Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabin Actavis 38 mg/ml

prášok na infúzny roztok

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabin Actavis a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Actavis

3. Ako používať Gemcitabin Actavis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabin Actavis

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabin Actavis a na čo sa používa

Gemcitabin Actavis patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin Actavis sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin Actavis sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• rakovina pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc) samotatne alebo spolu s cisplatinou.

• rakovina podžalúdkovej žľazy – pankreasu.

• rakovina prsníka, spolu s paklitaxelom.

• rakovina vaječníkov, spolu s karboplatinou.

• rakovina močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Actavis

Nepoužívajte Gemcitabin Actavis:

• ak ste alergický na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Pred podaním prvej infúzie vám odoberú vzorky krvi na vyhodnotenie, či vaše obličky a pečeň pracujú správne. Pred každou infúziou vám odoberú vzorky krvi, aby sa zistilo, či máte dostatočné množstvo krviniek na to, aby ste mohli dostávať Gemcitabin Actavis. Lekár môže rozhodnúť o zmene dávky alebo oddialení liečby v závislosti od vášho celkového zdravotného stavu a v prípade a príliš nízkeho počtu krviniek. Pravidelne vám budú odoberať vzorky krvi na vyhodnotenie, či vaše obličky a pečeň pracujú správne.

Predtým, ako začnete používať Gemcitabin Actavis, obráťte sa na svojho lekára:

- ak máte, alebo ste mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev alebo problémy s obličkami;

- ak ste nedávno podstúpili alebo podstupujete rádioterapiu (liečba ožarovaním);

- ak vás nedávno očkovali;

- ak pocítite ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý a ste veľmi bledý (môže to byť znak zlyhania obličiek alebo problémov s pľúcami);

• ak sa u vás počas liečby týmto liekom vyskytne bolesť hlavy, závraty, zmätenosť, záchvaty (kŕče), poruchy videnia alebo zmeny videnia, bezodkladne zavolajte svojmu lekárovi. Môže sa jednať o veľmi zriedkavý vedľajší účinok na nervový systém, ktorý sa volá syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie.

• ak sa u vás vyskytne generalizovaný opuch (postihujúci celé telo), dýchavičnosť alebo prírastok telesnej hmotnosti, môžu to byť príznaky úniku tekutín z vašich krvných ciev do tkanív.

Použitie u detí a dospievajúcich

Tento liek sa neodporúča používať u detí do 18 rokov veku z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.

Iné lieky a Gemcitabin Actavis

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane očkovacích vakcín a liekov bez lekárskeho predpisu;alebo ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo budete liečený rádioterapiou, povedzte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete používať tento liek. Je potrebné sa vyhnúť používaniu Gemcitabinu Actavis počas tehotenstva. Váš lekár sa s vami porozpráva o možnom riziku používania Gemcitabinu Actavis počas tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Počas liečby Gemcitabinom Actavis musíte dojčenie prerušiť.

Plodnosť

Mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a počas nasledujúcich 6 mesiacov po ukončení liečby Gemcitabinom Actavis. Ak by ste chceli splodiť dieťa počas liečby alebo počas nasledujúcich 6 mesiacov po jej ukončení, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Pred začatím liečby sa možno budete chcieť poradiť sa o uchovávaní (konzervácii) spermií.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabín Actavis môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak si nie ste istí, že liečba Gemcitabinom Actavis u vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Gemcitabin Actavis obsahuje sodík

Gemcitabin Actavis obsahuje 3,56 mg (menej ako 1 mmol) sodíka v jednej 200 mg injekčnej liekovke, 17,81 mg (menej ako 1 mmol) sodíka v jednej 1 g injekčnej liekovke a 35,62 mg (1,54 mmol) sodíka v jednej 2 g injekčnej liekovke. Toto je potrebné zvážiť u pacientov, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

3. Ako používať Gemcitabin Actavis

Odporúčaná dávka Gemcitabinu Actavis je 1 000 až 1 250 miligramov na každý štvorcový meter plochy povrchu vášho tela.

