Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabine Kabi 38 mg/mlinfúzny koncentrát

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine Kabi

3. Ako používať Gemcitabine Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabine Kabi a na čo sa používa

Gemcitabine Kabi patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká. Tieto lieky usmrcujú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine Kabi sa môže podávať samotný alebo v kombinácii s inými liekmi proti rakovine, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabine Kabi sa používa na liečbu nasledovných druhov rakoviny:

• nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), samotný alebo spolu s cisplatinou

• rakovina pankreasu

• rakovina prsníka, spolu s paklitaxelom

• rakovina vaječníkov, spolu s karboplatinou

• rakovina močového mechúra, spolu s cisplatinou

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijeteGemcitabine Kabi

Nepoužívajte Gemcitabine Kabi

• ak ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo ktorúkoľvekz ďalších zložiek lieku

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Pred podaním prvej infúzie vám odoberú vzorky krvi, aby sa zistilo, či je funkcia vašich obličiek a pečene dostatočná na to, aby vám mohli podať tento liek. Pred podaním každej infúzie vám odoberú vzorky krvi, aby sa overilo, či máte dostatočné množstvo krvných buniek na to, aby vám mohol byť podaný gemcitabín. Váš lekár môže rozhodnúť o zmene dávkovania alebo odložení terapie v závislosti od vášho celkového zdravotného stavu a v prípade, ak je počet vašich krvných buniek príliš nízky. Krvné testy vám budú robiť pravidelne, aby sa overila dostatočná funkcia vašich obličiek a pečene.

Predtým, ako začnete používať gemcitabín, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo nemocničného lekárnika.

Oznámte vášmu lekárovi, ak:

• máte alebo ste predtým mali ochorenie pečene, srdca, ciev alebo obličiek, pretože nemusíte byť schopný/á dostávať gemcitabín .

• v poslednom čase ste podstúpili alebo sa chystáte podstúpiť rádioterapiu (ožarovanie), lebo pri používaní gemcitabínu sa môže vyskytnúť včasná alebo oneskorená reakcia z ožiarenia.

• ste boli v poslednom čase očkovaný, lebo prípadné očkovanie by mohlo mať negatívny vplyv pri podávaní gemcitabínu.

• sa počas liečby týmto prípravkom u vás objavili príznaky ako je bolesť hlavy so zmätenosťou, záchvaty (kŕče) alebo poruchy videnia - bezodkladne zavolajte vášmu lekárovi. Môže sa jednať o veľmi zriedkavý nežiaduci účinok postihujúci nervový systém, ktorá sa nazýva syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie.

• objavili sa u vás ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý a ste veľmi bledý. V tomto prípade sa by sa mohlo jednať o príznak zlyhávania obličiek alebo problémy s pľúcami.

• sa počas liečby týmto prípravkom u vás vyvinul celkový opuch, dušnosť alebo nárast telesnej hmotnosti. V tomto prípade by sa mohlo jednať o príznaky úniku tekutiny z malých krvných ciev do tkaniva.

Deti a dospievajúci

Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti sa použitie tohto lieku neodporúča u detí mladších ako 18 rokov.

Iné lieky a Gemcitabine Kabi

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali iné lieky, vrátane očkovacích látok a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

Ak ste tehotná, alebo plánujete otehotnieť, oznámte to vášmu lekárovi. Počas tehotenstva sa podávaniu gemcitabínu treba vyhnúť. Váš lekár vám vysvetlí možné riziká týkajúce sa podávania gemcitabínu počas tehotenstva.

Dojčenie

Ak dojčíte, oznámte to vášmu lekárovi.

Počas liečby gemcitabínom musí byť dojčenie prerušené.

Plodnosť

Mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby gemcitabínom. Ak by ste chceli splodiť dieťa počas liečby alebo do 6 mesiacov po liečbe, poraďte sa s vaším lekárom alebo lekárnikom. Možno budete chcieť vyhľadať poradenstvo týkajúce sa uskladnenia spermií pred začatím vašej liečby.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabine Kabi 38 mg/ml infúzny koncentrát môže spôsobiť pocit ospalosti, obzvlášť ak ste požili alkohol. Neveďte dopravné prostriedky ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba gemcitabínom u vás nespôsobuje pocit ospalosti.

Gemcitabine Kabiobsahuje sodík

Gemcitabine Kabi obsahuje 3,16 mg/ml až 3,74 mg/mol (0,14 mmol/ml až 0,16 mmol/l) sodíka. Tento fakt je potrebné vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Gemcitabine Kabi obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť príznaky opitosti.

