Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode lieku, ev.č.: 2010/07333, 2010/07334, 2010/07335

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

GECROL 0,5 mg

GECROL 1 mg

GECROL 5 mg

tvrdé kapsuly

takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je GECROL a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete GECROL

3. Ako užívať GECROL

4. Možné vedľajšie účinky

5 Ako uchovávať GECROL

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE GECROLA NA ČO SA POUŽÍVA

GECROL je imunosupresívum (liek potláčajúci imunitné reakcie). Po transplantácii Vášho orgánu

(napr. pečene, obličky, srdca) sa Váš imunitný systém bude snažiť odmietnuť nový orgán.

GECROL sa používa na ovplyvnenie odpovede Vášho imunitného systému, čím umožní Vášmu telu transplantovaný orgán prijať.

GECROL sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré tiež potláčajú imunitný systém.

GECROL môžete užívať aj v prípade pretrvávajúceho odmietania transplantovanej pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu, alebo ak Vaša predchádzajúca liečba nedokázala ovplyvniť túto imunitnú reakciu po transplantácii.

2. SKÔR AKO UŽIJETE GECROL

Neužívajte GECROL

• keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek GECROLu (pozri časť 6).

• keď ste alergický (precitlivený) na sirolimus alebo na ktorékoľvek makrolidové antibiotikum (napr. erytromycín, klaritromycín, josamycín).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní GECROLu

Povedzte Vášmu lekárovi, ak sa Vás týka niečo z nasledovného:

• ak užívate niektorý z liekov uvedených nižšie v časti „Užívanie iných liekov“

• ak máte alebo ste mali problémy s pečeňou

• ak máte hnačku viac ako jeden deň

• ak musíte byť očkovaní

Váš doktor možno bude musieť upraviť dávkovanie GECROLu.

Buďte v pravidelnom kontakte s Vaším lekárom. Z času na čas Váš lekár bude musieť urobiť vyšetrenia krvi, moču, činnosti srdca, očné vyšetrenie, aby určil správnu dávku GECROLu.

Obmedzte vystavovanie sa slnečnému žiareniu a UV (ultrafialovému) žiareniu počas užívania GECROLu. Je to z dôvodu, že imunosupresíva môžu zvyšovať riziko rakoviny kože. Noste vhodný ochranný odev a používajte opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné lieky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

GECROL sa nesmie užívať s cyklosporínom.

Hladiny GECROLu v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním GECROLu, čo si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky lieku.

Obzvlášť je potrebné, aby ste svojmu lekárovi oznámili, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali lieky ako:

- antimykotiká (lieky proti hubovým ochoreniam) a antibiotiká, najmä takzvané makrolidové antibiotiká, používané na liečbu infekcií, napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín, josamycín a rifampicín;

- inhibítory HIV proteázy (napr. ritonavir), používaný na liečbu HIV infekcií;

- lieky používané na liečbu žalúdočných vredov a refluxu kyseliny (napr. omeprazol, lansoprazol alebo cimetidín);

- antiemetiká, používané na liečbu nevoľnosti (nauzey) a vracania (napr. metoklopramid);

• cisaprid alebo antacidum hydroxid horečnato-hlinitý, užívané na zmiernenie pálenia žáhy;

• antikoncepcia (na zabránenie počatia) alebo iné hormonálne liečby s etinylestradiolom alebo

hormonálne liečby s danazolom;

- lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom (napr. nifedipín, nikardipín, diltiazem a verapamil);

- lieky známe ako „statíny“ používané na liečbu zvýšenej hladiny cholesterolu a triglyceridov,

- fenytoín alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie;

- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón, patriace medzi kortikosteroidy používané na liečbu zápalov a potlačenie imunitného systému (napr. pri odmietnutí transplantátu);

- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie;

- rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Povedzte Vášmu doktorovi, ak užívate alebo potrebujete užívať ibuprofén, amfotericín B alebo antivirotiká (napr. aciklovir). Môžu zhoršiť problémy s funkciou obličiek alebo nervového systému, ak sa užívajú spolu s GECROLom.

Váš lekár potrebuje tiež vedieť, či počas užívania GECROLu užívate výživové doplnky s obsahom draslíka alebo určité diuretiká („močopudné lieky“) používané na srdcové zlyhanie, hypertenziu (vysoký krvný tlak) a ochorenie obličiek (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón), nesteroidné protizápalové lieky (takzvané NSAID, napr. ibuprofén) používané na horúčku, zápal a proti bolesti, lieky proti zrážaniu krvi (antikoagulanciá, na zriedenie krvi) alebo lieky na liečbu cukrovky užívané perorálne (ústami).

Ak sa potrebujete nechať očkovať, informujte predtým, prosím, svojho lekára.

Užívanie GECROLu s jedlom a nápojmi

GECROL užite nalačno alebo alebo 2 až 3 hodiny po jedle. S ďalším jedlom počkajte aspoň 1 hodinu po užití. Počas užívania GECROLu sa vyhýbajte konzumácii grapefruitu (ako aj grapefruitovej šťave), keďže môže ovplyvniť hladiny takrolimu.

Tehotenstvo a dojčenie

• Ak plánujete otehotnieť, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Takrolimus sa vylučuje do materského mlieka. Preto počas užívania GECROLu nedojčite.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak po užití tohto lieku pociťujete závraty alebo ospalosť, alebo máte problémy s jasným videním. Tieto účinky sa pozorujú častejšie, ak ste navyše požili alkohol.