Na určenie plochy povrchu vášho tela vám zmerajú vašu výšku a hmotnosť. Váš lekár vám na základe tejto vypočítanej hodnoty určí správnu dávku. Toto dávkovanie môže lekár upraviť alebo môže oddialiť liečbu v závislosti od vášho krvného obrazu a celkového zdravotného stavu.

Ako často dostanete infúziu Gemcitabinu Actavis závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Lekár alebo nemocničný lekárnik prášok Gemcitabinu Actavis pred podaním rozpustí.

Gemcitabin Actavis vždy dostanete formou infúzie do jednej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, musíte ihneď kontaktovať svojho lekára:

• Horúčka alebo infekcia (časté, môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné príznaky infekcie (môžete mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Anafylaktická reakcia (závažná precitlivenosť/alergická rekcia): kožná vyrážka vrátane začervenanej svrbiacej kože, opuch rúk, chodidiel, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní), sipot, rýchly tlkot srdca (tachykardia), a môžete mať pocit, že omdliete (samovoľná strata vedomia spôsobená nedostatočným zásobením mozgu krvou) (veľmi zriedkavé, môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí).

• Hemolyticko-uremický syndróm: extrémna únava a slabosť, purpura (drobné červené bodky na koži) alebo malé plochy s krvnými podliatinami na koži (modriny), náhle zlyhávanie obličiek (nízka tvorba moču/alebo žiadna tvorba moču) a znaky infekcie. To môže viesť k úmrtiu (menej časté, môže postihnúť až 1 z 100 ľudí).

• Potenciálne život ohrozujúce kožné reakcie (toxická epidermálna nekrolýza (TEN), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS)): závažná vyrážka sprevádzaná svrbením, pľuzgiere alebo odlupovanie kože. Kožné vyrážky sú často sprevádzané príznakmi podobnými chrípke (veľmi zriedkavé, môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí).

• Bolesť hlavy spojená s poruchami videnia, zmätenosť, záchvaty alebo kŕče (syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie) (veľmi zriedkavé, môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí).

• Generalizovaný opuch (postihujúci celé telo), dýchavičnosť alebo zvýšenie hmotnosti, pretože môže dochádzať k presakovaniu tekutín z vašich krvných ciev do tkanív (syndrómu kapilárneho úniku) (veľmi zriedkavé, môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí).

Ďalšie vedľajšie účinky súvisiace s Gemcitabinom Actavis môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)

Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

Nízky počet bielych krviniek

Nízky počet krvných doštičiek

Ťažkosti s dýchaním

Vracanie

Nevoľnosť

Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca

Vypadávanie vlasov

Problémy s pečeňou: zistené z nezvyčajných výsledkov krvných testov

Krv v moči

Nezvyčajné výsledky testov moču: bielkovina v moči

Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre).

Častévedľajšie účinky (môžu postihnúťaž 1 zo 10 ľudí)

Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

Anorexia (nechutenstvo)

Bolesť hlavy

Nespavosť

Ospalosť

Kašeľ

Nádcha

Zápcha

Hnačka

Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

Svrbenie

Potenie

Bolesť svalov

Bolesť chrbta

Horúčka

Slabosť

Triaška.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 100 ľudí)

Mozgová mŕtvica

Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

Zlyhanie srdca

Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzdušných vačkov v pľúcach)

Kŕč dýchacích ciest (sipot)

Zmeny na röntgenovom snímku hrudníka (zjazvenie pľúc)

Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene, ktoré môže byť život ohrozujúce

Zlyhanie obličiek

Hemolyticko-uremický syndróm: extrémna únava a slabosť, purpura (drobné červené bodky na koži) alebo malé plochy s krvnými podliatinami na koži (modriny), náhle zlyhanie obličiek (nízka tvorba moču/alebo žiadna tvorba moču) a príznaky infekcie, môžu viesť k úmrtiu.