3. Ako používať Gemcitanine Kabi

Obvyklá dávka gemcitabínu je 1 000 – 1 250 mg na meter štvorcový vášho telesného povrchu. Plocha telesného povrchu sa vypočítava z telesnej výšky a telesnej hmotnosti. Lekár použije vypočítanú hodnotu plochy vášho telesného povrchu na vypočítanie správnej dávky. Toto dávkovanie môže byť upravené, prípadne liečba môže byť odložená v závislosti od počtu vašich krvných buniek a od vášho celkového zdravotného stavu.

Frekvencia podávania infúzie gemcitabínu, závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár nariedi koncentrát gemcitabínu predtým, ako vám bude podaný.

Tento liek dostanete vždy po nariedení vo forme infúzie do niektorej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi:

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané modriny (mohli by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Únava, malátnosť, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by ste mať menej červeného krvného farbiva ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Mierna alebo stredne závažná kožná vyrážka (veľmi časté)/svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté); (alergické reakcie).

• Teplota 38 °C alebo vyššia, potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota a horúčku − jedná sa o febrilnú neutropéniu) (časté).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (stomatitída) (časté).

• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (menej časté).

• Extrémna únava a slabosť, purpura (drobné červené bodky na koži) alebo malé oblasti krvácania v koži (modriny), náhle zlyhávanie obličiek (nízka tvorba moču/alebo žiadna tvorba moču) a znaky infekcie (hemolyticko-uremický syndróm). Môže viesť k úmrtiu (menej časté).

• Problémy s dýchaním (často sa krátko po infúzii gemcitabínu vyskytnú problémy s dýchaním, ktoré čoskoro ustúpia – môže sa jednať aj o závažnejšie problémy s pľúcami, tie sú však menej časté alebo zriedkavé).

• Závažná bolesť v hrudi (srdcový infarkt) (zriedkavé).

• Závažná precitlivenosť/alergická reakcia so závažnou vyrážkou na koži vrátane červenej svrbiacej kože, opuchov rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (ktoré môžu spôsobiť problémy pri prehĺtaní alebo dýchaní), sipotu, rýchleho tlkotu srdca a môžete mať pocit, že omdliete (anafylatická reakcia) (veľmi zriedkavé).

• Celotelový opuch, dýchavičnosť alebo zvýšenie hmotnosti ─ z dôvodu možného úniku tekutín z malých krvných ciev do tkanív (syndrómu kapilárneho úniku) (veľmi zriedkavé).

• Bolesť hlavy spojená s zmenami vo videní, zmätok, záchvaty alebo kŕče (syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie) (veľmi zriedkavé).

• Závažná vyrážka so svrbením, tvorbou pľuzgierov alebo olupovaním kože (Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza) (veľmi zriedkavé).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Kabi môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb)

• Nízky počet bielych krviniek

• Sťažené dýchanie

• Vracanie

• Nauzea (pocit nevoľnosti)

• Strata vlasov

• Problémy s pečeňou: zistené na základe abnormálnych výsledkov krvných testov

• Krv v moči

• Abnormálne výsledky vyšetrenia moču: bielkovina v moči

• Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

• Opuchy členkov, prstov, nôh, tváre (edém)

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 osôb)

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 osôb)

Zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 zo 1 000 osôb)

Veľmi zriedkavévedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000 osôb)

Môže sa u vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo stavov. Ak začnete pociťovať niektorý z týchto vedľajších účinkov, informujte okamžite svojho lekára.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, porozprávajte sa s ošetrujúcim lekárom.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gemcitabine Kabi

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a štítku po EXP. Dátum expirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Doba použiteľnosti po nariedení (infúzny roztok):

Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení 0,9 % w/v roztokom chloridu sodného v koncentrácii 0,1 mg/ml a 5 mg/ml bola potvrdená na dobu 7 dní pri teplote 2 °C - 8 °C alebo pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska musí byť liek použitý okamžite. Ak nie je liek použitý okamžite, za dobu a podmienky uchovávania lieku po otvorení pred použitím je zodpovedný používateľ a normálne by táto doba nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Tento prípravok je určený len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok musí byť zlikvidovaný.

V prípade, ak je roztok sfarbený alebo obsahuje viditelné častice, musí byť zlikvidovaný.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabine Kabi obsahuje

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje gemcitabíniumchlorid zodpovedajúci 38 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (ako chlorid).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu (ako chlorid).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 2 000 mg gemcitabínu (ako chlorid).

Ako vyzerá Gemcitabine Kabi a obsah balenia

Tento liek je infúzny koncentrát.

Gemcitabine Kabi je číry, bezfarebný až svetložltý roztok bez viditeľných častíc.

