Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztoka na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

3. Ako používať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztoka na čo sa používa

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokpatrí do skupiny liekov nazývaných “cytostatiká”. Tieto lieky usmrcujú deliace sa bunky vrátane nádorových buniek.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokmožno v závislosti od druhu nádoru podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protinádorovými liekmi.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztoksa používa na liečbu nasledovných druhov nádorov:

• nemalobunkový nádor pľúc (NSCLC), samostatne alebo spolu s cisplatinou

• nádor podžalúdkovej žľazy.

• nádor prsníka, spolu s paklitaxelom.

• nádor vaječníka, spolu s karboplatinou.

• nádor močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Nepoužívajte Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok:

- ak ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztok.

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia:

Predtým ako začnete používaťGemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

Pred prvou infúziou vám odoberú vzorky krvi na vyšetrenie, či máte dostatočnú funkciu obličiek a pečene. Pred každou infúziou vám odoberú vzorku krvi na vyšetrenie, či máte dostatočný počet krviniek, aby vám mohli podať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok. Váš lekár sa môže rozhodnúť zmeniť dávku alebo odložiť vašu liečbu v závislosti od vášho celkového stavu a ak máte príliš nízky počet krviniek. Pravidelne vám budú odoberať vzorky krvi na vyšetrenie funkcie obličiek a pečene.

Predtým, ako začnete používať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok,povedzte svojmu lekárovi, ak:

• máte alebo ste už mali ochorenie pečene, ochorenie srdca alebo ochorenie ciev,

• ste nedávno dostávali alebo budete dostávať rádioterapiu,

• ste boli nedávno očkovaný (predovšetkým proti žltej zimnici)

• sa u vás vyvinú ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý a ste veľmi bledý (môže to byť znak zlyhávania obličiek alebo problémov s pľúcami).

• u seba spozorujete celkový opuch, dýchavičnosť alebo nárast hmotnosti. Informujte o tomto svojho lekára, pretože to môže byť príznak presakovania tekutiny do tkaniva z vašich krvných ciev.

• sa u vás vyskytnú príznaky ako bolesť hlavy spojená so zmätenosťou, záchvatmi (kŕčmi) alebo zmenami vo videní. Môže sa jednať o veľmi zriedkavý vedľajší účinok nervového systému nazývaný syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie.

• ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Deti a dospievajúci

Z dôvodu nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti sa tento liek neodporúča používať u detí vo veku mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane očkovaní a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak ste tehotná alebo chcete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi. Počas tehotenstva sa má vyhnúť použitiu Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztok. Váš lekár s vami prediskutuje možné riziká použitia Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztokpočas gravidity.

Dojčenie

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.

Dojčenie musíte počas liečby Gemcitabinom Ebewe práškom na infúzny roztokukončiť.

Plodnosť

Počas liečby Gemcitabinom Ebewe práškom na infúzny roztoka 6 mesiacov po liečbe sa mužom neodporúča splodiť dieťa. Ak by ste chceli splodiť dieťa počas liečby alebo 6 mesiacov po liečbe, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Pred začiatkom liečby môžete požiadať o radu o spôsobe uchovávania spermií.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokmôže spôsobiť, že sa cítite ospalý, najmä ak ste konzumovali nejaký alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje pokiaľ si nie ste istý, že vám liečba Gemcitabinom Ebewe práškom na infúzny roztok nespôsobuje ospalosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztok

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok obsahuje 3,9 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke a 19,6 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1000 mg injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

3. Ako používať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztok je 1000‑1250 mg na každý štvorcový meter vášho povrchu tela. Na výpočet povrchu vášho tela sa zmeria vaša výška a hmotnosť. Tento povrch tela lekár použije na výpočet správnej dávky. Túto dávku možno upraviť alebo liečbu možno oddialiť v závislosti od počtu krviniek a vášho celkového stavu.

Ako často budete Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokdostávať, závisí od druhu nádoru, na ktorý sa liečite.

Pred podaním nemocničný lekárnik alebo lekár Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokrozpustia.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokdostanete vždy infúziou do jednej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované nasledovne:

• veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

• časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb

• veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

• neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov

Okamžite musíte vyhľadať lekára, ak zaznamenáte čokoľvek z nasledovného:

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa ťažko zastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, neočakávaná tvorba modrín (pretože môžete mať menej krvných doštičiek než normálne, čo je veľmi časté).

• Únava, pocit na odpadnutie, ak sa ľahšie zadýchavate alebo vyzeráte bledo (pretože môžete mať menej krvného farbiva hemoglobínu než normálne, čo je veľmi časté).

