Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/05206-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok

Gemcitabine Hospira1 g prášok na infúzny roztok

Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine Hospira a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako použijete Gemcitabine Hospira

3. Ako používať Gemcitabine Hospira

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine Hospira

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabine Hospira a na čo sa používa

Gemcitabine Hospira patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine Hospira sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu nádoru, ktorý máte.

Gemcitabine Hospira sa používa pri liečbe mnohých typov rakoviny vrátane:

• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo spolu s cisplatinou

• rakoviny pankreasu

• rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom

• rakoviny vaječníka, spolu s karboplatinou

• rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine Hospira

Nepoužívajte Gemcitabine Hospira

• Ak ste alergický na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• Ak dojčíte.

Ak si myslíte, že sa vás týka niektoré z vyššie uvedeného, povedzte to lekárovi.

Upozornenia a opatrenia

Pred prvou infúziou vám odoberú vzorky vašej krvi, aby zistili, či je funkcia vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine Hospira. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od vášho zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky krvi vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie vašich obličiek a pečene.

Obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Gemcitabine Hospira ak:

• máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev

• ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte

• ste boli nedávno očkovaný

• sa u vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť znak problému s pľúcami alebo obličkového zlyhania).

Iné lieky a Gemcitabine Hospira

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšielieky, vrátane vakcín, povedzte to svojmu lekárovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, oznámte to svojmu lekárovi. Používaniu Gemcitabínu sa má zabrániť, ak ste tehotná. Váš lekár vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabínu počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi. Počas liečby Gemcitabínom musíte dojčenie prerušiť.

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby Gemcitabínom. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Liečba Gemcitabínom Hospira môže vyvolať pocit ospalosti. Alkohol to môže zhoršiť. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba Gemcitabínom u vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Gemcitabine Hospira obsahuje sodík

Tento liek obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíka na 2 g dávku. Toto sa má zvážiť u pacientov s diétou s obmedzením sodíka.

2. Ako používať Gemcitabine Hospira

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Hospira je 1000 − 1250 mg na každý štvorcový meter povrchovej plochy vášho tela. Na určenie povrchovej plochy vášho tela vám odmerajú vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije váš lekár na určenie správnej dávky pre vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže liečba oddialiť v závislosti od počtu vašich krvných buniek a od vášho celkového zdravotného stavu.

Od typu rakoviny, na ktorú sa liečite, závisí ako často dostávate infúziu.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabinu Hospira pred podaním rozpustí.

Gemcitabine Hospira budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:

• veľmi častý: hlásený u viac ako 1 užívateľa z 10

• častý: hlásený u 1 až 10 užívateľov zo 100

• menej častý: hlásený u 1 až 10 užívateľov z 1000

• zriedkavý: hlásený u 1 až 10 užívateľov z 10 000

• veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 užívateľa z 10 000

• neznámy: frekvenciu nemožno stanoviť z dostupných údajov

Ak sa vyskytnú niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov, oznámte to ihneď svojmu lekárovi:

• Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (menej časté).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).

• Alergické reakcie: ak sa u vás objaví kožná vyrážka (veľmi často) /svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).

• Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi často krátko po infúzii Gemcitabinu Hospira, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

• Únava, bledosť, ľahké modriny a problémy s obličkami, na ktoré bude váš lekár robiť krvné testy, aby vyšetril (menej časté).

• Zhoršujúca sa kožná vyrážka s odlupovaním a praskajúce kožné pľuzgiere spolu s vredmi v ústach (veľmi zriedkavé).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Hospira môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky (hlásené u viac ako 1 užívateľa z 10):

• Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

• Nízky počet bielych krviniek

• Nízky počet krvných doštičiek

• Problémy s dýchaním

• Vracanie

• Nevoľnosť

• Kožná vyrážka (alergická kožná vyrážka, často svrbiaca)

• Strata vlasov

• Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných testov

• Krv v moči

• Nezvyčajné testy moču: bielkoviny v moči

• Príznaky podobné chrípke (vrátane horúčky)

• Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel a tváre)

Časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov zo 100):

• Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• Anorexia (slabá chuť do jedla)

• Bolesť hlavy

• Ospalosť

• Problémy so spánkom (nespavosť)