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1000 ľudí)

Srdcový záchvat (infarkt myokardu)

Nízky krvný tlak

Odumretie tkaniva prstov na rukách alebo nohách

Tekutina v pľúcach

Syndróm respiračnej tiesne dospelých (závažný zápal pľúc spôsobujúci zlyhanie dýchania)

Tvorba šupín, tvorba pľuzgierov alebo vriedkov na koži

Reakcie v mieste podania injekcie

Radiačná toxicita – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v dôsledku lečby ožarovaním

Reakcia z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu slnkom), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí)

Zvýšený počet krvných doštičiek

Anafylaktická reakcia (závažná precitlivenosť/ alergická rekcia)

Ischemická kolitída (zápal sliznice hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

Odlupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm)

Syndróm kapilárneho úniku (presakovanie tekutiny z krvných ciev do tkanív)

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (neurologický stav s príznakmi, ktoré zahŕňajú záchvaty, bolesť hlavy, zmätenosť a poruchy videnia).

Môže sa u vás objaviť akýkoľvek z týchto príznakov a/alebo stavov. Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gemcitabin Actavis

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neotvorená injekčná liekovka

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Otvorená injekčná liekovka

Po otvorení sa má obsah injekčnej liekovky rekonštituovať, ak je potrebné môže sa ďalej riediť, a musí sa ihneď použiť. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nepoužívajte tento liek ak spozorujete, že obsahuje akékoľvek častice.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabin Actavis obsahuje

• Liečivo je gemcitabín (vo forme hydrochloridu). Po rekonštitúcii jeden ml Gemcitabinu Actavis obsahuje 38 mg gemcitabínu. Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg, 1 g alebo 2 g gemcitabínu.

• Ďalšie zložky sú: manitol (E421), trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný 1 N (na úpravu pH).

Ako vyzerá Gemcitabin Actavis a obsah balenia

Gemcitabin Actavis prášok na infúzny roztok je biely až takmer biely prášok alebo zhluk. Po rozpustení v 0,9 % roztoku chloridu sodného vytvára číry až svetlo opalizujúci, bezfarebný až svetložltý roztok.

Gemcitabin Actavis je balený v bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke s brómobutylovou zátkou, zapečatenou hliníkovým uzáverom s plastovým viečkom. Injekčná liekovka môže (ale nemusí) byť balená v ochrannom plastovom obale.

Veľkosti balenia

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island

Výrobcovia

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd., Bukurešť, 011171, Rumunsko

Actavis Italy S.p.A – Nerviano Plant

Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI), Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko Gemcitabine Actavis 38 mg/ml, poeder voor oplossing voor infusie

Bulharsko Gitrabin

Estónsko Gemcitabin Actavis

Island Gitrabin

Litva Gemcitabine Actavis 38 mg/ml, miteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko Gemcitabin Actavis

Malta Gemcitabin Actavis

Poľsko Gitrabin

Rumunsko Gitrabin 38 mg/ml flacon pulbere pentru solutie perfuzabila

Slovinsko Gitrabin

Slovenská republika Gemcitabin Actavis 38 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Slovenskej republiky/www.sukl.sk.

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie

Cytotoxický liek

Pokyny na zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa bezpečnostných predpisov pre cytostatické látky. S infúznym roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a má sa použiť ochranný plášť a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie sa má doplniť o masku a ochranné okuliare.

Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva,vyhľadte lekára. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a následné riedenie, ak je to potrebné)

Na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu sa musí použiť 0,9 % (9 mg/ml)injekčný roztok chloridu sodnéhobez konzervačných prísad. S ohľadom na rozpustnosť je po rekonštitúcii maximálna koncentrácia gemcitabínu 40 mg/ml. Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu je potrebné sa vyhnúť.

• Počas rekonštitúcie a akéhokoľvek ďalšieho riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznou infúziou používajte aseptickú techniku.