Dôležité informácie o niektorých zložkách GECROLu

GECROL obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím svojho lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ GECROL

Vždy užívajte GECROL presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pokiaľ Váš špecialista na transplantáciu neodsúhlasil zmenu na iný liek s obsahom takrolimu, v lekárni sa zakaždým uistite, že ste dostali ten istý liek s obsahom takrolimu.

Tento liek sa má užívať dvakrát denne. Ak vzhľad tohto lieku nie je rovnaký ako obyčajne alebo ak sa zmenili pokyny pre dávkovanie, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi hneď ako to bude možné, aby ste sa uistili, že užívate správny liek.

Počiatočnú dávku, ktorá má zamedziť odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu, stanovení Váš lekár na základe Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočná dávka podaná hneď po transplantácii je zvyčajne v rozpätí medzi 0,075 – 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne v závislosti od transplantovaného orgánu.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie lieky na potlačenie imunitného systému užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné vyšetrenia, aby sa určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila. Váš lekár zvyčajne dávku takrolimu zníži hneď ako sa Váš stav stabilizuje. Váš lekár Vám presne povie ako často a koľko kapsúl máte užívať.

GECROL sa užíva ústami dvakrát denne, zvyčajne ráno a večer. GECROL sa zvyčajne užíva nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Kapsule prehltnite celé a zapite pohárom vody. Pokiaľ užívate GECROL, vyhýbajte sa konzumácii grapefruitu a grapefruitovej šťave.

Vysušovadlo nachádzajúce sa vo fóliovom vrecku neprehĺtajte.

Ak užijete viac GECROLu ako máte

Ak ste náhodou užili priveľa kapsúl, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo kontaktujte najbližšiu pohotovosť.

Ak zabudnete užiť GECROL

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak ste zabudli užiť kapsuly, počkajte do doby, keď už je čas na užitie nasledovnej dávky, a potom pokračujte ako predtým.

Ak prestanete užívať GECROL

Prerušenie Vašej liečby môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu, pokiaľ Vám tak nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj GECROL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

GECROL znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil odmietnutiu transplantovaného orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude môcť brániť proti infekciám tak ako zvyčajne. Z tohto dôvodu môžete byť počas užívania GECROLu viac ako zvyčajne náchylnejší na infekcie, ako sú infekcie kože, úst, žalúdka a čriev, pľúc a močového traktu.

Môžu sa vyskytnúť závažné vedľajšie účinky, vrátane alergických a anafylaktických reakcií V dôsledku potlačenia imunitného systému pri liečbe GECROLom boli hlásené nezhubné a zhubné nádory.

Možné vedľajšie účinky sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u viac ako jedného z desiatich pacientov.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z desiatich pacientov, ale u viac ako sto pacientov.

Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného zo sto pacientov, ale viac ako jeden tisíc pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jeden z tisíc pacientov, ale viac ako jeden pacient z desať tisíc.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytujú u menej ako jedného z desať tisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky: postihujú viac ako 1 pacienta z 10

• zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšenie hladiny draslíka v krvi,

• poruchy spánku,

• triaška, bolesť hlavy,

• zvýšený krvný tlak,

• hnačka, nutkanie na vracanie,

• problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100

• zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených krviniek,

• zníženie hladiny horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny solí v krvi (zistené krvnými testami)

• príznaky úzkosti, zmätenosť a strata orientácie, depresia, zmeny nálady, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy

• záchvaty, poruchy vedomia, mravčenie a zníženie citlivosti (niekedy bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, zníženie schopnosti písať, poruchy nervového systému,

• rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,

• zvonenie v ušiach,

• znížený prietok krvi v srdcových cievach, rýchly tlkot srdca,

• krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie krvných ciev, znížený krvný tlak

• dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc, zápal hrdla, kašeľ, príznaky podobné chrípke,

• zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu, vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť, nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy,

• zmeny pečeňových enzýmov a funkcie pečene, zožltnutie kože v dôsledku problémov s funkciou pečene, poškodenie pečeňového tkaniva a zápal pečene,

• svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,

• bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,

• nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo bolestivé močenie,

• celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť a nepokoj, zvýšenie hladiny enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi, zvýšenie telesnej hmotnosti, pocit horúčky

• nedostatočná činnosť Vášho transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky: postihujú 1 až 10 pacientov z 1000

• zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých krviniek,

• odvodnenie organizmu, zníženie bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie hladiny fosfátov v krvi,

• kóma, krvácanie do mozgu a mŕtvica, ochrnutie, mozgové poruchy, poruchy reči a výslovnosti, poruchy pamäte,

• zákal očnej šošovky,

• poruchy sluchu

• nepravidelný tlkot srdca, vynechanie srdečného rytmu, znížený výkon srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tlkot srdca, zmeny EKG, abnormálny tlkot srdca a pulz,

• krvná zrazenina v žile končatiny, šok

• ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,

• upchanie čreva, zvýšenie hladiny enzýmu amyláza v krvi, spätný prechod (reflux) obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,

• zápal kože, pocit pálenia na slnku,

• poruchy kĺbov,

• neschopnosť vymočiť sa, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie,

