Písomná informáciapre používateľa

GASTROCOMB 40 mg/500 mg/1000 mg

gastrorezistentné tablety/ filmom obalené tablety/ filmom obalené tablety

Pantoprazol/Klaritromycín/Amoxicilín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gastrocomb a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Gastrocomb

3. Ako užívať Gastrocomb

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gastrocomb

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gastrocomb a na čo sa používa

Gastrocomb je kombinované balenie, ktoré obsahuje 3 rôzne liečivá:

• Pantoprazol (selektívny inhibítor protónovej pumpy)

• Klaritromycín (antibiotikum, ktoré patrí do skupiny makrolidových antibiotík)

• Amoxicilín (antibiotikum, ktoré patrí do skupiny penicilínových antibiotík)

Gastrocomb sa používa na kombinovanú liečbu, ktorá zničí baktériu nazývanú Helicobacter pylori u dospelých pacientov s peptickými vredmi (vred v žalúdku alebo čreve). Cieľom je znížiť častosť opätovného výskytu vredov dvanástnika a žalúdočných vredov spôsobených touto baktériou. Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou u detí.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Gastrocomb

Neužívajte Gastrocomb:

• ak ste alergický na pantoprazol, iné inhibítory protónovej pumpy, amoxicilín, penicilíny, cefalosporíny, klaritromycín, iné makrolidové antibiotiká alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Kvôli riziku závažnej alergickej reakcie (anafylaktický šok) sa Gastrocomb nemá používať pri známej precitlivenosti na amoxicilín alebo penicilín.

• ak trpíte súčasne závažných zlyhaním pečene alebo problémami s obličkami.

• ak máte určitú poruchu srdcového rytmu (ventrikulárna arytmia, vrátane torsades de pointes) alebo zmeny srdcovej aktivity zaznamenané na elektrokardiograme nazývane „predĺženie QT intervalu“.

• ak máte nízku hladinu draslíka v krvi.

• ak užívate tiež

• atazanavir (používaný na liečbu HIV infekcie),

• ergotamín, dihydroergotamín (lieky na liečbu migrény),

• cisaprid (liek na liečbu problémov so žalúdkom),

• pimozid (antipsychotikum- liek na liečbu duševných porúch),

• terfenadín alebo astemizol (lieky proti alergii),

• lovastatín, simvastatín (lieky na zníženie cholesterolu),

• tikagrelor (na prevenciu vzniku krvných zrazenín)

• ranolazín (na liečbu angíny pectoris)

• kolchicín (na liečbu dny).

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Gastrocomb, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte závažné problémy s pečeňou alebo zníženú funkciu obličiek. Váš lekár skontroluje funkciu pečene pomocou krvných testov (pozri tiež časť 2 „Neužívajte Gastrocomb“).

• pretože znížený obsah žalúdkovej kyseliny, ktorú spôsobuje pantoprazol, mierne zvyšuje riziko infekcií žalúdočno-črevného traktu.

• ak máte nejaký príznak infekcie (napr. horúčka, bolesť hrdla) a ste ťažko chorý.

• ak máte vírusovú infekciu (najmä infekčnú mononukleózu) alebo chronickú lymfatickú leukémiu, pretože v tom prípade je u vás zvýšené riziko alergických reakcií.

• ak máte katéter v močovom mechúre. V tom prípade pite veľa tekutín, aby sa zabránilo tvorbe kryštálikov vo vašom moči.

• ak máte záchvaty (epilepsiu): je u vás zvýšené riziko epileptických záchvatov.

• ak ste alergický na linkomycín alebo klindamycín (antibiotiká).

• ak používate antibakteriálne ušné kvapky gentamycínu alebo neomycínu.

• ak trpíte myasténiou gravis, zriedkavé ochorenie, ktoré spôsobuje svalovú únavu.

• ak máte cukrovku.

• ak užívate antikoagulanciá (na zabránenie zrážaniu krvi).

• ak máte alebo ste mali problémy so srdcom alebo

• ak ste predtým mali nízke hladiny draslíka a horčíka v krvi.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak ste zaznamenali niektorý z nasledujúcich príznakov:

• nechcenú stratu hmotnosti

• opakované vracanie

• problémy s prehĺtaním

• vracanie krvi

• vyzeráte bledý a cítite sa slabý (anémia)

• spozorovali ste krv vo vašej stolici

• ťažká a/alebo pretrvávajúca hnačka počas užívania Gastrocombu, alebo dokonca niekoľko týždňov po tom, čo ste liek prestali užívať (pozri ďalšie informácie v časti 4). Môže to byť znak možného život ohrozujúceho zápalu čriev (pseudomembránová kolitída).

Váš lekár sa môže rozhodnúť, že potrebujete, aby vám urobili niektoré testy, aby sa vylúčilo zhubné ochorenie, pretože Gastrocomb môže zmierniť príznaky rakoviny a tak odialiť stanovenie diagnózy. Ak príznaky pretrvávajú napriek liečbe, je potrebné zvážiť ďalšie vyšetrenie.

Deti

Nedávajte tento liek deťom, pretože zatiaľ nie sú skúsenosti s liečbou Gastrocombom u detí.

Iné lieky a Gastrocomb

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Nasledujúce lieky sa NESMÚ užívať/používať v tom istom čase ako Gastrocomb

• atazanavir (používaný na liečbu HIV infekcie),

• ergotamín, dihydroergotamín (lieky na liečbu migrény),

• cisaprid (liek na liečbu problémov so žalúdkom),

• pimozid (antipsychotikum),

• terfenadín alebo astemizol (lieky proti alergii),

• lovastatín, simvastatín (lieky na zníženie cholesterolu)

• tikagrelor (na prevenciu vzniku krvných zrazenín)

• ranolazín ( používaný na liečbu angíny pectoris)

• kolchicín (na liečbu dny). (pozri tiež časť 2 „Neužívajte Gastrocomb“)

Gastrocomb môže zosilniť účinok nasledujúcich liekov:

• Alprazolam, triazolam, midazolam (hypnotiká),

• Digoxín (liek na srdce),

• Teofylín (antiastmatikum - liek na liečbu astmy),

• Warfarín, fenprokumón (lieky na riedenie krvi),

• Atorvastatín, rosuvastatín (lieky na zníženie cholesterolu),

• Cyklosporín, sirolimus, takrolimus (imunosupresíva - lieky na zníženie obranyschopnosti),

• Karbamazepín, fenytoín, valproát (lieky na liečbu epilepsie),

• Cilostazol (zlepšuje krvný obeh v nohách),

• Inzulín a iné lieky na liečbu cukrovky (ako je glibenklamid, nateglidin, repaglidin, pioglitazón alebo rosiglitazón),

• Metylprednizolón (kortizón na liečbu zápalu),

• Omeprazol (liek na problémy so žalúdkom),

• Sildenafil, tadalafil, vardenafil (lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie- porucha erekcie),

• Tolterodin (na liečbu syndrómu hyperaktívneho močového mechúra),

• Vinblastín (liek na liečbu rakoviny),

• Lieky, ktoré majú vplyv na sluch, najmä aminoglykozidy, ako je gentamycín alebo neomycín (skupina antibiotík),

• Aprepitant (používaný na zabránenie vracaniu počas chemoterapie),

• Eletriptan (liek na migrénu),

• Halofantrin (liek na liečbu malárie),

• Ziprasidón (antipsychotický liek),

• Metotrexát (používaný na liečbu artritídy- zápal kĺbov).

Účinok Gastrocombu a účinok nasledujúcich liekov sa môže zvyšovať, ak sa užívajú spolu:

• Atazanavir, sachinavir (lieky na liečbu HIV infekcie)

• Itrakonazol (liek na liečbu plesňových infekcií)

• Verapamil, amlodipin, diltiazem (lieky na srdce).

Ak vám váš lekár odporúčal užívať Gastrocomb a niektorý z vyššie uvedených liekov v tom istom čase, môže vás potrebovať sledovať častejšie.

Nasledujúce lieky môžu zoslabiť účinok Gastrocombu:

• Rifampicín, rifabutín, rifapentín (antibiotiká),

• Efavirenz, nevirapin, etravirín (lieky na liečbu HIV infekcie),

• Fenytoín, karbamazepín, fenobarbital (antiepileptiká- lieky na liečbu epilepsie),

• Duiretiká (tablety na odvodnenie),

• Ľubovník bodkovaný.

Prosím, všimnite si:

• Ritonavir (antivirotikum), flukonazol (liek na liečbu plesňových infekcií) a probenecid (používaný na liečbu dny) môžu zosilniť účinok Gastrocombu.

• Gastrocomb môže zoslabiť účinok zidovudínu (antivirotikum). Aby sa tomu predišlo, medzi užitím týchto liekov dodržujte 4-hodinový interval.

• Užitie Gastrocombu v tom istom čase ako digoxínu, chinidínu alebo dizopyramidu alebo verapamilu (lieky na srdce), iných makrolidových antibiotík alebo itrakonazolu alebo ketokonazolu (lieky na liečbu plesňových infekcií) môže vyvolať závažné vedľajšie účinky.

• Užitie Gastrocombu v tom istom čase ako alopurinolu (používaný na liečbu dny) môže zvýšiť riziko kožných reakcií.

• Gastrocomb môže zoslabiť účinok ketokonazolu, itrakonazolu a posakonazolu (lieky na liečbu plesňových infekcií) alebo erlotinibu (používaného na určité typy nádorov).

• Existuje riziko, že antikoncepčné tabletky neúčinkujú tak ako majú.

Vplyv na laboratórne testy

Gastrocomb môže tiež ovplyvniť výsledky testov na cukor z moču alebo krvia môže spôsobiť falošne pozitívne výsledky. Povedzte svojmu lekárovi, ak máte cukrovku a pravidelne si testujte moč a krv.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Užívanie Gastrocombu počas tehotenstva a dojčenia sa neodporúča, pokiaľ váš lekár nezvážil, že prínos pre vás je väčší ako možné riziko pre vaše dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve Gastrocombu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Neveďte vozidlá alebo neobsluhujte stroje, ak máte problémy s videním ako je rozmazané videnie, ak máte závraty, ak sa cítite unavený alebo zmätený počas užívania tohto lieku.

Gastrocomb obsahuje farbivo Ponceau 4R hliníkový lak (E 124), ktoré môže vyvolať alergické reakcie.

3. Ako užívať Gastrocomb

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik . Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára.

Kombinované balenieobsahuje 7 blistrov, z ktorých každý obsahuje:

• dve žlté gastrorezistentné tablety (liečivo: pantoprazol)

• dve svetložlté filmom obalené tablety (liečivo: klaritromycín) a

• dve biele až krémové filmom obalené tablety (liečivo: amoxicilín)

Pokiaľ vám lekár nepovedal inak, odporúčaná dávka je:

Spôsob podávania

Každú z troch tabliet (žltú, svetložltú, bielu) prehltnite celú a zapite pohárom vody. Tablety nedrvte ani nežuvajte. Tablety užite ráno 1 hodinu pred raňajkami a večer 1 hodinu pred večerou.

Deliaca ryha na bielej až krémovej filmom obalenej tablete je iba na to, aby vám pomohla rozlomiť tabletu v prípade, že máte problém s prehltnutím celej tablety.

Trvanie liečby

Gastrocomb sa zvyčajne užíva 7 dní; liečba môže byť predĺžená o ďalších 7 dní na maximálne trvanie liečby 2 týždne.

Ak užijete viac Gastrocombu, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet tohto lieku, okamžite to oznámte svojmu lekárovi, alebo choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice.Obal a všetky tablety, ktoré vám ostali, si zoberte so sebou. Príznakmi predávkovania sú nevoľnosť alebo vracanie, hnačka, tráviace ťažkosti alebo bolesť brucha a možnosť alergickej reakcie. Tieto príznaky predávkovania sú zvyčajne spôsobené antibiotikami amoxicilínom a klaritromycínom. Príznaky predávkovania pantoprazolom nie sú známe.

Ak zabudnete užiť Gastrocomb

Ak zabudnete užiť tento liek, pokračujte v liečbe tak ako zvyčajne, tak ako vám odporučil váš lekár. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Gastrocomb

Je dôležité, aby ste užívali tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Neprestaňte užívať Gastrocomb bez toho, aby ste to prediskutovali s vašim lekárom. Ak prestanete užívať tento liek príliš skoro, príznaky ochorenia sa môžu vrátiť a baktéria, ktorá spôsobila vaše ochorenie sa môže stať odolná voči tomuto lieku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Gastrocomb obsahuje tri rôzne lieky, z ktorých každý môže mať svoje vedľajšie účinky.

