Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č. 2014/02998, 2014/02999

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Gemcitabine CSC 200 mg

Gemcitabine CSC 1000 mg

prášok na infúzny roztok

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, akozačnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochoreniaako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine CSC a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine CSC

3. Ako používať Gemcitabine CSC

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine CSC

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE GemCITABINE CSC A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabine CSC patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine CSC sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabine CSC sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo spolu s cisplatinou.

• rakoviny podžalúdkovej žľazy.

• rakoviny prsníka spolu s paklitaxelom.

• rakoviny vaječníkov spolu s karboplatinou.

• rakoviny močového mechúra spolu s cisplatinou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine CSC

Nepoužívajte Gemcitabine CSC

- ak ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Gemcitabine CSC. (uvedených v časti 6),

- ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabine CSC

Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby sa zistilo, či je funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine CSC. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho celkového zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a pečene.

Upozornenia a opatrenia

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev

• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte

• ak ste boli nedávno očkovaný

• ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

.Iné lieky a Gemcitabine

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pre užitím akéhokoľvek lieku.

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi. Používaniu lieku Gemcitabine CSC počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabine CSC počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi. Počas liečby liekom Gemcitabine CSC musíte dojčenie prerušiť.

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby liekom Gemcitabine CSC. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemcitabine CSC môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak si nie ste istý, že liečba liekom Gemcitabine CSC u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Gemcitabine CSC

Gemcitabine CSC obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1000 mg injekčnej liekovke. Treba to zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ GemCITABINE CSC

Zvyčajná dávka Gemcitabine CSC je 1 000 -1 250 mg na každý štvorcový meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a od Vášho celkového zdravotného stavu.

To ako často dostávate infúziu Gemcitabíne CSC, závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár rozpustí prášok Gemcitabine CSC pred tým ako sa Vám podá..

Gemcitabine CSC budete dostávať vždy formou infúzie do žily. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabine CSC môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:

• veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov

• časté: môžu postihnúť až do 1 z 10 pacientov

• menej časté: môžu postihnúť až do 1 zo 100 pacientov

• zriedkavé: môžu postihnúť až do 1 z 1000 pacientov

• veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až do 1 z 10 000 pacientov

• neznáme: frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte vyhľadať svojho lekára:

• Horúčka alebo infekcia (časté): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné znaky infekcie (keďže môžete mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté).

• Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi časté) /svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté).

• Únava, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (keďže môžete mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (keďže môžete mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi často krátko po infúzii Gemcitabine CSC, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabine CSC môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

Nízky počet bielych krviniek

Nízky počet krvných doštičiek

Problémy s dýchaním

Vracanie

Nevoľnosť

Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca

Strata vlasov

Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom abnormálnych výsledkov krvných testov

Krv v moči

Abnormálne výsledky testov moču: bielkoviny v moči

Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky

Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

Anorexia (slabá chuť do jedla)

Bolesť hlavy

Nespavosť

Ospalosť

Kašeľ

Nádcha

Zápcha

Hnačka

Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

Svrbenie

Potenie

Bolesť svalov

Bolesť chrbta

Horúčka

Slabosť

Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

Spazmus (kŕč) dýchacích ciest (pískanie)

Abnormálny röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky

Srdcový infarkt (infarkt myokardu)

Nízky krvný tlak

Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži

Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

Zvýšený počet krvných doštičiek

Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)

Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou výskytu

Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania)

Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná silnému slnečnému spáleniu), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola predtým vystavená rádioterapii

Tekutina v pľúcach

Radiačná toxicita – zjazvenie vzduchových mechúrikov v pľúcach v dôsledku rádioterapie

Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

Zlyhanie srdca

Zlyhanie obličiek

Odumretie prstov na rukách alebo nohách

Vážne poškodenie pečene vrátanie zlyhania pečene

Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak sa ktorýkoľvek z tých vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GemCITABINE CSC

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale a liekovke.

Neotvorená injekčná liekovka: uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v chladničke.

Pripravený roztok: Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa pokynov, chemická a fyzikálna stabilita pri používaní pripravených roztokov gemcitabínu sa stanovila na 24 hodín pri 25C. Lekár môže roztok ďalej riediť. Roztoky pripraveného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

6. OBSAH BALENIA A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabine CSC obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1000 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. (na úpravu pH).

Ako vyzerá Gemcitabie CSC a obsah balenia

Gemcitabine CSC je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg alebo 1000 mg gemcitabínu.

Každé balenie lieku Gemcitabine CSC obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

GP-PHARM, S.A.

Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2

Carretera Comarcal C-244, Km 22

08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona)

Španielsko

Výrobca:

GP-PHARM, S.A.

Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2

Carretera Comarcal C-244, Km 22

08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona)

Španielsko

Liek je schválený v členských štátoch Euróskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Španielsko: Gemcitabina GP-Pharm 200 mg polvo para solución para perfusión EFG

Taliansko: Gemcitabina GP-Pharm 200 mg polvere per soluzione per infusione

Portugalsko: Gemcitabina GP-Pharm 200 mg pó para solução para perfusão

Grécko: Gemcitabine Thama 200 mg κόνιςγιαδιάλυμαπροςέγχυση

Veľká Britácnia: Gemcitabine GP-Pharm 200 mg powder for solution for infusion

Nemecko: Gemcitabine GP-Pharm 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulharsko: Gemcitabine CSC 200 mg прах за инфузионен разтвор

Poľsko: Gemcitabine CSC 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Litva: Gemcitabine CSC 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko: Gemcitabine CSC 200 mg pulveris infuziju šķīduma pagatavošanai

Estónsko: Gemcitabine CSC 200 mg pulber infusioonilahuse valmistamiseks

Česká republika: Gemcitabine CSC 200 mg prášekpro přípravu infuzního roztoku

Rumunsko: Gemcitabină CSC 200 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: Gemcitabine CSC 200 mg prášok na infúzny roztok

Španielsko: Gemcitabina GP-Pharm 1000 mg polvo para solución para perfusión EFG

Taliansko: Gemcitabina GP-Pharm 1000 mg polvere per soluzione per infusione

Portugalsko: Gemcitabina GP-Pharm 1000 mg pó para solução para perfusão

Grécko: Gemcitabine Thama 1000 mg κόνιςγιαδιάλυμαπροςέγχυση

Veľká Britácnia: Gemcitabine GP-Pharm 1000 mg powder for solution for infusion

Nemecko: Gemcitabine GP-Pharm 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Bulharsko: Gemcitabine CSC 1000 mg прах за инфузионен разтвор

Poľsko: Gemcitabine CSC 1000 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Litva: Gemcitabine CSC 1000 mg milteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko: Gemcitabine CSC 1000 mg pulveris infuziju šķīduma pagatavošanai

Estónsko: Gemcitabine CSC 1000 mg pulber infusioonilahuse valmistamiseks

Česká republika: Gemcitabine CSC 1000 mg prášekpro přípravu infuzního roztoku

Rumunsko: Gemcitabină CSC 1000 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika: Gemcitabine CSC 1000 mg prášok na infúzny roztok

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 06/2014.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

1. Použite aseptickú techniku počas prípravy a následného riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte si potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Gemcitabine CSC.

3. Rozpustite 200 mg injekčné liekovky v 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačných látok, alebo pridajte 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačných látok, do 1 000 mg injekčnej liekovky. Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Celkový objem po príprave je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml (1 000 mg injekčná liekovka). Týmto zriedením sa získa koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá zohľadňuje aj objem lyofilizovaného prášku. Roztok sa môže ďalej riediť sterilných injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), bez konzervačných látok. Výsledný roztok je číry a jeho farba je bezfarebná až svetložltá.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

5. Roztoky pripraveného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu tvoriť kryštály. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa príprava/riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak dôjde ku kontaktu roztoku s pokožkou, dôkladne umyte pokožku vodou.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev.č. 2014/02998, 2014/02999

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine CSC 200 mg

Gemcitabine CSC 1000 mg,

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 227,7 mg gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1138,5 mg gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 1 000 mg gemcitabínu.

Po príprave roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov v kombinácii s karboplatinou u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia mala obsahovať antracyklíny, ak nie sú klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže prepísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Pripravený roztok je číry bezfarebný alebo bledožltý.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m²1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²povrchovej plochy tela podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m²raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m²) vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky. Pred začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 x10⁶/l.

Karcinóm vaječníkov

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m²sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-minútovej intravenóznej infúzie.Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)		Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky Gemcitabinu CSC (%)
> 1 000	a	> 100 000	100
500-1 000	alebo	50 000-100 000	75
< 500	alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne

minimálne500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)		Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky Gemcitabinu CSC (%)
≥ 1 200	a	> 75 000	100
1 000 - < 1 200	alebo	50 000 -75 000	75
700 - < 1 000	a	≥ 50 000	50
< 700	alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)		Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky Gemcitabinu CSC (%)
> 1 500	a	≥ 100 000	100
1 000 -1 500	alebo	75 000-100 000	50
< 1 000	alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l viac ako 5 dní

• absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l viac ako 3 dni

• febrilná neutropénia

• krvné doštičky < 25 000 x 10⁶/l

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabine CSC sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na prípravu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie liekov Gemcitabine CSC 200 mg a 1000 mg má byť obmedzené pre jednotky špecializované na podávanie cytotoxických liečiv pod dohľadom lekára kvalifikovaného na použitie protirakovinových chemoterapeutík.