Jedno balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5,26 ml; 26,3 ml alebo 52,6 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road, Bordon, Hampshire GU35 0NF, Veľká Británia

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko	Gemcitabin Kabi 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (200 mg/5,26 ml) Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (1000 mg/26,3 ml) Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie (2000 mg/52,6 ml)
Cyprus	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Česká republika	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Nemecko	Gemcitabin Kabi 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Gemkabi
Estónsko	Gemcitabine Kabi 38mg/ml
Grécko	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση
Španielsko	Gemcitabina FK 200 mg concentrado para solución para perfusión, Gemcitabina FK 1000 mg concentrado para solución para perfusión, Gemcitabina FK 2000 mg concentrado para solución para perfusión
Fínsko	Gemkabi
Francúzsko	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Maďarsko	Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion
Island	Gemkabi
Taliansko	Gemcitabina Fresenius
Lotyšsko	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Litva	Gemcitabine Kabi 38 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Luxembursko	Gemcitabin Kabi 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Malta	Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion
Holandsko	Gemcitabine Fresenius Kabi 38 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Nórsko	Gemkabi
Poľsko	Gemcitabine Kabi
Portugalsko	Gemcitabina Kabi
Rumunsko	Gemcitabină Kabi 38 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Švédsko	Gemkabi
Slovinsko	Gemcitabin Kabi 38 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Slovenská republika	Gemcitabine Kabi 38 mg/ ml, infúzny koncentrát
Veľká Británia	Gemcitabine 38 mg/ml concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v máji 2015.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Zaobcházanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku musia byť dodržané bežné bezpečnostné zásady pre prácu s cytostatikami. Práca s týmto prípavkom je pre tehotné ženy zakázaná. S infúznym roztokom sa musí pracovať v bezpečnostnom boxe, je potrebné použiť ochranný odev a rukavice. Ak nie je dispozícii bezpečnostný box,ochranné prostriedky musia byť doplnenéo masku a ochranné okuliare.

Ak sa prípravok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť vážne podráždenie. Postihnuté oko okamžite dôkladne vypláchnite vodou. Pokiaľ podráždenie pretrvává, kontaktujte lekára. Ak sa roztok dostane do kontaktu s pokožkou, dôkladne opláchnite pokožku vodou.

Pokyny pre nariedenie lieku

Jediným schváleným riediacim roztokom pre nariedenie Gemcitabinu Kabi je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačných látok).

Aby boli dosiahnuté klinicky významné koncentrácie, musí byť celkové množstvo Gemcitabinu Kabi požadované pre daného pacienta pred podaním nariedené aspoň v 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml.

Na základe odporúčanej dávky (1 000 mg/m²a 1 250 mg/m²) a telesného povrchu (mezi 1,0 m²a 2,0 m²) je získaný rozsah koncentrácií od 2 mg/ml do 5 mg/ml.

Nasledujúce pokyny pre nariedenie prípravku musia byť presne dodržiavané, aby se predišlo nežiaducim účinkom.

1. Pri riedení gemcitabínu pre podanie intravenóznou infúziou dodržujte aseptickú techniku.

2. Parenterálne lieky musia byť pred podaním vizuálne skontrolované, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Pokiaľ je zistená prítomnosť častíc, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Kabi 38 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje gemcitabíniumchlorid zodpovedajúci 38 mg gemcitabínu.

Kvantitatívne zloženie všetkých veľkostí balení je uvedené v tabuľke nižšie:

Veľkosť balenia	Sila	Množstvo gemcitabínu (ako chloridu)	Množstvo roztoku
200 mg/5,26 ml	38 mg/ml	200 mg	5,26 ml
1 000 mg/26,3 ml	38 mg/ml	1 000 mg	26,3 ml
2 000 mg/52,6 ml	38 mg/ml	2 000 mg	52,6 ml

Pomocná látka so známym účinkom:

3,16 mg/ml až 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml až 0,16 mmol/ml) sodíka.

30 % v/v (310,8 mg/ml) propylénglykolu.

Úplný zoznam pomocných látok viď bod 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný až svetlo žltý roztok bez viditeľných častíc.

pH: 7,0 – 9,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom močového mechúra.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný v prvej línii liečby pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom môže byť podaná podľa uváženia pri starších pacientoch alebo pri pacientoch so stavom výkonnosti (performance status) 2.

Gemcitabín je v kombinácii s karboplatinou indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým epiteliálnym karcinómom ovária s relapsom po období 6 a viac mesiacov bez recidív po terapii prvej línie založenej na platine.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientov s neresekovateľným, lokálne relabujúcim alebo metastatickým karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej alebo neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia má zahŕňať antracyklíny, ak nie sú klinicky kontraindikované.