• Kašeľ

• Výtok z nosa alebo upchatie nosa

• Hnačka

• Zápcha

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

• Svrbenie

• Potenie

• Bolesť svalov

• Bolesť chrbta

• Slabosť

• Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov z 1000):

• Mŕtvica

• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

• Srdcové zlyhanie

• Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

• Spazmus dýchacích ciest (pískanie)

• Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (ktorý ukazuje zjazvenie pľúc)

• Vážne poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene

• Zlyhanie obličiek

Zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u 1 až 10 užívateľov z 10 000):

• Srdcový infarkt (infarkt myokardu)

• Gangréna prstov na rukách alebo nohách

• Nízky krvný tlak

• Tekutina v pľúcach

• Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ťažký zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania)

• Odlupovanie kože

• Pľuzgiere na koži

• Vredy na koži

• Bolesť v mieste vpichu po infúzii

• Radiačná toxicita (zjazvenie vzduchových vakov v pľúcach spojené s rádioterapiou)

• Radiačná reakcia „recall“ (kožná vyrážka ako ťažké spálenie, ktoré sa môže objaviť na koži, ktorá bola predtým vystavená rádioterapii)

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (hlásené u menej ako 1 uživateľa z 10 000)

• Zvýšený počet krvných doštičiek

• Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

• Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gemcitabine Hospira

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Po rekonštitúcii:

Tento liek sa môže uchovávať počas 35 dní pri teplote 25°C. Avšak z mikrobiologického hľadiska sa odporúča roztok použiť okamžite.

Rekonštituovaný roztok sa nesmie uchovávať v chladničke.

Pripravený roztok na infúziu sa nemá použiť, ak obsahuje čiastočky, alebo ak je silne sfarbený.

Tento liek vám pripraví a podá zdravotnícky personál. Akýkoľvek nepoužitý liek sa musí zlikvidovať zdravotníckym personálom, v súlade s miestnymi požiadavkami.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo obsahuje Gemcitabine Hospira

• Liečivo je gemcitabín (vo forme hydrochloridu).

• Injekčné liekovky obsahujú buď 200 mg, 1 g alebo 2 g gemcitabínu (vo forme hydrochloridu)

• Ďalšími zložkami sú manitol, trihydrát octanu sodného, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu pH)

• Jeden ml rekonštituovaného roztoku na infúziu obsahuje 38 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Ako vyzerá Gemcitabine Hospira a obsah balenia

Tento liek je prášok na infúzny roztok (prášok, ktorý sa rozpustí pred podaním pomalej injekcie po kvapkách do žily). Možno ho tiež označiť za „prášok na infúziu“.

Prášok je biely až šedobiely a po rozpustení pred infúziou vytvára bezfarebný alebo slabožltý roztok.

Injekčné liekovky s obsahom 200 mg, 1 ga 2 g sa predávajú samostatne ako jednorazové balenia alebo ako balenia po 5 kusov. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. Injekčné liekovky môžu byť vložené v ochranných ONCO-TAIN® obaloch.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca je Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire CV31 3RW, Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 04/2014.

<----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Rekonštitúcia:

Len na jednorazové použitie.

Tento liek sa ukazuje kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preto sa na rekonštitúciu má používať len tento roztok. Kompatibilita s inými liečivami nebola skúmaná. Preto sa po rozpustení neodporúča miešanie tohto lieku s inými liečivami.

Rekonštitúcia v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže viesť k neúplnému rozpusteniu, a tomu je potrebné sa vyhnúť.

Pri rekonštitúcii pridajte pomaly príslušný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (podľa údajov uvedených v tabuľke nižšie) a rozpustite zamiešaním.

Typ balenia	Objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý je potrebné pridať	Rozdiel objemov	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	0,26 ml	38 mg/ml
1 g	25 ml	1,3 ml	38 mg/ml
2 g	50 ml	2,6 ml	38 mg/ml

Príslušné množstvo lieku možno ďalej riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná počas 35 dní pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť okamžite.

Roztoky sa nemajú zamrazovať, keďže môže dôjsť ku kryštalizácii.

Ak to roztok a nádoba umožňujú, parenterálne liečivá sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby.

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má zlikvidovaný podľa popisu nižšie.

