Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabin Strides a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Strides

3. Ako používať Gemcitabin Strides

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabin Strides

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabin Strides a na čo sa používa

Gemcitabin Strides patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin Strides sa môže podávať samotný alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin Strides sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• nemalobunková rakovina pľúc (NSCLC), samotný alebo v kombinácii s cisplatinou.

• rakovina pankreasu.

• rakovina prsníka, spolu s paklitaxelom.

• rakovina vaječníkov, spolu s karboplatinou.

• rakovina močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. Čo potrebuje vedieť predtým, ako použijete Gemcitabin Strides

Gemcitabin Strides vám nesmú podať, ak

- ak ste alergický na liečivo alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Pred prvým podaním infúzie sa vám odoberú vzorky krvi, aby sa skontrolovalo, či vaše obličky a pečeň pracujú správne. Pred každou infúziou sa vám odoberú vzorky krvi, aby sa skontrolovalo, či máte dostatočné množstvo krvných buniek na liečbu Gemcitabinom Strides. Lekár môže rozhodnúť o zmene dávky alebo oddialení liečby podľa vášho celkového zdravotného stavu a ak máte príliš nízky počet krvných buniek.

Pravidelne vám budú odoberané vzorky krvi, aby sa skontrolovalo, či vaše obličky a pečeň pracujú správne.

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi, ak:

- máte alebo ste mali v minulosti ochorenie pečene, ochorenie srdca alebo ochorenie ciev.

- ste v nedávnej minulosti podstúpili alebo podstupujete liečbu ožarovaním (rádioterapiu).

- vás nedávno očkovali.

- sa u vás rozvinú ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabo a vyzeráte veľmi bledo (môže to byť znak zlyhávania obličiek).

Mužom sa odporúča, aby počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby Gemcitabinom Strides nesplodili dieťa. Ak by ste počas liečby alebo počas 6 mesiacov po ukončení liečby chceli splodiť dieťa, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Pred začiatkom liečby sa možno budete chcieť poradiť o uchovávaní (konzervácii) spermií.

Iné lieky a Gemcitabin Strides

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky vrátane očkovacích látok a liekov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi. Použitiu Gemcitabinu Strides sa má počas tehotenstva vyhnúť. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách používania Gemcitabinu Strides počas tehotenstva.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.

Počas liečby Gemcitabinom Strides musíte prerušiť dojčenie.

Poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabin Strides môže vyvolať pocit ospalosti, najmä ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje pokiaľ si nie ste istý, že liečba Gemcitabinom Strides u vás nevyvoláva ospalosť.

Gemcitabin Strides obsahuje sodík

Gemcitabin Strides obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 000 mg injekčnej liekovke. Toto je potrebné zvážiť u pacientov s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.

3. Ako používať Gemcitabin Strides

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Strides je 1 000 – 1 250 mg na každý meter štvorcový plochy povrchu vášho tela. Na výpočet plochy povrchu vášho tela sa odmeria vaša telesná výška a váha. Lekár použije túto plochu povrchu tela pre výpočet správnej dávky pre vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa liečba môže oddialiť v závislosti od počtu vašich krvných buniek a vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostanete vašu infúziu Gemcitabinu Strides bude závisieť od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár rozpustí prášok Gemcitabinu Strides predtým, ako vám ho podá.

Gemcitabin Strides budete vždy dostávať pomocou infúzie do jednej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Častosti výskytu pozorovaných vedľajších účinkov sú definované ako:

• veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10

• časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100

• menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000

• zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000

• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000

• neznáme: častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Ak sa u vás objaví ktorékoľvek z nasledujúceho, musíte okamžite kontaktovať svojho lekára:

• Horúčka alebo infekcia (časté): ak máte telesnú teplotu 38 ºC alebo vyššiu, potíte sa alebo máte iné príznaky infekcie (keďže môžete mať menej bielych krviniek, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Nepravidelný tep srdca (arytmia) (neznáma častosť výskytu).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté).

• Alergické reakcie: ak sa u vás objaví kožná vyrážka (veľmi časté) / svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté).