Gemcitabín môže predpísať len lekár vyškolený v používaní protinádorovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná 30-minútovou infúziou. Dávka má byť podávaná 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Odporúčaná dávka cisplatiny je 70 mg/m²podaná 1. deň po dávke gemcitabínu alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus je potom opakovaný. Zníženie dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné vykonať individuálne podľa miery toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná 30-minútovou intravenóznou infúziou. Toto má byť opakované jedenkrát za týždeň po dobu až 7 týždňov, potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Následné cykly pozostávajú z injekcie podávanej jedenkrát za týždeň po dobu troch za sebou nasledujúcich týždňov s prestávkou každý 4. týždeň. Zníženie dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné vykonať individuálne podľa miery toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná 30-minútovou intravenóznou infúziou. Toto má byť opakované jedenkrát za týždeň po dobu troch týždňov a potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus je potom opakovaný. K zníženiu dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné pristúpiť individuálne podľa miery toxicity u pacienta.

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²plochy telesného povrchu podávaná 30-minútovou intravenóznou infúziou 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). K zníženiu dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné pristúpiť individuálne podľa miery toxicity u pacienta. Cisplatina bola podaná v dávkach 75 – 100 mg/m²jedenkrát za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Použitie v kombinácii

Použitie gemcitabínu v kombinácii s paklitaxelom je odporučené v schéme: paklitaxel (175 mg/m²) aplikovaný 1. deň v zhruba trojhodinovej intravenóznej infúzii nasledovanej gemcitabínom (1 250 mg/m²) v 30-minútovej intravenóznej infúzii 1. a 8. deň 21-dňového cyklu. Zníženie dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné vykonať individuálne podľa miery toxicity u pacienta. Pacienti majú mať pred podaním kombinácie gemcitabín + paklitaxel absolútny počet granulocytov najmenej 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm ovária

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu používaného v kombinácii s karboplatinou je 1 000 mg/m²podávaná 30-minútovou intravenóznou infúziou 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po podaní gemcitabínu je 1. deň podaná karboplatina v dávke potrebnej na dosiahnutie plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Zníženie dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možno vykonať individuálne podľa miery toxicity u pacienta.

Sledovanie toxicity a úpravy dávky z dôvodu toxicity

Úpravy dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Majú byť vykonávané pravidelné fyzikálne vyšetrenia a kontroly renálnych a pečeňových funkcií, aby sa zistila prípadná nehematologická toxicita. K zníženiu dávok pri všetkých cykloch alebo pri jednom z cyklov je možné pristúpiť individuálne na základe stupňa toxicity u pacienta. Všeobecne platí, že pri závažnej (stupeň 3 alebo 4) nehematologickej toxicite, s výnimkou nauzey/zvracania, má byť terapia gemcitabínom prerušená alebo majú byť znížené dávky v závislosti na rozhodnutí ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky nemajú byť podané, pokiaľ príznaky toxicity podľa názoru lekára nevymiznú.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu podávaných v kombinovanej terapii, pozri zodpovedajúci súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úpravy dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Zahájenie cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť pacientom pred každou aplikáciou vykonané vyšetrenie počtu trombocytov a granulocytov. Pred zahájením cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov najmenej 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

V priebehu cyklu majú byť dávky gemcitabínu upravené podľa nasledujúcich tabuliek:

Úpravy dávky gemcitabínu v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu močového mechúra, NSCLC a karcinómu pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 - 1 000 alebo	50 000 - 100 000	75
<500 alebo	< 50 000	Vynechaná dávka*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnovípred dosiahnutím absolútneho počtu granulocytov najmenej 500 (x 10⁶/l) a počtu trombocytov 50 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabínu v kombinácii s paklitaxelom v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 - <1 200 alebo	50 000 - 75 000	75
700 - <1 000 a	≥ 50 000	50
<700 alebo	< 50 000	Vynechaná dávka*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba bude zahájená 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne najmenej 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky gemcitabínu v kombinácii s karboplatinou v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu ovária
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1000 - 1 500 alebo	75 000-100 000	50
< 1000 alebo	< 75 000	Vynechaná dávka

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba bude zahájená 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne najmenej 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu má byť znížená na 75 % pôvodnej dávky v zahajovacom cykle v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• Absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l po dobu viac ako 5 dní

• Absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l po dobu viac ako 3 dni

• Febrilná neutropénia

• Počet trombocytov < 25 000 x 10⁶/l

• Odloženie cyklu o viac ako 1 týždeň z dôvodu toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže byť podávaný ambulantne. Všeobecne platí, že v prípade extravazálneho podania má byť infúzia ihneď prerušená a opäť zahájená aplikáciou do inej cievy. Pacient má byť po podaní dôsledne sledovaný.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Vzhľadom k nedostatočným informáciám z klinických štúdií, ktoré by umožňovali jasné odporúčania na dávkovanie pacientom s poruchou funkcie pečene alebo obličiek, má byť gemcitabín týmto pacientom podávaný so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší ľudia (> 65 rokov)

Gemcitabín bol u pacientov starších ako 65 rokov dobre tolerovaný. Neexistuje žiadny dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších ľudí, okrem tých, ktoré sa odporúčajú pre všetkých pacientov(pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia (< 18 rokov)

Použitie gemcitabínu sa deťom mladším ako 18 rokov neodporúča vzhľadom k nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Bolo dokázané, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávkovania zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže utlmiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

U pacientov používajúcich gemcitabín, má byť pred každou dávkou vykonaná kontrola počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov. Pokiaľ sa potvrdí útlm činnosti kostnej drene vyvolaný liečbou, mali by sa zvážiť prerušenie alebo modifikácia liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a obvykle nevedie k redukcii dávky a len vzácne vedie k prerušeniu liečby.

Po ukončení liečby gemcitabínom môže pokračovať zhoršovanie krvného obrazu periférnej krvi. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene má byť liečba zahájená so zvýšenou opatrnosťou. Podobne ako pri inej cytotoxickej liečbe, musí byť v prípade podania gemcitabínu spoločne s iným chemoterapeutikom zvážené riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Porucha funkcie pečene a obličiek

Gemcitabín má byť podávaný so zvýšenou opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene alebo s poruchou funkcie obličiek vzhľadom k nedostatočným informáciám z klinických štúdií, ktoré by dovoľovali stanoviť jasné odporúčania na dávkovanie v tejto populácii pacientov (pozri časť 4.2).

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými metastázami v pečeni alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k exacerbácii poruchy funkcie pečene.

Pravidelne má byť vykonávaná laboratórna kontrola renálnych a pečeňových funkcií (vrátane virologických testov).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (aplikovaná spoločne alebo s odstupom ≤ 7 dní): bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie, pozri časť 4.5).

Vakcinácia živou očkovacou látkou

Pri pacientoch liečených gemcitabínom nie je odporučené podávanie očkovacej látky proti žltej zimnici alebo očkovanie inými živými atenuovanými očkovacími látkami (pozri časť 4.5).

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie

U pacientov, ktorým bol podávaný gemcitabín v monoterapii, či v kombinácii s inými chemoterapeutikami, boli hlásenia syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome) s možnými závažnými dôsledkami. U väčšiny pacientov, ktorí prekonali PRES, bola hlásená akútna hypertenzia a záchvaty, rovnako tak môžu byť prítomné symptómy ako je bolesť hlavy, letargia, zmätenosť a slepota. Diagnóza je najlepšie stanovená pomocou magnetickej rezonancie (MRI). Ak boli k dispozícii vhodné podporné opatrenia, bol PRES typicky reverzibilný. V prípade, že sa PRES vyvinie počas terapie, malo by byť podávanie gemcitabínu trvale prerušené a zároveň treba uskutočniť podporné opatrenia, vrátane merania krvného tlaku a liečby záchvatov.

Kardiovaskulárne poruchy

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo vaskulárnych porúch pri podávaní gemcitabínu, musí byť venovaná zvláštna pozornosť pacientom s predchádzajúcou anamnézou kardiovaskulárnych príhod.

Syndróm kapilárneho úniku

U pacientov, ktorým bol podávaný gemcitabín v monoterapii či v kombinácii s inými chemoterapeutikami, boli hlásené prípady syndrómu kapilárneho úniku (pozri časť 4.8). Tento stav je pri včasnej diagnostike a vhodnom terapeutickom zásahu obvykle liečiteľný, ale boli hlásené prípady končiace úmrtím. Pri tomto stave dochádza k systémovej kapilárnej hyperpermeabilite, počas ktorej uniká tekutina a proteíny z intravaskulárneho priestoru do interstícia. Klinické príznaky zahŕňajú generalizovaný edém, nárast telesnej hmotnosti, hypoalbuminémiu, závažnú hypotenziu, akútne poškodenie obličiek a pľúcny edém. Ak sa vyvinie tento syndróm počas terapie gemcitabínom, má sa podávanie gemcitabínu prerušiť a je potrebné zahájiť podporné kroky. Syndróm kapilárneho úniku sa môže objaviť v neskorších cykloch a v literatúre je spojovaný so syndrómom respiračnej tiesne dospelých.