• Na rekonštitúciu pridajte potrebné množstvo sterilného injekčného roztoku chloridu sodného

9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad (ako je nižšie uvedené v tabuľke) a zatraste liekovkou, aby sa prášok úplne rozpustil.

Veľkosť balenia	Množstvo sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad, ktorý je potrebné pridať	Celkové množstvo rekonštituovaného roztoku	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1 g	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
2 g	50 ml	52,6 ml	38 mg/ml

Následne môže byť vykonané ďalšie riedenie sterilným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)bez konzervačných prísad. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až svetlo slamovožltý.

• Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Ak sa objavia častice, roztok nepodávajte.

Odpad vzniknutý z lieku ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na riedenie a podanie lieku, zlikvidujte podľa štandardných postupov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Actavis 38 mg/ml,

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml rekonštituovaného infúzneho roztoku (pozri časť 6.6) obsahuje 38 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

200 mg injekčná liekovka:

Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Obsahuje približne 0,15 mmol (3,56 mg) sodíka na 200 mg injekčnú liekovku.

1g injekčná liekovka:

Každá injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Obsahuje približne 0,77 mmol (17,81 mg) sodíka na 1 g injekčnú liekovku.

2g injekčná liekovka:

Každá injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Obsahuje približne 1,54 mmol (35,62 mg) sodíka na 2 g injekčnú liekovku.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely zhluk. Po rekonštitúcii v 0,9 % chloride sodnom je roztok číry až svetlo opalizujúci, bezfarebný až slabožltý.

pH rekonštituovaného roztoku v 0,9 % chloride sodnom je 3,0 ± 0,3.

Osmolarita rekonštituovaného roztoku (38 mg/ml gemcitabínu vo forme hydrochloridu v 0,9 % roztoku chloridu sodného) je 775 mosmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc. Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epitelálnym karcinómom vaječníkov. V kombinácii s karboplatinou je indikovaný u pacientov s relapsom nasledujúcim po aspoň 6 mesačnom období bez opätovného výskytu ochorenia, po liečbe prvej voľby založenej na platine.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala zahŕňať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná ako 30-minútová infúzia. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčaných dávkach 70 mg/m²v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu..

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týžden počas 7 týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce cykly majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 po sebe idúcich týždňov, po nich má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týžden počas troch týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu.

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²plochy povrchu tela, podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia v 1. a 8. deň každého 21 dňového liečebného cyklu. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu. Cisplatina sa podávala v dávkach v rozmedzí 75 – 100 mg/m²raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba

Odporúča sa používať gemcitabín spoločne s paklitaxelom podľa nasledujúceho postupu:

Paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva ako intravenózna infúzia počas 3 hodín v 1. deň, nasleduje gemcitabín (1 250 mg/m²) ako intravenózna infúzia počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového liečebného cyklu. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu. Pred liečbou kombináciou gemcitabín + paklitaxel má byť absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Kombinovaná liečba

V kombinácii s karboplatinou je odporúčaná dávka gemcitabínu 1 000 mg/m², podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. V 1. deň cyklu sa po gemcitabíne podá karboplatina do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC)4 mg/ml/min.

Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na zistenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné vyšetrenia a kontroly funkcie pečene a obličiek. Na základe stupňa toxicity je možné pristúpiť k zníženiu dávky, a to medzi jednotlivými cyklami ako aj v rámci jedného cyklu. Vo všeobecnosti, pri závažnej (stupeň 3 alebo 4) nehematologickej toxicite, s výnimkou nauzey/zvracania, sa má liečba gemcitabínom prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúcim lekárom. Dávky sa nemajú podávať dovtedy, pokým lekár nezhodnotí, že príznaky toxicity vymizli. Úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky sledovaný počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Počas cyklu

Úpravy dávky gemcitabínu počas cyklu sa majú vykonať podľa nasledujúcej schémy:

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou počas cyklu pri karcinóme močového mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechať dávku *