• Mierna až stredne závažná kožná vyrážka (veľmi časté) / svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté); (alergické reakcie).

• Teplota 38ºC alebo vyššia, potenie sa alebo iné znaky infekcie (pretože môže byť u vás prítomný menší počet bielych krviniek než normálne, sprevádzaný horúčkou, známy aj ako febrilná neutropénia) (časté).

• Bolesť, sčervenenie, opuch alebo vriedky v ústach (stomatitída) (časté).

• Nepravidelný tep srdca (arytmia) (menej časté).

• Extrémna únava a slabosť, purpura (bodkovité krvácanie do kože) alebo malé krvácavé plochy na koži (modriny), akútne zlyhanie obličiek (nízky alebo žiadny odtok moču), a znaky infekcie (hemolytický uremický syndróm). Môže to byť smrteľné (menej časté).

• Ťažkosti s dýchaním (je veľmi časté, že krátko po podaní infúzie gemcitabínu budete mať ťažkosti s dýchaním, ktoré čoskoro odznejú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu objaviť závažnejšie ťažkosti s pľúcami)

• Ťažká bolesť v hrudníku (infarkt myokardu) (zriedkavé).

• Ťažké rekacie z precitlivenosti / alergické reakcie so závažnou kožnou vyrážkou vrátane červenej svrbivej kože, opuchu rúk, chodidiel, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (ktoré môžu spôsobiť ťažkosti v prehĺtaní alebo dýchaní), chrčanie, rýchly tlkot srdca a môžete sa cítiť na odpadnutie (anafylaktická reakcia) (veľmi zriedkavé).

• Celotelový opuch, dýchavičnosť alebo nárast hmotnosti, pretože môže dochádzať k presakovaniu tekutiny z malých krvných ciev (kapilár) do vášho tkaniva (syndróm presakovania kapilár) (veľmi zriedkavé)

• Bolesť hlavy spojená s zmenami vo videní, zmätok, záchvaty alebo kŕče (syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie) (veľmi zriedkavé).

• Ak sa u vás vyskytne závažná vyrážka so svrbením, pľuzgiere alebo odlupovanie kože (Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza) (veľmi zriedkavé)

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztokmôžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

Nízky počet bielych krviniek

Ťažkosti s dýchaním

Vracanie

Nevoľnosť

Strata vlasov

Ťažkosti s pečeňou: zistené pomocou neprimeraných výsledkov krvných testov

Krv v moči

Neobvyklé močové testy: bielkoviny v moči

Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

Opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre (edém)

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

Nechuť do jedla (anorexia)

Bolesť hlavy

Nespavosť

Ospanlivosť

Kašeľ

Nádcha

Zápcha

Hnačka

Svrbenie

Potenie

Bolesť svalov

Bolesť chrbtice

Horúčka

Slabosť

Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

Zjazvovanie pľúcnych alveol - mechúrikov (intersticiálna pneumonitída)

Sipot (kŕče dýchacích ciest)

Zjazvovanie pľúc (neobvyklý röntgenový snímok hrudníka)

Zlyhanie srdca

Zlyhanie obličiek

Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene

Mozgová porážka

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1000 osôb)

Nízky tlak krvi

Šupinatenie kože, tvorba vredov alebo pľuzgierov na koži

Odlupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov na koži

Reakcie v mieste podania injekcie

Závažný zápal pľúc spôsobujúci zlyhanie dýchania (syndróm respiračnej tiesne u dospelých)

Kožná vyrážka podobná ťažkému spáleniu od slnka, ktoré sa môže vyskytnúť na koži, ktorá bola v minulosti vystavená rádioterapii (tzv. „radiačný recall“)

Tekutina v pľúcach

Zjazvenie pľúcnych mechúrikov súvisiace s liečbou ožarovaním (radiačná terapia)

Gangréna prstov na rukách alebo na nohách

Zápal krvných ciev (periférna vaskulitída)

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

Zvýšený počet krvných doštičiek

Zápal výstielky hrubého čreva, spôsobený zníženým prísunom krvi (ischemická kolitída)

Nízka hladina hemoglobínu (anémia), nízky počet bielych krviniek a nízky počet krvných doštičiek, zistené z krvného testu

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

5. Ako uchovávať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na škatuli a na injekčnej liekovke.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Rekonštituovaný roztok: Liek sa má použiť okamžite. Ak sa pripravuje podľa návodu, chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku gemcitabínu počas používania boli dokázané počas 24 hodín pri teplote 25°C. Ďalšie riedenie môže vykonať zdravotnícky pracovník. Rekonštituovaný roztok gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke alebo v mrazničke, pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

Tento liek je len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokobsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1000 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztoka obsah balenia

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztokje biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v injekčných liekovkách. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 alebo 1000 mg gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu Ebewe prášku na infúzny roztokobsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach, Rakúsko

Výrobcovia:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach, Rakúsko

hameln rds a.s.