Pľúcne poruchy

V súvislosti s liečbou gemcitabínom bol zaznamenaný výskyt pľúcnych porúch, niekedy závažných (ako je pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne dospelých - ARDS). V týchto prípadoch má byť zvážené prerušenie liečby gemcitabínom. Včasné zahájenie podpornej liečby môže napomôcť zmierneniu týchto stavov.

Porucha funkcie obličiek

Hemolyticko-uremický syndróm

U pacientov liečených gemcitabínom bol zriedka zaznamenaný (údaje po uvedení lieku na trh) klinický nález zodpovedajúci hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS, pozri časť 4.8). HUS je život ohrozujúce ochorenie. Terapia gemcitabínom má byť prerušená pri akýchkoľvek prvých príznakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako je napríklad rýchly pokles hemoglobínu so súčasnou trombocytopéniou, zvýšenie sérových hladín bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhania môžu byť nevratné i po ukončení liečby a potom môže byť nevyhnutná dialýza.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín pri myších samcoch hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu má byť mužom liečeným gemcitabínom odporučené odložiť otcovstvo počas liečby a po dobu až 6 mesiacov po ukončení liečby a z dôvodu možnej neplodnosti po liečbe gemcitabínom vyhľadať pred liečbou odbornú pomoc, týkajúcu sa možnosti uchovania spermií zmrazením (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabine Kabi 38 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje 3,16 mg/ml až 3,74 mg/ml (0,14 mmol/ml až 0,16 mmol/ml) sodíka. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Gemcitabine Kabi 38 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje propylénglykol, ktorý môže spôsobiť príznaky opitosti.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná rádioterapia (aplikovaná spoločne alebo s odstupom ≤ 7 dní) - toxicita spojená s multimodálnou liečbou je závislá od mnohých rôznych faktorov, medzi ktoré patrí dávka gemcitabínu, frekvencia podávania gemcitabínu, dávka radiácie, plánovaný spôsob rádioterapie, cieľové tkanivo a cieľový objem. Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizačný potenciál. V jednom klinickom skúšaní, v ktorej bol gemcitabín podávaný v dávke 1 000 mg/m²súbežne s terapeutickým ožarovaním hrudníka nepretržite po dobu až 6 týždňov pacientom s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita v podobe tažkej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to najmä u pacientov liečených veľkými dávkami rádioterapie (medián cieľového objemu 4 795 cm³). Nasledujúce štúdie, ako je štúdia fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde bolo v priebehu 6 týždňov vykonávané ožarovanie hrudníka v dávkach 66 Gy spoločne so súčasnou liečbou gemcitabínom (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m², dvakrát) naznačili, že spoločne s rádioterapiou je možné podávať gemcitabín v nižších dávkach s predpovedateľnou toxicitou. Optimálna schéma pre bezpečné podávanie gemcitabínu pri terapeutickom ožarovaní nebola doposiaľ pri všetkých typoch nádorov stanovená.

Nesúbežná rádioterapia (aplikovaná s odstupom > 7 dní) – analýza údajov nenaznačuje zvýšenie toxicity, s výnimkou kožnej reakcie na ožiarenie (radiation recall), pokiaľ je gemcitabín podaný viac než 7 dní pred ožarovaním alebo po ňom. Údaje naznačujú, že podávanie gemcitabínu môže byť zahájené po odoznení akútnych účinkov ožarovania alebo aspoň jeden týždeň po ožarovaní.

Radiačné poškodenie cieľového tkaniva (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída) boli hlásené ako v spojitosti so súbežným, tak i s nesúbežným podávaním gemcitabínu.

Ostatné

Vzhľadom na riziko systémového, možno letálneho ochorenia, najmä pri imunosuprimovaných pacientoch, sa neodporúča podávať očkovaciu látku proti žltej zimnici a iné živé atenuované očkovacie látky.

Gravidita

Adekvátne údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien nie sú k dispozícii. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na výsledky získané zo štúdií na zvieratách a vzhľadom k mechanizmu účinku gemcitabínu, nemá byť tento prípravok v tehotenstve používaný, pokiaľ to nie je nevyhnutne nutné. Ženy majú byť poučené o nutnosti vyvarovať sa otehotnenia počas liečby gemcitabínom a nutnosti to oznámiť okamžite svojmu lekárovi, ak napriek tomu dôjde k tehotenstvu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka, a preto nemôžu byť vylúčené vedľajšie účinky u kojencov. Dojčenie musí byť počas liečby gemcitabínom prerušené.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín pri myších samcoch hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu má byť mužom liečeným gemcitabínom odporučené odložiť otcovstvo počas liečby a po dobu až 6 mesiacov po liečbe a z dôvodu možnej neplodnosti po liečbe gemcitabínom vyhľadať pred liečbou odbornú pomoc týkajúcu sa možnosti uchovania spermií zmrazením.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Pacienti majú byť varovaní pred vedením motorových vozidiel a obsluhovaním strojov do doby, kým sa preukáže, že im prípravok nespôsobuje ospalosť.