• zlyhanie niektorých orgánov, ochorenia podobné chrípke, zvýšená citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na hrudi, nervozita alebo neobvyklý pocit, zvýšenie hladiny enzýmu laktátdehydrogenázy v krvi, úbytok telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú 1 až pacientov z 10 000

• drobné krvácania na Vašej pokožke v dôsledku krvných zrazenín,

• zvýšená stuhnutosť svalov,

• slepota,

• hluchota,

• hromadenie tekutiny v blízkosti srdca,

• náhla dýchavičnosť,

• tvorba cýst vo Vašom pankrease,

• problémy s prietokom krvi v

• závažné ochorenie prejavujúce sa tvorbou pľuzgierov na koži, ústach, očiach alebo pohlavných orgánoch, zvýšené vypadávanie vlasov

• smäd, pád, pocit zvierania na hrudníku, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000

• svalová slabosť,

• netypický echokardiogram,

• zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,

• bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,

• zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GECROL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale (v hliníkovom vrecku) na ochranu pred vlhkosťou a svetlom..

Neužívajte GECROL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke a blistri po EXP. Po otvorení hliníkového vrecka užite všetky kapsuly do 1 roka. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo GECROL obsahuje

GECROL 0,5 mg:

• Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), želatina

GECROL 1 mg:

• Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 1 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), želatína

GECROL 5 mg:

• Liečivo je takrolimus. Jedna tvrdá kapsula obsahuje 5 mg takrolimu.

• Ďalšie zložky sú:

• Obsah kapsuly: povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy (E 468), bezvodá laktóza, magnéziumstearát.

• Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), želatína

Ako vyzerá GECROL a obsah balenia

GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly slonovinovej farby obsahujúce biely prášok.

GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly bielej farby obsahujúce biely prášok.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly červenej farby obsahujúce biely prášok.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v blistrových stripoch po 10 kapsúl v blistri, zabalené v hliníkovom ochrannom vrecku spolu s vysušovadlom, ktoré chráni kapsuly pred vlhkosťou. Vysušovadlo sa nesmie prehltnúť.

GECROL tvrdé kapsuly je dostupný v blistrových baleniach, ktoré obsahujú blistrové stripy po 10 kapsúl.

Balenie po 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

HEATON a.s.

Na Pankráci 14

140 00 Praha 4

Česká republika

Výrobca:

Laboratorios Cinfa, S.A.

Olaz-Chipi, 10-Políg Areta 31620 Huarte-Pamplona, Navarra,

Španielsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia: Evenil 0,5mg (1 mg, 5 mg) hard capsules

Taliansko: Finactiv 0,5mg (1 mg, 5 mg) Capsule rigide

Česká republika: GECROL 0,5mg (1 mg, 5 mg)

Slovenská republika: GECROL 0,5mg (1 mg, 5 mg)

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 02/2011.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode lieku, ev.č.: 2010/07333, 2010/07334, 2010/07335

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

GECROL 0,5 mg

GECROL 1 mg

GECROL 5 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 0,5 mg obsahuje 0,5 mg takrolimu.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu.

Pomocné látky:

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 0,5 mg obsahuje 109,1 mg bezvodej laktózy.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 1 mg obsahuje 108,6 mg bezvodej laktózy.

Jedna tvrdá kapsula lieku GECROL 5 mg obsahuje 104,6 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly.

GECROL 0,5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly slonovinovej farby

obsahujúce biely prášok.

GECROL 1 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly bielej farby obsahujúce biely

prášok.

GECROL 5 mg tvrdé kapsuly: tvrdé kapsuly s viečkom a telom kapsuly červenej farby obsahujúce

biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia odvrhnutia transplantátu u príjemcov alogénneho štepu pečene, obličiek alebo srdca.

Liečba odvrhnutia alogénneho štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba GECROLom si vyžaduje starostlivé sledovanie personálom s požadovanou kvalifikáciou a vybavením.

Liek majú predpisovať a zmeny v imunosupresívnej liečbe vykonávať len lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním sú nebezpečné. Môže to viesť k odvrhnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov, zahrňujúcich nízku alebo nadmernú imunosupresiu, zapríčinenú klinicky relevantnými rozdielmi v systémovej expozícii takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.4. a 4.8.). Po zmene na akúkoľvek alternatívnu liekovú formu sa musí vykonať terapeutické monitorovanie lieku a vykonať úpravy v dávkovaní, aby sa zabezpečilo udržanie systémovej expozície takrolimu.

Všeobecné odporúčania

Počiatočné odporúčané dávkovania uvedené ďalej sú určené výhradne ako návod. Dávkovanie takrolimu má byť v prvom rade založené na individuálnom klinickom posúdení odvrhnutia a znášanlivosti u každého pacienta a podporené sledovaním hladiny v krvi (pozri nižšie „Terapeutické monitorovanie hladín liečiva“). Ak sa objavia klinické príznaky odvrhnutia, má sa zvážiť zmena imunosupresívneho režimu.

Takrolimus sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Zvyčajne sa dávkovanie môže začať perorálne; v prípade potreby sa obsah kapsuly rozpustený vo vode podáva pomocou nazogastrickej sondy. Takrolimus sa zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liečivami v počiatočnom pooperačnom období. Dávka GECROLu sa môže meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania

Odporúča sa, aby sa perorálna denná dávka podávala v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Kapsuly sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra. Kapsuly sa majú prehltnúť s tekutinou (najlepšie s vodou).

Aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2), kapsuly sa majú obvykle užívať na prázdny žalúdok alebo najmenej 1 hodinu pred alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Pacientov je potrebné poučiť, aby neprehltli vysušovadlo.

Trvanie liečby

Na potlačenie odvrhnutia štepu sa musí udržiavať imunosupresia; preto nie je možné určiť dĺžku trvania perorálnej liečby.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia pečene

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať približne 12 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Začiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať úvodná intravenózna dávka 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k monoterapii takrolimom.

Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy v dávkovaní.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia obličiek

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Perorálna liečba takrolimom sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podanou v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podávanie sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.

Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,05 – 0,10 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne podávanie, má sa podať počiatočná intravenózna dávka 0,075 – 0,100 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu, čo vedie k duálnej terapii, ktorej základom je takrolimus. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr. zvýraznené nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže sa vyžadovať zníženie dávky takrolimu.

Pri zmene na takrolimus sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou na primárnu imunosupresiu.

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – transplantácia srdca

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – dospelí

Takrolimus sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oddialenie začiatku liečby takrolimom) alebo bez nej u klinicky stabilných pacientov.

Po indukcii protilátkou sa môže začať perorálna liečba takrolimom v dávke 0,075 mg/kg/deň podanej v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer). Podanie sa má začať do 5 dní po ukončení operácie, ihneď ako je klinický stav pacienta stabilizovaný. Ak sa dávka pre klinický stav pacienta nemôže podať perorálne, má sa začať intravenózna liečba dávkou 0,01 – 0,02 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia.

Bol publikovaný alternatívny postup, kde sa takrolimus podával perorálne do 12 hodín po transplantácii. Tento postup bol určený pre pacientov bez orgánovej dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V tomto prípade bola použitá počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii s mykofenolátmofetilom a kortikosteroidmi alebo v kombinácii so sirolimom a kortikosteroidmi.

Profylaxia odvrhnutia transplantátu – deti

Pri transplantácii srdca u pediatrických pacientov sa takrolimus používal s indukciou protilátkou alebo bez nej.

Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba takrolimom začína intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň ako kontinuálna 24-hodinová infúzia s cieľom dosiahnuť koncentráciu takrolimu v celom objeme krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti sa majú prestaviť na perorálnu liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín po ukončení intravenóznej liečby.

Ak sa po indukcii protilátkou liečba takrolimom začína perorálne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,10 – 0,30 mg/kg/deň podávaná v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí

Dávky takrolimu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a môže vyžadovať úpravu dávkovania.

Liečba odvrhnutia – dospelí a deti

Zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zahájenie krátkodobej liečby mono/polyklonálnymi protilátkami, sa všetky používali na zvládnutie epizód odvrhnutia.

U dospelých pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna dávka 0,15 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

U pediatrických pacientov prestavených na takrolimus sa má počiatočná perorálna dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať v dvoch rozdelených dávkach (napr. ráno a večer).

Informácie o zmene z cyklosporínu na takrolimus, pozri nižšie v časti “Stanovenie dávky u špecifických populácií pacientov”.

Odporúčania pre dávkovanie – liečba odvrhnutia, iné aloštepy

Odporúčania pre dávkovanie pri transplantácii pľúc, pankreasu a transplantácii čreva sú založené na obmedzených údajoch z klinického skúšania. U pacientov po transplantácii pľúc sa takrolimus použil v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čreva v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Úpravy dávkovania u špecifických populácií pacientov

Pacienti s poruchou činnosti pečene

U pacientov so závažnou poruchou činnosti pečene sa môže vyžadovať zníženie dávky kvôli udržaniu hladín takrolimu v krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.

Pacienti s poruchou činnosti obličiek

Keďže renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2). Avšak vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania vylučovania moču).

Rasa: V porovnaní s belochmi môžu čierni pacienti vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

Pohlavie: Neexistujú žiadne dôkazy, že muži a ženy vyžadujú odlišné dávkovanie na dosiahnutie podobných minimálnych terapeutických hladín.

Pediatrickí pacienti

U pediatrických pacientov sa zvyčajne vyžadujú 1½ - 2-násobne vyššie dávky ako sú dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.

Starší pacienti

V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka u starších pacientov upravovať.

Prestavenie z cyklosporínu

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí sa prestavujú z liečby založenej na cyklosporíne na liečbu založenú na takrolime (pozri časť 4.4 a 4.5). Kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu sa neodporúča. Liečba takrolimom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi a klinického stavu pacienta. Pri zvýšených hladinách cyklosporínu v krvi sa má podanie dávky odložiť. V praxi sa liečba takrolimom začala 12 - 24 hodín po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože klírens cyklosporínu môže byť ovplyvnený.

Terapeutické monitorovanie hladín liečiva

Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení odvrhnutia a znášanlivosti u každého jednotlivého pacienta.

Na optimalizáciu dávkovania je dostupných niekoľko imunologických testov pre stanovenie koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi, vrátane poloautomatickej mikročasticovej enzýmovej imunoanalýzy (MEIA). Porovnania koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa musia zhodnotiť pozorne a na základe znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v celom objeme krvi monitorujú použitím imunoanalytických metód.

Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celkovom objeme krvi sa majú sledovať počas celého posttransplantačného obdobia. Pri perorálnom podávaní minimálne terapeutické hladiny v krvi sa majú stanoviť približne po 12 hodinách od jeho podania, tesne pred podaním nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladiny v krvi má byť na základe klinických potrieb. Vzhľadom na to, že GECROL je liek s nízkym klírensom, úpravy v dávkovacom režime sa môžu prejaviť zmenami v krvných hladinách až po niekoľkých dňoch. Minimálne terapeutické hladiny v krvi sa počas skorého posttransplantačného obdobia majú sledovať približne dvakrát za týždeň, a potom pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Minimálne terapeutické hladiny takrolimu v krvi sa majú sledovať aj po úprave dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby s liečivami, ktoré môžu meniť koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi (pozri časť 4.5).

Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, keď sa minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celom objeme krvi udržiavajú pri hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v celom objeme krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.

V klinickej praxi sa počas včasného posttransplantačného obdobia minimálne terapeutické hladiny takrolimu v celom objeme krvi obvykle pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Následne počas udržiavacej liečby boli koncentrácie v krvi zvyčajne v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neúmyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem s obsahom takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Toto viedlo k vážnym nežiaducim účinkom, zahrňujúcim odmietnutie štepu alebo k iným vedľajším účinkom, ktoré mohli vzniknúť v dôsledku nízkej alebo vysokej expozície takrolimu. Pacienti sa majú udržiavať na jednej liekovej forme s obsahom takrolimu s patričným denným dávkovacím režimom; zmeny liekovej formy alebo dávkovacieho režimu sa môžu vykonať len pod prísnym dohľadom odborníka na transplantáciu (pozri časť 4.2 a 4.8).

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa majú rutinne sledovať nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a vizuálny status, hladiny glukózy v krvi nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), vyšetrenia na hodnotenie funkcie pečene a obličiek, hematologické parametre, hodnoty koagulácie a stanovenie hladín plazmatických proteínov. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.

Ak sú v kombinácii s takrolimom užívané liečivá s s interakčným potenciálom (pozri časť 4.5) - obzvlášť silné inhibítory CYP3A4 (ako je. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycín alebo klaritromycín) alebo induktory CYP3A4 (ako je. rifampín, rifabutín), hladiny takrolimu v krvi sa majú monitorovať a v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu.

Počas užívania GECROLu je potrebné sa vyhnúť užívaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum kvôli riziku interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5).

Má sa predísť súbežnému podávaniu cyklosporínu a takrolimu a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať obozretne (pozri časť 4.2 a 4.5).

Je potrebné sa vyhnúť podávaniu vysokých dávok draslíka alebo draslík šetriacim diuretikám (pozri časť 4.5).

Niektoré kombinácie takrolimu s liekmi so známym nefrotoxickým alebo neurotoxickým účinkom môžu zvýšiť riziko týchto účinkov (pozri časť 4.5).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie v čase liečby takrolimom môže byť menej účinné. Je potrebné sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín.

Vzhľadom k tomu, že hladiny takrolimu v krvi sa môžu výrazne meniť pri hnačkových epizód, odporúča sa pri hnačkových stavoch ďalšie sledovanie koncentrácie takrolimu.

Poruchy srdca

U pacientov liečených takrolimom sa zriedkavo pozorovala hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, hlásené ako kardiomyopatie. Väčšina prípadov bola reverzibilná, vyskytli sa hlavne u detí, ktoré mali koncentrácie takrolimu v celom objeme krvi oveľa vyššie ako odporúčané maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa pozorovalo, že zvyšujú riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenie srdca, užívanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edém. Preto sa vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky imunosupresív majú sledovať pomocou vyšetrení ako echokardiografia alebo EKG pred a po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace a potom v 9 – 12 mesačných intervaloch). Ak sa vyskytnú abnormality, musí sa zvážiť zníženie dávky takrolimu alebo zmena liečby na iné imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT-interval, ale o zapríčinení Torsades de Pointes v súčasnosti chýbajú preukázateľné dôkazy. Opatrne sa musí postupovať u pacientov s diagnostikovaným alebo s podozrením na vrodený syndróm dlhého QT-intervalu.

Lymfoproliferatívne ochorenia a malignity

Pacienti liečení takrolimom hlásili vznik lymfoproliferatívnych ochorení spojených s EBV. Pacienti prestavení na terapiu takrolimom nesmú súbežne dostávať antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých ( 2 roky), EBV-VCA -negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto v tejto skupine pacientov sa ešte pred začiatkom liečby takrolimom musí zistiť sérologia EBV-VCA. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať niekoľko mesiacov, čo nie je samo o sebe indikáciou lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.

Tak ako u iných silných imunosupresívnych liečiv, riziko sekundárneho karcinómu nie je známe (pozri časť 4.8).