Pokyny k bezpečnému narábaniu s cytotoxickými liekmi:

Dodržiavať sa musia miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi. S cytotoxickými prípravkami nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky. Príprava injekčných roztokov cytostatík sa musí vykonať školenými pracovníkmi so znalosťou o používaných liekoch. Toto sa má vykonať na mieste vyhradenom pre tento účel. Pracovná plocha sa má pokryť jednorazovým absorpčným papierom prevrstveným plastom.

Pri práci sa má používať vhodná ochrana očí, jednorazové rukavice, maska na tvár a jednorazová zástera. Majú sa prijať opatrenia, aby sa predišlo náhodnému kontaktu lieku s očami. Ak dôjde k neúmyselnej kontaminácii, oči sa majú okamžite dôkladne premyť vodou.

Striekačky a infúzne súpravy sa majú riadne zostaviť, aby sa predišlo netesnostiam (odporúča sa použiť poistné pripájacie uzávery). Na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa odporúčajú ihly s veľkými otvormi. Tvorbu aerosólov možno znížiť aj použitím prieduchovej ihly.

Prípadný rozliaty alebo presiaknutý roztok sa má utrieť s použitím ochranných rukavíc. Opatrne sa musí zaobchádzať s výlučkami a zvratkami.

Likvidácia:

Pri likvidácii predmetov použitých na rekonštitúciu tohto lieku sa má dodržať adekvátna starostlivosť a opatrenia. Akýkoľvek nepoužitý suchý prípravok alebo kontaminovaný materiál sa má vložiť do vreca s nebezpečným odpadom. Ostré predmety (ihly, striekačky, injekčné liekovky atď.) sa majú vložiť do príslušnej pevnej nádoby. Pracovníci zodpovední za zber a likvidáciu tohto odpadu si musia byť vedomí rizík s ním spojených. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymipožiadavkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok

Gemcitabine Hospira 1 g prášok na infúzny roztok

Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahujegemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá1 g gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 2 g gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu (ako hydrochlorid).

Pomocné látky

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje približne 3,5 mg (0,15 mmol) sodíka.

Každá 1 g injekčná liekovka obsahuje približne 17,5 mg (0,75 mmol) sodíka.

Každá 2 g injekčná liekovka obsahuje približne 35 mg (1,5 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok (prášok na infúziu).

Biely až šedobiely koláč alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm močového mechúra:

Lokálne pokročilý alebo metastázujúci karcinóm močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Karcinóm pankreasu:

Lokálne pokročilý alebo metastázujúci adenokarcinóm pankreasu.

Nemalobunkový karcinóm pľúc:

Liečba prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc v kombinácii s cisplatinou. Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Karcinóm vaječníkov:

Lokálne pokročilý alebo metastázujúci epiteliálny karcinóm vaječníkov v kombinácii s karboplatinou u pacientiek s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Karcinóm prsníka:

Neresekovateľný, lokálne rekurentný alebo metastazujúci karcinóm prsníka v kombinácii s paklitaxelom u pacientiek s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

Na intravenóznu infúziu, po rekonštitúcii. Po rekonštitúcii vzniká bezfarebný alebo slabožltý roztok.

Gemcitabín sa má predpisovať len lekárom vyškoleným v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Karcinóm močového mechúra (kombinovaná liečba):

Dospelí: Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m², podávaná ako 30-minútová infúzia. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v dávkach 70 mg/m²v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu:

Dospelí: Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m², podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas 7 týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce cykly majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 týždňov po sebe, po nich má nasledovať jeden týždeň bez liečby. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (monoterapia):

Dospelí: Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m², podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas troch týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc (kombinovaná liečba):

Dospelí:Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1250 mg/m², podávaná ako 30-minútová infúzia v 1., 8. a 21. deň. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozpätí 75 – 100 mg/m²každé 3 týždne.

