Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/06222-ZME

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, evid. č. 2012/01761-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát

infúzny koncentrát

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabin Mylan a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Gemcitabin Mylan

3. Ako používať Gemcitabin Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabin Mylan

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE GEMCITABIN MYLAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin Mylan patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin Mylan sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin Mylan sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou

• rakoviny podžalúdkovej žľazy (pankreasu)

• rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom

• rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou

• rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABIN MYLAN

Nepoužívajte Gemcitabin Mylan

• keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Gemcitabinu Mylan.

• keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu Mylan

Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabin Mylan. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev;

• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte;

• ak ste boli nedávno očkovaný;

• ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

• Ak trpíte na alkoholizmus, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol).

• Ak trpíte na epilepsiu, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol).

Pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo vedľajším účinkom.

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby Gemcitabinom Mylan. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi. Používaniu Gemcitabinu Mylan počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu Mylan počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.

Počas liečby Gemcitabinom Mylan musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemcitabin Mylan môže vyvolať pocit ospalosti. Obsah alkoholu v tomto lieku môže nepriaznivo ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba Gemcitabinom Mylan neovplyvňuje Vašu bdelosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu Mylan

Tento liek obsahuje 395 mg etanolu (alkoholu) na ml koncentrátu, čo pri dávke 2 g zodpovedá 500 ml piva, 200 ml vína. Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom. Je potrebné to zobrať do úvahy u vysokorizikových skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Obsah alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinok iných liekov. Obsah alkoholu v tomto lieku môže nepriaznivo ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40mg/ml obsahuje 3,95 mg (< 1 mmol) sodíka na ml koncentrátu. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABIN MYLAN

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Mylan je 1 000-1 250 mg na každý štvorcový meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu Mylan závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár infúzny koncentrát Gemcitabinu Mylan pred podaním rozriedi.

Gemcitabin Mylan budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Tento liek sa neodporúča používať u detí do veku 18 rokov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10

• časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100

• menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000

• neznáme: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledovných účinkov, musíte ihneď vyhľadať svojho lekára:

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Mylan môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

Nízky počet bielych krviniek

Nízky počet krvných doštičiek

Problémy s dýchaním

Vracanie

Nevoľnosť

Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbivá

Strata vlasov

Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných testov

Krv v moči

Nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči

Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky

Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

Anorexia (slabá chuť do jedla)

Bolesť hlavy

Nespavosť

Ospalosť

Kašeľ

Nádcha

Zápcha

Hnačka

Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

Svrbenie

Potenie

Bolesť svalov

Bolesť chrbta

Horúčka

Slabosť

Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

Spazmus dýchacích ciest (pískanie)

Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky

Srdcový infarkt (infarkt myokardu)

Nízky krvný tlak

Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži

Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Zvýšený počet krvných doštičiek

Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna / alergická reakcia)

Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu

Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania)

Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu od slnka), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.

Tekutina v pľúcach

Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s rádioterapiou

Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

Srdcové zlyhanie

Zlyhanie obličiek

Gangréna prstov na rukách alebo nohách

Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene

Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, musíte to ihneď oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABIN MYLAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neotvorený obal

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke

Po prvom otvorení

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a pri približne 30°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Nepoužívajte infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Gemcitabin Mylan sa nemá používať, ak sú prítomné akékoľvek známky častíc.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin Mylan obsahuje

- Liečivoje gemcitabín (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 40 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu). Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu)

- Ďalšie zložky sú hydrogénfosforečnan sodný bezvodý, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, etanol, voda na injekciu.

Ako vyzerá Gemcitabin Mylan a obsah balenia

Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml je číry, bezfarebný alebo svetlo žltý roztok.

Infúzny koncentrát Gemcitabin Mylan 40 mg/ml je v bezfarebnej sklenej liekovke s gumovou zátkou a utesnený hliníkovým uzáverom s polypropylénovým diskom. Liekovka bude balená v ochrannom plastovom obale alebo bez neho.