Najčastejšie hlásené vedľajšie reakcie spojené s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: u približne 60 % pacientov bola hlásená nauzea s vracaním alebo bez vracania, zvýšené hodnoty pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy; u približne 50 % pacientov proteinúria a hematúria; u 10-40 % pacientov bolo hlásená dyspnoe (najvyšší výskyt u pacientov s pľúcnym nádorom); alergické kožné vyrážky sa vyskytli približne u 25 % pacientov a u 10 % pacientov boli spojené so svrbením.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií a ich závažnosť sú ovplyvnené dávkou, rýchlosťou infúzie a intervalmi medzi dávkami (pozri časť 4.4). Zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov patrí medzi nežiaduce reakcie, ktoré limitujú dávku (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických skúšaní

Frekvencie sú definované takto: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé(< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií je založená na údajoch z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

TRIEDA ORGÁNOVÝCH SYSTÉMOV	SKUPINA FREKVENCIE
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia stupeň 3 = 19,3 %; stupeň 4 = 6 %). Útlm funkcie kostnej drene je obvykle mierny až stredne závažný a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov (pozri časť 4.2) Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Nespavosť Ospalosť Menej časté Cievna mozgová príhoda Veľmi zriedkavé Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté: Arytmie, prevažne supraventrikulárnej povahy Zlyhanie srdca Zriedkavé Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé Klinické prejavy periférnej vaskulitídy a gangrény Hypotenzia Veľmi zriedkavé Syndróm kapilárneho úniku (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe – obvykle mierna a rýchle ustupujúca bez nutnosti liečby Časté Kašeľ Rinitída Menej časté Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – obvykle mierny a prechodný, ale môže vyžadovať parenterálnu liečbu Zriedkavé Pľúcny edém Syndróm dychovej tiesne dospelých (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nauzea Časté Hnačka Stomatitída a ulcerácia v ústach Zápcha Veľmi zriedkavé Ischemická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšení hladiny pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté Zvýšená hladina bilirubínu Menej časté Závažná hepatotoxicita, vrátane pečeňového zlyhania a úmrtia Zriedkavé Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných výsevov Ulcerácia Tvorba pľuzgierov a vredov Šupinatenie kože Veľmi zriedkavé Toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Bolesť svalov
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria Menej časté Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4) Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Symptómy podobné chrípke – najčastejšími príznakmi sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, bolesť svalov, slabosť a anorexia. Boli hlásené tiež kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a problémy so spánkom. Edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je obvykle reverzibilný po ukončení liečby Časté Horúčka Slabosť Zimnica Zriedkavé Reakcia v mieste podania – obvykle miernej povahy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Použitie v kombinácii pri liečbe karcinómu prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity stupňa 3 a 4, prevažne neutropénia, sa zvyšuje, pokiaľ sa gemcitabín použije v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo krvácaní. Pri podávaní gemcitabínu v kombinácii s paklitaxelom sa častejšie objavuje únava a febrilná neutropénia. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, obvykle ustúpi po prvom cykle.

*Neutropénia stupňa 4 trvajúca dlhšie ako 7 dní sa prejavila pri 12,6 % pacientov v skupine kombinovanej liečby a pri 5 % pacientov v skupine samotného paklitaxelu.

Použitie v kombinácii pri liečbe karcinómu močového mechúra

Použitie v kombinácii pri liečbe karcinómu ovária

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v skupine kombinovanej liečby oproti skupine s karboplatinou

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Nie je známe žiadne antidotum proti predávkovaniu gemcitabínom. Dávky až 5 700 mg/m²boli podávané intravenóznou infúziou po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky akceptovateľnou toxicitou. Pri podozrení na predávkovanie musí byť pacient monitorovaný, treba kontrolovať jeho krvný obraz a v prípade potreby je potrebné zahájiť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; analógy pyrimidínu; ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín vykazuje signifikantné cytotoxické účinky proti rôznym myším i ľudským kultúram nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, pretože gemcitabín primárne usmrcuje bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza), a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 do S fázy. In vitroje cytotoxický účinok gemcitabínu závislý na koncentrácii a čase.