* Vynechaná liečba sa počas cyklu neobnoví , ak absolútny počet granulocytov nedosiahne najmenej 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s paklitaxelom počas cyklu pri karcinóme prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabinu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – <1200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechať dávku*

* Vynechaná liečba sa počas cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne najmenej 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania gemcitabínu počas cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabinu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 – < 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Nepodať*

* Vynechaná liečba sa počas cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne najmenej 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch pri všetkých indikáciách

Dávka gemcitabinu sa má znížiť na 75 % pôvodnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 (x 10⁶/l) počas viac ako 5 dní,

• absolútny počet granulocytov < 100 (x 10⁶/l) počas viac ako 3 dni,

• febrilná neutropénia,

• počet krvných doštičiek < 25 000 (x 10⁶/l),

• oddialenie cyklu o viac ako týždeň z dôvodu toxicity.

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak dôjde k extravazácii, vo všeobecnosti sa musí podávanie okamžite ukončiť a má sa začať podávať znovu do inej krvnej cievy. Po podaní je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Špeciálne populácie

Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek

U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Gemcitabín bol dobre znášaný u pacientov starších ako 65 rokov. Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je potrebné upravovať dávkovanie u týchto pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, uvedených v časti 6.1.

Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí supresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa zvážiť upravenie alebo prerušenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávok a zriedkavo je potrebné prerušiť liečbu. Po ukončení podávania gemcitabínu môže krvný obraz naďalej klesať. U pacientov s poškodením kostnej drene sa má liečba začať s opatrnosťou. Rovnako ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej chemoterapie s gemcitabínom, musí sa zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými metastázami v pečeni alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže viesť k zhoršeniu existujúceho poškodenia pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcií pečene a obličiek.

U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podaná súbežne s gemcitabínom alebo s odstupom ≤ 7 dní): Bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie, pozri časť 4.5).

Očkovanie živými vakcínami

U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie (vakcínou proti žltej zimnici a inými živými oslabenými vakcínami pozri časť 4.5).

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami sa vyskytli hlásenia syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) s potenciálne závažnými následkami. U väčšiny pacientov, ktorým sa podával gemcitabín a vyskytol sa u nich PRES, boli hlásené – akútna hypertenzia a epileptické záchvaty; mohli by však byť prítomné aj iné príznaky ako bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota. V optimálnom prípade je diagnóza potvrdená snímkami z magnetickej rezonancie (MRI). Pre PRES bolo typické, že bol pri použití vhodných podporných opatrení reverzibilný Ak sa počas liečby rozvinie PRES, gemcitabín sa má definitívne vysadiť a majú vykonať podporné opatrenia vrátane regulácie krvného tlaku a protizáchvatovej liečby.

Kardiovaskuárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo vaskulárnych porúch sa musí gemcitabín podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Syndróm kapilárneho úniku

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8) boli hlásené prípady syndrómu kapilárneho úniku. Tento stav je zvyčajne liečiteľný, ak sa rozpozná včas a je vhodne zvládnutý, ale bolo zaznamenaných niekoľko smrteľných prípadov. Tento stav zahŕňa systémovú kapilárnu hypermeabilitu pri ktorej tekutina a proteíny z intravaskulárneho priestoru presakujú do interstícia. Klinické znaky zahŕňajú celkový opuch, priberanie na hmotnosti, hypoalbuminémiu, ťažkú/závažnú hypotenziu, akútne poškodenie obličiek a pľúcny edém. Ak sa počas terapie objaví syndróm kapilárneho úniku, má sa liečba gemcitabínom prerušiť a vykonať podporné opatrenia. Syndróm kapilárneho úniku sa môže objaviť pri neskorších cykloch a v literatúre bol asociovaný so syndrómom respiračnej tiesne dospelých.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané aj pulmonálne účinky, niekedy závažné (ako napríklad pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne dospelých (Adult respiratory distress syndrom, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, musí sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

Hemoliticko-uremický syndróm

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli zriedkavo hlásené (údaje po uvedení lieku na trh) klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je potenciálne život ohrozujúca porucha. Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte počas 6 mesiacov po jej ukončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík.

Jedna 200 mg injekčná liekovka gemcitabínu obsahuje 3,56 mg (< 1 mmol) sodíka.

Jedna 1 g injekčná liekovka gemcitabínu obsahuje 17,81 mg (< 1 mmol) sodíka .

Jedna 2 g injekčná liekovka gemcitabínu obsahuje 35,62 mg (1,54 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súbežne s gemcitabínoum alebo s odstupom ≤ 7 dní) – Toxicita spojená s touto liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m²podaný súbežne počas až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným ožiarením hrudníka pacientom s nemalobunkovým karcinómom pľúc po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián ožarovaného objemu 4,795 cm³). Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníka 66 Gy boli aplikované súčasne s gemcitabínom (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami ožiarenia ešte nebol pre všetky typy nádorov určený.

Nesúbežná (podaná s odstupom > 7 dní) – Analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožiarení, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po doznení akútnych prejavov účinkov z ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo pozorované radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika vzniku systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu, sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ženy je potrebné upozorniť, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď informovali ošetrujúceho lekára ak predsa otehotnejú.

Laktácia

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie sa musí počas liečby gemcitabínom ukončiť.

Fertilita

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto mužo

v, ktorí budú liečení gemcitabínom treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte počas 6 mesiacov po jej ukončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou gemcitabínom z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlásť v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli vozidlá a ani neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie hladín pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, zaznamenané približne u 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené približne u 50 % pacientov; dyspnoe bola hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky s výskytom približne u 25 % pacientov a spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií je ovplyvnená dávkou, rýchlosťou podávania infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie ako sú pokles počtu krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a ich frekvencií vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia 3. stupňa = 19,3 %; 4. stupňa = 6 %) Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a ovplyvňuje hlavne počet granulocytov (pozri časti 4.2 a 4.4). Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Insomnia Somnolencia Menej časté Cerebrovaskulárna príhoda Veľmi zriedkavé Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru Zlyhanie srdca Zriedkavé Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény Hypotenzia Veľmi zriedkavé Syndróm kapilárneho úniku (pozri časť 4.4 )
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe (zvyčajne mierna a rýchlo ustúpi bez liečby) Časté Kašeľ Rinitída Menej časté Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu liečbu Zriedkavé Edém pľúc Syndróm respiračnej tiesne dospelých (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nauzea Časté Hnačka Stomatitída a tvorba vredov v ústnej dutine Zápcha Veľmi zriedkavé Ischemická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšenie hladín pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté Zvýšenie hladiny bilirubínu Menej časté Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti Zriedkavé Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov Tvorba vredov Tvorba pľuzgierikov a rán Tvorba šupín Veľmi zriedkavé Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria Menej časté Renálne zlyhanie – (pozri časť 4.4) Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke - najčastejšími príznakmi sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a ťažkosti so spánkom. Edém/perifélny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby. Časté Horúčka Asténia Zimnica Zriedkavé Reakcie v mieste podania infúzie, prevažne mierneho charakteru
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé Radiačná toxicita (pozri časť 4.5) Reakcia z ožiarenia („radiation recall“)

Použitie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paclitaxelom. Zvýšený výskyt týchto nežiaducich reakcií však nie je spojený so zvýšeným výskytom infekcií alebo krvácavých stavov. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustupuje po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus kombinácia gemcitabínu s paklitaxelom
	Počet (%) pacientov
	Skupina s paklitaxelom (n = 259)		Skupina s kombináciou gemcitabínu s paklitaxelom (n = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	1 4(5,3)	1 (0,4)

* Neutropénia 4. stupňa trvájúca viac ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % v skupine pacientov s kombináciou gemcitabínu s paklitaxelom a u 5 % pacientov v skupine s paklitaxelom.