Veľkosti balenia

1 x 5 ml liekovka

1 x 25 ml liekovka

1 x 50 ml liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobca:

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd., 011171 Bukurešť, Rumunsko

Actavis Italy S.p.A. – Nerviano Plant

Viale Pasteur 10, 20014 Nerviano (MI), Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Gemcitabine Mylan 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Holandsko Gemcitabine Mylan 40 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Maďarsko Gemcitabine Mylan 40mg/ml injekció

Portugalsko Gemcitabina Mylan

Slovensko Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát

Slovinsko Gemcitabin Mylan 40mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španielsko Gemcitabina Sigillata 40 mg/ml concentrado para solución para perfusion EFG

Taliansko Gemcitabina Mylan Generics

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 05/2012.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Návod na použitie

Cytotoxický liek

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné zamestnankyne nemajú s liekom manipulovať. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na riedenie

Pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo vedľajším účinkom.

Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, je 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok).

1. Pre podanie intravenóznej infúzie gemcitabínu použite aseptické techniky riedenia.

2. Celkové množstvo infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml potrebné pre daného pacienta sa má zriediť v najmenej 500 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného (bez konzervačných látok) a podať vo forme infúzie počas 30 minút. Môže sa uskutočniť aj ďalšie riedenie rovnakým riediacim roztokom. Zriedený roztok je číry bezfarebný alebo mierne slamovožltý roztok.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Podmienky na uchovávanie

Neotvorený obal

Neuchovávajte v mrazničke.

Po prvom otvorení

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a pri približne 30°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/06222-ZME

Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2012/01760-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml infúzny koncentrát

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1 g gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2 g gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Pomocné látky: sodík 3,95 mg/ml a bezvodý etanol 395 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný alebo svetlo žltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po prvolíniovej liečbe na platinovej báze.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ neboli klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len lekár kvalifikovaný na používanie protirakovinovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná formou 30-minútovej infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m²1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4‑týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň po dobu 7 týždňov, po ktorých nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať z injekcií podávaných raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m², podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň po dobu 3 týždňov a potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4‑týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²povrchovej plochy tela, podávaná formou 30‑minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m²raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín formou intravenóznej infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m²) vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.

Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m²sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a kontroly funkcií obličiek a pečene.

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát obsahuje 395 mg etanolu na ml koncentrátu. Toto treba zobrať do úvahy u vysokorizikových skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou (pozrite tiež časť 4.4).

Dávkovanie sa môže pri každom cykle alebo v rámci jedného z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000(x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLS) a karcinóme pankreasu, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku *

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 - < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700- < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku *

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky Gemzaru (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% začiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l viac ako 5 dní

• absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l viac ako 3 dni

• febrilná neutropénia

• krvné doštičky < 25 000 x 10⁶/l

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Liek sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na riedenie, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, je potrebné zvážiť prerušenie alebo úpravu liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Hepatálna insuficiencia

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúcej insuficiencie pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤ 7 dní): Bola hlásená toxicita (pozri časť 4.5 pre podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná osobitná opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy závažného charakteru [ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo respiračný distres syndróm u dospelých (ARDS)]. Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto treba mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení, a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje 3,95 mg (< 1 mmol) sodíka na ml koncentrátu. Je potrebné zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Etanol

Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, infúzny koncentrát, obsahuje 395 mg etanolu na ml koncentrátu. V prípade, ak sa poriadne nerozriedi, môže to viesť k nežiaducim účinkom súvisiacich s alkoholom. Je potrebné dôkladne dodržiavať pokyny na riedenie (pozri časť 6.6). Toto môže byť taktiež škodlivé u pacientov trpiacich alkoholizmom a má sa tiež zobrať do úvahy u vysokorizikových skupín ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Je potrebné zvážiť možné účinky na centrálny nervový systém a iné účinky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤ 7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých rozličných faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie preukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m²podávaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s terapeutickým hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými objemami rádioterapie [medián ožarovaného objemu 4 795 cm³]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádorov.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u imunosupresívnych pacientov.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu má byť táto látka používaná počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a nežiaduce účinky na dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení, a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Obsah alkoholu v tomto lieku môže nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ sa nepreukáže, že po podaní gemcitabínu nie je ich bdelosť ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60% pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25% pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami ovplyvňujú frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Dávku limitujúce nežiaduce reakcie sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3%; 4. stupeň = 6%). Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov (pozri časť 4.2). Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Nespavosť Somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a ustupuje rýchlo bez liečby Časté Kašeľ Rinitída Menej časté Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu liečbu
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nevoľnosť Časté Hnačka Stomatitída a ulcerácia v ústach Zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté Zvýšenie bilirubínu Zriedkavé Zvýšenie gamma-glutamyl transferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Ulcerácia Tvorba pľuzgierov a rán Tvorba šupín Veľmi zriedkavé Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke – najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a problémy so spánkom. dém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po skončení liečby. Časté Horúčka Asténia Zimnica Zriedkavé Reakcie v mieste vpichu – prevažne mierneho charakteru
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Radiačná toxicita (pozri časť 4.5).