Tak ako u iných imunosupresívnych liečiv, z dôvodu možného rizika malígnych kožných zmien, má sa obmedziť expozícia slnečným žiarením a UV žiarením, nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, hrozí zvýšené riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne). Medzi tieto stavy patrí nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie sú častejšie v dôsledku vysokého celkového množstva imunosupresívnych škodlivín v organizme a môžu viesť k vážnym alebo smrteľným stavov, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze u imunosuprimovaných pacientoch so zhoršujúcou sa činnosťou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov užívajúcich takrolimus prejavujú príznaky poukazujúce na PRES ako bolesť hlavy, zmenený duševný stav, záchvaty a poruchy videnia, musí sa vykonať rádiologické vyšetrenie (napr. MRI). Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa náležité sledovanie krvného tlaku a záchvatov okamžité vysadenie systémovo podávaného takrolimu. Pri vykonaní vhodných opatrení dôjde u väčšiny pacientov k úplnému zotaveniu.

Osobitné populácie

Existujú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošského pôvodu a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. opakované transplantácie, dôkaz skupiny reaktívnych protilátok, PRA).

U pacientov so závažným postihnutím pečene môže byť potrebné zníženie dávok (pozri časť 4.2).

GECROL obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Systémovo dostupný takrolimus je metabolizovaný pečeňovým CYP3A4. Existuje tiež dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súbežné užívanie liekov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom užívaní akýchkoľvek látok, ktoré majú potenciál meniť metabolizmus CYP3A alebo inak ovplyvňovať krvné hladiny takrolimu, sa odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a v prípade potreby upraviť dávku takrolimu, aby sa zachovala podobná expozícia takrolimu (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory CYP3A4 potenciálne vedúce k zvýšeným hladinámtakrolimu v krvi

U nasledujúcich liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súbežné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať znížené dávky takrolimu u takmer všetkých pacientov.

Farmakokinetické štúdie naznačili, že vzostup krvných hladín je predovšetkým výsledkom zvýšenia biologickej dostupnosti takrolimu po perorálnom podaní vzhľadom na inhibíciu gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na pečeňový klírens je menej výrazný.

Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, jozamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodóne.

In vitro bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa javia nasledujúce liečivá: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón, guanidín, tamoxifén, troleandomycín.

Zaznamenalo sa, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto je potrebné sa jej vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný cez CYP 3A4 a tak zvyšovať koncentrácie takrolimu v celkovom objeme krvi.

Ďalšie interakcie potenciálne vedúce k zvýšeným hladinám takrolimu v krvi

Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa vziať do úvahy možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú afinitu k plazmatickým bielkovinám (napr. NSAID, perorálne antikoagulanciá alebo perorálne antidiabetiká).

Ďalší potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovať systémovú expozíciu takrolimom, zahrňujú prokinetiká (ako sú metoklopramid alebo cisaprid), cimetidín a hydroxid horečnato-hlinitý.

Induktory CYP3A4 potenciálne vedúce k zníženým hladinám takrolimu v krvi

U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:

Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšené dávky takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli pozorované aj klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.

Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvyšovať alebo znižovať hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov

Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.

Polčas cyklosporínu je predĺžený, ak sa súbežne podáva takrolimus. Navyše, môžu sa objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4). Bolo preukázané, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi. Vzhľadom na to, že takrolimus môže znižovať klírens kontraceptív na báze steroidov, čo vedie k zvýšenej expozícii hormónom, osobitná pozornosť sa preto musí venovať rozhodnutiu o užívaní kontraceptív.

K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika statínov sa z veľkej časti nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.

Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať klírens a zvyšovať polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Ostatné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom

Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol(sulfametoxazol + trimetoprim), nesteroidné antiflogistiká (NSAID), ganciklovir alebo aciklovir).

Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofénu v spojení s takrolimom.

Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa predísť vysokému príjmu draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón) (pozri časť 4.4).

Imunosupresíva môžu ovplyvniť reakciu na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Má sa vyhnúť použitiu živých atenuovaných vakcín (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza placentou. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie relevantné epidemiologické údaje. Liečba takrolimom sa môže zvážiť u gravidných žien, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva a ak očakávaný prínos vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade in utero expozície liečivom sa odporúča monitorovanie novorodenca kvôli možným nežiaducim účinkom takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) (výskyt 66 zo 123 novorodencov, t.j. 53,7 %, avšak ďalšie údaje ukazujú, že väčšina novorozencov má vzhľadom k tehotenskému veku normálnu pôrodnú hmotnosť), ako aj hyperkaliémia u novorodencov (výskyt 8 zo 111 novorodencov, t.j. 7,2 %), hoci táto sa upraví na fyziologické hodnoty spontánne.

U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).

Laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prestupuje do materského mlieka. Keďže škodlivé účinky na novorodenca sa nedajú vylúčiť, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú GECROL.

Fertilita

Negatívny účinok takrolimu na samčiu plodnosť v podobe zníženého počtu a pohyblivosti spermií bol pozorovaný u potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Tento účinok sa môže zosilniť, ak sa GECROL podáva v kombinácii s alkoholom. Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve takrolimu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacerých liekovčasto ťažké stanoviť.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo odpovedajú na zníženie dávky. Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10);

Časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

časté: ischemické poruchy koronárnej artérie, tachykardia

menej časté: ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne arytmie, palpitácie, abnormálne EKG nálezy, abnormality srdcového rytmu a tepu

zriedkavé: perikardiálna efúzia

veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému

časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky vyšetrení červených krviniek

menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky vyšetrení koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia

zriedkavé: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia

Poruchy nervového systému

veľmi časté: bolesti hlavy, triaška

časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému

menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, abnormality v používaní reči a jazyka, amnézia

zriedkavé: hypertónia

veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka

časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka

menej časté: katarakta

veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu

časté: tinitus

menej časté: hypoakúzia

zriedkavé: neurosenzorická hluchota

veľmi zriedkavé: poruchy sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna efúzia, faryngitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly

menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma

zriedkavé: akútny respiračný distres syndróm

Poruchy gastrointestinálneho traktu

veľmi časté: hnačka, nauzea

časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, vredy a perforácie gastrointestinálneho traktu, krvácania do gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky a symptómy, zápcha, plynatosť, meteorizmus a distenzia, riedka stolica, gastrointestinálne príznaky a symptómy

menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená hladina amylázy v krvi, ochorenie gastroezofagálneho reflexu, poruchy vyprázdňovania žalúdka

zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest

veľmi časté: poškodenie činnosti obličiek

časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu

menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm

veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie

menej časté: dermatitída, fotosenzitivita

zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)

veľmi zriedkavé: Stevens-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta

menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému

zriedkavé: hirzutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy

veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia

časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodnenie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, iné abnormality elektrolytov

menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia

Infekcie a nákazy

Ako je známe aj u iných silných imunosupresívnych liečiv, pacienti užívajúci takrolimus sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované a lokálne infekcie.

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane takrolimu, boli hlásené prípady neuropatie spojenej s BK vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom.

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Boli zaznamenané chyby v liečbe, ktoré zahrňovali neumyselné, náhodné alebo neodkontrolované zámeny liekových foriem takrolimu s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním. Boli hlásené početné prípady súvisiace s odmietnutím transplantátu (frekvenciu nie je možné stanoviť z dostupných údajov).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Pacienti užívajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku malígnych

novotvarov. V súvislosti s liečbou takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne nádory vrátane

EBV-pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy ciev

veľmi časté: hypertenzia

časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy

menej časté: infarkt, trombóza hĺbkových žíl končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a pocit nepohodlia, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená telesná hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty

menej časté: multiorgánové zlyhanie, ochorenie podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie telesnej hmotnosti

zriedkavé: smäd, pády, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy

veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému

U pacientov užívajúcich takrolimus boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest

časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka, cholangitída

zriedkavé: trombóza artérie pečene, venookluzívne ochorenie pečene

veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodu

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a krvácanie z uteru

Psychické poruchy

veľmi časté: nespavosť

časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy

menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Bolo hlásených niekoľko prípadov náhodného predávkovania; príznaky zahrňovali tras, bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, infekcie, žihľavku, letargiu, zvýšenú koncentráciu močovinového dusíka v krvi a zvýšenú koncentráciu kreatinínu v sére a zvýšené hladiny alanínaminotransferázy.

Špecifické antidotum pri liečbe GECROLom nie je dostupné. Pokiaľ dôjde k predávkovaniu, musia sa vykonať všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba. Na základe vysokej molekulovej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a silnej väzby na proteíny erytrocytov a plazmatické proteíny sa dá očakávať, že sa takrolimus nebude dialyzovať. U jednotlivých pacientov s veľmi vysokými plazmatickými hladinami je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípade perorálnej intoxikácie môže pomôcť výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa vykonajú krátko po užití.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu

ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku

Predpokladá sa, že účinky takrolimu na molekulovej úrovni sprostredkuje väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín, čo vedie k inhibícii signálu na transdukčnej dráhe T-buniek, ktorá je závislá od vápnika, čím bráni transkripcii určitého setu génov cytokínu.

Takrolimus je silne účinné imunosupresívne liečivo a jeho aktivita sa dokázala v in vitro a in vivo experimentoch.

Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú prevažne zodpovedné za odmietnutie štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a T-pomocných-buniek závislých od proliferácie B-buniek, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.

Klinická účinnosť a bezpečnosť kapsúl takrolimu v dávkovaní dvakrát denne u primárnych orgánových transplantácií

V prospektívnych publikovaných štúdiách bol takrolimus sledovaný ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto publikovaných štúdiách sa javil podobne tomu, ktorý bol zaznamenaný vo veľkých štúdiách, kde bol takrolimus použitý v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované ďalej.

Transplantácia pľúc

Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1 na takrolimus alebo na cyklosporín. Terapia takrolimom sa začínala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera prežívania pacientov po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 % v skupine s cyklosporínom.

V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 20 ng/ml. Miera prežívania pacientov po jednom bola 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov v skupine s cyklosporínom, miera prežívania po dvoch bola 76 % voči 66 %. Akútnych rejekčných epizód na 100 pacientskych dní bolo numericky menej v skupine s takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínom (p = 0,025). Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo zmenu na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči 24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň a perorálne bol takrolimus podávaný v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 12 až 15 ng/ml. Miera prežívania po jednom roku bola 73,1 % v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom. Bez akútnej rejekcie bolo viac pacientov v skupine s takrolimom po 6 mesiacoch (57,7 % verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %).

V troch štúdiách bola miera prežívania podobná. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší s takrolimom vo všetkých troch štúdiách a v jednej štúdii zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans s takrolimom.