• Únava, pocit slabosti, ak sa ľahko zadýchate alebo vyzeráte bledo (keďže môžete mať nižšiu hladinu hemoglobínu, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré pretrváva, červenkasté alebo ružovkasté zafarbenie moču, náhla tvorba modrín (pretože môžete mať menej krvných doštičiek, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Ťažkosti s dýchaním (mierna ťažkosť s dýchaním sa vyskytuje veľmi často hneď po podaní infúzie Gemcitabinu Strides, ktorá väčšinou rýchlo vymizne, avšak menej často alebo zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažnejšie pľúcne ťažkosti).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Strides môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

Nízka hladina červených krviniek (anémia)

Nízky počet bielych krviniek

Nízky počet krvných doštičiek

Ťažkosti s dýchaním

Vracanie

Nutkanie na vracanie (nauzea)

Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca

Vypadávanie vlasov

Ťažkosti s pečeňou: zistené z nezvyčajných výsledkov krvných testov

Krv v moči

Nezvyčajné výsledky vyšetrení moču: bielkoviny v moči

Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

Opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre (edém)

Časté vedľajšie účinky

Horúčka spojená s nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

Znížená chuť do jedla (anorexia)

Bolesť hlavy

Ťažkosti so spánkom (nespavosť)

Ospanlivosť

Kašeľ

Nádcha

Zápcha

Hnačka

Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

Svrbenie

Potenie

Bolesť svalov

Bolesť chrbta

Horúčka

Slabosť

Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

Zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach (intersticiálna pneumonitída)

Chrčanie (kŕč dýchacích ciest)

Zmeny na röntgenovom snímku/skene hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky

Srdcový záchvat (infarkt myokardu)

Nízky krvný tlak

Tvorba šupín, vredov alebo pľuzgierov na koži

Reakcie v mieste podania injekcie

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Zvýšený počet krvných doštičiek

Anafylaktická reakcia (závažná reakcia z precitlivenosti/alergická reakcia)

Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov na koži

Vedľajšie účinky s neznámou častosťou výskytu

Nepravidelný tep srdca (arytmia)

Syndróm akútnej respiračnej tiesne dospelých (závažný zápal pľúc spôsobujúci zlyhávanie dýchania)

Kožná vyrážka pripomínajúca závažné popáleniny slnkom (reakcia z ožiarenia), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola v minulosti vystavená liečbe ožarovaním (rádioterapii).

Tekutina v pľúcach

Toxicita vyvolaná ožarovaním – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach spojené s liečbou ožarovaním

Zápal sliznice hrubého čreva vyvolaný zníženým zásobovaním krvou (ischemická kolitída)

Zlyhávanie srdca

Zlyhávanie obličiek

Odumretie tkaniva (gangréna) na prstoch rúk alebo nôh

Závažné poškodenie pečene vrátane zlyhávania pečene

Cievna mozgová príhoda

Môžu sa u vás vyskytnúť akékoľvek z vyššie uvedených príznakov a/alebo stavov. Ak začnete pociťovať akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, čo najskôr musíte informovať svojho lekára.

Ak máte obavy z akýchkoľvek vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gemcitabin Strides

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo označení obalu po EXP.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok: Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 25 °C.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nesmú uchovávať v chladničke, pretože sa môže objaviť tvorba kryštálikov.

Nepoužívajte Gemcitabin Strides, ak spozorujete akékoľvek častice a / alebo zmenu zafarbenia.

Tento liek je len na jednorazové použitie; všetok nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Zvyšok lieku, ako aj všetok materiál, ktorý sa použil na rekonštitúciu, nariedenie a podanie, musí byť zlikvidovaný podľa štandardných postupov nemocnice, ktoré sa vzťahujú na cytotoxické látky s ohľadom na súčasné nariadenia týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabin Strides obsahuje

- Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 000 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

- Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu pH).

Ako vyzerá Gemcitabin Strides a obsah balenia

Gemcitabin Strides je biely prášok alebo koláč na infúzny roztok v rúrkovitých sklenených injekčných liekovkách s tmavosivým gumovým uzáverom a uzatvorený svetložltým hliníkovým vyklápacím viečkom.

Každá injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1 000 mg gemcitabínu. Každá škatuľa Gemcitabinu Strides obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs,

69800 Saint Priest,

Francúzsko

Výrobca

Strides Arcolab Polska Sp.z.o.o.