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému

Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Edém pľúc

Respiračný distres syndróm u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov, Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest

Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)

Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Paklitaxelové rameno (N=259)		Rameno gemcitabín plus paklitaxel (N=262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6) *	82 (31,3)	45 (17,2) *
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6% pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v paklitaxelovom ramene.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Rameno MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (N=196)		Rameno gemcitabín plus cisplatina (N=200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Karboplatinové rameno (N=174)		Rameno gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0)
Febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0)
Infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	0 (0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky veľkosti 5 700 mg/m²sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie je potrebné pacienta sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu

ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, taký, že gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitro je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid-reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p= 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p= 0,842) a početnosti odpovedí (49,4% a 45,7%, p= 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou však mala lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8% a 4,8%, p= 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p< 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p< 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluorouracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a 12,0%, p< 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p< 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p< 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p= 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p= 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p= 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p= 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným, lokálne recidívujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p= 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p= 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p= 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45% z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m², ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 μg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 μg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví. Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty gemcitabínu (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie

Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m², v závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien bol asi o 25% nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m², podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu, 99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-350 mg/m²/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-5 μg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 μg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej infúzie dávky 1 000 mg/m²): 28-52 μg/ml.

Celková koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 μg/ml, bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91%-98%.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m²(rozmedzie 11-22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m²(rozmedzie 96-228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zdanlivý klírens: 2,5 l/h/m²(rozmedzie 1-4 l/h/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bola hlavným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste na mutagenitu a in vivo mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertilitu samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogénfosforečnan sodný bezvodý

Hydroxid sodný

Kyselina chlorovodíková

Etanol

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Infúzny koncentrát v neotvorenej liekovke

36 mesiacov

Po prvom otvorení

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa preukázala po dobu 28 dní pri teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení skladovať maximálne 28 dní pri teplote 25°C. Za iné doby a podmienky skladovania po otvorení je zodpovedný používateľ.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po zriedení v 0,9% roztoku chloridu sodného (5,2 mg/ml gemcitabínu) sa preukázala po dobu 5 dní pri 2°C až 8°C a pri približne 30°C

Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a za normálnych okolností by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebná sklená liekovka (typ I) s bromobutylovou gumovou zátkou a utesnená hliníkovým uzáverom s polypropylénovým diskom. Liekovka bude balená v ochrannom plastovom obale alebo bez neho.

Veľkosti balenia

1 x 5 ml liekovka

1 x 25 ml liekovka

1 x 50 ml liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné zamestnankyne nemajú s liekom manipulovať. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na riedenie

Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml, je 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok).

Nasledovné pokyny na riedenie je potrebné prísne dodržiavať, aby sa vyhlo nežiaducim účinkom.

1. Pre podanie intravenóznej infúzie gemcitabínu použite aseptické techniky riedenia.

2. Celkové množstvo infúzneho koncentrátu Gemcitabin Mylan 40 mg/ml potrebné pre daného pacienta sa má zriediť v najmenej 500 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného(bez konzervačných látok) a podať vo forme infúzie počas 30 minút. Môže sa uskutočniť aj ďalšie riedenie rovnakým riediacim roztokom. Zriedený roztok je číry bezfarebný alebo mierne slamovožltý roztok.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0774/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.10.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2012

Podrobná informácia o tomto lieku je dostupná na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv.