávok. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) je potrebné znížiť dávku klaritromycínu o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 %, s použitím vhodnej liekovej formy klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 000 mg denne sa nemajú podávať súčasne s inhibítormi proteázy.

Blokátory kalciového kanála

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a blokátorov kalciového kanála metabolizovaných CYP3A4 (napr. verapamilu, amlodipínu, diltiazemu) sa z dôvodu rizika hypotenzie odporúča opatrnosť. Plazmatické koncentrácie klaritromycínu, ako aj blokátorov kalciového kanála, sa môžu v dôsledku interakcie zvýšiť. U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín a itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, kým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny klaritromycínu. Pacientov, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín, je potrebné starostlivo sledovať kvôli prejavom alebo príznakom zvýšeného alebo predĺženého farmakologického účinku.

Sachinavir

Klaritromycín a sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a preukázala sa medzi nimi obojsmerná lieková interakcia. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly, 1 200 mg trikrát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom boli hodnoty AUC sachinaviru v rovnovážnom stave o 177 % vyššie a hodnoty C_maxsachinaviru v rovnovážnom stave o 187 % vyššie ako hodnoty sachinavirupodávaného samostatne. Hodnoty AUC a C_maxklaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty klaritromycínu podávaného samostatne. Ak sa tieto liečivá podávajú súbežne obmedzenú dobu a v dávkach/liekových formách sledovaných v štúdiách, nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií s mäkkými želatínovými kapsulami sachinaviru nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri použití tvrdých želatínových kapsúl sachinaviru. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pozorovaným pri kombinovanej liečbesachinavir/ritonavir. Pri súbežnom podávaní sachinaviru a ritonaviru je potrebné zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín.

Gravidita

Bezpečnosť užívaniaklaritromycínupočas graviditynebolastanovená. Na základe rôznychvýsledkovzískanýchzo štúdiína myšiach, potkanoch, králikoch aopiciach nemožno vylúčiť možné nežiaduce účinkyna embryofetálny vývoj. Preto sa užívanie klaritromycínu počas gravidity bez starostlivého zváženia pomeru prínosu a riziku neodporúča.

Laktácia

Bezpečnosť užívania klaritromycínu počas laktácie nebola stanovená. Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Fertilita

Údaje o účinkoch klaritromycínu na plodnosť u ľudí nie sú k dispozícii.

Nie je známe, že by liek ovplyvňoval schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.Pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu závratov, vertiga, zmätenosti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby.

a. Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie a najbežnejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou klaritromycínom u dospelých a pediatrických pacientov sú bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a porucha vnímania chuti. Tieto nežiaduce reakcie sú zvyčajne mierne a zodpovedajú známemu bezpečnostnému profilu makrolidových antibiotík (pozri 4.8, odstavec b).

Počas klinických štúdií sa medzi pacientmi s existujúcou mykobakteriálnou infekciou a pacientmi bez nej nezistil žiadny významný rozdiel vo výskyte uvedených gastrointestinálnych nežiaducich reakcií.

b. Prehľadný súhrn nežiaducich reakcií

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie klaritromycínu vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním, granulátu na perorálnu suspenziu a tabliet s riadeným uvoľňovaním, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.

Reakcie, ktorých výskyt je v súvislosti s klaritromycínom prinajmenšom možný, sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu s použitím nasledujúcej konvencie:

• veľmi časté (≥ 1/10),

• časté (≥ 1/100 až < 1/10),

• menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

• zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000),

• veľmi zriedkavé (<1/10 000),

• a neznáme (nežiaduce reakcie z obdobia po uvedení lieku na trh; z dostupných údajov nie je možné odhadnúť ich výskyt).

V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti, ak závažnosť bolo možné zhodnotiť.