Horná 36

900 01 Modra, Slovenská republika

Actavis Italy S.p.A.

Nerviano Plant, Viale Pasteur 10,

20014 Nerviano (Milan)

Taliansko

Salutas Pharma GmbH

Otto-von Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

BE	Gemcitabine Sandoz 200 mg/1000 mg poeder voor oplossing voor infusie
BG	Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
CY	Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
CZ	Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg prášek pro prípravu infuzního roztoku
DE	Gem-NC 200mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
DK	Gemcitabin Ebewe
EE	Gemcitabine Ebewe 200 mg/1000 mg
EL	Gemcitabine Ebewe 200 mg/1000 mg κόνις γιa dιάλυµa pρος έγχυsη
ES	Gemcitabina Ebewe 200 mg/1000 mg polvo para solución para perfusión
FI	Gemcitabin “Ebewe” 200mg/1000mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten
HU	Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
IE	Gemcitabine "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
IT	Gemcitabina Ebewe 200 mg/1000 mg polvere per soluzione per infusione
LT	Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
LU	Gemcitabine Sandoz 200mg/1000mg, poudre pour solution pour perfusion
LV	Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
MT	Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion
NL	Gemcitabine Sandoz, 200 mg/1000 mg poeder voor oplossing voor infusie
NO	Gemcitabin “Ebewe” 200mg/1000mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning
PL	Gemcitabin-Ebewe
PT	Gemcitabina Sandoz 200mg/1000mg Pó para solução para perfusão
RO	Gemcitabină Ebewe 200 mg/1000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă
SE	Gemcitabin Ebewe, 200 mg/1000 mg pulver till infusionsvätska, lösning
SI	Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg prašek za raztopino za infundiranje
SK	Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg prášok na infúzny roztok
UK	Gemcitabine 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Návod na použitie, manipuláciu a likvidáciu.

1. Pri rekonštitúcii a akomkoľvek ďalšom riedení gemcitabínu na intravenózne podanie infúzie používajte aseptickú techniku.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny roztok.

3. 200 mg injekčné liekovky rekonštituujte s 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok alebo 25 ml sterilného injekčného roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok pridajte do injekčnej liekovky s 1000 mg. Potom potraste liekovkou do úplného rozpustenia. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (injekčná liekovka s 200 mg) alebo 26,3 ml (injekčná liekovka s 1000 mg). Výsledná koncentrácia gemcitabínu je potom 38 mg/ml vrátane zohľadnenia objemu nevyužiteľného lyofylizovaného prášku. Ďalšie riedenie roztoku sa môže vykonať sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok. Výsledný roztok je číry a v rozsahu farieb od bezfarebného po svetložltý.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak sa pozorujú častice, roztok nepodávajte.

5. Rekonštituované roztoky gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke alebo v mrazničke, pretože to má za následok kryštalizáciu. Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 24 hodín pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonajú za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava a opatrenia pri podávaní

Pri príprave a zaobchádzaní s infúznym roztokom sa musia dodržiavať štandardné bezpečnostné opatrenia na prácu s cytostatikami. S infúznym roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a v ochrannom odeve a rukaviciach. Ak nie je bezpečnostný box dostupný má sa nahradiť ochrannou maskou a okuliarmi.

Ak sa liek dostane do styku s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči sa majú dôkladne a okamžite vypláchnuť vodou. Ak pretrváva podráždenie, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do styku s kožou, postihnutú oblasť dôkladne opláchnite vodou.

Likvidácia

Nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1000 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,9 mg (1 mmol) sodíka.