Ak spozorujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, okamžite prestaňte tablety užívať a povedzte to svojmu lekárovi alebo choďte na pohotovosť do najbližšej nemocnice:

Menej časté závažné vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• alergické reakcie ako je náhly problém s dýchaním, hovorením a prehĺtaním, bolestivý opuch pier, jazyka a/alebo hrdla, tváre a krku (Quinckeho edém/angioedém), silný závrat alebo kolaps s veľmi rýchlym tlkotom srdca a nadmerným potením,

• zožltnutie kože alebo očných bielok, nezvyčajná únava alebo horúčka, vyrážka, tmavý moč a bledá stolica (znaky zápalu pečene).

Zriedkavé závažné vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• závažné alebo svrbivé kožné vyrážky, najmä ak sa prejavujú pľuzgiermi a bolesťou v oblasti očí, úst/pier alebo pohlavných orgánov (Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, multiformný erytém).

Veľmi zriedkavé závažné vedľajšie účinky(môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• hnačka, ktorá je silná, trvá dlho alebo je v nej krv a popri tom sa vyskytuje bolesť brucha alebo horúčka. To môže byť znakom závažného zápalu čriev (pseudomembranózna kolitída). Váš lekár vám môže ukončiť liečbu. Neužívajte lieky, ktoré spomaľujú pohyby čriev.

Závažné vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• silná bolesť v bruchu a chrbte spôsobená zápalom podžalúdkovej žľazy,

• horúčka, bolesť hrdla, časté infekcie spôsobené závažným znížením počtu bielych krviniek,

• zväčšenie obličiek niekedy s bolestivým močením a bolesťou v krížoch (závažný zápal obličiek),

• zvýšená alebo znížená tvorba moču, ospalosť, zmätenosť a nutkanie na vracanie spôsobené zápalom obličiek,

• rýchly alebo nepravidelný tlkot srdca,

• citlivosť na svetlo.

Všetky tieto vedľajšie účinky sú závažné. Môžete potrebovať rýchlu pomoc lekára.

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• bolesť hlavy,

• zmeny vo vnímaní pachov a chuti (napríklad kovová alebo horká chuť),

• nutkanie na vracanie alebo vracanie, strata alebo zníženie chuti do jedla, sucho v ústach, vyrážky v ústach (enantém), bolesť brucha, plynatosť (vetry), hnačka alebo riedka stolica, tráviace ťažkosti,

• neobvyklé výsledky testov obličkových a pečeňových funkcií,

• poruchy spánku (insomnia),

• vyrážka, žihľavka, svrbenie, „piata choroba“ s kožnou vyrážkou podobnou osýpkam,

• nadmerné potenie.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• znížený počet bielych krviniek, zvýšený počet určitých bielych krviniek,

• kvasinkové infekcie (kandidóza),

• infekcie pošvy,

• superinfekcie spôsobené odolnými baktériami alebo kvasinkami (afty v ústach), zápal úst a jazyka,

• úzkosť,

• závrat, tras, ospalosť, pocit točenia,

• zhoršený sluch, zvonenie v ušiach (tinnitus),

• búšenie srdca,

• predĺženie špecifického intervalu na elektrokardiograme (EKG) nazývané predĺženie QT intervalu,

• zápal sliznice žalúdka, zápcha, grganie, opuch alebo nadutie brucha,

• výsev, vyrážka, svrbenie,

• žihľavka,

• celkový pocit choroby, slabosť, únava,

• bolesť na hrudi,

• prechladnutie.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• výrazný pokles zrnitých bielych krviniek v krvnom obehu spojený s vysokou horúčkou

• neobvyklý rozpad červených krviniek (hemolytická anémia)

• bolesť svalov a kĺbov

• poruchy videnia ako je rozmazané videnie

• zmeny hmotnosti

• zvýšená telesná teplota, lieková horúčka

• opuch končatín (periférny edém)

• hyperaktivita (zvýšená aktivita), nepokoj, depresia

• zväčšenie prsnej žľazy u mužov

• zvýšenie hladiny bilirubínu, zvýšenie hladiny tuku v krvi

• cholestatická žltačka

• zápal obličiek (intersticiálna nefritída), kryštáliky v moči.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• zmeny v krvnom obraze, zvratné zníženie počtu krvných doštičiek alebo všetkých krvných buniek (trombocytopénia, pancytopénia). Tieto môžu vyvolať príznaky ako je horúčka, bolesť hrdla, vyrážka, krvácanie z nosa alebo modriny.

• čierny jazyk.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• určité bakteriálne infekcie kože a podkožných tkanív,

• strata vnímania pachov,

• zvratné zafarbenie zubov a jazyka,

• úplná strata vnímania chuti,

• mravčenie (parestézia)

• hluchota,

• akné,

• nočné mory, zmätenosť, dezorientácia, halucinácie, psychóza, pocit straty identity,

• vyrážka, horúčka, zmeny krvi (ktoré môžu byť znakom syndrómu precitlivenosti nazývaného DRESS),

• krvácanie,

• slabosť svalov, kŕče svalov, rozpad svalov (rabdomyolýza),

• zlyhanie obličiek,

• neobvyklá farba moču,

• znížená hladina cukru v krvi, najmä po použití antidiabetík (lieky na liečbu cukrovky) a inzulínu v tom istom čase,

• znížená hladina sodíka v krvi, znížená hladina horčíka v krvi, nízke hladiny magnézia môžu taktiež viesť k zníženiu hladín draslíka alebo vápnika v krvi.

Gastrocomb môže zhoršiť prejavy myasténie gravis (stav, pri ktorom sa svaly ľahko unavia a zoslabnú) u pacientov, ktorí už trpia týmto ochorením.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gastrocomb

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gastrocomb obsahuje

Liečivá sú pantoprazol, klaritromycín, amoxicilín

Každé liečivo je dostupné v samostatnej liekovej forme:

1 gastrorezistentná tableta (žltá, oválna, obalená tableta, 11,7 x 6,0 mm) obsahuje 40 mg pantoprazolu(ako seskvihydrát sodnej soli pantoprazolu).

1 filmom obalená tableta (svetložltá, oválna, 15,6 x 7,9 mm) obsahuje 500 mg klaritromycínu.

1 filmom obalená tableta (biela až krémová, oválna, obojstranne vypuklá, s deliacou ryhou na obidvoch stranách, 22,5 x 11 mm) obsahuje 1 148 mg trihydrátu amoxicilínu, čo zodpovedá 1 000 mg amoxicilínu.

Ďalšie zložky sú:

1 gastrorezistentná tableta(žltá, oválna, obalená tableta) obsahuje:

• Jadro tablety: uhličitan sodný bezvodý, mikrokryštalická celulóza, krospovidón (typ A), hydroxypropylcelulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, kalciumstearát.

• Obal: hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol 400, chinolínová žltá hliníkového laku, žltý oxid železitý (E172), Ponceau 4R hliníkový lak (E124), kopolymér metakrylovej kyseliny a etylakrylátu (1:1), polysorbat 80, nátriumlaurylsulfát, trietylcitrát.

1 filmom obalená tableta(svetložltá, oválna tableta) obsahuje:

• Jadro tablety: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, povidón, magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, mastenec.

• Obal: hypromelóza, propylénglykol, oxid titaničitý, hydroxypropylcelulóza, sorbitan monooleát, chinolínová žltá (E104), vanilín.

1 filmom obalená tableta(biela až krémová, oválna, obojstranne vypuklá tableta s deliacou ryhou na obidvoch stranách) obsahuje:

magnéziumstearát, polyvidón (K 25), sodná soľ glykolátu škrobu typ A, mikrokryštalická celulóza, oxid titaničitý, mastenec, hypromelóza.

Ako vyzerá Gastrocomb a obsah balenia

Gastrorezistentná tableta je žltá, oválna tableta, pokrytá špeciálnou vrstvou.

Filmom obalená tableta je svetložltá, oválna tableta.

Filmom obalená tableta je biela až krémová, oválna, obojstranne vypuklá tableta s deliacou ryhou na obidvoch stranách. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

PVC/PVDC/Al blister

Jedno balenie so 42 tabletami na 1 týždeň liečby obsahuje 7 blistrov, z ktorých každý obsahuje 6 tabliet:

2 gastrorezistentné tablety pantoprazolu 40 mg (celkovo 14 tabliet)

2 filmom obalené tablety klaritromycínu 500 mg (celkovo 14 tabliet)

2 filmom obalené tablety amoxicilínu 1000 mg (celkovo 14 tabliet)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

Výrobca

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Panclamox 40/500/1000 mg,

maagsapresistente tablet / filmomhulde tablet / filmomhulde tablet

Rakúsko Pantoprazol, Clarithromycin und Amoxicillin Sandoz

40 mg, 500 mg, 1000 mg – Filmtabletten

Slovensko GASTROCOMB 40mg/500 mg/1000 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v auguste 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

GASTROCOMB 40 mg/500 mg/1000 mg

gastrorezistentné tablety/filmom obalené tablety/filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Gastrocomb 40 mg/500 mg/1000 mg obsahuje tri rozdielne liečivá.

Každé liečivo je dostupné v samostatnej liekovej forme:

Každá gastrorezistentná tableta (žltá, oválna obalená tableta) obsahuje 40 mg pantoprazolu (ako seskvihydrát sodnej soli pantoprazolu).

Každá filmom obalená tableta (svetložltá, oválneho tvaru) obsahuje 500 mg klaritromycínu.

Každá filmom obalená tableta (biela až krémová, oválna, bikonvexná) obsahuje 1 148 mg trihydrátu amoxicilínu, čo zodpovedá 1000 mg amoxicilínu

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá gastrorezistentná tableta obsahuje 2 µg farbiacej látky Ponceau 4R hliníkový lak (E124).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Kombinované balenie:

Gastrorezistentné tablety

Pantoprazol: žltá, oválna, obalená tableta(11,7 x 6,0 mm).

Filmom obalené tablety

Klaritromycín: svetložltá tableta oválneho tvaru (15,6 x 7,9 mm).

Filmom obalené tablety

Amoxicilín: biela až kremová, oválna, bikonvexná tableta, s deliacou ryhou na oboch stranách (22,5 x 11 mm).

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Kombinovaná liečba na eradikáciu Helicobacter pylori (H. pylori) u dospelých pacientov s peptickými vredmi, s cieľom znížiť frekvenciu recidív vredov dvanástnika a žalúdka spôsobených týmto mikroorganizmom.

Má sa venovať pozornosť oficiálnemu odporúčaniu pre správne používanie antibakteriálnych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

U pacientov s Helicobacter pylori s vredmi žalúdka a dvanástnika sa má kombinovanou liečbou dosiahnuť eradikácia mikroorganizmu.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je nasledovná:

Trvanie liečby

Kombinovaná liečba je vo všeobecnosti na 7 dní a môže sa predĺžiť až na dva týždne. Ak je indikovaná ďalšia liečba na zaistenie vyliečenia vredov samotným pantoprazolom, tak sú k dispozícii gastrorezistentné tablety obsahujúce 40 mg pantoprazolu.

Špeciálna populácia

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Pacienti so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene nesmú užívať Gastrocomb, keďže nie sú dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinovanej liečby u týchto pacientov (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Pacienti s poruchou funkcie obličiek nesmú užívať Gastrocomb, keďže nie sú dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinovanej liečby u týchto pacientov (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť Gastrocombu u detí neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tablety sa majú užiť nerozžúvané a zapiť dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody) jednu hodinu pred raňajkami a večerou.

4.3 Kontraindikácie

Gastrocomb je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na pantoprazol, substituované benzimidazoly, amoxicilín, penicilín, cefalosporín, klaritromycín, iné makrolidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Má sa brať do úvahy skrížená alergia na iné beta-laktámy ako cefalosporíny. V prípade precitlivenosti na amoxicilín alebo penicilín sa Gastrocomb nesmie užívať kvôli riziku anafylaktického šoku.

Gastrocomb obsahuje inhibítor protónovej pumpy pantoprazol, a preto sa nesmie užívať spolu s atazanavirom, keďže sa vyskytuje interakcia medzi inhibítormi protónovej pumpy a atanazavirom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Gastrocombu a ergotamínu alebo dihydroergotamínu je kontraindikované, pretože to môže viesť k toxickým účinkom ergotanímu (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie Gastrocombu s ktoroukoľvek z nasledujúcich účinných látok je kontraindikované: astemizol, cisaprid, pimozid a terfenadín. Mohlo by to viesť k predĺženiu QT intervalu a srdcovým arytmiám vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsade de pointes (pozri časť 4.5).

Súbežné podanie Gastrocombu a tikagreloru alebo ranolazínu je kontraindikované.

Gastrocomb sa nesmie podávať pacientom s hypokaliémiou (riziko predĺženia času QT, pozri časť 4.4).

Gastrocomb sa nesmie podávať pacientom s predĺžením QT intervalu alebo s ventrikulárnymi arytmiami srdca vrátane torsade de pointes v anamnéze (pozri časti 4.4 a 4.5 klaritromycín).