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy			Celulitída1, kandidóza, gastroenteritída2, infekcia3, vaginálna infekcia	Pseudomembranózna kolitída, eryzipel
Poruchy krvi a lymfatického systému			Leukopénia, neutropénia4, trombocytopénia3, eozinofília4	Agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia1, precitlivenosť	Anafylaktická reakcia, angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy			Anorexia, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy		Nespavosť	Úzkosť, nervozita3, verbálna agresivita (krik)3	Psychotická porucha, stav zmätenosti, depersonalizácia, depresia, dezorientácia, halucinácie, nezvyčajné sny
Poruchy nervového systému		Dysgeuzia, bolesť hlavy, zmeny vnímania chuti	Strata vedomia1, dyskinéza1, závraty, somnolencia6, tremor	Kŕče, ageuzia, parosmia, anosmia, parestézia
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo, poruchy sluchu, tinitus	Hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zastavenie srdca1, atriálna fibrilácia1, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme7, extrasystoly1, palpitácie	Torsades de pointes7, komorová tachykardia7
Poruchy ciev		Vazodilatácia1		Krvácanie8
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Astma1, epistaxa2, pľúcna embólia1
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka9, vracanie, dyspepsia, nauzea, bolesť brucha	Ezofagitída1, gastroezofageálna refluxná choroba2, gastritída, proktalgia2, stomatitída, glositída, distenzia brucha4, zápcha, sucho v ústach, grganie, flatulencia	Akútna pankreatitída, zmena sfarbenia jazyka, zmena sfarbenia zubov
Poruchy pečene a žlčových ciest		Abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene	Cholestáza4, hepatitída4, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy, zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšené hladiny gamaglutamyltransferázy4	Zlyhanie pečene 10, hepatocelulárna žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, hyperhidróza	Bulózna dermatitída1, pruritus, urtikária, makulopapulárna vyrážka3	Stevensov-Johnsonov syndróm5, toxická epidermálna nekrolýza5, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), akné
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalové spazmy 3, muskuloskeletálna stuhnutosť1, myalgia2	Rabdomyolýza2,11, myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest			Zvýšená hladina kreatinínu v krvi1, zvýšená hladina močoviny v krvi1	Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Flebitída v mieste podania injekcie1	Bolesť v mieste podania injekcie1, zápal v mieste podania injekcie1	Malátnosť4, horúčka3, asténia, bolesť na hrudníku4, triaška4, únava4
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Abnormálny pomer albumínu a globulínu1, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi4, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi4	Zvýšená hodnota medzinárodného normalizovaného pomeru (INR)8, predĺženie protrombínového času8, abnormálne sfarbenie moču

¹ Nežiaduce reakcie (NR) hlásené iba pre liekovú formu prášok na injekčný roztok

²NRhlásené iba pre liekovú formu tablety s riadeným uvoľňovaním

³NR hlásené iba pre liekovú formu granulát na perorálnu suspenziu

⁴NR hlásené iba pre liekovú formu tablety s okamžitým uvoľňovaním

^{5, 7, 9, 10} pozri odstaveca)

^{6, 8, 11} pozri odstavecc)

c. Opis vybraných nežiaducich účinkov

Flebitída v mieste vpichu injekcie, bolesť v mieste podania injekcie, bolesť v mieste prepichnutia cievy a zápal v mieste podania injekcie sú charakteristické pre intravenóznu liekovú formu klaritromycínu.

V niektorých prípadoch hlásení rabdomyolýzy sa klaritromycín podával súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolamu sa po uvedení lieku na trh hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospalosť a zmätenosť). Odporúča sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkomna CNS (pozri časť 4.5).

Zriedkavo sa hlásili prípady výskytu zvyškov tabliet klaritromycínu s riadenýmuvoľňovaním v stolici, z ktorých sa mnohé vyskytli u pacientov s anatomickými (vrátane ileostómie alebo kolostómie) alebo funkčnými poruchami gastrointestinálneho traktu so skráteným časom prechodu gastrointestinálnym traktom.V niekoľkých prípadoch sa zvyšky tabliet objavili v súvislosti s hnačkou. Odporúča sa, aby pacienti, u ktorých sa v stolici objavili zvyšky tabliet a nedošlo k zlepšeniu ich stavu, prešli na liečbu inou liekovou formou klaritromycínu (napr.suspenziu) alebo iným antibiotikom.