Každá 1000 mg injekčná liekovka obsahuje 19,6 mg (1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biela až takmer biela hmota alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný na liečbu prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Gemcitabín v monoterapii možno zvážiť u starších pacientov alebo u tých, ktorí majú stupeň výkonnosti 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníka v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po období bez rekurencie trvajúcom najmenej 6 mesiacov po liečbe prvej voľby na báze platiny.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých došlo k relapsu po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Pred chemoterapiou sa má začať liečba s antracyklínom, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

Gemcitabín môže predpísať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytotoxickej liečby.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m²podávaná ako 30-minútová infúzia. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m²v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus sa následne opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu:

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m²podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas 7 týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce cykly majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 týždňov po sebe, po nich má nasledovať 4. týždeň bez liečby. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m²podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas troch týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1250 mg/m²plochy povrchu tela podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75–100 mg/m²jedenkrát každé 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba

Odporúča sa používať gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom: paklitaxel (175 mg/m²) podaný v 1. deň počas asi 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, nasleduje gemcitabín (1250 mg/m²) vo forme 30 minútovej intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. K zníženiu dávok vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť individuálne na základe miery toxicity u pacientky. Pacientky majú mať pred začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom absolútny počet granulocytov minimálne 1500 (x10⁶/l).

Karcinóm vaječníka

Kombinovaná liečba

Odporúča sa používať gemcitabín v kombinácii s karboplatinou: gemcitabín 1000 mg/m²podaný vo forme 30 minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21 dňového cyklu. 1. deň po podaní gemcitabínu bude konzistentne podaná karboplatina do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min. K zníženiu dávok vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky v dôsledku toxicity

Úprava dávky v dôsledku nehematologickej toxicity

Na detekciu nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné lekárske vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. K zníženiu dávok vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta. Vo všeobecnosti sa má pri závažnej (stupeň 3 alebo 4) nehematologickej toxicite, s výnimkou nauzey/vracania, liečba gemcitabínom ukončiť alebo sa má dávka znížiť v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Pokiaľ podľa názoru lekára toxicita nevymizne, dávky sa nemajú podávať.

Pre úpravu dávky pri kombinovanej liečbe s cisplatinou, karboplatinou a paklitaxelom, prosím pozri zodpovedajúci súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa musí pacientovi pred každou dávkou sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Počas cyklu

Úpravy dávky gemcitabínu počas cyklu sa majú vykonať podľa nasledovných tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou pri karcinóme močového mechúra, NSCLC a karcinóme pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500-1 000 alebo	50 000-100 000	75
<500 alebo	< 50 000	Vynechanie dávky*

*Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu pred dosiahnutím absolútneho počtu granulocytov minimálne 500 (x 10⁶/l) a pred dosiahnutím počtu krvných doštičiek 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v kombinácii s paklitaxelom pri karcinóme prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	>75 000	100
1 000- <1 200 alebo	50 000-75 000	75
700- <1 000 a	≥ 50 000	50
<700 alebo	<50 000	Vynechanie dávky*

* Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu. Liečba môže začať na 1. deň nasledujúceho cyklu, keď sa dosiahol absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v kombinácii s karboplatinou pri karcinóme vaječníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000-1 500 alebo	75 000-100 000	50
<1 000 alebo	< 75 000	Vynechanie dávky*

* Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu. Liečba môže začať na 1. deň nasledujúceho cyklu, keď sa dosiahol absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má v prípade nasledovných hematologických toxicít znížiť na 75% začiatočnej dávky pôvodného cyklu:

• Absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l počas viac ako 5 dní

• Absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l počas viac ako 3 dní

• Febrilná neutropénia

• Trombocyty < 25,000 x 10⁶/l

• viac ako 1-týždňový odklad cyklu v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín prášok na infúzny roztok je počas infúzie dobre tolerovaný a možno ho podávať ambulantne. Ak sa vyskytne extravazácia, vo všeobecnosti sa musí infúzia okamžite ukončiť a znovu začať v inej krvnej cieve. Pacient má byť po podaní starostlivo sledovaný.

Postup pri rekonštitúcii, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek, pretože nie sú dostatočné informácie z klinických skúšaní, ktoré by umožnili jasné odporúčania dávkovania pre pacientov v tejto skupine (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Gemcitabín bol dobre znášaný u pacientov nad 65 rokov. Nie sú dôkazy, ktoré by odporúčali nevyhnutné úpravy dávky pre starších pacientov, iné než tie, ktoré sú už odporučené pre všetkých iných pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov v dôsledku nedostatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Potvrdilo sa, že toxicitu zväčšuje predĺženie času podávania infúzie a zvýšená frekvencia podávania.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pacientom užívajúcim gemcitabín sa majú kontrolovať pred každou dávkou počty krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Po detekcii supresie kostnej drene vyvolanej liečivom sa má zvážiť prerušenie alebo modifikácia liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia má však krátke trvanie a zvyčajne nevedie k zníženiu dávky a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.

