Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infúzny koncentrát

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát

3. Ako používať Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je GemcitabineHospirainfúzny koncentrát a na čo sa používa

Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát (Gemcitabine Hospira) patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine Hospira sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi (napr. cisplatina, paklitaxel, karboplatina) v závislosti od typu rakoviny, ktorú máte.

Gemcitabine Hospira sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), podáva sa samostatne alebo spolu s cisplatinou

• rakoviny podžalúdkovej žľazy

• rakoviny prsníka, podáva sa spolu s paklitaxelom

• rakoviny vaječníkov, podáva sa spolu s karboplatinou

• rakoviny močového mechúra, podáva sa spolu s cisplatinou

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete GemcitabineHospira infúzny koncentrát

Nepoužívajte Gemcitabine Hospira

• ak ste alergický na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Pred prvou infúziou vám odoberú vzorky vašej krvi, aby sa zistilo, ako dobre pracujú vaše obličky a pečeň. Pred každou infúziou vám odoberú vzorky krvi, aby sa zistilo, či máte dostatočné množstvo krviniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine Hospira.

Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo odloží liečbu v závislosti od vášho zdravotného stavu alebo ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek.

Pravidelne vám budú odoberať vzorky krvi na zhodnotenie funkcie vašich obličiek a pečene.

Obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru predtým, ako začnete používať Gemcitabine Hospira:

• ak máte alebo ste niekedy mali poruchu pečene, srdca alebo ciev;

• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte;

• ak ste boli nedávno očkovaný;

• ak sa u vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť znak zlyhania obličiek).

Iné lieky a Gemcitabine Hospira

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane vakcín, povedzte to svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Počas tehotenstva sa má použitie Gemcitabinu Hospira prerušiť.

Ak ste žena v plodnom veku, musíte prijať kroky, aby sa zabránilo otehotneniu počas liečby a určitý čas po ukončení liečby. Ak ste otehotneli počas liečby, oznámte to okamžite svojmu lekárovi. Tiež oznámte svojmu lekárovi, ak ste otehotneli krátko po ukončení liečby.

Ak už ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi, ktorý vás oboznámi o možnom riziku použitia gemcitabínu počas tehotenstva.

Počas liečby Gemcitabinom Hospira nesmiete dojčiť. Ak práve dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby Gemcitabinom Hospira. Ak chcete splodiť dieťa v tomto čase, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo zdravotnou sestrou. Existuje riziko, že liečba gemcitabínom môže viesť k mužskej neplodnosti a možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabine Hospira môže vyvolať ospalosť, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak si nie ste istý, že liečba Gemcitabinom Hospira u vás nevyvoláva ospalosť.

Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát obsahuje sodík

Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát obsahuje do 2,4 mg sodíka (< 1 mmol) v každej injekčnej liekovke s obsahom 200 mg, do 12,1 mg sodíka (< 1 mmol) v každej injekčnej liekovke s obsahom 1 g a do 24,2 mg sodíka v každej injekčnej liekovke s obsahom 2 g. To je potrebné vziať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

3. Ako používať GemcitabineHospira infúzny koncentrát

Vašu počiatočnú dávku Gemcitabinu Hospira vypočíta váš lekár a bude závisieť od typu rakoviny, ktorú máte a povrchovej plochy tela v metroch štvorcových (m²).

Na určenie povrchovej plochy vášho tela vám odmerajú vašu výšku a hmotnosť. Túto informáciu použije váš lekár na určenie správnej dávky pre vás. Zvyčajná dávka Gemcitabinu Hospira je medzi 1 g/m²a 1,25 g/m².

Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu krviniek, vášho celkového zdravotného stavu a výskytu vedľajších účinkov.

Ako často budete dostávať infúziu gemcitabínu bude závisieť od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Gemcitabine Hospira sa vám bude podávať vždy vo forme infúzie (pomalá injekcia po kvapkách) do žily. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Keďže sa vám bude Gemcitabine Hospira podávať pod dohľadom lekára, nie je pravdepodobné, že dostanete nesprávnu dávku. Avšak, ak máte akékoľvek obavy o dávke, ktorú ste dostali alebo ak máte akékoľvek otázky, o použití lieku, opýtajte sa svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Častosť výskytu pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:

• veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

• časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 zo 1 000 osôb

• veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď to oznámte svojmu lekárovi:

• Horúčka alebo infekcia (časté). Ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné znaky infekcie (pretože je veľmi časté, že máte menej bielych krviniek ako je normálna hodnota).

• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (menej časté).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté).

• Alergické reakcie: ak sa u vás objaví kožná vyrážka (veľmi časté) /svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté).

• Únava, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (pretože je veľmi časté, že máte menej hemoglobínu ako je normálna hodnota).

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (pretože je veľmi časté, že máte menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota).

• Problémy s dýchaním. Je veľmi časté, že máte mierne problémy s dýchaním, ktoré čoskoro ustupujú, krátko po podaní infúzie Gemcitabinu Hospira. Menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami.

• Únava, bledosť, ľahké modriny a problémy s obličkami, na ktoré bude váš lekár robiť krvné testy, aby vyšetril (menej časté).

• Zhoršujúca sa kožná vyrážka s odlupovaním a praskajúce kožné pľuzgiere spolu s vredmi v ústach (veľmi zriedkavé).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Hospira môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

• Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

• Nízky počet bielych krviniek

• Nízky počet krvných doštičiek

• Problémy s dýchaním

• Vracanie

• Nevoľnosť

• Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbivá

• Strata vlasov

• Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných testov

• Krv v moči

• Nezvyčajné testy moču: bielkoviny v moči

• Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

• Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky

• Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• Anorexia (slabá chuť do jedla)

• Bolesť hlavy

• Nespavosť

• Ospalosť

• Kašeľ

• Nádcha

• Zápcha

• Hnačka

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

• Svrbenie

• Potenie

• Bolesť svalov

• Bolesť chrbta

• Horúčka

• Slabosť

• Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

• Mŕtvica

• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

• Srdcové zlyhanie

• Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

• Nezvyčajný röntgenom/röntgenová snímka hrudníka

• Spazmus dýchacích ciest (pískanie)

• Vážne poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene

• Zlyhanie obličiek

Zriedkavé vedľajšie účinky

• Srdcový infarkt (infarkt myokardu)

• Gangréna prstov na rukách alebo nohách

• Nízky krvný tlak

• Tekutina v pľúcach

• Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ťažký zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania)

• Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži

• Reakcie v mieste vpichu

• Radiačná toxicita (zjazvenie vzduchových vakov v pľúcach spojené s rádioterapiou)

• Radiačná reakcia „recall“ (kožná vyrážka ako ťažké spálenie, ktoré sa môže objaviť na koži, ktorá bola predtým vystavená rádioterapii).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

• Zvýšený počet krvných doštičiek

• Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

• Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať GemcitabineHospira infúzny koncentrát

Gemcitabine Hospira bude uchovávať a podávať zdravotnícky personál, ktorý bude postupovať v súlade s nasledujúcich pokynmi:

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku injekčnej liekovky a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

• Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

• Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabine Hospira obsahuje

• Liečivo je gemcitabín (vo forme gemcitabíniumchloridu). Koncentrovaný roztok má silu 38 mg/ml, čo znamená, že každý mililiter koncentrátu obsahujú 38 miligramov gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

• Ďalšie zložky sú voda na injekciu, kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu pH).

Ako vyzerá Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát a obsah balenia

• Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát je číry, bezfarebný až svetlo slamovo sfarbený roztok

• Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát je balený v sklenených injekčných liekovkách

• Dostupné sú 3 veľkosti sklenených injekčných liekoviek obsahujúcich buď:

• 200 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu) v 5,3 ml roztoku alebo

• 1 g gemcitabínu (vo forme hydrochloridu) v 26,3 ml roztoku alebo

• 2 g gemcitabínu (vo forme hydrochloridu) v 52,6 ml roztoku

• Každá injekčná liekovka je balená v samostatnej škatuli.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Veľká Británia.

Výrobcovia:

Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Veľká Británia.

Hospira Enterprises B.V., Randstad 22-11, 1316 BN Almere, Holandsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná 10/2014.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infúzny koncentrát

Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

Použitie

• V súlade so súhrnom charakteristických vlastností lieku si vypočítajte potrebnú dávku a počet injekčných liekoviek.

• Ďalšie nariedenie roztoku: Odporúčaným rozpúšťadlom pre Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačných látok). Pred podaním použite aseptickú techniku počas následného nariedenia koncentrátu Gemcitabinu Hospira.

• Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

• Po nariedení bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita pre použitie po dobu:

Rozpúšťadlo	Cieľová koncentrácia	Podmienky na uchovávanie	Čas
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	2°C – 8oC bez prítomnosti svetla v infúznych vakoch bez PVC (polyolefín)	84 dní
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	2°C – 8oC bez prítomnosti svetla v PVC infúznych vakoch	24 hodín
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	25oC za normálnych svetelných podmienok v PVC infúznych vakoch	24 hodín
5 % roztok glukózy na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	25oC za normálnych svetelných podmienok v PVC infúznych vakoch	24 hodín

• Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8 °C, pokiaľ sa nariedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Zaobchádzanie s liekom

• Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S koncentrátom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

• Ak sa preparát dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Likvidácia

• Gemcitabine Hospira infúzny koncentrát je na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má vrátiť do lekárne.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infúzneho koncentrátu obsahuje gemcitabín hydrochlorid, čo zodpovedá 38 mg gemcitabínu.

Kvantitatívne zloženie každého balenia je uvedené v tabuľke nižšie:

Balenie	Sila	Množstvo gemcitabínu (vo forme hydrochloridu)	Objem roztoku
200 mg/5,3 ml	38 mg/ml	200 mg	5,3 ml
1 g/26,3 ml	38 mg/ml	1 g	26,3 ml
2 g/52,6 ml	38 mg/ml	2 g	52,6 ml

Každý ml koncentrátu obsahuje do 0,46 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný alebo svetlo slamovo sfarbený roztok, takmer bez viditeľných čiastočiek.

pH: 2,0 – 3,0

Osmolarita: 266 mOsmol/l

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitanín v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom ochorenia po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia má obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpisovať len lekár kvalifikovaný v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná vo forme 30-minútovej infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m²1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Nasledujúce cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje 1-týždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²povrchovej plochy tela podávaná vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie sa môže vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75 – 100 mg/m²raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva 1. deň počas približne 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, následne gemcitabín (1 250 mg/m²) vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie sa môže vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky. Pred začatím podania kombinácie gemcitabín + paklitaxel majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m²sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie.Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa má liečba gemcitabínom prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým, podľa názoru lekára, toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa musí pred každou dávkou u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávkovania gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, NSCLC a karcinóme pankreasu, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l viac ako 5 dní

• absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l viac ako 3 dni

• febrilná neutropénia

• krvné doštičky < 25 000 x 10⁶/l

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na nariedenie roztoku, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má u pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek používať opatrne, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Gemcitabín sa u pacientov vo veku nad 65 rokov dobre znášal. Neexistuje žiadny dôkaz o potrebe úpravy dávkovania u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci (< 18 rokov)

Gemcitabín sa nemá používať u detí mladších ako 18 rokov vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

U pacientov užívajúcich gemcitabín sa má pred každou dávkou sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických liečbach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Poruchy funkcie pečene

Podanie gemcitabínu u pacientov s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúcej poruchy pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s poruchou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní): bola hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na používanie).

Očkovanie živými vakcínami

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárny systém

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúca

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené účinky na pľúca, niekedy závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Obličky

U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je život ohrozujúce ochorenie. Liečba gemcitabínom sa má ukončiť pri prvých znakoch výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Zlyhanie funkcie obličiek nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u samcov myší (pozri časť 5.3). Preto treba mužov, ktorí sa budú liečiť gemcitabínom, upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabine Hospira 200 mg infúzny koncentrát obsahuje maximálne 2,4 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Gemcitabine Hospira 1 g infúzny koncentrát obsahuje maximálne 12,1 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Gemcitabine Hospira 2 g infúzny koncentrát obsahuje maximálne 24,2 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Je to potrebné zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežné podávanie (súbežne alebo s odstupom  7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou závisí od mnohých faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde sa gemcitabín podával v dávke 1 000 mg/m²súbežne počas až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián ožarovaného objemu 4 795 cm³). Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napríklad v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde sa dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy aplikovali súbežne s podaním gemcitabínu (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súbežne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol stanovený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežná (podaná s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ sa gemcitabín podá viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Laktácia