Karcinóm vaječníkov (kombinovaná liečba):

Odporúčaná dávka gemcitabínu, keď sa používa v kombinácii s karboplatinou, je 1000 mg/m²podávaná ako 30-minútová intravenózna infúzia v1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

Karcinóm prsníka (kombinovaná liečba):

Dospelí: Odporúča sa používať gemcitabín spoločne s paklitaxelom podľa nasledujúceho postupu:

Paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva ako intravenózna infúzia počas 3 hodín v 1. deň, nasleduje gemcitabín (1250 mg/m²)ako intravenózna infúzia počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového liečebného cyklu. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta. Pred liečbou kombináciou gemcitabín + paklitaxel má byť absolútny počet granulocytov minimálne 1,5 x 10⁹/l.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávkovania z dôvodu nehematologickej toxicity:

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupňa) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky v prítomnosti hematologickej toxicity:

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1500 (x 10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, karcinóme pankreasu a NSCLC, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 109/l)		Počet krvných doštičiek (x 109/l)	% celkovej dávky
> 1	a	> 100	100
0,5 − 1	alebo	50 − 100	75
< 0,5	alebo	< 50	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne0,5 (x 10⁹/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 (x 10⁹/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 109/l)		Počet krvných doštičiek (x 109/l)	% celkovej dávky
> 1,5	a	≥ 100	100
1 − 1,5	alebo	75 − 100	50
< 1	alebo	< 75	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne1,5 (x 10⁹/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 (x 10⁹/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 109/l)		Počet krvných doštičiek (x 109/l)	% celkovej dávky
≥ 1,2	a	> 75	100
1 − < 1,2	alebo	50 − 75	75
0,7 − < 1	a	≥ 50	50
< 0,7	alebo	< 50	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne1,5 (x 10⁹/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 (x 10⁹/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 0,5 x 10⁹/l viac ako 5 dní

• absolútny počet granulocytov < 0,1 x 10⁹/l viac ako 3 dni

• febrilná neutropénia

• krvné doštičky < 25 x 10⁹/l

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Toxicitu zvyšuje predĺženie času podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok .

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Poruchy funkcie pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže viesť k zhoršeniu existujúcej poruchy funkcie pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní): hlásená bola toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy závažné (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je život ohrozujúce ochorenie. Liečba sa má ukončiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhanie môže byť ireverzibilné s ukončením liečby a môže vyžadovať dialýzu.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou, z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabine Hospira 200 mg obsahuje 3,5 mg (0,15 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Gemcitabine Hospira 1 g obsahuje 17,5 mg (0,75 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Gemcitabine Hospira 2 g obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Do úvahy to majú vziať pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežné (podávané spolu alebo ≤ 7 dní po sebe):– toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých rôznych faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu.Predklinické a klinické štúdie ukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizujúci účinok. V jednej štúdii, kde bol gemcitabín podávaný v dávke 1000 mg/m²6 týždňov po sebe súbežne s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, zvlášť ezofagitídy a pneumonitídy, hlavne u pacientov, ktorí boli pri rádioterapii vystavení velkoobjemovému ožiareniu (stredný ožarovaný objem 4795 cm³). Postupne vykonané štúdie naznačujú, že je možné podávať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predpovedateľnou toxicitou, ako napríklad štúdia II. fázy nemalobunkového karcinómu pľúc, kde ožarovanie hrudníka dávkou 66 Gy bolo podávané spolu s gemcitabínom (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami radiácie zatiaľ nebol pre všetky typy nádoru stanovený.

Nesúbežné (podávané s rozdielom > 7 dní): - Dostupné informácie nenaznačujú žiadne zvýšenie toxicity pri podávaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že gemcitabín možno nasadiť po tom, ako pominuli krátkodobé účinky ožarovania alebo najmenej jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú kvôli riziku vzniku systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u imunosupresívnych pacientov.

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití gemcitabínu u gravidných pacientiek. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu, tento liek nemá byť užívaný počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak otehotnejú.

Laktácia:

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita:

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou, z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ sa nezistí, že u nich nedochádza k ospalosti.