10, Daniszewska Str

03-230 Varšava

Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Holandsko (RMS)	Gemcitabine Strides 38 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
Rakúsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Gemcitabine Strides 38 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie
Bulharsko	Gemcitabine Strides 38 mg/ml Прах за инфузионен разтвор
Cyprus	Gemcitabin Strides 38 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση
Česká republika	Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku
Nemecko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver til infusionsvæske, opløsning
Estónsko	Gemcitabin Strides
Grécko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml kόνις για διάλυμα προς έγχυση
Fínsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml infuusiokuiva-aine, liuosta varten
Francúzsko	Gemcitabine Strides Arcolab International 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
Maďarsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
Írsko	Gemcitabine Strides 38 mg/ml powder for solution for infusion
Island	Gemcitabin Strides 38 mg/ml innrennslisstofn, lausn
Taliansko	Gemcitabina Strides
Lotyšsko	Gemcitabine Strides 38 mg/ml pulveris infuziju šķīduma pagatavošanai
Litva	Gemcitabine Strides 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui
Luxembursko	Gemcitabine Strides 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion
Malta	Gemcitabin Strides 38 mg/ml trab għal soluzzjoni għall-infużjoni
Nórsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver til infusjonsvæske, oppløsning
Poľsko	Gemcitabine Strides
Portugalsko	Gemcitabina Strides
Rumunsko	Gemcitabina Strides Arcolab International 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă
Španielsko	Gemcitabina Strides 38 mg/ml polvo para solución para perfusion
Švédsko	Gemcitabin Strides 38 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning
Slovenská republika	Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášok na infúzny roztok
Slovinsko	Gemcitabin Strides Arcolab 38 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje
Veľká Británia	Gemcitabine 38 mg/ml powder for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 02/2015.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny pre používanie, zaobchádzanie a likvidáciu.

1. Počas rekonštitúcie a akéhokoľvek ďalšieho riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie používajte aseptický postup práce.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Gemcitabinu Strides.

3. 200 mg injekčnú liekovku rekonštituujte s 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky do 1 000 mg injekčnej liekovky. Pre rozpustenie pretrepte. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml (1 000 mg injekčná liekovka). Toto nariedenie poskytuje koncentráciu gemcitabínu 38 mg/ml, čo zohľadňuje aj objemu lyofilizovaného prášku. Môže sa vykonať ďalšie riedenie sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky. Výsledný roztok je číry a farba roztoku sa pohybuje od bezfarebnej po slabo slamovú farbu.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa pozorujú viditeľné častice, roztok nepodávajte.

5. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nesmú uchovávať v chladničke, pretože sa môže objaviť tvorba kryštálikov.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania rekonštituovaného roztoku a podmienky podania zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia/nariedenie nevykonali za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať v bezpečnostnom boxe a má sa použiť ochranný odev a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie sa má doplniť o masku a ochranné okuliare.

Ak sa prípravok dostane do kontaktu s očami, môže to spôsobiť závažné podráždenie. Oči sa majú ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nutné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne opláchnite vodou.

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Strides 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 38 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu.

Jedna 200 mg injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu na rekonštitúciu v 5 ml rozpúšťadla.

Jedna 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu na rekonštitúciu v 25 ml rozpúšťadla.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely lyofilizovaný prášok alebo koláč.

pH rekonštituovaného roztoku v 0,9 % roztoku chloridu sodného je v rozmedzí 2,7 a 3,3.

Osmolarita rekonštituovaného roztoku (38 mg/ml gemcitabínu (vo forme chloridu)) v 0,9 % roztoku chloridu sodného je v rozmedzí 706 a 765 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-small cell lung cancer, NSCLC). U starších pacientov alebo pacientov s výkonnostným stavom 2 je možné zvážiť monoterapiu gemcitabínom.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom ovárií, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom ochorenia po minimálne 6‑mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať iba lekár so skúsenosťami s protirakovinovou chemoterapiou.

Dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme infúzie počas 30 minút. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Odporúčaná dávka cisplatiny je 70 mg/m² v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4‑týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas 7 týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. V ďalších cykloch sa podávajú injekcie gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov vždy s vynechaním 4. týždňa. Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas 3 týždňov, potom má nasledovať 1 týždeň bez liečby. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacienta.

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m² plochy povrchu tela podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75 – 100 mg/m² raz za každé 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba

Gemcitabín sa odporúča používať v kombinácii s paklitaxelom, používa sa paklitaxel (175 mg/m²) podávaný v 1. deň formou intravenóznej infúzie počas približne 3 hodín s následným podaním gemcitabínu (1 250 mg/m²) formou intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21‑dňového cyklu.

Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacientky. Pred začatím liečby kombináciou gemcitabín + paklitaxel majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm ovárií

Kombinovaná liečba

Gemcitabín sa odporúča používať v kombinácii s karboplatinou, používa sa gemcitabín v dávke 1 000 mg/m² podávaný formou intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina v 1. deň až do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacientky.

Sledovanie kvôli toxicite a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné lekárske vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. Dávkovanie je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa stupňa toxicity vyskytujúcej sa u pacienta. Vo všeobecnosti sa má pri závažnej nehematologickej toxicite (3. alebo 4. stupeň), okrem nauzey/vracania liečba gemcitabínom prerušiť alebo sa má znížiť dávka v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky sa nemajú podávať pokiaľ podľa názoru lekára nevymizne toxicita.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe, pozri, prosím príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky sledovaný počet trombocytov a granulocytov.

Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Úpravy dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu vykonať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou v priebehu cyklu liečby karcinómu močového mechúra, NSCLC a karcinómu pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky Gemcitabinu Strides (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví pokiaľ absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s paklitaxelom v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky Gemcitabinu Strides (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s karboplatinou v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu ovárií
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky Gemcitabinu Strides(%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1.deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch pri všetkých indikáciách

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % začiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade výskytu nasledujúcich hematologických toxicít:

• Absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l dlhšie ako 5 dní

• Absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l dlhšie ako 3 dní

• Febrilná neutropénia

• Trombocyty < 25 000 x 10⁶/l

• Oddialenie liečebného cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabin Strides je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak dôjde k extravazácii, vo všeobecnosti sa musí podávanie infúzie ihneď ukončiť a má sa začať podávať opäť do inej krvnej cievy. Po podaní infúzie má byť pacient pozorne sledovaný.

Pokyny pre rekonštitúciu lieku, pozri časť 6.6.

Špeciálne populácie

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto populácii pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti starší ako 65 rokov dobre znášali podávanie gemcitabínu. Neexistuje žiadny dôkaz, ktorý by naznačoval, že je potrebné upravovať dávkovanie u starších pacientov inak než sa odporúča u všetkých ostatných pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia(< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potláčať funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje výskytom leukopénie, trombocytopénie a anémie.

U pacientov liečených gemcitabínom má byť pred podaním každej dávky sledovaný počet trombocytov, leukocytov a granulocytov. Ak sa zistí liekom vyvolaný útlm kostnej drene má sa zvážiť prerušenie alebo upravenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá krátko a zvyčajne nevedie k redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.

Po ukončení podávania gemcitabínu môžu hodnoty periférneho krvného obrazu ešte klesať. Liečba má začať opatrne u pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene.

Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej chemoterapie s gemcitabínom sa má zvážiť riziko kumulatívneho útlmu kostnej drene.

Insuficiencia pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo prekonanou hepatitídou, alkoholizmom, alebo cirhózou pečene v anamnéze môže viesť k zhoršeniu základnej insuficiencie pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov).

U pacientov s insuficienciou pečene alebo poškodením funkcie obličiek sa má gemcitabín podávať s opatrnosťou, pretože u tejto populácii pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní): bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie pozri v časti 4.5).

Očkovanie živými vakcínami

U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie vakcínou proti žltej zimnici ani inými živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárny systém

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch je pri liečbe gemcitabínom potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúca

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené účinky na pľúca, niekedy závažné (ako sú pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (adult respiratory distress syndrome, ARDS)).

Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky rozvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Stav môže zlepšiť skoré začatie podpornej liečby.

Obličky

U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín, boli zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hodnoty hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, močovinového dusíka v krvi alebo LDH. Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabin Strides 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Toto je potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou diétou sodíka.

Gemcitabin Strides 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Toto je potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou diétou sodíka

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Simultánne podávanie (súbežne alebo s odstupom  7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá od mnohých rôznych faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu.

Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizačný účinok. V jedinom skúšaní, kde sa gemcitabín podával v dávke 1 000 mg/m² počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov spolu s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to predovšetkým u pacientov, ktorí dostávali veľké objemy rádioterapie (medián liečebných objemov 4 795 cm³). Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať nižšie dávky gemcitabínu súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako v štúdii fázy II nemalobunkového karcinómu pľúc, kde sa podávali dávky ožarovania hrudníka 66 Gy spolu s gemcitabínom (600 mg/m² štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m² dvakrát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami žiarenia nebol doposiaľ stanovený pre všetky typy nádorov.