Gastrocomb sa nesmie súbežne užívať s inhibítormi HMG-CoA reduktázy (statíny), ktoré sú extenzívne metabolizované CYP3A4 (lovastatín alebo simvastatín), kvôli zvýšenému riziku myopatie, vrátane rabdomyolýzy. (pozri čast4.5 klaritromycín).

Rovnako ako u iných silných inhibítorov CYP3A4, Gastrocomb nemá byť užívaný pacientmi, ktorí už užívajú kolchicín.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a obličiek

Gastrocomb sa nesmie podávať pacientom so stredne závažnou až závažnou dysfunkciou pečene alebo obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), pretože v súčastnosti nie sú dostupné žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti Gastrocombu v kombinovanej liečbe u týchto pacientov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Gastrocomb sa nemá používať na liečbu miernych gastrointestinálnych ťažkostí ako je funkčná dyspepsia.

Gastrocomb sa nemá predpisovať gravidným ženám bez dôkladného zváženia prínosov a rizík, najmä počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.6)

Liečebný režim s Gastrocombom sa má zvoliť podľa pacientovej znášanlivosti a terapeutických postupov.

Úspešná eradikácia Helicobacter pylori sa má potvrdiť 4-6 týždňov po ukončení liečby.

Ak eradikácia nie je úspešná, musí sa urobiť biopsia žalúdočnej sliznice pred ďalšími liečebnými cyklami za účelom určenia rezistencie.

Ak príznaky pretrvávajú napriek adekvátnej liečbe, je potrebné zvážiť ďalšie vyšetrenie.

Pred užitím Gastrocombu musia byť dostupné dostatočné informácie týkajúce sa údajov o miestnej citlivosti H. pylorina antibiotiká v kombinovanom balení. V prípade odolnosti voči klaritromycínu a/alebo amoxicilínu sú indikované ďalšie kombinácie.

Okrem toho, je potrebné vziať do úvahy vznik rezistentných druhov H. pyloripri liečbe opakujúcich sa duodenálnych vredov spôsobenýchH. pylori. V tomto prípade, je potrebné zvážiť inú vhodnú kombinovanú liečbu.

Ak sú prítomné alarmujúce symptómy (napr. výrazný nechcený úbytok na váhe, opakujúce sa vracanie, dysfágia, hemateméza, anémia alebo meléna) a podozrenie na žalúdočný vred alebo jeho prítomnosť, treba pred začiatkom liečby vylúčiť malignity, keďže liečba pantoprazolom môže zmierniť symptómy ochorenia a oddialiť diagnózu.

U pacientov s vírusovými infekciami – hlavne s Mononucleosis infectiosa– alebo akútnou lymfatickou leukémiou sa vyžaduje opatrnosť kvôli zvýšenému riziku erytematóznych (morbiliformných) kožných reakcií.

Gastrocomb sa nemá používať u pacientov so závažnými žalúdočnými poruchami alebo poruchami trávenia s vracaním a diaroeou, čo môže ovplyvniť absorpciu a zhoršiť účinnosť.

U pacientov s podozrením na dysfunkciu pečene sa majú starostlivo monitorovať sérové koncetrácie transamináz (AST, ALT), gama-GT, alkalická fosfatáza v krvi a bilirubín. V prípade zvýšenia pečeňových enzýmov sa má liečba prerušiť (pozri tiež časť 4.3).

Pseudomembránová kolitída bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych látok a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej až po život ohrozujúcu. Pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych látok bola hlásená hnačka súvisiaca s Clostridium difficile (CDAD) a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej hnačky po kolitídu s fatálnym koncom (pozri časť 4.8 amoxicilín a klaritromycín). Liečba antibakteriálnymi látkami spôsobuje zmeny v normálnej črevnej flóre, čo môže viesť k premnoženiu C. difficile. U všetkých pacientov s hnačkou po užití antibiotika sa musí vziať do úvahy CDAD. Je potrebná starostlivá anamnéza zdravotného stavu, pretože bolo hlásené, že CDAD sa objavuje po dvoch mesiacoch po podaní antibakteriálnych látok. Bez ohľadu na indikáciu sa má zvážiť ukončenie liečby Gastrocombom. Použitie liekov, ktoré inhibujú peristaltiku, je kontraindikované.

Dlhodobé alebo opakované použitie amoxicilínu a klaritromycínu môže príležitostne viesť k premnoženiu necitlivých organizmov alebo kvasiniek. Pacienti sa preto majú starostlivo sledovať kvôli superinfekciám. Ak sa zistí superinfekcia, liečba Gastrocombom sa má prerušiť a začať vhodná liečba.

Pediatrická populácia:

Zatiaľ nie sú žiadne skúsenosti s liečbou detí.

Pantoprazol

Súbežné podávanie s atazanavirom

Neodporúča sa súbežné podávanie atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy (pozri časť 4.5). Ak je nevyhnutná kombinácia atazanaviru s inhibítorom protónovej pumpy (napr. pri vírusovej záťaži), odporúča sa klinické monitorovanie v kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritonavu. Nesmie sa prekročiť dávka 20 mg pantoprazolu denne. V tomto prípade sa liečba Gastrocombom neodporúča.

Gastrointestinálne infekcie spôsobené baktériou

Pantoprazol, rovnako ako všetky inhibítory protónovej pumpy (PPI), môže zvýšiť počet baktérií normálne prítomných v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Liečba pantoprazolom 40 mg môže viesť k mierne zvýšenému riziku gastrointestinálnych infekcií spôsobených baktériou (napr. Salmonella, Campylobactera C. difficile).

Klaritromycín

Precitlivenosť – Anafylaktická reakcia

V prípade závažných akútnych reakcií z precitlivenosti, ako napr. anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza je treba liečbu Gastrocombom ihneď prerušiť a okamžite sa má začať s vhodnou liečbou.

Klaritromycín sa vylučuje predovšetkým pečeňou. Preto sa pacientom s poruchou funkcie pečene má podávať Gastrocomb s opatrnosťou, hlavne u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Boli hlásené smrteľné prípady zlyhania pečene (pozri časť 4.8 klaritromycín). Je možné, že u niektorých pacientov bolo prítomné už existujúce ochorenie pečene alebo užívali iné hepatotoxické lieky. Pacientom sa má odporučiť ukončenie liečby, a ak sa objavia znaky a príznaky ochorenia pečene ako je anorexia, žltačka, tmavý moč, pruritus alebo citlivé brucho, musia kontaktovať lekára.

U starších pacientov je treba zvážiť možnosť poruchy funkcie obličiek. Pri závažnej insuficiencii obličiek je treba zachovať opatrnosť (pozri časť 4.3).

Nakoľko sa môžu objaviť skrížené reakcie z precitlivenosti a existuje možnosť skríženej rezistencie, je treba venovať pozornosť pacientom, ktorí boli predtým liečení linkomycínom alebo klindamycínom.

Vzhľadom na zvýšené riziko QT intervalu sa má klaritromycín používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením koronárnych artérií, závažnou insuficienciou srdca, nekompenzovanou hypokaliémiou a/alebo hypomagnéziemiou, bradykardiou (< 50 úderov za minútu) alebo pri súbežnom podávaní iných liekov, ktoré predlžujú QT interval (pozri časť 4.5 klaritromycín).

Klaritromycín sa nesmie používať u pacientov s vrodeným alebo preukázaným získaným predĺžením QT intervalu alebo s ventrikulárnou arytmiou v anamnéze (pozri časť 4.3).

Postmarketingové hlásenia

Pri používaní lieku po jeho uvedení na trh sa objavili hlásenia toxického účinku kolchicínu pri súbežnom použití klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov, z ktorých niektoré sa objavili u pacientov s insuficienciou obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa hlásilo úmrtie (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie klaritromycínu a kolchicínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom podávaní klaritromycínu a triazolobenzodiazepínov ako napr. triazolam a midazolam sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5 klaritromycín).

Opatrnosť je potrebná aj pri súbežnom podávaní klaritromycínu s inými ototoxickými liekmi, najmä s aminoglykozidmi. Počas liečby a po liečbe sa má sledovať vestibulárna funkcia a funkcia sluchu.

Klaritromycín je inhibítor CYP3A4 a jeho súbežné podávanie s induktormi CYP3A4 alebo s inými liekmi, ktoré sú metabolizované do značnej miery týmto enzýmom, sa má obmedziť na prípady, kedy je to jasne indikované (pozri časť 4.5 klaritromycín).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny):Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje pri predpisovaní klaritromycínu s ostatnými statínmi. . U pacientov, ktorí užívali klaritromycín a statíny bola hlásená rabdomyolýza. U pacientov sa majú sledovať znaky a príznaky myopatie... V prípadoch ak nie je môžné vyhnúť sa súbežnému užívaniu klaritromycínu so statínmi, odporúča sa predpísať najnižšie registrované dávky statínov. Do úvahy možno vziať použitie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu CYP3A (napr. fluvastatín) (pozri časť 4.5).

Perorálne antidiabetiká/inzulín:Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych antidiabetík (ako je sulfonyl močovina) a/alebo inzulínu môže viesť k významnej hypoglykémii. Odporúča sa pozorné sledovanie hladiny glukózy (pozri časť 4.5).

Perorálne antikoagulanciá:Pri súbežnom podávaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko vzniku závažného krvácania a signifikantných predĺžení INR a protrombínového času (pozri časť 4.5). Počas súbežnej liečby pacientov klaritromycínom a perorálnymi antikoagulanciami je treba pravidelne sledovať hodnoty INR a protrombínového času.

Tak ako je známe pre iné makrolidy, aj klaritromycín môže spôsobiť exacerbáciu alebo zhoršenie myasténie gravis, a preto sa má užívať s opatrnosťou u pacientov s myasténiou gravis (pozri časť 4.8 klaritromycín).

Amoxicilín

Hypersenzitivita – anafylaktická reakcia

Pred začatím liečby Gastrocombom sa má uskutočniť starostlivý prieskum ohľadom predchádzajúcich reakcií z precitlivenosti na penicilíny a cefalosporíny. Treba zvážiť možnosť krížovej precitlivenosti (10 % - 15 %) s cefalosporínmi.

U pacientov liečených penicilínom boli hlásené závažné a ojedinele smrteľné (anafylaktoidné) reakcie z precitlivenosti. Tieto reakcie sa vyskytujú s väčšou pravdepodobnosťou u jedincov s anamnézou precitlivenosti na betalaktámové antibiotiká.

Pri perorálnom podávaní amoxicilínu je výskyt anafylaktického šoku a iných závažných alergických reakcií zriedkavý. Ak sa však takéto reakcie objavia, musia sa vykonať vhodné pohotovostné liečebné opatrenia.

Prítomnosť vysokých koncentrácií amoxicilínu v moči môže spôsobiť precipitáciu lieku v močových katétroch. Z tohto dôvodu sa majú v pravidelných intervaloch kontrolovať katétre.

Pri vysokých dávkach musí byť udržiavaný adekvátny príjem tekutín a výdaj moču, aby sa minimalizovala možnosť kryštalúrie amoxicilínu.

Rovnako ako pri iných betalaktámových antibiotikách sa počas liečby vysokými dávkami má pravidelne kontrolovať krvný obraz.

Vysoké dávky pri liečbe betalaktámovými antibiotikami u pacientov s renálnou insuficienciou (pozri časť 4.3) alebo záchvatmi v anamnéze, liečenou epilepsiou a postihnutím meningov môžu výnimočne viesť k záchvatom.

Výskyt generalizovaného erytému s horúčkou a pľuzgiermi na začiatku liečby je podozrením na akútnu generalizovanú exantémovú pustulózu; čo vyžaduje prerušenie liečby a je kontraindikované pre akékoľvek ďalšie podávanie amoxicilínu.

Pri súbežnom podávaní antikoagulancií s amoxicilínom môže byť nutná úprava dávkovania (pozri časť 4.5).

Pri súbežnom podávaní s amoxicilínom je treba starostlivo monitorovať sérové hladiny metotrexátu (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje farbivo Ponceau 4R hliníkový lak (E 124), ktorý môže spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Uskutočnili sa kinetické interakčné štúdie na ľuďoch, pričom sa pantoprazol podával súbežne s antibiotikami klaritromycínom a amoxicilínom. Neboli zistené žiadne klinicky závažné interakcie.

Nasledovné interkacie s účinnou látkou Gastrocombu je treba brať do úvahy:

Pantoprazol

Účinok pantoprazolu na absorpciu iných liekov

V dôsledku intenzívnej a dlhej inhibície sekrécie žalúdočnej kyseliny môže pantoprazol znížiť absorpciu liekov, ktorých biologická dostupnosť závisí od pH žalúdka, napr. azolové antifungálne lieky ako ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a iné lieky ako erlotinib.

Lieky na HIV (atazanavir)

Súbežné podávanie atazanaviru a iných liekov na liečbu HIV, ktorých absorpcia závisí od pH, spolu s inhibítormi protónovej pumpy, môže vyústiť do značného zníženia biologickej dostupnosti liekov na liečbu HIV a môže ovplyvniť účinnosť týchto liekov. Preto sa neodporúča súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy s atazanavirom (pozri časť 4.4).

Kumarínové antikoagulanciá (fenprokumón alebo warfarín)

Aj keď sa v klinických farmakokinetických štúdiách nepozorovali interakcie pri súbežnom podávaní fenprokumónu alebo warfarínu, v postmarketingových štúdiach boli v ojedinelých prípadoch hlásené zmeny v International Normalised Ratio (INR). Preto sa u pacientov liečených antikoagulanciami kumarínového typu (fenprokumón alebo warfarín) odporúča sledovať protrombínový čas/INR po začatí aj ukončení liečby alebo pri nepravidelnom užívaní pantoprazolu.

Iné interakčné štúdie

Pantoprazol sa prevažne metabolizuje v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450. Základná metabolická cesta je demetylácia pomocou CYP2C19 a iných metabolických ciest, vrátane oxidácie pomocou CYP3A4.

Pri interakčných štúdiách s inými liekmi, metabolizovanými týmito cestami, ako sú karbamazepín, diazepam, glibenklamid, nifedipín a perorálne kontraceptíva obsahujúce levonorgestrel a etinylestradiol, sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie.

Výsledky z rozsiahlych interakčných štúdií preukázali, že pantoprazol neovplyvňuje metabolizmus účinných látok metabolizovaných CYP1A2 (ako je kofeín, teofylín), CYP2C9 (ako je piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (ako je metoprolol), CYP2E1 (ako je etanol) ani neinterferuje s absorpciou digoxínu spojenou s p-glykoproteínom.

Pri súbežnom podávaní antacíd neboli žiadne interakcie.

Metotrexát

Pri súbežnom podávaní vysokých dávok metotrexátu (napr. 300 mg) a inhibítorov protónovej pumpy bola u niektorých pacientov hlásená zvýšená hladina metotrexátu. U pacientov, ktorí sú liečení vysokými dávkami metotrexátu, napríklad na rakovinu a psoriázu, má byť zvážené prechodné prerušenie užívania pantoprazolu.

Klaritromycín

Užívanie nasledovných liekov je prísne kontraindikované kvôli možnosti závažných liekových interakcií

Cisapride, pimozid, astemizol a terfenadin

U pacientov súbežne liečených klaritromycínom a cisapridom boli hlásené zvýšené hladiny cisapridu. To môže vyústiť do predĺženia QT intervalu a srdcovej arytmie, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie a torsades de pointes. Podobné účinky boli pozorované u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a pimozid (pozri časť 4.3).

Bolo hlásené, že makrolidy menia metabolizmus terfenadínu, čo vyúsťuje do zvýšených hladín terfenadínu, čo bolo príležitostne spájané so srdcovými arytmiami ako predĺženie QT, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia a torsades de pointes (pozri časť 4.3). V jednej štúdii na 14 zdravých dobrovoľníkoch vyústila súbežná liečba klaritromycínu a terfenadínu do dvoj až troj násobného zvýšenia sérovej hladiny kyslých metabolitov terfenadínu a predĺženia QT intervalu, ktoré neviedlo ku klinicky rozpoznateľnému účinku. Podobné účinky boli pozorované pri súbežnom podávaní astemizolu a iných makrolidov.

Ergotamín/dihydroergotamín

Postmarketingové hlásenia ukazujú, že súbežné podávanie klaritromycínu s ergotamínom alebo dihydroergotamínom bolo spájané s akútnou ergot toxicitou charakterizovanou vazospazmami, ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane centrálneho nervového systému. Súbežné úžívanie klaritromycínu s týmito liekmi je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny)

Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3), pretože tieto statíny sú rozsiahlo metabolizované CYP3A4 a súbežná liečba s klaritromycínom zvyšuje ich koncentrácie v plazme, čo zvyšuje riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Hlásenia o výskyte rabdomyolýzy boli prijaté od pacientov užívajúcich súbežne klaritromycín s týmito statínmi. Ak sa nedá vyhnúť liečbe klaritromycínom, treba počas trvania tejto liečby prerušiť liečbu lovastatínom alebo simvastatínom.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní klaritromycínu so statínmi. V situáciách, kedy sa nemožno vyhnúť súbežnému užívaniu klaritromycínu so statínmi, sa odporúča predpísať najnižšiu registrovanú dávku statínu. Do úvahy možno vziať použitie statínu, ktorý nie je závislý na CYP3A metabolizme (napr. fluvastatín). Pacienti by mali byť monitorovaní, čo sa týka príznakov a symptómov myopatie..

Účinok iných liekov na klaritromycín

Lieky, ktoré sú induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môžu indukovať metabolizmus klaritromycínu. To môže vyústiť do subterapeutickej hladiny klaritromycínu vedúcej k zníženej účinnosti..Ďalej môže byť nutné sledovanie hladín CYP3A4 induktorov v plazme, nakoľko tieto môžu byť zvýšené kvôli inhibícii CYP3A4 klaritromycínom (pozri tiež súvisiace informácie o lieku pri podávaní CYP3A4 induktora).

Súbežné podávanie rifabutínu a klaritromycínu viedlo k zvýšeniu hladín rifabutínu a zníženiu hladín klaritromycínu v sére, spolu so zvýšeným rizikom uveitídy.

O nasledovných liekoch je známe alebo sa predpokladá, že ovplyvňujú koncentrácie klaritromycínu v cirkulácii; môže byť potrebná úprava dávkovania klaritromycínu alebo sa majú zvážiť alternatívne liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín

Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450 ako napr. efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín môžu urýchľovať metabolizmus klaritromycínu, a tak znížiť plazmatické hladiny klaritromycínu, zatiaľ čo sa zvýšia hladiny metabolitu 14-OH-klaritromycínu, ktorý je tiež mikrobiologicky účinný. Keďže sú mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu odlišné pri rôznych baktériách, zamýšľaný terapeutický účinok sa počas súbežného podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov môže oslabiť.

Etravirín

Etravirín znížil expozíciu klaritromycínom, avšak koncentrácia aktívneho metabolitu, 14-OH-klaritromycínu, bola zvýšená. Vzhľadom k tomu, že14-OH-klaritromycín má zníženú aktivitu proti Mycobacterium avium complex (MAC), môže byť celková účinnosť proti tomuto patogénu zmenená, a preto pri liečbe MAC je potrebné zvážiť iné alternatívy klaritromycínu.

Flukonazol

Súbežné podávanie 200 mg flukonazolu denne a 500 mg klaritromycínu dvakrát denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej koncentrácie klaritromycínu v rovnovážnom stave (C_min) o 33 % a plochy pod krivkou AUC o 18 %. Koncentrácie účinného metabolitu 14-OH-klaritromycínu v rovnovážnom stave neboli významne ovplyvnené súbežným podávaním flukonazolu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky klaritromycínu.

Ritonavir

Farmakokinetiká štúdia preukázala, že súbežné podávanie ritonaviru (200 mg trikrát denne) a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) vedie k značnej inhibícii metabolizmus klaritromycínu. Pri súbežnom užívaní s ritonavirom sa hladina C_maxzvýšila 31 %,C_minsa zvýšila o 182 % a AUC sa zvýšila o 77 %. Pozorovala sa v podstate úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu. Vzhľadom k veľkému terapeutickému indexu klaritromycínu, nie je potrebná redukcia dávkovania u pacientov s normálnou funkciou obličiek.. U pacientov s poškodením obličiek sa odporúča nasledovné dávkovanie: U pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 % a u pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.3) sa má dávka znížiť o 75 %. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú podávať súbežne s ritonavirom.

Podobné úpravy dávky je nutné vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 4.3), kedy sa ritovanir používa ako doplnok farmakokinetiky s inými inhibítormi HIV proteázy, vrátane atazanaviru a sachinaviru (pozri nižšie, Obojsmerné liekové interakcie).

Účinok klaritromycínu na iné lieky

Interakcie založené na CYP3A

Súbežné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A a liekov, ktoré sú prevažne metabolizované prostredníctvom CYP3A, sa môže spájať so zvýšeniami koncentrácií liečiv, čo by mohlo zvýšiť alebo predĺžiť terapeutické a nežiaduce účinky súbežne podávaného lieku. Klaritromycín sa má u pacientov liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú substrátmi enzýmu CYP3A, používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto enzýmom značne metabolizovaný.

Môžu sa zvážiť úpravy dávkovania a ak je to možné, majú sa u pacientov súbežne užívajúcich klaritromycínom pozorne sledovať sérové koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A.

O nasledovných liečivách alebo skupinách liečiv je známe alebo sa predpokladá, že sa metabolizujú prostredníctvom rovnakého izoenzýmu CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepín, cilostazol, cisaprid, cyklosporín, dizopyramid, námeľové alkaloidy, lovastatín, metylprednizolón, midazolam, omeprazol, perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil, simvastatín, sirolimus, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. K liekom interagujúcim podobnými mechanizmami prostredníctvom iných izoenzýmov v rámci systému cytochrómu P450 patria fenytoín, teofylín a valproát.

Antiarytmiká

U pacientov, u ktorých sa klaritromycín podával súbežne s chinidínom alebo disopyramidom, boli hlásené po uvedení na trh prípady torsades de pointes. Počas súbežného podávania klaritromycínu s týmito liekmi sa majú sledovať elektrokardiogramy kvôli predĺženiu QT intervalu. Počas liečby klaritromycínom sa majú sledovať sérové hladiny chinidínu a dizopyramidu.

Po uvedení na trh boli hlásené prípady hypoglykémie pri súbežnom užívaní klaritromycínu a disopyramidu. Preto pri súbežnom podávaní klaritromycínu a disopyramidu má byť hladina glukózy v krvi sledovaná.

Perorálne antidiabetiká / Inzulín
Pri niektorých hypoglykemických liečivách, ako je nateglinid a repaglinid, inhibícia enzýmu CYP3A klaritromycínom ich môže natoľko ovplyvňovať, že spôsobuje hypoglykémiu, ak sú užívané súbežne. Odporúča sa starostlivé monitorovanie glukózy.

Omeprazol

Klaritromycín (500 mg každých 8 hodín) bol podávaný v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne) zdravým dospelým jedincom. Súbežné podávanie s klaritromycínom viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácii omeprazolu v rovnovážnom stave (C_max o 30 %, AUC_0-24 o 89 % a t_1/2 o 34 %). Pri podávaní omeprazolu samotného stredná hodnota pH v žalúdku počas 24 hodín bola 5,2 a pri podávaní omeprazolu s klaritromycínom bola 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa prinajmenšom čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP3A a CYP3A sa môže inhibovať súbežne podávaným klaritromycínom. Súbežné podávanie klaritromycínu so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne povedie k zvýšenej expozícii inhibítora fosfodiesterázy. Pri súbežnom podávaní sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu s klaritromycínom sa má zvážiť zníženie ich dávkovania.

Teofylín, karbamazepín

Výsledky klinických štúdií naznačujú, že sa objavilo mierne ale štatisticky významné (p ≤ 0,05) zvýšenie hladín teofylínu a karbamazepínu v cirkulácii, ak sa niektoré z týchto liečiv súbežne podávalo s klaritromycínom. Môže byť potrebné zvážiť zníženie dávky.

Perorálne antikoagulanciá (napr. warfarín, acenokumarol)

Vo výnimočných prípadoch u pacientov liečených kombinovanou liečbou klaritromycínu a perorálnych antikoagulancií môže dôjsť k zosilneniu farmakologických účinkov a dokonca aj toxických účinkov týchto liečiv.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, sa má dôkladne sledovať INR alebo protrombínový čas.

Tolterodín

Hlavná metabolická cesta pri tolterodíne je prostredníctvom izoformy 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6). Pri podskupine populácie, ktorej chýba CYP2D6, bola však zistenou metabolickou cestou cesta prostredníctvom CYP3A. V tejto podskupine populácie vedie inhibícia CYP3A k signifikantne vyšším sérovým koncentráciám tolterodínu. V populácii slabých CYP2D6 metabolizérov môže byť v prítomnosti inhibítorov CYP3A, ako napr. klaritromycínu, potrebné zníženie dávkovania tolterodínu.

Triazolobenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Ak sa midazolam súbežne podával s tabletami s obsahom klaritromycínu (250 mg dvakrát denne), AUC midazolamu sa po intravenóznom podaní midazolamu zvýšila 2,7-násobne a 7-násobne po perorálnom podaní. Má sa predísť súbežnému podávaniu perorálneho midazolamu a klaritromycínu. Ak sa intravenózny midazolam podáva súbežne s klaritromycínom, pacient sa musí pozorne sledovať, aby bola možná úprava dávky. Rovnaké opatrenia sa majú vzťahovať aj na ostatné benzodiazepíny, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, najmä triazolam ale aj alprazolam. Pri benzodiazepínoch, ktorých metabolizmus ich eliminácie nezávisí od CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) nie je klinicky dôležitá interakcia s klaritromycínom pravdepodobná.

Po uvedení lieku na trh sa pri súbežnom používaní klaritromycínu a triazolamu hlásili liekové interakcie a účinky na centrálny nervový systém (CNS) (napr. ospalosť a zmätenosť). Odporúča sa sledovanie pacienta kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS.

Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje u ľudí opisujúce interakcie medzi klaritromycínom a nasledujúcimi liečivami: aprepitant, eletriptan, halofantrin a ziprasidón. Keďže in vitro údaje naznačujú, že tieto liečivá sú substráty CYP3A, pri súbežnom podávaní s klaritromycínom je potrebná opatrnosť.

Existujú spontánne a publikované hlásenia liekových interakcií inhibítorov CYP3A, vrátane klaritromycínu s ciklosporínom, takrolimusom, metylprednizolom, vinblastínom a cilostazolom.

Iné liekové interakcie

Aminoglykozidy

Opatrnosť je potrebná, pokiaľ ide o súbežné podávanie klaritromycínu s inými ototoxickými liečivami, predovšetkým s aminoglykozidmi (pozri časť 4.4).

Kolchicín

Kolchicín je substrátom aj pre CYP3A, aj pre efluxový transportér P-glykoproteín (Pgp). O klaritromycíne a iných makrolidoch je známe, že inhibujú CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súbežne, inhibícia Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii kolchicínu. Pacientov je potrebné sledovať kvôli klinickým symptómom toxického účinku kolchicínu (pozri časť 4.4 klaritromycín).

Digoxín

Predpokladá sa, že digoxín je substrátom pre efluxný transportér P-glykoproteín (Pgp). O klaritromycíne je známe, že inhibuje Pgp. Ak sa klaritromycín a digoxín podávajú súbežne, inhibícia Pgp klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii digoxínu. Zvýšené sérové koncentrácie digoxínu u pacientov užívajúcich klaritromycín súbežne s digoxínom boli tiež hlásené pri dohľade po uvedení lieku na trh. U niektorých pacientov sa objavili klinické znaky zhodné s toxickým účinkom digoxínu vrátane potenciálne fatálnych arytmií. Pokiaľ pacienti užívajú digoxín súbežne s klaritromycínom, majú sa sledovať sérové koncentrácie digoxínu.

Zidovudín

Súbežné perorálne podávanie klaritromycínu a zidovudínu dospelým pacientom infikovaným vírusom HIV môže viesť k zníženým koncentráciám zidovudínu v rovnovážnom stave. Keďže sa zdá, že klaritromycín ovplyvňuje absorpciu súbežne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto interakcii sa dá do značnej miery vyhnúť striedavým rozložením dávok klaritromycínu a zidovudínu, aby bol možný 4-hodinový interval medzi každým liečivom. Zdá sa, že táto interakcia sa nevyskytuje u detských a dospievajúcich pacientov infikovaných vírusom HIV, ktorí užívajú suspenziu s obsahom klaritromycínu so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Táto interakcia nie je pravdepodobná, ak sa klaritromycín podáva formou intravenóznej infúzie.

Fenytoín a valproát

Objavili sa spontánne alebo publikované hlásenia interakcií inhibítorov CYP3A vrátane klaritromycínu s liečivami, o ktorých sa nepredpokladalo, že sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A (napr. fenytoín a valproát). Ak sa súbežné podávajú s klaritromycínom, odporúčajú sa pri týchto liečivách stanovenia sérovej hladiny. Hlásili sa zvýšené sérové hladiny.

Obojsmerné liekové interakcie

Atazanavir

Klaritromycín aj atazanavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-klaritromycínu s 28 % zvýšením AUC atazanaviru. Kvôli širokému terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou obličiek potrebné zníženie dávkovania. U pacientov so stredne závažne zníženou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa má dávka klaritromycínu znížiť o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min (pozri časť 4.3) sa má dávka klaritromycínu znížiť o 75 % a použiť vhodná lieková forma klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg za deň nemajú byť podávané súbežne s inhibítormi proteázy.

Blokátory vápnikových kanálov

Vzhľadom na riziko hypotenzie je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní klaritromycínu a blokátorov vápnikového kanála, ktoré sú metabolizované CYP3A4 (napr. verapamil, amlodipín, diltiazem). V dôsledku interakcie môžu byť plazmatické koncentrácie klaritromycínu rovnako ako aj blokátorov vápnikového kanála zvýšené. U pacientov užívajúcich klaritromycín a verapamil súbežne bola pozorovaná hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.

Itrakonazol

Klaritromycín aj itrakonazol sú substrátmi a inhibítormi CYP3A, čo vedie k obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické hladiny itrakonazolu, zatiaľ čo itrakonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie klaritromycínu. Pacienti, ktorí súbežne užívajú itrakonazol a klaritromycín sa majú pozorne sledovať kvôli znakom alebo symptómom zosilnených alebo predĺžených farmakologických účinkov.

Sachinavir

Klaritromycín aj sachinavir sú substrátmi a inhibítormi CYP3A a existuje dôkaz o obojsmernej liekovej interakcii. Súbežné podávanie klaritromycínu (500 mg dvakrátdenne) a sachinaviru (1 200 mg vo forme mäkkých želatínových kapsúl trikrátdenne) 12 zdravým dobrovoľníkom viedlo k hodnotám AUC a C_maxsachinaviru v rovnovážnom stave, ktoré boli o 177 % a 187 % vyššie ako pri sachinavire, ktorý sa podával samostatne. Hodnoty AUC a C_maxklaritromycínu boli približne o 40 % vyššie ako hodnoty pozorované pri klaritromycíne, ktorý sa podával samostatne. Pri súbežnom podávaní oboch liekov v sledovaných dávkach a liekových formách a počas obmedzenej doby, nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií, v ktorých sa ako lieková forma použili mäkké želatínové kapsuly, nemusia zodpovedať účinkom sachinaviru v liekovej forme tvrdé želatínové kapsuly. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pri kombinovanej liečbe sachinavirom/ritonavirom. Pri súbežnom podávaní sachinaviru a ritonaviru je potrebné vziať do úvahy možné účinky ritonaviru na klaritromycín (pozri časť vyššie, „Účinok iných liekov na klaritromycín“).

Amoxicilín

Súbežné použitie sa neodporúča

Alopurinol

Súbežné podávanie s alopurinolom môže podporiť výskyt alergických kožných reakcií a preto sa neodporúča.

Digoxín

Pri súbežnom podávaní s amoxicilínom môže dôjsť k zvýšeniu absorpcie digoxínu. Môže byť potrebné upraviť dávku digoxínu.

Antikoagulanciá

Súbežné podávanie amoxicilínu a antikoagulancií zo skupiny kumarínov môže predĺžiť čas krvácania. Môže byť nevyhnutné upraviť dávku antikoagulancií. U pacientov dostávajúcich antibiotiká bolo hlásených veľa prípadov zosilnenia účinku perorálnych antikoagulancií. Ako rizikové faktory sa ukázali súvislosť s infekciami a zápalom, vek a celkový stav pacienta. Za týchto okolností je ťažké rozpoznať aká časť zodpovednosti za výskyt zmien INR pripadá na infekčné ochorenie a jeho liečbu. Niektoré triedy antibiotík však majú na tomto vyšší podiel, predovšetkým fluórchinolóny, makrolidy, cyklíny, kotrimoxazol a niektoré cefalosporíny.

Metotrexát

Bola hlásená interakcia medzi amoxicilínom a metotrexátom vedúca k toxicite metotrexátu. U pacientov užívajúcich súbežne amoxicilín a metotrexát sa majú dôsledne sledovať sérové hladiny metotrexátu. Amoxicilín znižuje renálny klírens metotrexátu, pravdepodobne kompetitívnou interakciou na spoločnom tubulárnom sekrečnom systéme.

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní amoxicilínu s:

Perorálna hormonálna antikoncepcia

Podávanie amoxicilínu môže prechodne znížiť plazmatické hladiny estrogénov a progesterónu a môže zoslabiť účinnosť perorálnej antikoncepcie. Z tohto dôvodu sa odporúča zaviesť dodatočné nehormonálne antikoncepčné opatrenia.

Ďalšie formy interakcií:

• Probenecid oddiaľuje renálnu exkréciu penicilínu, čo vedie k dlhodobému zvýšeniu sérových koncentrácii amoxicilínu.

• Nútená diuréza vedie k zníženiu koncentrácii v krvi zvýšenou elimináciou amoxicilínu.

• Ak sa počas liečby amoxicilínom vykonávajú testy na prítomnosť glukózy v moči, odporúča sa použiť enzymatické metódy oxidázy glukózy. Pri chemických metódach sú kvôli vysokým koncentráciám amoxicilínu v moči časté falošne pozitívne výsledky.

• U gravidných žien môže amoxicilín znížiť množstvo estriolu v moči.

• Amoxicilín vo vysokých koncentráciách môže ovplyvniť výsledky hladiny glykémie v sére.

• Pri použití kolormetrických metód, môže amoxicilín ovplyvniť proteínové testy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití Gastrocombu u gravidných žien.

Pantoprazol

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pantoprazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Klaritromycín

Údaje o použití klaritromycínu počas prvého trimestra u viac ako 200 gravidít jasne nepotvrdili terategénne účinky alebo nežiaduce účinky na zdravie novorodenca. Údaje od obmedzeného počtu gravidných žien vystavených účinkom klaritromycínu počas prvého trimestra naznačujú možné zvýšené riziko potratov. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje.

Údaje zo štúdií na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Riziko pre ľudí nie je známe.

Amoxicilín

Amoxicilín prestupuje placentou, pričom fetálne plazmatické koncentrácie sú približne 25 – 30 % plazmatických koncentrácií matky.

Údaje o obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich amoxicilín nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Použitie Gastrocombu počas gravidity sa neodporúča bez dôkladného zváženia prínosov a rizika.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie pantoprazoludo materského mlieka. Bolo hlásené vylučovanie pantoprazolu do materského mlieka u ľudí.

Klaritromycín sa tiež vylučuje do materského mlieka a preto sa u dojčiat mohla vyskytnúť hnačka a hubové infekcie slizníc. Dojčenie sa musí ukončiť. Do úvahy je potrebné vziať možnosť senzibilizácie. Bezpečnosť klaritromycínu pre použitie počas dojčenia detí nebola stanovená.

Amoxicilín sa vylučuje do materského mlieka (približne 10 % zodpovedajúcej sérovej koncentrácie). Doteraz sa po užívaní amoxicilínu nehlásili žiadne škodlivé účinky na dojčené dieťa.

Použitie Gastrocombu počas laktácie sa neodporúča bez dôkladného zváženia benefitov a rizika.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o účinku Gastrocombu na fertilitu.

V štúdiách na zvieratách sa nepotvrdilo zhoršenie fertility po použití pantoprazolu (pozri časť 5.3). K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku liečby amoxicilínom alebo klaritromycínom na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Gastrocombu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pred vykonávaním týchto činností je potrebné vziať do úvahy, možný výskyt závratov, porúch videnia, vertiga, zmätenoti a dezorientácie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Gastrocomb je kombináciou troch liečiv (pantoprazolu, klaritromycínu a amoxicilínu) a preto môžu byť nežiaduce účinky spôsobené ktorýmkoľvek z týchto liečiv.

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne:

Veľmi časté: ≥ 1/10

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Veľmi zriedkavé: < 1/10 000

Neznáme: z dostupných údajov

Pantoprazol

Približne u 5% pacientov sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (ADR). Väčšinou bežne zaznamenanými ADR je hnačka a bolesť hlavy, obidve sa vyskytujú približne u 1 % pacientov.

Pre všetky nežiaduce účinky zaznamenané po uvedené lieku na trh nie je možné použiť frekvenciu nežiaducich účinkov, a preto sú v tabuľke uvedené s frekvenciou „neznáme“. V rámci jednotlivých skupín sú frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov pantoprazolu z klinických štúdií a postmarketingových skúseností:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Agranulocytóza
Veľmi zriedkavé	Trombocytopénia; leukopénia, pancytopénia
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé	Hypersenzitivita (vrátane anafylaktických reakcií a anafylaktického šoku)
Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé	Hyperlipidémia a zvýšenie lipidov (triglyceridy, cholesterol); zmeny telesnej hmotnosti
Neznáme	Hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia spojená s hypomagneziémiou, hypokaliémia
Psychické poruchy
Menej časté	Poruchy spánku
Zriedkavé	Depresia (a všetky druhy zhoršenia)
Veľmi zriedkavé	Dezorientácia (a všetky druhy zhoršenia)
Neznáme	Halucinácie; zmätenosť (zvlášť u predisponovaných pacientov, ale aj zhoršenie týchto príznakov, ak už existovali)
Poruchy nervového systému
Menej časté	Bolesť hlavy, závraty
Zriedkavé	Poruchy chuti
Neznáme	Parestézia
Poruchy oka
Zriedkavé	Poruchy videnia/rozmazané videnie
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté	Hnačka; nauzea/vracanie; abdominálna distenzia a nadúvanie; zápcha; sucho v ústach; abdominálna bolesť a diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov (transamináz, γ-GT)
Zriedkavé	Zvýšenie bilirubínu
Neznáme	Hepatocelulárne poškodenie; žltačka; hepatocelulárne zlyhanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	Vyrážka/exantém/erupcie; pruritus
Zriedkavé	Žihľavka; angioedém
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm; Leyellov syndróm; multiformný erytém; fotosenzitivita
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé	Artralgia, myalgia
Neznáme	Svalové kŕče v dôsledku porúch elektrolytov
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Intersticiálna nefritída (s možnou progresiou až k zlyhaniu obličiek)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé	Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Asténia, únava a malátnosť
Zriedkavé	Zvýšenie telesnej teploty; periférny edém

Klaritromycín

1. súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami pri liečbe klaritromycínom sú bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a poruchy chuti. Intenzita týchto nežiaducich reakcií je zvyčajne mierna a nežiaduce reakcie sú v súlade so známym bezpečnostným profilom makrolidových antibiotík (pozri časť b časti 4.8).

V klinických štúdiách sa neobjavil žiadny signifikantný rozdiel vo výskyte týchto gastrointestinálnych nežiaducich reakcií medzi populáciou pacientov s už existujúcimi infekciami vyvolanými mykobaktériami a populáciou pacientov bez týchto infekcií.

2. Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií klaritromycínu

Infekcie a nákazy
Menej časté	Kandidóza, vaginálna infekcia
Neznáme	Eryzipel, pseudomembranózna kolitída (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté	Leukopénia, neutropénia, eozinofília
Neznáme	Agranulocytóza, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému*
Menej časté	Hypersenzitivita
Neznáme	Anafylaktická reakcia, angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté	Anorexia, znížená chuť do jedla
Neznáme	Hypoglykémia*
Psychické poruchy
Časté	Nespavosť
Menej časté	Úzkosť
Neznáme	Halucinácie, psychotická porucha, dezorientácia, depersonalizácia, abnormálne sny, stav zmätenosti, depresia
Poruchy nervového systému
Časté	Bolesť hlavy, dysgeúzia, poruchy chuti
Menej časté	Závrat, somnolencia*, tremor
Neznáme	Kŕče, strata chuti, chybné vnímanie čuchu, porucha čuchu, parestézia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo, zhoršenie sluchu, zvonenie v ušiach
Neznáme	Hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Palpitácie, predĺžený QT interval na elektrokardiograme*
Neznáme	Ventrikulárna tachykardia*, torsades de pointes*
Poruchy ciev
Neznáme	Hemorágia*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Nauzea, hnačka*, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia
Menej časté	Gastritída, stomatitída, glositída, abdominálna distenzia, zápcha, sucho v ústach, grganie, plynatosť
Neznáme	Akútna pankreatitída, sfarbenie zubov, zmena farby jazyka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Abnormálne výsledky funkčných pečeňových testov
Menej časté	Cholestáza, hepatitída, zvýšenie alanínaminotrasnferázy, zvýšenie aspartátaminotransferázy, zvýšenie gamaglutamyltransferázy
Neznáme	Zlyhanie pečene*, hepatocelulárna žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Vyrážka, nadmerné potenie
Menej časté	Pruritus, žihľavka
Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndróm*, toxická epidermálna nekrolýza*, lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS), akné
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Rabdomyolýza*, myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme	Intersticiálna nefritída, zlyhanie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté	Malátnosť, asténia, bolesť hrudníka, triaška, únava
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté	Zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi
Neznáme	Predĺženie protrombínového času*, zvýšenie INR*, zmena farby moču

* pozri časť c.

3. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásilo zlyhanie pečene s fatálnym koncom a vo všeobecnosti bolo spojené so závažným primárnym ochorením a/alebo súbežne užívanými liekmi (pozri časť 4.4).

Osobitná pozornosť sa má venovať hnačke, pretože pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych liečiv vrátane klaritromycínu sa hlásila hnačka súvisiaca s Clostridum difficile (CDAD) a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej hnačky po fatálnu kolitídu (pozri časť 4.4).

Pri takmer všetkých antibakteriálnych liečivách vrátane klaritromycínu sa hlásila pseudomembránová kolitída a jej závažnosť sa môže pohybovať od miernej po život ohrozujúcu. Preto u pacientov, u ktorých sa objaví silná hnačka počas alebo po liečbe klaritromycínom, je dôležité uvažovať o tejto diagnóze (pozri časť 4.4).

V prípade závažných akútnych reakcií z precitlivenosti, ako napr. anafylaxia, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza, sa má liečba klaritromycínom okamžite vysadiť a okamžite sa má začať s vhodnou liečbou (pozri časť 4.4).

Tak ako pri iných makrolidoch, aj pri klaritromycíne boli zriedkavo hlásené predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia a torsades de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).

V niektorých hláseniach rabdomyolýzy sa klaritromycín podával súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia toxického účinku kolchicínu pri súbežnom užívaní klaritromycínu s kolchicínom, najmä u starších pacientov a/alebo pacientov s insuficienciou obličiek (pozri časť 4.3), niektoré s fatálnym koncom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Vyskytli sa zriedkavé hlásenia hypoglykémie, z ktorých niektoré sa objavili u pacientov súbežne užívajúcich perorálne antidiabetiká alebo inzulín (pozri časti 4.4 a 4.5).

Po uvedení lieku na trh sa objavili hlásenia o liekových interakciách a účinkoch na centrálny nervový systém (CNS) (napr. somnolencia a zmätenosť) pri súbežnom užívaní klaritromycínu a triazolamu. Pacientov sa odporúča sledovať kvôli zvýšeným farmakologickým účinkom na CNS (pozri časť 4.5).

Existuje riziko závažného krvácania a signifikantných zvýšení INR a protrombínového času, ak sa klaritromycín súbežne užíva s warfarínom. Pokiaľ pacienti súbežne užívajú klaritromycín a perorálne antikoagulanciá, INR a protrombínový čas sa majú pravidelne sledovať (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov: nežiaduce reakcie u pacientov s oslabeným imunitným systémom (pozri časť e.).

d. Pediatrická populácia

Gastrocomb sa neodporúča používať u detí mladších ako 12 rokov.

e. Iné osobitné populácie

Pacienti s oslabenou imunitou

U pacientov s AIDS alebo u iných pacientov s oslabeným imunitným systémom, u ktorých sa infekcie spôsobené mykobaktériami liečia vysokými dávkami klaritromycínu počas dlhého obdobia, bolo často náročné rozlíšiť nežiaduce účinky, ktoré pravdepodobne súviseli s podávaním klaritromycínu, od základných znakov ochorenia HIV alebo pridruženého ochorenia.

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami u dospelých pacientov liečených celkovými dennými dávkami 1 000 mg a 2 000 mg klaritromycínu boli: nauzea, vracanie, zmena vnímania chuti, abdominálna bolesť, hnačka, vyrážka, plynatosť, bolesť hlavy, zápcha, porucha sluchu, zvýšenia hladín ALT a AST. Ďalšie účinky s nízkou frekvenciou výskytu zahŕňalidyspnoe, nespavosť a sucho v ústach. U pacientov užívajúcich dávku 1 000 mg a dávku 2 000 mg boli výskyty porovnateľné, ale vo všeobecnosti približne 3- až 4-násobne vyššie, ako u tých pacientov, ktorí užívali celkovú dennú dávku 4 000 mg klaritromycínu.

U týchto pacientov s oslabeným imunitným systémom sa vykonali hodnotenia laboratórnych hodnôt, analyzovaním tých hodnôt, ktoré boli mimo závažne abnormálnej hladiny (t. j. extrémne vysoká alebo nízka hodnota) špecifikovaného testu. Na základe týchto kritérií približne 2 % až 3 % pacientov, ktorí dostávali 1 000 mg alebo 2 000 mg klaritromycínu denne, mali závažne abnormálne zvýšené hladiny ALT a AST a abnormálne nízky počet leukocytov a trombocytov. Nižšie percento pacientov v týchto dvoch dávkovacích skupinách malo tiež zvýšené hladiny dusíka močoviny v krvi. Mierne vyššie výskyty abnormálnych hodnôt pri všetkých parametroch, okrem počtu leukocytov, sa zaznamenali u pacientov, ktorí užívali 4 000 mg denne.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov amoxicilínu

Infekcie a nákazy
Menej časté	Superinfekcie a pomnoženie rezistentných organizmov alebo kvasiniek, ako sú perorálna a vaginálna kandidóza po predĺženom a opakovanom užívaní amoxicilínu
Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé	Eozinofília a hemolytická anémia
Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia, granulocytopénia, trombocytopénia, pancytopénia, anémia, myelosupresia, agranulocytóza, predĺženie času krvácania a predĺženie protrombínového času. Všetky reverzibilné po ukončení liečby.
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé	Edém hrtanu, sérová choroba, alergická vaskulitída, anafylaxia a anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Zriedkavé	Pôsobenia na CNS vrátane hyperkinézy, závratov a kŕčov. Kŕče sa môžu vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek, epilepsiou, meningitídou alebo u tých, ktorí užívajú vysoké dávky.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	Žalúdočné problémy, nauzea, nechutenstvo, vracanie, plynatosť, mäkká stolica, hnačka, enantémy (najmä v oblasti úst), sucho v ústach, poruchy chuti. Tieto účinky na gastrointestinálny systém sú väčšinou mierne a často zmiznú, buď v priebehu liečby, alebo veľmi skoro po ukončení liečby. Výskyt týchto nežiaducich účinkov môže byť všeobecne znížený užívaním amoxicilínu počas jedla.
Zriedkavé	Povrchové zafarbenie zubov (a to najmä suspenziou). Obvykle zafarbenie možno odstrániť čistením zubov.
Veľmi zriedkavé	Pri závažnej a pretrvávajúcej hnačke sa má zvažovať veľmi zriedkavá možnosť pseudomembránovej kolitídy. Podávanie antiperistaltík je kontraindikované. Vývoj čierneho jazyka.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Mierne a prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov
Zriedkavé	Hepatitída a cholestatická žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté	Kožné reakcie ako exantém, svrbenie, žihľavka; typický morbiliformný exantém sa vyskytuje 5-11 dní po začatí liečby. Okamžitý vznik žihľavky indikuje alergickú reakciu na amoxicilín a preto sa má liečba ukončiť.
Zriedkavé (pozri tiež časť 4.4)	Angioneurotický edém (Quinckeho edém), exsudačný multiformný erytém, akútna generalizovaná pustulóza, Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, bulózna a exfoliatívna dermatitída
Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé	Akútna intersticiálna nefritída, kryštalúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé	Lieková horúčka

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pantoprazol

Príznaky predávkovania u ľudí nie sú známe.

Dávky až do 240 mg aplikované i. v. dlhšie ako 2 minúty boli dobre tolerované.

Pantoprazol sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny, preto nie je ľahko dialyzovateľný.

Pri predávkovaní s klinickými príznakmi intoxikácie sa postupuje spôsobom obvyklým pri liečbe intoxikácií.

Klaritromycín

Hlásenia naznačujú, že pri požití veľkého množstva klaritromycínu sa môže očakávať, že vyvolá gastrointestinálne príznaky. Jeden pacient s bipolárnou poruchou v anamnéze požil 8 gramov klaritromycínu a objavil sa u neho zmenený duševný stav, paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie, ktoré sprevádzajú predávkovanie sa majú liečiť okamžitou elimináciou neabsorbovaného lieku a podpornými opatreniami. Tak ako pri iných makrolidoch, aj pri sérových hladinách klaritromycínu sa neočakáva, že sa výrazne ovplyvnia hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Amoxicilín

Príznaky predávkovania:

Dokonca aj náhodné požitie vysokých dávok amoxicilínu zvyčajne nevedie k akútnym toxickým reakciám. Predávkovanie môže vyvolať príznaky, ako sú gastrointestinálne, renálne a neuropsychické poruchy a nerovnováha tekutín a elektrolytov. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek môže masívne predávkovanie viesť k príznakom renálnej toxicity, možná je kryštalúria.

Liečba predávkovania:

Pri predávkovaní amoxicilínom neexistuje žiadne špecifické antidotum.

Liečba pozostáva primárne z podania aktívneho uhlia (výplach žalúdka zvyčajne nie je nutný) a symptomatickej liečby. U pacientov je nutné starostlivo sledovať rovnováhu tekutín a elektrolytov.

Amoxicilín je možné odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:kombinácia na eradikáciu Helicobacter pylori

ATC kód: A02BD04

Najdostupnejšie klinické skúsenosti z kontrolovaných randomizovaných klinických skúšaní naznačujú, že 40 mg pantoprazolu dvakrát denne v kombinácii s dvoma antibiotikami napr. amoxicilínom a klaritromycínom alebo metronidazolom a amoxicilínom alebo klaritromycínom a metronidazolom (podávaných v primeraných dávkach) počas jedného týždňa vedie k viac ako 80 %-nej eradikácii H. pylori u pacientov s gastroduodenálnymi vredmi. Ako sa predpokladalo, výrazne znížený stupeň eradikácie bol pozorovaný u pacientov s izolátmi H. pylorirezistentnými voči metronidazolu. Pri výbere vhodného režimu kombinácie na eradikáciu H. pylorije potrebné vziať do úvahy miestne informácie o prevalencii rezistencie a miestne terapeutické postupy. Okrem toho, u pacientov s pretrvávajúcou infekciou je potrebné vziať do úvahy aj potenciálny vývoj sekundárnej rezistencie (u pacientov s primárne citlivými kmenmi) na antibiotiká a zvážiť nový režim liečby.

Pantoprazol

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory protónovej pumpy

ATC kód: A02BC02

Mechanizmus účinku

Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, ktorý v žalúdku inhibuje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej špecifickým blokovaním protónovej pumpy parietálnych buniek.

Pantoprazol sa konvertuje na aktívnu formu, cyklický sulfenamid, v kyslom prostredí parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H+, K+-ATP-ázu, t. j posledný stupeň produkcie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku.

Inhibícia závisí od dávky a pôsobí na bazálnu aj stimulovanú sekréciu. U väčšiny pacientov pálenie záhy a príznaky refluxu vymiznú do 2 týždňov. Podobne ako iné inhibítory protónovej pumpy a inhibítory H2 receptoru, liečba pantoprazolom znižuje kyslosť v žalúdku, dôsledkom čoho sa úmerne k znižovaniu kyslosti zvyšuje gastrín. Zvýšenie gastrínu je reverzibilné. Pretože pantoprazol sa viaže na enzým distálne k úrovni bunkového receptora, môže inhibovať sekréciu kyseliny chlorovodíkovej nezávisle od stimulácie inými látkami (acetylcholín, histamín, gastrín). Účinok je rovnaký pri podávaní lieku perorálne alebo intravenózne.

Hladiny gastrínu na lačno sa po aplikácii pantoprazolu zvyšujú. Pri krátkodobom užívaní väčšinou neprekračujú normálnu hornú hranicu. Počas dlhodobej liečby sa hladina gastrínu väčšinou zdvojnásobuje. Nadmerné zvýšenie sa však vyskytuje iba v ojedinelých prípadoch. Dôsledkom toho možno zaznamenať mierne až stredné zvýšenie počtu špecifických endokrinných buniek (ECL) v žalúdku u menšieho počtu pacientov počas dlhodobej liečby (jednoduchá až adenomatoidná hyperplázia). Avšak podľa doteraz vykonaných dlhodobých štúdií sa tvorba karcinoidných prekurzorov (atypická hyperplázia) alebo gastrických karcinoidov, ktoré sú popísané v štúdiách na zvieratách, u ľudí nezistila (časť 5.3).

Nedá sa úplne vylúčiť vplyv dlhodobej liečby pantoprazolom, dlhšie ako jeden rok, na endokrinné parametre štítnej žľazy podľa výsledkov štúdií na zvieratách.

Klaritromycín

Farmakoterapeutická skupina: makrolidy

ATC kód: J01F A09

Mechanizmus účinku

Klaritromycín je polosyntetický derivát erytromycínu. Jeho antibakteriálny účinok je daný väzbou na 50S ribozomálnu podjednotku citlivých baktérií a potlačením syntézy proteínov. Je vysoko účinný proti mnohým aeróbnym a anaeróbnym gram-pozitívnym a gram-negatívnym organizmom. Minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) klaritromycínu sú vo všeobecnosti 2‑násobne nižšie ako MIC erytromycínu.

14-hydroxymetabolit klaritromycínu má tiež antimikrobiálnu aktivitu. MICs tohto metabolitu sú rovnaké alebo 2‑násobne vyššie ako MICs materskej molekuly, s výnimkou pre H. influenzae, kde 14-hydroxymetabolit je dva a viac násobne účinnejší ako pôvodná molekula.

Vzťah farmakokinetika/farmakodynamika

Klaritromycín sa extenzívne distribuuje do telesných tkanív a tekutín. Vzhľadom na vysokú penetráciu do tkanív, intracelulárne koncentrácie sú vyššie ako sérové koncentrácie.

Najdôležitejšie farmakodynamické parametre makrolidovej aktivity nie sú ešte stanovené. Čas vyšší ako MIC (T>MIC) môže korelovať s účinnosťou klaritromycínu, avšak keďže koncentrácie klaritromycínu v tkanivách dýchacieho systému a epitelových tekutinách presiahli tie, ktoré boli dosiahnuté v plazme, použitie parametrov odvodených od plazmatických koncentrácii môže zlyhať pri presnom určení reakcie na infekcie dýchacieho traktu.

Mechanizmus rezistencie:

Mechanizmus rezistencie voči makrolidovým antibiotikám zahŕňa zmenu cieľového miesta antibiotika alebo je odvodený od modifikácie a/alebo aktívneho efluxu antibiotika.

Rozvoj rezistencie môže byť sprostredkovaný chromozómami alebo plazmidmi, indukovaný alebo existujúci od základu. Baktérie rezistentné na makrolidy tvoria enzýmy, ktoré spôsobia metyláciu reziduálneho adenínu ribozomálnej RNA a následne to vedie k inhibícii väzby antibiotika na ribozóm.

Pre organizmy rezistentné na makrolidy platí vo všeobecnosti skrížená rezistencia s linkozamidmi a streptogramínom B na základe metylácie miesta väzby na ribozómoch. Klaritromycín sa radí medzi silné induktory tohto enzýmu. Okrem toho makrolidy majú bakteriostatický účinok inhibíciou peptidyltransferázy ribozómov.

Medzi klaritromycínom, erytromycínom a azitromycínom existuje úplná skrížená rezistencia.

Meticilín rezistentné a oxacilín rezistentné stafylokoky (MRSA) a penicilín rezistentný Streptococcus pneumoniaesú rezistentné na všetky doposiaľ známe betalaktámové antibiotiká a makrolidy ako je klaritromycín.

Hraničné hodnoty

Hraničné hodnoty pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé od rezistentných mikroorganizmov, sú podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) 2011-01-05 (v 1.3)nasledovné:

Hraničné hodnoty klaritromycínu B
Patogény	Citlivý  (mg/l)	Rezistentný > (mg/l)
Enterobacteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus skupiny A,B,C,G	0,25	0,5
Streptococcus pneumoniae	0,25	0,5
Iné streptokoky	IE	IE
Haemophilus influenza C	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Grampozitívne anaeróby (okrem Clostridium dificile)	-	-
Gramnegatívne anaeróby	-	-
Hraničné hodnoty súvisiace s nešpecifickými druhmi A	IE	IE

1. Hraničné hodnoty súvisiace s nešpecifickými druhmi boli stanovené najmä na základe údajov o PK/PD a nie sú závislé od MIC distribúcie špecifických druhov. Používajú sa len pre druhy neuvedené v tabuľke alebo poznámke pod tabuľkou. Farmakodynamické údaje na stanovenie makrolidov, linkosamínov a streptogramínov hraničných hodnôt súvisiacich s nešpecifickými druhmi nie sú úplné, preto je uvedené IE.

2. Erytromycín sa môže použiť na stanovenie citlivosti uvedených baktérií na iné makrolidy azitromycín, klaritromycín a roxitromycín.

3. Korelácia medzi MICs makrolidov a klinickým výsledkom je nedostatočná pre H. influenza a preto boli určené hraničné hodnoty pre makrolidy a súvisiace antibiotiká aby sa divoký typ H. influenza kategorizoval ako intermediárny.

„IE“ naznačuje, že dôkaz o tom, že druh je dobrým cieľom pre liečbu liekom, je nedostatočný.

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori (MIC≤0,25 mg/l pre divoké typy izolátov).

Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori; minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) 0,25 mg/l bola stanovená ako hraničná hodnota pre citlivé mikroorganizmy Inštitútom pre klinické a laboratórne štandardy (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI).

Amoxicilín

Farmakoterapeutická skupina: beta-laktámové antibiotiká, penicilíny s rozšíreným spektrom účinku,

ATC kód: J01CA04

Mechanizmus účinku

Amoxicilín je aminobenzylpenicilín s baktericídnym účinkom spočívajúcim v schopnosti inhibovať syntézu bunkových stien baktérií.

Vzťah farmakokinetika/farmakodynamika

Čas vyšší ako MIC (T > MIC) je hlavný farmakodynamický parameter predpovedajúci klinickú a bakteriologickú účinnosť amoxicilínu.

Mechanizmus rezistencie

Baktérie môžu byť rezistentné voči amoxicilínu vďaka tvorbe beta-laktamáz hydrolyzujúcich aminopenicilíny, zmene proteínov viažucich penicilín, nepriepustnosti membrány pre liečivá alebo vďaka pumpám pre eflux liečiva. V jednom organizme môže existovať jeden alebo viacero týchto mechanizmov súčasne, čo spôsobuje rôzne a nepredvídateľné skrížené rezistencie voči iným beta-laktámom a antibakteriálnym liekom z iných skupín.

Hraničné hodnoty (EUCAST) 2011-01-05 (v 1.3):

Organizmus	Hraničné hodnoty citlivosti (mg/l)
	Citlivé <	Stredne citlivé	Rezistentné >
Haemophilus influenzae	≤1	-	>1
Moraxella catharrhalis	≤1	-	>1
Enterococcus	≤4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G1	≤0,25	-	>0,25
Streptococcus pneumoniae2	≤0,5	1-2	>2
Enterobacteriaceae3	-	-	>8
Gramnegatívne anaeróby	≤0,5	-	>2
Grampozitívne anaeróby	≤4	8	>8
Hraničné hodnoty súvisiace s nešpecifickými druhmi4	≤2	4-8	>8
1 Hraničné hodnoty v tabuľke sú odvodené od hraničných hodnôt pre benzylpenicilín 2 Hraničné hodnoty v tabuľke sú odvodené od hraničných hodnôt pre ampicilín 3 Hraničné hodnoty pre rezistenciu R>8 mg/l zabezpečujú, že všetky izoláty s mechanizmom rezistencie sú považované za rezistentné.

Amoxicilín sa používa na eradikáciu H. pylori (MIC≤0,125 mg/l pre divoké typy izolátov).

Citlivosť kombinácie amoxicilín-klaritromycín

Prevalencia získanej rezistencie pre vybrané druhy sa líši geograficky a v čase, preto sú potrebné miestne údaje o rezistencii, najmä pri liečbe závažných infekcií. Ak je lokálny výskyt rezistencie taký, že prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Amoxicilín

Všeobecne citlivé druhy

Aeróbne gramnegatívne Helicobacter pylori

Klaritromycín

Druhy, u ktorých získaná rezistencia môže byť problémom

Aeróbne gramnegatívne Helicobacter pylori

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pantoprazol

Absorpcia

Pantoprazol sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje a po podaní jednej perorálnej dávky 20 mg sa dosiahla maximálna koncentrácia v sére. Priemerne po 2 – 2,5 hodinách sa dosiahla maximálna koncentrácia v sére približne 1-1,5 μg/ml a tieto hodnoty zostávali konštantné aj po opakovanom podaní.

Farmakokinetika sa po jednorazovom alebo opakovanom podaní nemení. V rozmedzí dávok od 10 do 80 mg je po perorálnom aj po intravenóznom podaní kinetika plazmy pantoprazolu lineárna.

Preukázalo sa, že absolútna biologická dostupnosť z tablety je približne 77 %. Súbežný príjem potravy nemal vplyv na AUC, maximálnu koncentráciu v sére ani na biologickú dostupnosť.

Pri súbežnom príjme potravy bola zvýšená iba premenlivosť času oneskorenia.

Distribúcia

Väzba na bielkoviny v sére pantoprazolu je približne 98 %. Distribučný objem je okolo 0,15 l/kg.

Eliminácia

Liečivo sa takmer výlučne metabolizuje v pečeni. Hlavnou metabolickou dráhou je demetylácia prostredníctvom CYP2C19 s následnou konjugáciou síranu, iná metabolická dráha je oxidácia prostredníctvom CYP3A4.Terminálny polčas je približne 1 hod a klírens je približne 0,1 l/h/kg telesnej hmotnosti. Popísaných je niekoľko prípadov subjektov s oneskorenou elimináciou. Vzhľadom na špecifickú väzbu pantoprazolu na protónovú pumpu parietálnych buniek, polčas jeho eliminácie nie je v korelácii s dlhším trvaním účinku (inhibícia sekrécie kyseliny).

Hlavnou cestou vylučovania metabolitov pantoprazolu sú obličky (okolo 80 %); zvyšok sa vylúči stolicou. Hlavným metabolitom v sére aj v moči je desmetylpantoprazol konjugovaný so síranom. Polčas vylučovania hlavného metabolitu (približne 1,5 h) nie je oveľa dlhší ako u pantoprazolu.

Charakteristiky u pacientov/osobitné skupín jedincov

Približne 3 % európskej populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a preto sa nazývajú slabými metabolizérmi. U týchto jedincov je metabolizmus pantoprazolu pravdepodobne hlavne katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4. Po jednorazovom podaní 40 mg pantoprazolu bola stredná hodnota plochy pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času približne 6-krát vyššia u slabých metabolizérov ako u jedincov s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizéri). Stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie sa zvýšila o 60 %. Tieto zistenia nemajú vplyv na spôsob podávania pantoprazolu.

Pri podávaní pantoprazolu pacientom s poruchou funkcie obličiek (vrátane pacientov na dialýze) sa neodporúča žiadna redukcia dávky. Tak ako u zdravých jedincov, polčas pantoprazolu je krátky. Len veľmi malé množstvo pantoprazolu je dialyzovateľné. Aj napriek tomu, že hlavný metabolit má stredne oneskorený polčas (2-3 hod), vylučovanie je stále rýchle a preto nedochádza ku kumulácii.

Hoci u pacientov s cirhózou pečene (trieda A a B podľa Childa) sa hodnoty polčasu zvýšia na 3-6 hodín a hodnoty AUC sa zvýšia faktorom 3-6, maximálne sérové koncentrácie sa zvýšia iba mierne faktorom 1,3 v porovnaní so zdravými jedincami.

Mierne zvýšenie AUC a C_maxu starších dobrovoľníkov v porovnaní s mladšími nie je klinicky relevantné.

Deti

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 20 alebo 40 mg pantoprazolu u detí vo veku 5-16 rokov sa hodnoty

AUC a C_max pohybovali v rozsahu hodnôt u dospelých.

Podanie jednorazovej i.v.dávky 0,8 alebo 1,6 mg/kg pantoprazolu deťom vo veku 2-16 rokov nepotvrdilo signifikantnú spojitosť medzi klírensom pantoprazolu a vekom alebo telesnou hmotnosťou. AUC a distribučný objem zodpovedali údajom u dospelých.

Klaritromycín

Absorpcia

Klaritromycín sa po perorálnom podaní rýchlo a dobre absorbuje z gastrointestinálneho traktu – primárne v lačníku – ale po perorálnom podaní podlieha rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou. Absolútna biologická dostupnosť po podaní tablety s obsahom 250 mg klaritromycínu je približne 50 %. Potrava absorpciu mierne spomaľuje, ale neovplyvňuje mieru biologickej dostupnosti. Preto sa tablety s obsahom klaritromycínu môžu užívať bez ohľadu na príjem potravy. Kvôli jeho chemickej štruktúre (6-O-metylerytromycín) je klaritromycín úplne rezistentný voči degradácii žalúdočnou kyselinou. Maximálne plazmatické hladiny 1 – 2 μg/ml klaritromycínu sa pozorovali u dospelých po perorálnom podaní 250 mg dvakrát denne. Po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne bola maximálna plazmatická hladina 2,8 μg/ml.

Po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne dosahuje mikrobiologicky účinný 14-hydroxymetabolit maximálne plazmatické koncentrácie 0,6 μg/ml. Rovnovážny stav sa dosiahol do 2 dní po podaní dávok.

Distribúcia

Klaritromycín dobre prestupuje do rôznych častí s odhadovaným distribučným objemom 200 – 400 l. V niektorých tkanivách dosahuje klaritromycín koncentrácie, ktoré sú niekoľkonásobne vyššie ako hladiny lieku v obehu. Zvýšené hladiny sa zistili v tkanive mandlí a pľúc. Klaritromycín tiež prestupuje cez sliznicu žalúdka.

Približne 70 % klaritromycínu sa pri terapeutických dávkach viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia a eliminácia

Klaritromycín sa rýchlo a vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Metabolizmus v pečeni zahŕňa systém cytochrómu P450. Sú popísané tri metabolity: N-demetyl klaritromycín, decladinosyl klaritromycín a 14-hydroxy klaritromycín.

Farmakokinetiky klaritromycínu nie sú lineárne v dôsledku saturácie metabolizmu pečeňou pri vysokých dávkach. Polčas eliminácie je zvýšený z 2 – 4 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne na 5 hodín po podaní 500 mg klaritromycínu dvakrát denne. Polčas aktívneho 14‑hydroxy metabolitu je v rozmedzí 5 – 6 hodín po podaní 250 mg klaritromycínu dvakrát denne.

Približne 20 – 40 % klaritromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom. Množstvo sa zvýšilo, ak sa zvýšila dávka. Ďalších 10 – 15 % sa vylúči v moči ako 14-hydroxy metabolit. Zvyšok sa vylúči stolicou. Insuficiencia obličiek zvyšuje plazmatické hladiny klaritromycínu, ak sa nezníži dávka.

Celkový plazmatický klírens sa stanovil približne na 700 ml/min s renálnym klírensom približne 170 ml/min (2,8 ml/s).

Osobitné populácie

Poškodenie funkcie obličiek: znížená funkcia obličiek spôsobuje zvýšené plazmatické hladiny klaritromycínu a hladiny účinného metabolitu.

Amoxicilín

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť amoxicilínu závisí od dávky a pohybuje sa približne medzi 75 a 90 %. V rozmedzí dávkovania 250 až 1000 mg je biodostupnosť lineárne úmerná dávke (parametre: AUC a C_max). Pri vyšších dávkach sa rozsah absorpcie amoxicilínu znižuje. Súčasný príjem potravy absorpciu neovplyvňuje. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 500 mg amoxicilínu sa dosiahnu plazmatické koncentrácie 6 – 11 mg/l. Po podaní jednorazovej dávky 3 g amoxicilínu dosahujú plazmatické koncentrácie 27 mg/l. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne asi 1 – 2 hodiny po podaní dávky.

Distribúcia

Väzba amoxicilínu na plazmatické bielkoviny je približne 17 %. Terapeutické hladiny liečiva sa rýchlo dosahujú v sére, pľúcnom tkanive, bronchiálnom sekréte, tekutine stredného ucha, žlči a moči. V prípade zdravých meningov prechádza amoxicilín do cerebrospinálneho likvoru ťažko. Amoxicilín prechádza placentou a malé množstvo sa vylučuje do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia

Amoxicilín sa vylučuje hlavne obličkami. Približne 60 – 80 % perorálnej dávky amoxicilínu sa vylúči počas prvých 6 hodín po podaní v nezmenenej forme močom, malé percento sa vylučuje do žlče. Približne 7 – 25 % podanej dávky sa metabolizuje na neaktívnu kyselinu penicilínovú. Plazmatický polčas amoxicilínu je u pacientov s normálou funkciou obličiek približne 1 až 1,5 hodiny. U pacientov v koncovom štádiu zlyhania obličiek sa plazmatický polčas pohybuje medzi 5 – 20 hodinami. Liečivo je hemodialyzovateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna a chronická toxicita

Štúdie akútnej a chronickej toxicity troch samostatných liečiv Gastrocombu neodhalili žiadne nové zistenia vedúce k podozreniu, že predtým zistené nežiaduce účinky by sa mohli vyskytnúť u ľudí.

Pre kombináciu pantoprazolu, amoxicilínu a klaritromycínu sa vykonala 4-týždňová štúdia na psoch. Výsledky tejto štúdie ukazujú, že toxikologický profil jednotlivých liečiv sa pri podávaní v kombinácii počas 4 týždňov nezmenil.

Karcinogenita

V 2-ročných štúdiách karcinogenity pantoprazolu na potkanoch sa zistili neuroendokrinologické neoplazmy. Okrem toho boli v jednej štúdii u potkanov zaznamenané skvamózne bunkové papilómy v oblasti ústia pažeráka. Po dôkladnom preskúmaní mechanizmu vedúcemu k tvorbe gastrických karcinoidov pri substitúcii benzimidazolmi sa prišlo k záveru, že sa jedná o sekundárnu reakciu na veľmi vysoké zvýšenie hladín gastrínu v sére, ktoré sa vyskytovali u potkanov počas dlhodobej liečby vysokými dávkami.

V 2-ročných štúdiách na hlodavcoch sa pozoroval zvýšený počet nádorov pečene u potkanov a u myších samičiek, čo sa interpretovalo ako dôsledok vysokej rýchlosti metabolizmu pantoprazolu v pečeni.

Mierne zvýšenie neoplastických zmien štítnej žľazy sa zaznamenalo v skupine potkanov, ktorí dostávali najvyššie dávky (200 mg/kg). Výskyt týchto neoplaziem súvisí so zmenami pri odbúravaní tyroxínu v pečeni potkanov, ktoré vyvolal pantoprazol.

Vzhľadom na to, že terapeutická dávka u človeka je nízka, neočakávajú sa žiadne škodlivé účinky na štítnu žľazu.

Dlhodobé štúdie karcinogenity amoxicilínu a klaritromycínu nie sú k dispozícii.

Mutagenicita

Štúdie mutagenicity (in vitro a in vivo) s jednotlivými liečivami neukázali žiadny mutagénny účinok a na základe tohto ani žiadne relevanté odporúčania pre terapeutické použitie.

Reprodukčná toxikológia

Klarytromycín preukázal u opíc, potkanov, myší a králikov nežiaduce účinky na graviditu a/alebo embryonálny vývoj pri dávkach s 2-17-násobne vyššími plazmatickými koncentráciami ako sú koncentrácie v ľudskej plazme po podaní maximálnej odporúčanej dávky.

V reprodukčných štúdiách pantoprazolu na zvieratách sa pozorovali znaky miernej fetotoxicity po podaní dávok vyšších ako 5 mg/kg. Štúdie neodhalili žiaden dôkaz o poškodení fertility alebo o teratogénnych účinkoch.

U potkanov sa skúmala penetrácia pantoprazolu placentou, pričom sa zistilo, že sa zvyšuje pri pokročilej gestácii. V dôsledku toho je koncentrácia pantoprazolu v plode krátko pred pôrodom zvýšená.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Pantoprazol gastrorezistentné tablety:

Jadro tablety:

Uhličitan sodný bezvodý

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón (typ A)

Hydroxypropylcelulóza

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Kalciumstearát.

Obal:

Hypromelóza,

Oxid titaničitý

Makrogol 400

Chinolínová žltá hliníkového laku

Žltý oxid železitý (E172)

Ponceau 4R hliníkový lak (E124), kopolymér metakrylovej kyseliny a etylakrylátu (1:1)

Polysorbat 80

Nátriumlaurylsulfát

Trietylcitrát.

Klaritromycín filmom obalené tablety:

Jadro tablety:

Sodná soľ kroskarmelózy

Mikrokryštalická celulóza

Povidón

Magnéziumstearát

Koloidný oxid kremičitý bezvodý

Mastenec.

Obal:

Hypromelóza

Propylénglykol

Oxid titaničitý

Hydroxypropylcelulóza

Sorbitan monooleát

Chinolínová žltá (E104)

Vanilín.

Amoxicilín filmom obalené tablety:

Magnéziumstearát

Polyvidón (K 25)

Sodná soľ glykolátu škrobu typ A

Mikrokryštalická celulóza

Oxid titaničitý

Mastenec

Hypromelóza.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Blister uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/ALU blister

Balenie obsahujúce 7 blistrov, pričom každý obsahuje 6 tabliet (celkovo 42 tabliet):

14 (7x2) gastrorezistentných tabliet pantoprazolu 40 mg

14 (7x2) filmom obalených tabliet klaritromycínu 500 mg

14 (7x2) filmom obalených tabliet amoxicilínu 1000 mg

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

09/0393/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.10.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

august 2014