Po ukončení podávania gemcitabínu sa môže ďalej periférny krvný obraz zhoršovať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať s opatrnosťou. Ako pri iných cytotoxických liečbach, pri podávaní liečby gemcitabínom s inou chemoterapiou sa musí zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Poškodenie obličiek a pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s poškodením pečene alebo s poškodením funkčnosti obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2).

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúceho poškodenia pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná spolu alebo s odstupom 7 dní): Hlásila sa toxicita (pozri časť 4.5 pre viac detailov a odporúčania na použitie).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné oslabené živé vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárny systém

V dôsledku rizika ochorení srdca a/alebo ciev po gemcitabíne je nutná osobitná opatrnosť u pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie

U pacientov liečených gemcitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami sa vyskytli hlásenia syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) s potenciálne závažnými následkami. U väčšiny pacientov, ktorým sa podával gemcitabín a vyskytol sa u nich PRES, boli hlásené – akútna hypertenzia a epileptické záchvaty; mohli by však byť prítomné aj iné príznaky ako bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota. V optimálnom prípade je diagnóza potvrdená snímkami z magnetickej rezonancie. Pre PRES bolo typické, že bol pri použití vhodných podporných opatrení reverzibilný Ak sa počas liečby rozvinie PRES, gemcitabín sa má definitívne vysadiť a treba uskutočniť podporné opatrenia vrátane regulácie krvného tlaku a protizáchvatovej liečby.

Syndróm presakovania kapilár

U pacientov liečených gemcitabínom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami bol hlásený syndróm presakovania kapilár. Ak sa tento stav včas rozpozná a primerane lieči, je zvyčajne liečiteľný, boli však zaznamenané aj smrteľné prípady. Stavy zahŕňajú systémovú kapilárnu hyperpermeabilitu, počas ktorej tekutina a proteíny z intravaskulárneho priestoru prestupujú do interstícia. Klinické príznaky zahŕňajú generalizovaný edém, nárast hmotnosti, hypoalbuminémiu, závažnú hypotenziu, akútnu poruchu funkcie obličiek a pulmonárny edém. Ak sa počas liečby vyskytne syndróm presakovania kapilár, je treba vysadiť gemcitabín a podniknúť podporné opatrenia, Syndróm presakovania kapilár sa môže vyskytnúť v neskorších cykloch a v literatúre bol spájaný so syndrómom respiračnej tiesne u dospelých.

Pľúca

Účinky na pľúca, niekedy závažné (ako je edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm dychovej tiesne dospelých (Adult respiratory distress syndrom, ARDS)) sa hlásili v súvislosti s liečbou gemcitabínom. Ak sa tieto účinky vyvinú, má sa zvážiť prerušenie liečby gemcitabínom. Včasné použitie podporných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav.

Obličky

Hemolyticko-uremický syndróm

U pacientov používajúcich gemcitabín (údaje po uvedení lieku na trh) sa zriedkavo hlásili klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je potenciálne život ohrozujúca porucha. Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka vo forme močoviny v krvi alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách fertility vyvolal gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom, ktorí sa liečia gemcitabínom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a požiadať o ďalšie rady ohľadom kryokonzervácie spermií pred liečbou, pretože z dôvodu liečby gemcitabínom existuje možnosť infertility (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztokobsahuje 3,9 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztokobsahuje 19,6 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov s diétou s kontrolovaným obsahom sodíka.

Špecifické štúdie interakcií sa nevykonali (pozri časť 5.2).

Rádioterapia:

Súbežná (podávaná spolu alebo s odstupom 7 dní) - Toxicita takejto kombinovanej liečby závisí od mnohých rozmanitých faktorov vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky radiácie, prípravy na rádioterapiu, typu ožarovaného tkaniva a objemu ožarovaného tkaniva. Predklinické a klinické štúdie s gemcitabínom ukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizujúci účinok. V jednej klinickej štúdii, v ktorej bol gemcitabín podávaný v dávkach až 1000 mg/m²počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov súbežne s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, osobitne ezofagitídy a pneumonitídy, najmä u pacientov, ktorí boli pri rádioterapii vystavení veľkoobjemovému ožiareniu (stredný ožarovaný objem = 4795 cm³). Následné štúdie naznačili, že gemcitabín možno podávať v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V II. fáze štúdie sa ožarovanie hrudníka dávkou 66 Gy vykonávalo spolu s gemcitabínom (600 mg/m²štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m²dvakrát) počas 6 týždňov pri nemalobunkovom karcinóme pľúc. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami radiácie však zatiaľ nebol stanovený pre všetky druhy tumorov.

Nesúbežná (podanie s odstupom > 7 dní) –Analýza údajov nenaznačila žiadne zvýšenie toxicity, ak sa gemcitabín podával dlhšie ako 7 dní pred alebo po radiácii, s výnimkou kožnej reakcie na ožiarenie (radiation recall). Údaje naznačujú, že gemcitabín možno nasadiť po tom, ako pominuli akútne účinky ožarovania alebo najmenej jeden týždeň po ožarovaní.

Radiačné poškodenie sa hlásilo na cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída) v súvislosti so súbežným aj nesúbežným používaním gemcitabínu.

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné oslabené živé vakcíny sa neodporúčajú najmä u imunosupresívnych pacientov z dôvodu rizika systémového, možno smrteľného, ochorenia.

Gravidita:

Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití gemcitabínu u gravidných pacientok. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa nesmie toto liečivo používať počas gravidity pokiaľ to nie je jasne nevyhnutné. Ženám sa musí zdôrazniť, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a aby okamžite upozornili ich ošetrujúceho lekára, ak k tomu napriek všetkým opatreniam dôjde.

Laktácia:

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka a vedľajšie účinky u dojčaťa nemožno vylúčiť. Laktácia sa musí počas liečby gemcitabínom ukončiť.

Plodnosť:

V štúdiách fertility vyvolal gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom, ktorí sa liečia gemcitabínom odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a požiadať o ďalšie rady ohľadom kryokonzervácie spermií pred liečbou, pretože liečba gemcitabínom môže spôsobiť infertilitu.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Hlásilo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť najmä v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Pacienti majú byť varovaní, aby neviedli motorové vozidlá a aby neobsluhovali stroje do tej doby, dokiaľ nie je stanovené, že sa u nich nevyskytne ospalosť.

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou gemcitabínom, práškom na infúzny roztok,zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania, zvýšenie hladín pečeňových transamináz (AST/ALT) a zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, ktoré boli hlásené u približne 60% pacientov; proteinúriu a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50% pacientov; dyspnoe hlásené u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25% pacientov a spojené so svrbením u 10% pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od dávky, rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky, je pokles počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, < 1/10), menej časté (> 1/1000, < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Nasledovná tabuľka s nežiaducimi účinkami a frekvenciami vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Jednotlivá skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3 %; 4. stupňa = 6 %). Potlačenie funkcie kostnej drene je zvyčajne mierne až stredne závažné a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov (pozri časť 4.2) Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Strata chuti do jedla
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Insomnia Somnolencia Menej časté Cerebrovaskulárna príhoda Veľmi zriedkavé Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Arytmie, prevažne supraventrikulárne Srdcové zlyhanie Zriedkavé Infarkt myokardu
Cievne poruchy	Zriedkavé Hypotenzia Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény Veľmi zriedkavé Syndróm presakovania kapilár (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe – zvyčajne mierne a rýchlo ustupuje bez liečby Časté Kašeľ Rinitída Menej časté intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, no môže si vyžadovať parenterálnu liečbu Zriedkavé Pľúcny edém Syndróm dychovej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nauzea Časté Hnačka Stomatitída a vredy v ústach Zápcha Veľmi zriedkavé Ischemická kolitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšené pečeňové transaminázy (AST a ALT) a alkalická fosfatáza Časté Zvýšený bilirubín Menej časté Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti Zriedkavé Zvýšená gama-glutamyl transferáza (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Ulcerácie Tvorba pľuzgierov a vredov Šupinatenie kože Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie a bulóznych kožných vyrážok Veľmi zriedkavé Toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močovej sústavy	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria Menej časté Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4) Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke – najčastejšími príznakmi je horúčka, bolesť hlavy, chvenie, bolesť svalov, asténia a strata chuti do jedla. Zaznamenaný bol aj kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a ťažkosti so spánkom. Edém/periférny edém – vrátane opuchu tváre. Edém je zvyčajne po ukončení liečby reverzibilný. Časté Horúčka Asténia Triaška Zriedkavé Reakcie v mieste podania injekcie - zväčša mierneho charakteru)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé Kožné reakcie na ožiarenie (Radiačný recall) Radiačná toxicita (pozri časť 4.5)

Kombinované použitie pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologických toxicít stupňa 3 a 4, predovšetkým neutropénia, stúpa, keď sa gemcitabín použije v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšený počet týchto nežiaducich reakcií však nesúvisel so zvýšenou incidenciou infekcií alebo hemoragických udalostí. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú omnoho častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nesúvisí s anémiou, po prvom cykle zvyčajne vymizne.

Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 Paklitaxel voči ramenu gemcitabín plus paklitaxel
	Počet pacientov (%)
	Rameno s paklitaxelom (N=259)		Rameno gemcitabín plus paklitaxel (N=262)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
Senzorická neuropatia	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

*Stupeň 4 neutropénie trvajúci dlhšie ako 7 dní sa vyskytol u 12,6% pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v ramene s paklitaxelom.

Kombinované použitie pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 MVAC voči ramenu gemcitabín plus cisplatina
	Počet pacientov (%)
	MVAC rameno (metotrexát, vinblastin, doxorubicín a cisplatina) (N=196)		Rameno gemcitabín plus cisplatina (N=200)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratórne
Anémia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocytopénia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Hnačka	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekcia	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitída	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Kombinované použitie pri karcinóme vaječníka

Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 Karboplatina voči ramenu gemcitabín plus karboplatina
	Počet pacientov (%)
	Rameno s karboplatinou (N=174)		Rameno gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	Stupeň 3	Stupeň 4	Stupeň 3	Stupeň 4
Laboratórne
Anémia	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropénia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombocytopénia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leukopénia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0(0,0)	0(0,0)	3(1,8)	(0,0)
Febrilná neutropénia	0(0,0)	0(0,0)	2(1,1)	(0,0)
Infekcia bez neutropénie	0(0)	0(0,0)	(0,0)	1(0,6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v remene s kombináciou než v ramene s jedným liečivom - karboplatinou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky s veľkosťou 5 700 mg/m²boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa musia u pacienta sledovať príslušné počty krvných buniek a ak je to potrebné, má mu byť poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, to znamená, že gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorózny účinok na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podával denne, pozorovala sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s podstatnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku:

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleotidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozidtrifosfát (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácie deoxynukleozidov a najmä dCTP. Pri druhom, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo metastázujúcim uroteliálnym karcinómom z prechodných buniek nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami - gemcitabín/cisplatina oproti ramenu metotrexát/vinblastin/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežívania (12,8 mesiaca voči 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie ochorenia (7,4 voči7,6 mesiaca, p=0,842) a odpovede na liečbu (49,4% voči a 45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou však mala lepší profil toxicity než MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu odpoveď na liečbu v zmysle klinického zlepšenia než 5-fluorouracil (23,8% voči 4,8%, p=0,0022). Tiež sa pozorovalo štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 mesiaca na 2,3 mesiaca (log-rank p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežívania zo 4,4 mesiaca na 5,7 mesiaca (log-rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluorouracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastázujúcim NSCLC preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu odpoveď na liečbu ako samotná cisplatina (31,0% voči 12,0, p<0,0001). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežívania zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu odpoveď na liečbu ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6% voči 21,2%, p=0,025). Štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) sa pozorovalo u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou cisplatina/etopozid.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov po zlyhaní prvolíniovej liečby založenej na platine najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby bolo randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p=0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb v porovnaní s pacientkami liečenými Cb.

Rozdiely v odpovedi na liečbu 47,2% v ramene GCb voči 30,9% v ramene s Cb (p=0,0016) a medián prežívania 18 mesiacov (GCb) voči 17,3 (Cb) (p=0,73) zvýhodňuje rameno s GCb.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkach s inoperabilným lokálne recidívujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rang p=0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežívanie 18,6 mesiaca voči 15,8 mesiacom (log rang p=0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková odpoveď na liečbu bola 41,4% a 26,2% v uvedenom poradí (p=0,0002).

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách. Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov vo veku od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45% malo nemalobunkový karcinóm pľúc a u 35% bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2 592 mg/m²podaných formou infúzie v priebehu 0,4 až 1,2 hodiny sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Absorpcia

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po podaní infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie nepremenenej látky po infúzii dávky 1000 mg/m²/30 min boli väčšie než 5 µg/ml približne 30 minút po ukončení infúzie a väčšie než 0,4 µg/ml po ďalšej nasledujúcej hodine.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nebol závislý od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny je zanedbateľná.

Biologický polčas: Je v rozmedzí od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín úplne eliminovať po 5 až 11 hodinách od začiatku infúzie. Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Biotransformácia

Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách. Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani v moči. Primárny metabolit 2´-deoxy-2´, 2´-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia:

Systémový klírens je v rozmedzí od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25% nižšie ako u mužov. Aj keď má klírens vysoké hodnoty, zdá sa, že u mužov aj žien klesá s vekom. Pri odporučenej dávke gemcitabínu 1000 mg/m²podanej vo forme 30-minútovej infúzie znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.

Vylučovanie močom: Menej ako 10% liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

Počas týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% podanej dávky gemcitabínu, z toho 99% močom najmä vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Farmakokinetika dFdCTP:

Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a vzťahujú sa naň nižšie uvedené údaje. Intracelulárne koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35-350 mg/m²/30 min s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4-5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v bunkách.

Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Farmakokinetika dFdU:

Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po podaní 1000 mg/m²formou 30-minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml. Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07-1,12 µg/ml bez zjavnej kumulácie. Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času a strednej hodnoty biologického polčasu v terminálnej fáze - 65 hodín (rozmedzie od 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91%-98%.

Stredná hodnota distribučného objemu v centrálnom kompartmente: 18 l/m²(rozmedzie 11-22 l/m²).

Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m²(rozmedzie 96-228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: extenzívna.

Stredná hodnota klírensu: 2,5 l/hod/m²(rozmedzie 1-4 l/hod/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Liečba gemcitabínom a paklitaxelom v kombinácii

Kombinovaná liečba nemení farmakokinetické parametre gemcitabínu ani paklitaxelu.

Liečba gemcitabínom a karboplatinou v kombinácii

Pri podaní v kombinácii s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu zmenená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žiadny stály významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na myšiach a psoch s opakovaným dávkovaním v trvaní do 6 mesiacov bol hlavným nálezom reverzibilný útlm krvotvorby, ktorý závisel od dávkovacej schémy a dávky.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste mutácií a v in vivomikronukleovom teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách stanovujúce karcinogénny potenciál gemcitabínu sa nevykonali.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. Vplyv na plodnosť samíc sa nedetekovala.

Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách potvrdilo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené poruchy a iné účinky na vývoj embrya a plodu, na priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Gemcitabin Ebewe 200 mg obsahuje:

Manitol (E421)

Octan sodný (E262)

Hydroxid sodný (E524) ( na úpravu pH)

Gemcitabin Ebewe 1000 mg obsahuje:

Manitol (E421)

Octan sodný (E262)

Hydroxid sodný (E524) ( na úpravu pH)

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka:2 roky

Rekonštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 24 hodín pri teplote 25°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak sa vzťahuje) nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Rekonštituovaný roztok gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke alebo v mrazničke, pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

Číre bezfarebné injekčné liekovky zo skla typu I (10 ml alebo 50 ml) s gumenými zátkami a vyklápacími viečkami.

Veľkosti balení:

1 alebo 5 injekčných liekoviek v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a zaobchádzaní s infúznym roztokom sa musia dodržiavať štandardné bezpečnostné opatrenia na prácu s cytostatikami. S infúznym roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a v ochrannom odeve a rukaviciach. Ak nie je bezpečnostný box dostupný, má sa nahradiť ochrannou maskou a okuliarmi.

Ak sa liek dostane do styku s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči sa majú dôkladne a okamžite vypláchnuť vodou. Ak pretrváva podráždenie, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do styku s kožou, postihnutú oblasť dôkladne opláchnite vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak sa vykonáva)

Jediné schválené rozpúšťadlo na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok. S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínu po rekonštitúcii 40 mg/ml. Rekonštitúcia na koncentrácie nad 40 mg/ml môže mať za následok neúplné rozpustenie, čomu je potrebné sa vyhnúť.

1. Pri rekonštitúcii a akomkoľvek ďalšom riedení gemcitabínu na intravenózne podanie infúzie používajte aseptickú techniku.

2. Na rekonštitúciu lieku sa pridá 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok do injekčnej liekovky s 200 mg alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok do injekčnej liekovky s 1000 mg. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (injekčná liekovka s 200 mg) alebo 26,3 ml (injekčná liekovka s 1000 mg). Výsledná koncentrácia gemcitabínu je potom 38 mg/ml vrátane zohľadnenia objemu nevyužiteľného lyofylizovaného prášku. Potom potraste liekovkou do úplného rozpustenia. Ďalšie riedenie roztoku sa môže vykonať sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok. Rekonštituovaný roztok je číry bezfarebný až svetlo-slamovej farby.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak sa pozorujú častice, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0396/09-S

44/0397/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok

Dátum prvej registrácie: 17.júla 2009

Dátum posledného predĺženia:

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok

Dátum prvej registrácie: 17.júla 2009

Dátum posledného predĺženia: 01. októbra 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015