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí sa liečia gemcitabínom treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou Gemcitabinom Hospira sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 % pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Častosť a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od dávky, rýchlosti infúzie a od intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, limitujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Častosti výskytu sú definované ako: Veľmi časté (³ 1/10), Časté (³ 1/100 až < 1/10), Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a častosti výskytu vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín častosti výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií sa však nespája so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Skupina paklitaxel (N = 259)		Skupina gemcitabín plus paklitaxel (N = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 % pacientov v kombinovanej skupine a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovej skupine.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina MVAC* (N = 196)		Gemcitabín plus cisplatina (N = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30(16)	4(2)	47(24)	7(4)
Trombocytopénia	15(8)	25(13)	57(29)	57(29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37(19)	3(2)	44(22)	0(0)
Hnačka	15(8)	1(1)	6(3)	0(0)
Infekcia	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatitída	34(18)	8(4)	2(1)	0(0)

* metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina karboplatina (N=174)		Skupina gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10(5,7)	4(2,3)	39(22,3)	9(5,1)
Neutropénia	19(10,9)	2(1,1)	73(41,7)	50(28,6)
Trombocytopénia	18(10,3)	2(1,1)	53(30,3)	8(4,6)
Leukopénia	11(6,3)	1(0,6)	84(48,0)	9(5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0(0.0)	0(0.0)	3(1.8)	(0.0)
Febrilná neutropénia	0(0.0)	0(0.0)	2(1.1)	(0.0)
Infekcia bez neutropénie	0(0)	0(0.0)	(0.0)	1(0.6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanej skupine ako pri samotnej karboplatine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške 5 700 mg/m²sa podávali vo forme intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky/analógy pyrimidínu, ATC: L01BC05

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitro je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá od frekvencie podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý 3. alebo 4. deň, môže sa podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Spôsob účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako sa môže malé množstvo gemcitabínu zaradiť do RNA. Takýmto spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelunepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a miery odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluoruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s inoperabilným lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine GCb verzus 30,9 % v skupine Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre skupinu GCb.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s inoperabilným lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v 7 štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m², ktoré sa podávali infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nezávisel od pohlavia. Väzba na plazmatické proteíny sa považovala za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Biotransformácia

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Eliminácia

Systémový klírens sa pohyboval od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens u žien bol asi o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m²podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu. Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme. Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m²/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4 – 5 μg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 μg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej infúzie dávky 1 000 mg/m²): 28 – 52 μg/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 – 1,12 μg/ml bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % – 98 %.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m²(rozmedzie 11 – 22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m²(rozmedzie 96 – 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m²(rozmedzie 1 – 4 l/h/m²)

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou sa farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnila.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným nálezom potlačenie hematopoézy závislé od schémy dávkovania a dávky. Potlačenie hematopoézy bolo reverzibilné.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste na mutagenitu a v in vivo mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na fertility samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

18 mesiacov

Pri používaní: po nariedení

Po nariedení bola preukázaná chemická afyzikálnastabilitaprepoužitiepo dobu:

Rozpúšťadlo	Cieľová koncentrácia	Podmienky na uchovávanie	Čas
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	2°C – 8oC bez prítomnosti svetla v infúznych vakoch bez PVC (polyolefín)	84 dní
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	2°C – 8oC bez prítomnosti svetla v PVC infúznych vakoch	24 hodín
0,9 % roztok chloridu sodného na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	25oC za normálnych svetelných podmienok v PVC infúznych vakoch	24 hodín
5 % roztok glukózy na infúziu	0,1 mg/ml a 26 mg/ml	25oC za normálnych svetelných podmienok v PVC infúznych vakoch	24 hodín

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 2°C– 8C, pokiaľ sa nariedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8C).

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

200 mg/5,3 ml balenie

10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovou pečaťou s vyklápacím viečkom.

Jedna injekčná liekovka 200 mg balenia obsahuje 5,3 ml koncentrátu. Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

1 g/26,3 ml balenie

30 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovou pečaťou s vyklápacím viečkom.

Jedna injekčná liekovka 1 g balenia obsahuje 26,3 ml koncentrátu. Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

2 g/52,6 ml balenie

100 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s chlórbutylovou zátkou a hliníkovou pečaťou s vyklápacím viečkom.

Jedna injekčná liekovka 2 g balenia obsahuje 52,6 ml koncentrátu. Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S koncentrátom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči sa majú ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na nariedenie

Jediným schváleným rozpúšťadlom pre roztok gemcitabínu je chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekčný roztok (bez konzervačných látok).

1. Použite aseptickú techniku počas nariedenia gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

3. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0295/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríl 2011

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2014