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí útlm kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Hepatálna insuficiencia

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní): bola hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabine CSC 200 mg prášok na infúzny roztok obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Toto sa musí brať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Gemcitabine CSC 1000 mg prášok na infúzny roztok obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Toto sa musí brať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m² podaný súbežne počas až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4,795 cm³]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom >7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, ak je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou Gemcitabine CSC sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy hlásené u približne 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe bola hlásená u 10-40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Nežiaduce účinky

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (³ 1/10), Časté (³ 1/100 až < 1/10), Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia): frekvencia neznáma (z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému

Mozgovocievna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Arytmie prevažne supraventikulárneho charakteru

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Edém pľúc

Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Ischemická kolitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Závažná hepatotoxicita vrátane zlyhania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov

Lyeellov syndróm, Stevensov- Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest

Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)

Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Paklitaxelové rameno (N = 259)		Gemcitabín plus paklitaxel (N = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 % pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom ramene.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Rameno MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (N = 196)		Gemcitabín plus cisplatina (N = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocytopénia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Hnačka	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekcia	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitída	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Karboplatinové rameno (N=174)		Gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropénia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombocytopénia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leukopénia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	(0.0)
Febrilná neutropénia	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	(0.0)
Infekcia bez neutropénie	0(0)	0(0.0)	(0.0)	1(0.6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri samotnej karboplatine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške 5 700 mg/m²sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC: L01BC05., antimetaboliká

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitro je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie a času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) - a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Takýmto spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelunepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a rýchlosti odpovede (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky signifikantne vyšší klinický prínos čo sa týka rýchlosti odpovede ako 5-fluorouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluoruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu rýchlosť odpovede ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu rýchlosť odpovede ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v rýchlosti odpovede 47,2 % v GCb ramene verzus 30,9 % v Cb ramene (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre GCb rameno.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m², ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie

Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens u žien bol asi o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m², podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-350 mg/m²/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-5 μg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 μg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej infúzie dávky 1 000 mg/m²): 28-52 μg/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 μg/ml, bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % - 98 %.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m²(rozmedzie 11-22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m²(rozmedzie 96-228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m²(rozmedzie 1-4 l/h/m²)

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným nálezom potlačenie hematopoézy v závislosti na dávkovaní a dávke a ktoré bola reverzibilné.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste na mutagenitu a v in vivo mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertility samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabine CSC 200 mg a 1000 mg prášok na infúzny roztok obsahuje:

manitol (E421)

octan sodný (E262)

kyselinu chlorovodíkovú (na úpravu pH)

hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Rekonštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 25 C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote, ak sa príprava (a ďalšie riedenie, ak je to relevantné) nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu tvoriť kryštály.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: uchovávajte pri teplote do 30 ˚C.

Neuchovávajte v chladničke.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Gemcitabine CSC 200 mg

5 ml injekčné liekovky z kremičitého skla typu I uzavreté bromobutylovou gumovou zátkou šedej farby a zapečatené hliníkovou plombou spolu s polypropylénovým krytom.

Gemcitabine CSC 1000 mg

25 ml injekčné liekovky z kremičitého skla typu I uzavreté bromobutylovou gumovou zátkou šedej farby a zapečatené hliníkovou plombou spolu s polypropylénovým krytom.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na prípravu (a ďalšie riedenie, ak je potrebné)

Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu je 9 mg/ml (0,9%) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok). S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínu po príprave 40 mg/ml. Pri príprave v koncentráciách vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.

1. Použite aseptickú techniku počas prípravy a následného riedenia gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Na prípravu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 200 mg injekčnej liekovky alebo 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 1 000 mg injekčnej liekovky. Celkový objem po príprave je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml(1 000 mg injekčná liekovka). Takto sa získa koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá zohľadňuje aj objem lyofilizovaného prášku. Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Roztok sa môže ďalej riediť sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok. Rekonštituovaný roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.

3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GP-PHARM, S.A.

Polígono Industrial Els Vinyets-Els Fogars, sector 2

Carretera Comarcal C-244, Km 22

08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona)

Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gemcitabine CSC 200 mg: 44/0785/11-S

Gemcitabine CSC 1000 mg: 44/0786/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.11.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2014