Sekvenčné podávanie (s odstupom > 7 dní) – analýza údajov nenaznačuje žiadnu zvýšenú toxicitu po podaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred ožarovaním alebo po ňom, okrem reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych prejavov ožiarenia alebo minimálne jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so simultánnym aj sekvenčným použitím gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída.

Iné

Vakcína proti žltej zimnici ani iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa môže toto liečivo používať počas gravidity len ak je to nevyhnutné.

Ženy majú byť poučené, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak k tomu napriek všetkému dôjde, aby ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Laktácia

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka ľudí a nie je možné vylúčiť škodlivé účinky na dojčené dieťa. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe a pred začatím liečby sa poradiť o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje pokiaľ nie je isté, že ospalosť sa už neprejaví.

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou gemcitabínom zahŕňajú:

nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania, zvýšenie hodnôt pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, ktoré boli hlásené u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe hlásené u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25 % pacientov a spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od veľkosti dávky, rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducimi reakciami, ktorá limitujú veľkosť dávky sú pokles počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinickej štúdie

Častosti výskytu sú definované ako: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a častosti výskytu vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín častosti výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina častosti výskytu
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté leukopénia (neutropénia 3. stupňa = 19,3 %; 4. stupňa = 6 %). Útlm kostnej drene je zvyčajne mierny až stredne závažný a väčšinou má vplyv na počet granulocytov (pozri časť 4.2). trombocytopénia anémia Časté febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté anorexia
Poruchy nervového systému	Časté bolesť hlavy insomnia somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté dyspnoe – zvyčajne mierne a rýchlo ustúpi bez liečby Časté kašeľ rinitída Menej časté intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, no môže vyžadovať parenterálnu liečbu
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté vracanie nauzea Časté hnačka stomatitída a ulcerácia v ústach obstipácia
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté nárast hodnôt pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté zvýšenie hodnoty bilirubínu Zriedkavé zvýšenie hodnoty gamaglutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom alopécia Časté svrbenie potenie Zriedkavé ulcerácia tvorba pľuzgierov a rán tvorba šupín Veľmi zriedkavé závažné kožné reakcie, vrátane deskvamačných a bulóznych erupcií na koži
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté bolesť chrbta myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté hematúria mierna proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke – najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, bolesť svalov, asténia a anorexia. Tiež boli hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a poruchy spánku. edém/periférny edém vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby. Časté horúčka asténia zimnica Zriedkavé reakcie v mieste podania injekcie prevažne miernej povahy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Radiačná toxicita (pozri časť 4.5).

Skúsenosti po uvedení lieku na trh (spontánne hlásenia) s neznámou častosťou výskytu (nemožno stanoviť z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému

Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Arytmie, prevažne supraventrikulárnej povahy

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Klinické známky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Pľúcny edém

Syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie a bulóznych kožných erupcií, Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest

Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)

Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Reakcia z ožiarenia („radiation recall“)

Kombinovaná liečba pri karcinóme prsníka

Ak sa gemcitabín podáva v kombinácii s paklitaxelom, častosť výskytu hematologických toxicít 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje. Zvýšenie počtu týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle liečby.

Nežiaduce udalosti 3. a 4. stupňa Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabín + paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Skupina s paklitaxelom (N = 259)		Skupina s kombináciou gemcitabín + paklitaxel (N = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine s paklitaxelom.

Kombinovaná liečba pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce udalosti 3. a 4. stupňa MVAC oproti kombinácii gemcitabín + cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s kombináciou MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (N = 196)		Skupina s kombináciou gemcitabín + cisplatina (N = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
nauzea a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinovaná liečba pri karcinóme ovárií

Nežiaduce udalosti 3. a 4. stupňa Karboplatina oproti kombinácii gemcitabín + karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s karboplatinou (N = 174)		Skupina s kombináciou gemcitabín + karboplatina (N = 175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia sa tiež vyskytovala častejšie v skupine s kombináciou než v skupine so samotnou karboplatinou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky do výšky 5 700 mg/m² boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, má sa skontrolovať krvný obraz a ak je to potrebné, má byť pacientovi poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorový účinok na predklinických modeloch

Na zvieracích nádorových modeloch je protinádorový účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Ak sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat vysoká mortalita, ale minimálny protinádorový účinok. Ak sa však gemcitabín podáva v 3- alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významným protinádorovým účinkom proti širokému spektru nádorov u myší.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), antimetabolit pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA.

Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca v danom poradí, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca v danom poradí, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 % v danom poradí, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluóruracil (23,8 % a 4,8 % v danom poradí, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 % v danom poradí, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIB alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 % v danom poradí, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom a karboplatinou (GCb) alebo na liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb v porovnaní s pacientkami liečenými Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine s GCb oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) boli v prospech skupiny s GCb.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % v danom poradí (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách. Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45 % trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2 592 mg/m²podaných formou infúzie v priebehu 0,4 – 1,2 hodiny sa získali nasledujúce farmakokinetické parametre.

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie pôvodnej zlúčeniny po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml v priebehu ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nebol závislý od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Biologický polčas: V rozpätí od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.

Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani moči. Primárny metabolit 2´-deoxy-2´, 2´-difluóruridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia

Systémový klírens bol v rozpätí od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25 % nižšie ako hodnoty u mužov. Zdá sa, že klírens u mužov aj žien klesá s vekom, stále má však vysoké hodnoty. Pri odporučenej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m²podanej vo forme 30-minútovej infúzie, znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.

Vylučovanie liečiva močom: Menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi, informácie uvedené nižšie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m²/30 min s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení podávania 1 000 mg/m²formou 30-minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml.

Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml bez prejavov kumulácie.

Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času, stredná hodnota biologického polčasu v terminálnej fáze: 65 hodín (rozpätie 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z pôvodnej zlúčeniny: 91 % – 98 %.

Stredná hodnota distribučného objemu centrálneho kompartmentu: 18 l/m²(rozpätie 11 – 22 l/m²).

Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m²(rozpätie 96 – 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: extenzívna.

Stredná hodnota zdanlivého klírensu: 2,5 l/hod/m²(rozpätie 1 – 4 l/hod/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu zmenená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách po opakovanom podaní dávky trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným zistením reverzibilné potlačenie hematopoézy závislé od schémy dávkovania a od dávky.

Gemcitabín má mutagénny účinok v in vitro mutačných testoch a in vivo mikronukleových testoch kostnej drene.

Dlhodobé štúdie na zvieratách hodnotiace karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gestácie alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

Octan sodný (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 2 roky.

Rekonštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite za čas uchovávania počas používania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 25 °C.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nesmú uchovávať v chladničke, pretože sa môže objaviť tvorba kryštálikov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Rúrkovité injekčné liekovky z flintového skla typu I uzatvorené tmavosivým brómbutylovým gumovým uzáverom a uzatvorené so svetložltým hliníkovým vyklápacím viečkom.

Škatuľa obsahujúca jednu injekčnú liekovku obsahujúcu 200 mg (10 ml injekčná liekovka) alebo 1 000 mg (50 ml injekčná liekovka) gemcitabínu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať v bezpečnostnom boxe a majú sa použiť ochranný odev a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie sa má doplniť o masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže to spôsobiť závažné podráždenie. Oči sa majú ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nutné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť vodou.

Pokyny pre rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak sa vykoná)

Jediným schváleným rozpúšťadlom pre rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačnej látky). Kvôli faktorom rozpustnosti je maximálna koncentrácia gemcitabínu po rekonštitúcii 40 mg/ml. Rekonštitúcia a koncentrácie vyššie ako 40 mg/ml môžu viesť k neúplnému rozpusteniu a má sa im predísť.

1. Počas rekonštitúcie a akéhokoľvek ďalšieho riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie používajte aseptickú metódu.

2. Pre rekonštitúciu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky do 200 mg injekčnej liekovky alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky do 1 000 mg injekčnej liekovky. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml (1 000 mg injekčná liekovka). Toto poskytuje koncentráciu gemcitabínu 38 mg/ml, čo zahŕňa zohľadnenie objemu vytlačeného lyofilizovým práškom. Pre rozpustenie potraste. Môže sa vykonať ďalšie riedenie sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačnej látky. Rekonštituovaný roztok je číry až slabo slamovo sfarbený roztok.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa pozorujú viditeľné častice, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs,

69800 Saint Priest,

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0201/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. júna 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015