Osobitná skupina pacientov: nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri odstavec e).

d. Pediatrická populácia

Uskutočnili sa klinické štúdie u detí vo veku 6 mesiacov až 12 rokov, ktorým sa podával klaritromycín vo forme suspenzie. Preto sa u detí mladších ako 12 rokov má používať klaritromycín vo forme suspenzie. Dostatočné údaje na stanovenie dávkovacieho režimu intravenóznej formy klaritromycínu u pacientov mladších ako 18 rokov nie sú k dispozícii.

U detí sa predpokladá rovnaká frekvencia výskytu, druh a závažnosť nežiaducich reakcií ako u dospelých.

e. Ďalšie osobitné skupiny pacientov

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

U pacientov s AIDS a iných pacientov s oslabeným imunitným systémom, ktorí boli kvôli mykobakteriálnym infekciám dlhodobo liečení vyššími dávkami klaritromycínu, bolo často ťažké odlíšiť nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podávaním klaritromycínu od prejavov základného ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenénežiaducereakcieu dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1000 mg a 2000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmny vnímania chuti, bolesť brucha, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, poruchy sluchu, vzostupy sérových hladín aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT). Medzi ďalšie nežiaduce reakcie s nízkou frekvenciou výskytu patrili dyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. Ich výskyt bol u pacientov liečených buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu porovnateľný, ale u pacientov, ktorí boli liečení celkovou dennou dávkou 4 000 mg klaritromycínu, sa zvyčajne vyskytovali asi 3‑ až 4‑násobne častejšie.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa vyhodnocovanie laboratórnych hodnôt vykonalo tak, že boli analyzované tie hodnoty, ktoré u daného testu prekračovali bežný rozsah abnormálnych hodnôt (t. j. najvyššia a najnižšia hraničná hodnota). Na základe týchto kritérií mali asi 2 % až 3 % pacientov, ktorí užívali buď 1 000 mg, alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, závažne abnormálne zvýšené hladiny AST a ALT a abnormálne nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch dávkových skupinách malo takisto zvýšené hladiny močovinového dusíka v krvi (BUN). U pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne, sa zaznamenal mierne zvýšený výskyt abnormálnych hladín všetkých ukazovateľov, s výnimkou počtu bielych krviniek.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Na základe hlásení je možné očakávať, že užitie veľkých množstiev klaritromycínu môže spôsobiťvznik gastrointestinálnych príznakov. U jedného pacienta s bipolárnou poruchou v anamnéze, ktorý užil 8 g klaritromycínusa objavila zmena duševného stavu, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie sprevádzajúce predávkovanie sa musia liečiť včasným odstránením nevstrebaného liečiva a podpornými opatreniami. Podobne ako v prípade iných makrolidových antibiotík nemožno očakávať, že by hemodialýza alebo peritoneálna dialýza výraznejšie ovplyvnili sérové hladiny klaritromycínu.

5. Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotikána systémové použitie, makrolidy

ATC kód: J01FA09

Mechanizmus účinku

Makrolidy sa reverzibilne viažu na P-stranu 50S podjednotky ribozómu a inhibujú syntézu bielkovín závisiacu od ribonukleovej kyseliny. Zabraňujú narastaniu bielkovinového reťazca a/alebo prepisu (prenos aminokyselín z transportnej RNA na messenger RNA).

Nakoľko nevzniknú dôležité peptidy, má to za následok chybnú tvorbu bielkovín a narušenie normálnej bunkovej funkcie.

Veľmi nízka toxicita makrolidov pre človeka je pravdepodobne výsledkom rôznej štruktúry ribozómov, ktorá bráni väzbe na eukaryotickú bunku. Chloramfenikol a linkozamidy v niektorých baktériách súťažia s makrolidmi o väzbu na P-stranu, čo má za následok ich antagonistický účinok.

Primárny účinok makrolidov je bakteriostatický. Ich účinok je závislý od dávky makrolidu, množstva baktérií a stupňa životného cyklu baktérie v čase podania antibiotika. Tak ako iné makrolidy, klaritromycín má tiež baktericídny účinok. Baktericídny účinok má na S. pyogenes, S. pneumoniaea M. catarrhalis. Výskumy s erytromycínom ukázali, že najlepším indikátorom účinku makrolidov je čas koncentrácie pod MIC.

Antibakteriálna účinnosť

Klaritromycín má bakteriostatický a baktericídny účinok proti množstvu klinicky významných
grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov ako aeróbom, anaeróbom alebo fakultatívnym anaeróbom a iným baktériám (mykoplazmy, ureaplazmy, chlamýdie, legionely) a atypické mykobaktérie.

In vitro je citlivosť rozdielna zemepisne, a v závislosti od laboratórnych metód.

Tabuľka 1 klaritromycín – suspektné baktérie

Aeróbne grampozitívne baktérie	Aeróbne gramnegatívne baktérie		Anaeróbne baktérie
Bacillus sp.	Bordetella pertussis		grampozitívne baktérie
Corynebacterium sp.	Campylobacter jejuni		Eubacterium sp.
Listeria monocytogenes	H. influenzae		Clostridium perfringens
Meticilín citlivé S. aureus	Helicobacter pylori		Peptococcus sp.
Streptococcus agalactiae	Legionella pneumophila		Peptostreptococcus sp.
Streptococcus pneumoniae	Moraxella catarrhalis		Propionibacterium acnes
Streptococcus pyogenes	Neisseria gonorrhoeae		gramnegatívne baktérie
Streptococcus viridans	Neisseria meningitidis		Bacteroides sp.
	Pasteurella multocida		Bacteroides fragilis
			Prevotella melaninogenica
Iné mikroorganizmy
Chlamydia pneumoniae		Mycobacterium avium complex
Chlamydia trachomatis		Mycobacterium fortuitum
Mycoplasma pneumoniae		Mycobacterium chelonae
Ureaplasma urealyticum		Mycobacterium kansasii
Borrelia burgdorferi		Mycobacterium xenopi
Toxoplasma gondii		Mycobacterium leprae

Kmene Staphylococcus aureusa epidermis, ktoré sú citlivé na penicilín a erytromycín, sú tiež citlivé na klaritromycín. Ak sú rezistentné na erytromycín, sú tiež rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je účinný proti streptokokom skupiny A, B, C, G a S. bovis. Kmene S. pneumoniaesú dostatočne citlivé na klaritromycín, aj keď sú rezistentné na erytromycín. Enterokoky sú zvyčajne rezistentné na klaritromycín. Klaritromycín je zvyčajne najúčinnejší makrolid proti Bacillus species(MIC₉₀je 0,12 mg/l).

Klaritromycín je účinný alebo stredne účinný proti Campylobacter spp. a je účinnejší ako erytromycín proti Helicobacter pylori. Spomedzi iných gramnegatívnych baktérií, klaritromycín má dobrý účinok na Bordetella pertussis, Legionella pneumophilaa Moraxella catarrhalis. Na rozdiel od erytromycínu, je účinnosť klaritromycínu proti H. influenzaezvýšená pre jeho metabolit 14-hydroxyklaritromycín, ktorého účinok na túto baktériu je dvakrát väčší ako klaritromycínu.

Klaritromycín nie je účinný na Enterobacteriaceae, Pseudomonas species, ani na meticilín-rezistentné kmene S. aureus.

Je účinný proti grampozitívnym anaeróbom ako Clostridia sp., Eubacterium sp., Peptococcus sp.a Propionibacterium. Je účinný aj proti Bacteroides sp.

Medzi makrolidmi je klaritromycín najúčinnejší na Chlamydia trachomatisa C. pneumoniae. Má dobrý účinok na Mycoplasma pneumoniaea Ureaplasma urealyticum. Mycoplasma hominisje rezistentná na klaritromycín a erytromycín. Klaritromycín je účinný proti celému radu mykobaktérií okrem Mycobacterium tuberculosis. Spomedzi všetkých makrolidov je najúčinnejší proti Mycobacterium avium complex(MAC),Mycobacterium fortuituma Mycobacterium chelonae. Účinkuje tiež na Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopia Mycobacterium leprae. Spomedzi treponém je účinný proti Borrelia burgdorferi, avšak účinnosť na Treponema pallidumnie je známa. Je účinný proti Toxoplasma gondii. Klaritromycín v kombinácii s metabolitom 14-hydroxyklaritromycínom má synergický účinok proti H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella sp.a niektorým streptokokom a stafylokokom.

Tabuľka 2: účinokklaritromycínu in vitro (MIC v µg/ml)

Mikroorganizmy	Klaritromycín MIC90 (µg/ml)	Mikroorganizmy	Klaritromycín MIC90 (µg/ml)
Meticilín citlivý S. aureus	0.125	Cl. perfringens	0.5
S. pyogenes	0.015	Propionibacterium acnes	0.03
S. pneumoniae	0.015	C. trachomatis	0.125
S. agalactiae	0.06	C. pneumoniae	0.015 - 0.03
S. viridans group	0.03	M. pneumoniae	0.03 - 0.5
Corynebacterium spp.	4	Ureaplasma urealyticum	0.025 - 1.0
Listeria monocytogenes	0.25	H. pylori	0.03
M. catarrhalis	0.25	Mycobacterium avium (s AIDS)	16
N. gonorrhoeae	0.5	Mycobacterium avium (bez AIDS)	8 - 16
C. jejuni	2	Mycobacterium fortuitum	4
L. pneumophila	0.25	Mycobacterium kansasii	1
H. influenzae	8	Mycobacterium xenopi	0.25 - 0.5
B. pertussis	0.03	Mycobacterium chelonae	0.25
Bacteroides fragilis	2	Mycobacterium abscessus	1

Na určenie citlivosti klaritromycínu sa používajú štandardizované dilučné metódy. Mikroorganizmus je citlivý na klaritromycín, ak jeho MIC je  2 g/ml, stredne citlivý ak MIC je 4 g/ml, a rezistentný ak MIC je 8 g/ml. H. influenzaesa považuje za citlivý, ak jeho MIC je  8 g/ml. Kontrolným mikroorganizmom v tejto štandardizovanej procedúre je S. aureusATCC 29213, ktorého MIC má byť od 0,12 g/ml do 0,5 g/ml.

Je veľa metód na testovanie citlivosti mykobaktérií a H. pylori, ktoré nie sú štandardizované.

Účinok klaritromycínu na črevnú mikroflóru

Účinok na črevnú mikroflóru bol zisťovaný u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali klaritromycín v dávke 250 mg dvakrát denne 7 dní. Významné zmeny v počte stafylokokov, mikrokokov, enterokokov, aeróbnych difteroidov, anaeróbnych kokov, eubaktérií, klostrídií a veillonel nebol pozorovaný počas štúdie. Rast kolónií streptokokov, gramnegatívnych črevných baktérií, laktobacilov, bifidobaktérií a Bacteroides sp.bol stredne inhibovaný. U dvoch dobrovoľníkov sa vyskytlo premnoženie Candida albicans.

Rezistencia na makrolidy

Rezistencia pneomokokov na makrolidy je na vzostupe v Európe, v rozsahu 2,7 % až 40,6 % v roku 1996. V Slovinsku to bolo 4,6 % v roku 1998. Rezistencia S. pyogenesje väčšinou nižšia ako 5 %. V Slovinsku to bolo okolo 5,8 % v roku 1998. V tom istom roku bola rezistencia S. aureusna erytromycín 6,9 %. Rezistencia H. influenzaena azitromycín a možno aj klaritromycín je do 3,6 % v Slovinsku. Rezistencia M. catarrhalisa C. dyphteriaeje zriedkavá. Rezistencia sa vyskytuje veľmi zriedka u mykoplaziem a Chlamydia pneumoniae. Vysoký stupeň skríženej rezistencie je medzi erytromycínom a klaritromycínom, čo v praxi znamená , že baktérie rezistentné in vitro na erytromycín sa považujú za rezistentné aj na klaritromycín, pokiaľ sa neurobí antibiogram.

Primárna rezistencia gramnegatívnych baktérií, ako sú enterobaktérie, Pseudomonas sp.a Acinetobacter sp.je pravdepodobne založená na relatívnej nepriepustnosti vonkajšej bunkovej steny baktérie pre antibiotikum. Získané mechanizmy rezistencie baktérií na makrolidy sú nasledovné:

• zvýšený výtok antibiotika z baktérie (S. epidermidis),

• enzýmová inaktivácia (esterázy, fosfotransferázy, E. coli, P. aeruginosa),

• zmena cieľového miesta, na ktoré sa makrolid naviaže. Toto je najčastejší mechanizmus.

Rezistencia môže byť konštitučná alebo indukovaná. Konštitučná rezistencia predstavuje skríženú rezistenciu na všetky makrolidy, vrátane linkozamidov a streptomycínu typu B (MLS_B). Indukovaná rezistencia bakteriálnych kmeňov je len na makrolidy, ktoré obsahujú 14-členný laktónový kruh (erytromycín, roxitromycín, klaritromycín) a 15-členný (azitromycín), ale nie sú rezistentné na 16-členné makrolidy (spiramycín, josamycín, midekamycín, miokamycín), linkozamidy a streptogramín B. Rezistencia na MLS_B sa zistila u nasledovných baktérií: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium sp.a Bacteroides sp.

Mechanizmus rezistencie zvýšeného výtoku antibiotika bol nájdený u S. epidermidisa tiež u streptokokov fenotypu M. Tieto sú rezistentné na 14- a 15-členné makrolidy, ale nie na 16-členné, linkozamidy a streptogramín B. Rezistencia sa objavila kvôli génom (mef A a mef E), ktoré kódujú výskyt tohoto druhu baktérií. Tieto gény sa často nachádzajú u S. pyogenes, S. agalactiaea S. pneumoniae. Niektoré baktérie sú rezistentné viacerými mechanizmami.

Absorpcia

Klaritromycín je stabilný v prítomnosti žalúdočnej kyseliny. Biologická dostupnosť je približne 55 % po perorálne podanej dávke. Potrava môže spomaliť absorpciu ale nemá vplyv na biologickú dostupnosť klaritromycínu. Asi 20 % klaritromycínu sa rýchlo metabolizuje na 14-hydroxyklaritromycín, ktorý má podobný biologický účinok ako klaritromycín. U zdravých dobrovoľníkov sa ustálená koncentrácia v sére dosiahne v závislosti od perorálnej dávky. Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne za menej ako 3 hodiny. Priemerná koncentrácia pozorovaná po jednotlivej perorálnej dávke 250 mg klaritromycínu bola 0,62 - 0,84 g/ml, po jednotlivej dávke 500 mg klaritromycínu 1,77 - 1,89 g/ml. Zodpovedajúca koncentrácia 14-hydroxymetabolitu bola 0,4 - 0,7 g/ml po dávke 250 mg a 0,67 - 0,8 g/ml po dávke 500 mg. Sérové koncentrácie v čase plochy pod krivkou (AUC x čas) boli 4 g/ml x h po dávke 250 mg a 11 g/ml x h po dávke 500 mg. Po opakovanej dávke 250 mg klaritromycínu dvakrát denne, rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu sa dosiahne po piatej dávke s maximálnou koncentráciou klaritromycínu 1 g/ml a 14-hydroxyklaritromycínu: 0,6 g/ml.

Distribúcia

Makrolidy majú vysoký stupeň ionizácie a sú rozpustné v tukoch, čo im zabezpečuje dobrú penetráciu do telových tekutín a tkanív. Vo všeobecnosti dosahuje klaritromycín v tkanivách koncentráciu asi 10-krát vyššiu ako v sére. Vysoké koncentrácie sa nachádzajú v pľúcach (8,8 mg/kg), v tonzilách (1,6 mg/kg), nosovej sliznici, koži, slinách, alveolárnych bunkách, spúte a strednom uchu. Distribučný objem klaritromycínu po jednotlivej dávke 250 mg alebo 500 mg podanej zdravým dobrovoľníkom bol 226 - 266 l a/alebo 2,5 l/kg. Distribučný objem 14-hydroxyklaritromycínu bol 304 - 309 litrov. Väzba klaritromycínu na sérové bielkoviny je nízka a reverzibilná.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Bolo objavených najmenej 7 metabolitov. Najdôležitejším je 14-hydroxyklaritromycín. Klaritromycín sa vylučuje močom ako metabolit alebo nezmenený. V malom množstve sa vylučuje stolicou (4 %). Asi 20 % z 250 mg dávky a 30 % z 500 mg dávky sa vylučuje v nezmenej forme do moču. 10 - 15 % dávky sa vylučuje močom ako 14-hydroxyklaritromycín.

Biologický polčas klaritromycínu po dávke 250 mg/12 hodín je 3 až 4 hodiny, po dávke 500 mg/12 hodín je 5 - 7 hodín.

Osobitné skupiny populácie

Pediatrická populácia

Na základe štúdií je farmakokinetika klaritromycínu po dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti dvakrát denne podobná ako u dospelých.

Starší pacienti

Výsledky ukázali, že nie je potrebná úprava dávkovania s výnimkou ťažkej renálnej insuficiencie.

Porucha funkcie obličiek

Pri porovnaní zdravých dobrovoľníkov s pacientmi s ťažkou renálnou insuficienciou po dávke 200 mg klaritromycínu sa zvýšila maximálna koncentrácia a AUC, a znížilo sa vylučovanie. Pri ťažkej renálnej insuficiencii sa celková eliminácia klaritromycínu zníži z 26,5 % na 3,3 % v porovnaní so zdravými pacientmi. Tieto výsledky ukazujú, že u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je potrebné znížiť dávku alebo predĺžiť interval medzi jednotlivými dávkami.

Porucha funkcie pečene

Rovnovážny stav koncentrácie klaritromycínu u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neodlišuje od koncentrácie zdravých ľudí, nakoľko koncentrácie 14-hydroxymetabolitu sú nižšie.

Štúdie akútnej toxicity poukazujú na nízku toxicitu u laboratórnych zvierat. Hladiny LD₅₀boli 1,5 až  5 g/kg po perorálnej dávke a 0,7 až  5,0 g/kg po parenterálnej dávke. Opakované podanie veľmi vysokých dávok klaritromycínu malo hepatotoxický a nefrotoxický účinok a nežiaduce účinky na tráviace orgány. Bola zistená súvislosť medzi účinkom klaritromycínu a embryofetálnym vývojom, teratogénny účinok sa nepozoroval. Množstvo in vitro a in vivo testov potvrdilo, že nemá mutagénny účinok. V literatúre sa neuvádzajú žiadne štúdie týkajúce sa karcinogenity. Klaritromycín neindukuje špecifické antigény.

6. Farmaceutické informácie

Jadro tablety

kukuričný škrob

mikrokryštalická celulóza

koloidný oxid kremičitý bezvodý

predželatinovaný škrob

draselná soľ polakrilínu

mastenec (E553b)

magnéziumstearát (E572)

Filmová obaľovacia sústava

hydroxypropylmetylcelulóza

mastenec (E553b)

žltý oxid železitý (E172)

oxid titaničitý (E171)

propylénglykol (E1520)

Neaplikovateľné.

5 rokov.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Fromilid 250: blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 14 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Fromilid 500: blistrové balenie (Al fólia, PVC/PVDC fólia): 14 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. Registračné číslA

Fromilid 250: 15/0049/98-S

Fromilid 500: 15/0061/14-S

9. Dátum PRVEJ REGISTRÁCIE/predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 20. január 1998

Dátum posledného predĺženia registrácie: 8. september 2005

10. Dátum revízie textu

06/2014