Použitie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus kombinácia gemcitabínu s cisplatinou
	Počet (%) pacientov
	Skupina s MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (n = 196)		Skupina s kombináciou gemcitabínu s cisplatinou (n = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
Nauzea a zvracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Použitie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus kombinácia gemcitabínu s karboplatinou
	Počet (%) pacientov
	Skupina s karboplatinou (n = 174)		Skupina s kombináciou gemcitabínu s karboplatinou (n = 175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
Febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
Infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1(0,6)

Senzorická neuropatia sa vyskytovala tiež častejšie v skupine s kombináciou gemcitabínu s karboplatinou ako pri použití samotnej karboplatiny.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom Podávané boli jednotlivé dávky do 5 700 mg/m²vo forme intravenóznych infúzií, počas 30 minút, každý druhý týždeň, s klinicky prijateľnou toxicitou. Ak je podozrenie na predávkovanie, pacientovi má sa sledovať krvný obraz a podľa potreby podať podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC) je pyrimidínový antimetabolit, ktorý sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je spôsobený inhibíciou syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. V prvom prípade dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov a predovšetkým dCTP. V druhom prípade, dFdCTP taktiež súťaží s dCTP o včlenenie do DNA (autopotenciácia).

Podobným spôsobom sa môže malé množstvo gemcitabínu včleňovať do RNA. Takýmto spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje včlenenie dFdCTP do DNA. DNA-polymeráza epsilon nie je schopná odstrániť gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po včlenení gemcitabínu do DNA sa do vytvoreného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po včlenení do DNA sa gemcitabín sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Farmakodynamické účinky

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významnú cytotoxické účinky proti množstvu kultivovaných myších a ľudských tumorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých podmienok blokuje progresiu buniek z G1 do S-fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorová aktivita v predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch tumorov je antitumorová aktivita gemcitabínu závisla na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna antitumorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach, s významnou antitumorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelunepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientami s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8 % oproti 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo u pacientov liečených gemcitabínom, v porovnaní s pacientami liečenými 5-fluorouracilom, pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 mesiaca na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 mesiaca na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientami s inoperabilným, lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % oproti 12,0 %, p < 0,0001). U pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou, bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 mesiaca na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004).

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatiny a etopozidu (40,6 % v porovnaní s 21,2 %, p = 0,025). U pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina, v porovnaní s pacientami liečenými kombináciou etopozid/cisplatina, bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 mesiaca na 6,9 mesiaca (p = 0,014).

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby prvej línie založenej na platine randomizovaných na liečbu kombináciou gemcitabínu s karboplatinou (GCb) alebo na liečbu karboplatinou (Cb). U pacientok v skupine s GCb, v porovnaní s pacientkami v skupine s Cb, bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 mesiaca na 8,6 mesica (log-rank p = 0,0038). Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb skupine oproti 30,9 % v Cb skupine (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 mesiaca (Cb) (p = 0,73) v prospech skupiny GCb.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % v danom poradí (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu bola sledovaná u 353 pacientov v siedmich štúdiách. 121 žien a 232 mužov vo veku 29 až 79 rokov. Z týchto pacientov malo približne 45 % nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % malo diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pre dávky v rozpätí 500 až 2 592 mg/m², ktoré boli podávané vo forme infúzií počas 0,4 až 1,2 hodiny, boli zistené nasledujúce farmakokinetické parametre.

Absorpcia

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané do 5 minút od ukončenia infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 min sú vyššie ako 5 µg/ml približne počas 30 minút po ukončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov

(variabilita medzi jednotlivcami bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nezávisel od pohlaví.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Biologický polčas: V rozmedzí 42 až 94 minút, v závislosti od veku a pohlavia.

Pri odporúčanom režime dávkovania sa má gemcitabín prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Gemcitabín sa nekumuluje, ak je podávaný jedenkrát týždenne.