Najčastejšie nežiaduce účinky spojené s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nevoľnosť s alebo bez vracania a zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, zaznamenané približne u 60 % pacientov; proteinúria a hematúria, zaznamenané približne u 50 % pacientov; dyspnoe, zaznamenaná približne u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické vyrážky na koži s výskytom približne u 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov je ovplyvnená dávkou, dĺžkou podávania infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce účinky limitujúce dávkovanie zahŕňajú pokles počtu krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie: Veľmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); menej časté ( 1/1000 až < 1/100); zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté: Leukopénia (Neutropénia 3. stupňa je 19,3 % a 4. stupňa je 6 %) Trombocytopénia Anémia Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a ovplyvňuje hlavne počet granulocytov (pozri časti 4.2) Časté: Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé: Trombocytémia
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé: Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté: Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté: Bolesť hlavy Insomnia Somnolencia Menej časté Mozgovocievna príhoda
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru Zlyhanie srdca Zriedkavé: Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé: Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté: Dyspnoe - zvyčajne mierna a rýchlo prejde bez liečby Časté: Kašeľ Rinitída Menej časté: Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, ale môže vyžadovať parenterálnu liečbu, Zriedkavé Edém pľúc Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté: Vracanie Nauzea Časté: Hnačka Stomatitída a tvorba vredov v ústnej dutine Zápcha Veľmi zriedkavé Ischemická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté: Elevácia pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté: Zvýšený bilirubín Menej časté Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti Zriedkavé: Zvýšená gama-glutamyl transferáza (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté: Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením Alopécia Časté: Svrbenie Potenie Zriedkavé: Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov Ulcerácia Tvorba pľuzgierov a rán Tvorba šupín Veľmi zriedkavé: Toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté: Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté: Hematúria Mierna proteinúria Menej časté Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4) Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté: Príznaky podobné chrípke - najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a problémy so spánkom. Edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po skončení liečby. Časté: Horúčka Asténia Zimnica Zriedkavé: Reakcie v mieste vpichu - prevažne mierneho charakteru
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé: Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). Radiačná reakcia „recall“

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel:

	Počet pacientov (%)
	Skupina paklitaxelu (n = 259)		Skupina gemcitabínu s paklitaxelom (n = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)
* Neutropénia 4. stupňa pretrvávajúca viac ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v kombinačnej skupine a u 5 % pacientov v skupine paklitaxelu.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina:

	Počet pacientov (%)
	Skupina MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (n = 196)		Skupina gemcitabínu s cisplatinou (n = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa. Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina:

	Počet pacientov (%)
	Skupina karboplatiny (n = 174)		Skupina gemcitabínu s karboplatinou (n = 175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1(0,6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanej skupine ako pri samotnej karboplatine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Podávané boli jednotlivé dávky do 5,7 g/m²vo forme intravenóznych infúzií počas 30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. Ak je podozrenie na predávkovanie, majú sa sledovať krvné parametre pacienta a podľa potreby podať podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu

ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr:

Gemcitabín vykazuje významnú cytotoxicitu proti množstvu kultúr myších a ľudských tumorových buniek. Vykazuje špecificitu voči fázam bunkového cyklu, primárne zabíja bunky počas syntézy DNA (S-fáza) a za určitých podmienok zabraňuje prechodu buniek cez hranicu G1/S-fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitrozávisí od koncentrácie aj času.

Antitumorová aktivita v preklinických modeloch:

Vo zvieracích tumorových modeloch antitumorová aktivita gemcitabínu závisí od režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Bunkový metabolizmus a mechanizmy účinku:

Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu,sa vnútrobunkovo metabolizuje nukleozid kinázou na aktívne difosfátové (dFdCDP) a trifosfátové (dFdCTP) nukleozidy. Cytotoxický účinok gemcitabínu je spôsobený inhibíciou syntézy DNA dvomi účinkami dFdCDP a dFdCTP. V prvom rade dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá je sama zodpovedná za katalýzu reakcií, ktoré produkujú deoxynukleozid trifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP spôsobuje zníženie koncentrácií deoxynukleozidov všeobecne a hlavne dCTP. V druhom rade, dFdCTP taktiež kompetuje s dCTP pri inkorporácii do DNA (autopotenciácia).

Podobným spôsobom sa môže malé množstvo gemcitabínu inkorporovať aj do RNA. Takýmto spôsobom zníženie vnútrobunkovej koncentrácie dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je principiálne schopná odstrániť gemcitabín a opraviť rastúce vlákna DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA je pridaný jeden dodatočný nukleotid k rastúcim vláknam DNA. Po tomto pridaní dochádza prakticky k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (maskované ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa gemcitabín javí ako induktor procesu programovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje:

Karcinóm močového mechúra: Randomizovaná štúdia III. fázy so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelunepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu:V randomizovanej štúdii III. fázy so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluórouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc: V randomizovanej štúdii III. fázy s 522 pacientmi s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastazujúcim NSCLC, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii III. fázy so 135 pacientmi s NSCLC v IIIB. alebo IV. štádiu preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov:V randomizovanej štúdii III. fázy bolo 356 pacientiek s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalou pacientiek liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb skupine oproti 30,9 % v Cb skupine (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) v prospech GCb skupiny.

Karcinóm prsníka:V randomizovanej štúdii III. fázy s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

Farmakokinetika gemcitabínu bola sledovaná u 353 pacientov v siedmich štúdiách. 121 žien a 232 mužov vo veku 29 až 79 rokov. Z týchto pacientov malo približne 45 % nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % malo diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pre dávky v rozpätí 500 až 2592 mg/m², ktoré boli podávané vo forme infúzií počas 0,4 až 1,2 hodiny, boli zistené nasledujúce farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané do 5 minút po ukončení podávania infúzie boli3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (variabilita medzi jednotlivcami bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Pri objeme periférneho kompartmentu neboli rozdiely medzi pohlaviami.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Biologický polčas:V rozmedzí 42 až 94 minút, v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporúčanom režime dávkovania sa má gemcitabín prakticky úplne odstrániť do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Gemcitabín sa neakumuluje, ak je podávaný jedenkrát týždenne.

Metabolizmus

Gemcitabín je rýchlo metabolizovaný cytidín deaminázou v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.

Vnútrobunkový metabolizmus gemcitabínu vytvára gemcitabín mono-, di- a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých sa dFdCDP a dFdCTP považujú za aktívne. Tieto vnútrobunkové metabolity neboli zistené v plazme ani v moči. Primárny metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluórouridín (dFdU), nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Vylučovanie

Systémový klírens bol v rozsahu od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (variabilita medzi jednotlivcami bola 52,2 %). Klírens u žien je približne o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Aj keď je rýchly, klírens u mužov aj žien zjavne klesá s vekom. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1000 mg/m²podávaných formou 30-minútovej infúzie nie je potrebné pri nižších hodnotách klírensu u žien a mužov znižovať dávku gemcitabínu.

Vylučovanie v moči:Menej ako 10 % sa vylučuje nezmenené.

Obličkový klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit možno nájsť v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa vzťahujú k týmto bunkám.

Vnútrobunkové koncentrácie sa zvyšujú proporčne s dávkami gemcitabínu v rozsahu 35 − 350 mg/m²/30 min, čo zabezpečuje stabilné koncentrácie v rozsahu 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje, že jeho tvorba je v týchto bunkách saturovateľná.

Polčas terminálnej eliminácie:0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej infúzie, 1000 mg/m²):

28 – 52 µg/ml.

Najnižšie koncentrácie po dávke jedenkrát týždenne:

0,07 – 1,12 µg/ml, bez zjavnej akumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie v závislosti od času, priemerný polčas terminálnej fázy:

65 hodín (rozsah 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z materskej látky:

91 – 98 %.

Priemerný distribučný objem centrálneho kompartmentu:

18 l/m²(rozsah 11 – 22 l/m²).

Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss):

150 l/m²(rozsah 96 − 228 l/m²).

Tkanivová distribúcia:

Rozsiahla.

Priemerný zjavný klírens:

2,5 l/hod/m²(rozsah 1 – 4 l/hr/m²).

Vylučovanie v moči:

Úplné.

Liečba gemcitabínom v kombinácii s paklitaxelom:

Kombinovaná liečba nezmenila farmakokinetiku ani gemcitabínu ani paklitaxelu.

Liečba gemcitabínom v kombinácii s karboplatinou:

Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou sa farmakokinetika gemcitabínu nemení.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

V štúdiách na myšiach a psoch s opakovaným dávkovaním v trvaní do 6 mesiacov bola hlavným nálezom hematopoetická supresiav závislosti na dávke, ktorá bola reverzibilná. Gemcitabín je mutagénny v in vitroteste na mutagenitu a v in vivomikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách neviedli k vyhodnoteniu karcinogénneho potenciálu gemcitabínu.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na plodnosť myších samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Manitol, E421

Trihydrát octanu sodného

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

V originálnom a neotvorenom balení:

2 roky

Po rekonštitúcii:

Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná počas 35 dní pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má produkt použiť okamžite.

Roztoky sa nemajú zamrazovať, keďže môže dôjsť ku kryštalizácii.

V originálnom a neotvorenom balení:

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Počas použitia:

Podmienky na uchovávanie pripraveného roztoku, pozri časť 6.3

Sklenená injekčná liekovka z číreho skla typu I s brómobutylovou zátkou. Injekčné liekovky môžu byť vložené v ochranných ONCO-TAIN obaloch.

Veľkosť balenia: škatuľka obsahujúca jednu injekčnú liekovku alebo balenia po 5 škatuliek s jednou injekčnou liekovkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Rekonštitúcia:

Len na jednorazové použitie

Tento liek sa ukazuje kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Preto by sa na rekonštitúciu mal používať len tento roztok. Kompatibilita s inými liečivami nebola skúmaná. Preto sa po rozpustení neodporúča miešanie tohto lieku s inými liečivami.

Rekonštitúcia v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže viesť k neúplnému rozpusteniu, a tomu je potrebné sa vyhnúť.

Pri rekonštitúcii pridajte pomaly príslušný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (podľa údajov uvedených v tabuľke nižšie) a rozpustite zamiešaním.

Typ balenia	Objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), ktorý je potrebné pridať	Rozdiel objemov	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	0,26 ml	38 mg/ml
1 g	25 ml	1,3 ml	38 mg/ml
2 g	50 ml	2,6 ml	38 mg/ml

Príslušné množstvo lieku možno ďalej riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Ak to roztok a nádoba umožňujú, parenterálne liečivá sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby.

Akýkoľvek nepoužitý roztok sa má byť zlikvidovaný podľa popisu nižšie.

Pokyny k bezpečnému narábaniu s cytotoxickými liekmi:

Dodržiavať sa musia miestne predpisy o bezpečnej príprave a zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.

S cytotoxickými prípravkami nemajú zaobchádzať gravidné pracovníčky. Príprava injekčných roztokov cytostatík sa musí vykonať školenými pracovníkmi so znalosťou o používaných liekov. Toto sa má vykonať na určenom mieste. Pracovná plocha sa má pokryť jednorazovým absorpčným papierom prevrstveným plastom.

Pri práci sa má používať vhodná ochrana očí, jednorazové rukavice, maska na tvár a jednorazová zástera. Majú sa prijať opatrenia, aby sa predišlo náhodnému kontaktu lieku s očami. Ak dôjde k neúmyselnej kontaminácii, oči sa majú okamžite dôkladne premyť vodou.

Striekačky a infúzne súpravy sa majú riadne zostaviť, aby sa predišlo netesnostiam (odporúča sa použiť poistné pripájacie uzávery). Na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa odporúčajú ihly s veľkými otvormi. Tvorbu aerosólov možno znížiť aj použitím prieduchovej ihly.

Prípadný rozliaty alebo presiaknutý roztok sa má utrieť s použitím ochranných rukavíc. Opatrne sa musí zaobchádzať s výlučkami a zvratkami.

Likvidácia:

Pri likvidácii predmetov použitých na rekonštitúciu tohto lieku sa má dodržať adekvátna starostlivosť a opatrenia. Akýkoľvek nepoužitý suchý prípravok alebo kontaminovaný materiál sa má vložiť do vreca s nebezpečným odpadom. Ostré predmety (ihly, striekačky, injekčné liekovky atď.) sa majú vložiť do príslušnej pevnej nádoby. Pracovníci zodpovední za zber a likvidáciu tohto odpadu si musia byť vedomí rizík s ním spojených. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Akýkoľvek nepoužitý liek alebo materiál sa má zlikvidovať v súlade s miestnymipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire CV31 3RW

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Gemcitabine Hospira 200 mg prášok na infúzny roztok: 44/0381/07-S

Gemcitabine Hospira 1 g prášok na infúzny roztok: 44/0382/07-S

Gemcitabine Hospira 2 g prášok na infúzny roztok: 44/0383/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. december 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014