Transplantácia pankreasu

V multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov so simultánne transplantovaným pankreasom a obličkou, ktorí boli randomizovaní na takrolimus (n=103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka takrolimu podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľové hladiny na konci dávkového intervalu 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až 10 ng/ml po 6. mesiaci. Miera prežívania pankreasu bola po 1 roku signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3 % verzus 74,5 % s cyklosporínom (p < 0,0005), kým miera prežívania obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6 takrolimových pacientov vyžadovalo alternatívnu liečbu.

Transplantácia čreva

Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa užívania takrolimu na primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizón, bola miera prežívania po 1 roku 75 %, 54 % po 5 rokoch a 42 % po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas 11 rokov.

Predpokladá sa, že množstvo inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV infekcií, augmentácia kostnej drene, doplnkové používanie antagonistu interleukínu-2 daclizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami na konci dávkového intervalu 10 až 15 ng/ml a najnovšie ožarovanie štepu, prispieva k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii v priebehu času.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U ľudí sa preukázalo, že takrolimus je schopný absorbovať sa cez gastrointestinálny trakt. Po perorálnom podaní kapsúl takrolimu sa dosiahne maximum koncentrácie (C_max) takrolimu v krvi približne za 1 – 3 hodiny. Zdá, že u niektorých pacientov sa takrolimus absorbuje kontinuálne počas dlhšej doby, čo má za následok relatívne plochý absorpčný profil. Priemerná hodnota biologickej dostupnosti po perorálnom podaní takrolimu je v rozsahu 20 % - 25 %.

Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia takrolimu do 3 dní.

U zdravých jedincov bolo preukázané, že GECROL 0,5 mg, GECROL 1 mg a GECROL 5 mg tvrdé kapsuly sú bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentnej dávke.

Rýchlosť absorpcie a množstvo absorbovaného takrolimu je najväčšie nalačno. Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, pričom tento účinok je najzreteľnejší po prijatí jedla s vysokým obsahom tuku. Účinok po konzumácii jedla s vysokým obsahom cukrov je menej efektívny.

U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola perorálna biologická dostupnosť takrolimu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom tuku (34 % kalórií). Zníženie AUC (27 %) a C_max (50 %) a zvýšenie t_max (173 %) v celom objeme krvi bolo evidentné.

V štúdii stabilizovaných pacientov s transplantátom obličiek, ktorým bol podaný takrolimus okamžite po skonzumovaní štandardných kontinentálnych raňajok, bol účinok na perorálnu biologickú dostupnosť menej výrazný. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a C_max (15 až 38 %) a zvýšenie t_max (38 % až 80 %) v celom objeme krvi.

Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu.

Medzi hladinami AUC a minimálnymi terapeutickými hladinami v celkovom objeme krvi v rovnovážnom stave je výrazná korelácia. Monitorovanie terapeutických hladín na konci dávkového intervalu v celkovom objeme krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia

Distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii u ľudí môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne na erytrocyty v distribučnom pomere koncentrácie v celkovom objeme krvi/plazme približne 20:1.

V plazme sa takrolimus značne (> 98.8 %) viaže na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín. Takrolimus sa rozsiahle distribuuje v tele. Distribučný objem v rovnovážnom stave založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na celkovom objeme krvi sú priemerne 47,6 l.

Metabolizmus a biotransformácia

Takrolimus sa prevažne metabolizuje v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. V systémovom obehu je prítomný len jeden z inaktívnych metabolitov v nízkej koncentrácii. Vzhľadom na to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Vylučovanie

Takrolimus je liečivo s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný telesný klírens (TBC) stanovený z koncentrácií v krvi bol 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Predpokladá sa, že také faktory ako nízky hematokrit a hladiny proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sa považujú zodpovednými za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný polčas v celkovom objeme krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických pacientov s transplantátom pečene je stredný polčas priemerne 11,7 hodiny, resp. 12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodiny u dospelých recipientov transplantátu obličky. Zvýšené hodnoty klírensu prispievajú ku kratšiemu polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Po intravenóznom a perorálnom podaní ¹⁴C-značeného takrolimu bola väčšina rádioaktivity eliminovaná stolicou. Približne 2 % rádioaktivity boli eliminované močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu bolo detegované v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli primárne postihnuté pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.

Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast.

Bol pozorovaný negatívny vplyv takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu a pohyblivosti spermií.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

Povidón K-30

Sodná soľ kroskarmelózy (E468)

Bezvodá laktóza

Magnéziumstearát

Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 0,5 mg:

Oxid titaničitý (E 171)

Žltý oxid železitý (E 172)

Želatína

Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 1 mg:

Oxid titaničitý (E 171)

Želatína

Tvrdá želatínová kapsula GECROLu 5 mg:

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Želatína

6.2 Inkompatibility

Takrolimus je inkompatibilný s PVC. Sondy, injekčné striekačky a ostatný materiál, ktorý sa používa na prípravu alebo podanie suspenzie obsahu kapsúl GECROLU nesmú obsahovať PVC.

6.3 Čas použiteľnosti

27 mesiacov

Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC - hliníkové blistre

10 kapsúl v blistri. Blistre s vysušovadlom sú v hliníkovom obale.

Veľkosť balení:

30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

HEATON a.s.

Na Pankráci 14

140 00 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

GECROL 0,5 mg: 59/0825/10-S

GECROL 1 mg: 59/0826/10-S

GECROL 5 mg: 59/0827/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2011