Biotransformácia

Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách. Vnútrobunkovým metabolizmom gemcitabínu vznikajú gemcitabín mono-, di- a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých sa dFdCDP a dFdCTP považujú za aktívne. Tieto vnútrobunkové metabolity neboli zistené v plazme ani v moči. Primárny metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluórouridín (dFdU), nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia

Systémový klírens sa pohyboval v rozsahu od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (variabilita medzi jednotlivcami bola 52,2 %). Klírens u žien je približne o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Aj keď je klírens rýchly, u mužov aj žien zjavne klesá s vekom. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m²podávanej formou 30-minútovej infúzie nie je potrebné pri nižších hodnotách klírensu u žien a mužov znižovať dávku gemcitabínu.

Vylučovanie močom: Menej ako 10 % sa vylučuje v nezmenenej forme.

Obličkový klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit možno nájsť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa vzťahujú k týmto bunkám. Vnútrobunkové koncentrácie sa zvyšujú proporčne s dávkami gemcitabínu v rozsahu 35 – 350 mg/m²/30 min, čo zabezpečuje rovnovážne koncentrácie v rozsahu 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7–12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej infúzie,

1 000 mg/m²): 28 – 52 µg/ml.

Najnižšie koncentrácie po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml, bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie v závislosti od času, stredný polčas terminálnej fázy: 65 hodín (rozsah 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 – 98 %.

Stredný distribučný objem centrálneho kompartmentu: 18 l/m²(rozsah 11 – 22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m²(rozsah 96 - 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/hod/m²(rozsah 1 – 4 l/hr/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Liečba gemcitabínom v kombinácii s paklitaxelom

Kombinovaná liečba nezmenila farmakokinetiku ani gemcitabínu ani paklitaxelu.

Liečba gemcitabínom v kombinácii s karboplatinou

Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou sa farmakokinetika gemcitabínu nezmenila.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách po opakovanom podaní dávky trvajúcich až do 6 mesiacovu myší a psov bola hlavným a zároveň reverzibilným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a na dávke.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste na mutagenitu a v in vivomikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách hodnotiace karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nepozoroval žiadny vplyv na fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdii na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E421)

trihydrát octanu sodného

hydroxid sodný 1 N (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok

3 roky.

Rekonštituovaný roztok

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď.

Ak sa roztok nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po rekonštutúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok Gemcitabinu Actavis 38 mg/ml je balený v bezfarebnej sklenenej injekčnej liekovke (typ I) s brómobutylovou zátkou zapečatenou hliníkovým uzáverom s polypropylénovým viečkom. Injekčné liekovky môžu (alenemusia) byť balené v ochranných plastových obaloch.

Veľkosti balenia:

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných opatrení pre cytostatické látky. S infúznym roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a má sa používať ochranný plášť a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie sa má doplniť omasku a ochranné okuliare.

Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči treba ihneď adôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva , vyhľadajte lekára. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je to potrebné)

Na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu samusí použiť injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 % )bez konzervačných prísad. S ohľadom na rozpustnosť je po rekonštitúcii maximálna koncentrácia gemcitabínu 40 mg/ml. Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu je potrebné sa vyhnúť.

• Počas prípravy a následného riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznou infúziou používajte aseptickú techniku.

• Na rekonštitúciu pridajte potrebné množstvo sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad (ako je nižšie uvedené v tabuľke) a zatraste liekovkou, aby sa prášok úplne rozpustil.

Veľkosť balenia	Množstvo sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad, ktorý je potrebné pridať	Celkové množstvo rekonštituovaného roztoku	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1 g	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
2 g	50 ml	52,6 ml	38 mg/ml

Následne môže byť vykonané ďalšie riedenie sterilným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných prísad. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až svetlo slamovožltý.

• Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Ak sa objavia častice, roztok nepodávajtee.

Odpad vzniknutý z lieku ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na riedenie a podanie lieku, zlikvidujte podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky. Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikkurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0308/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.mája 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16.septembra 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015