Protinádorový účinok v predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na schéme dávkovania. Ak je gemcitabín podávaný každý deň, dôsledkom je vysoká mortalita zvierat, ale s minimálnym protinádorovým účinkom. Ak je však gemcitabín podávaný každý tretí alebo štvrtý deň, môže byť podávaný v neletálnych dávkach so značným protinádorovým účinkom proti širokému spektru nádorov u myší.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, je metabolizovaný intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleozid difosfát (dFdCDP) a nukleozid trifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami pomocou dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP je príčinou zníženia koncentrácie deoxynukleotidov všeobecne, v tomto prípade predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom, dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Podobne môže byť malé množstvo gemcitabínu inkorporované aj do RNA. Tým teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť rastúce vlákna DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA je do rastúceho reťazca DNA pripojený ešte jeden nukleotid. Po tomto pripojení nastáva kompletná inhibícia ďalšej syntézy DNA (skrytá terminácia reťazcov). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovanú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III vykonaná so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastatickým karcinómom z prechodných buniek urotelu, nepreukázal rozdiel medzi dvomi liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC), pokiaľ sa jedná o strednú dobu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca v uvedenom poradí, p=0,547), dobu do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca v uvedenom poradí, p=0,842) a početnosť odpovedí na liečbu (49,4 % a 45,7 % v uvedenom poradí, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu a cisplatiny mala lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastatickým karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyšší pomer klinické odpovedi oproti 5- fluóruracilu (23,8 % a 4,8 % v uvedenom poradí, p=0,0022). U pacientov liečených gemcitabínom bola v porovnaní s 5-fluóruracilom tiež pozorované štatisticky významné predĺženie doby do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie strednej doby prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p<0,0024).

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s inoperabilným, lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí oproti samotnej cisplatine (31,0 % a 12,0 % v uvedenom poradí, p<0,0001). Pri pacientoch liečených gemcitabínom a cisplatinou bolo pri porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou pozorované štatisticky významné predĺženie doby do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie strednej doby prežitia z 7,6 na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004).

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s NSCLC v štádiu IIIB alebo IV bola kombinácia gemcitabínu a cisplatiny spojená so štatisticky vyššou početnosťou odpovedí na liečbu ako kombinácia cisplatiny a etopozidu (40,6 % a 21,2 % v uvedenom poradí, p=0,025). Štatisticky významné predĺženie doby do progresie z 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) bolo pozorované u pacientov liečených gemcitabínom a cisplatinou v porovnaní s pacientmi liečenými etopozidom a cisplatinou. Pri oboch štúdiách bola tolerabilita podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm ovária

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom ovária s relapsom po 6 a viac mesiacoch po ukončenej terapii založenej na platine randomizovaných na liečbu gemcitabínom a karboplatinou (GCb), alebo len karboplatinou (Cb). U pacientok liečených GCb bolo pri porovnaní s pacientkami liečenými Cb pozorované štatisticky významné predĺženie doby do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiacov (log-rank p= 0,0038). Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a strednej dobe prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) uprednostňujú GCb skupinu.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s inoperabilným, lokálne rekurentným alebo metastatickým karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej alebo neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie doby do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p=0,0002) v porovnaní s paklitaxelom samotným. Po 377 úmrtiach bola celková doba prežitia 18,6 mesiaca u pacientov liečených gemcitabínom a paklitaxelom oproti 15,8 mesiaca (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených paklitaxelom a celková frekvencia odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % v uvedenom poradí (p= 0,0002).

Farmakokinetika gemcitabínu bola skúmaná v siedmych štúdiách u 353 pacientov. Vekové rozpätie 121 žien a 232 mužov sa pohybovalo od 29 do 79 rokov. Približne 45 % z týchto pacientov malo nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % pacientov bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Nasledujúce farmakokinetické parametre boli získané na základe dávok pohybujúcich sa od 500 do 2 592 mg/m², ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny.

Maximálne plazmatické koncentrácie (získané v priebehu 5 minút po dokončení infúzie) sa pohybovali od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrácie nepremenenej látky po infúzii dávky 1 000 mg/m²/30 minút boli väčšie ako 5 μg/ml približne 30 minút po ukončení infúzie a väčšie ako 0,4 μg/ml počas ďalšej nasledujúcej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol pri ženách 12,4 l/m²a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebol citlivý na pohlavie.

Väzba na plazmatické proteíny sa ukázala byť zanedbateľnou.

Biologický polčas: pohyboval sa v rozsahu od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri doporučenej dávkovacej schéme by sa eliminácia gemcitabínu mala prakticky dokončiť v rozsahu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podaní jeden krát týždenne sa gemcitabín neakumuluje.

Biotransformácia

Gemcitabín je rýchlo metabolizovný prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a v ďalších tkanivách. Intracelulárny metabolizmus gemcitabínu produkuje gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sú považované za aktívne metabolity. Tieto intracelulárne metabolity neboli nájdené v plazme alebo v moči. Primárny metabolit 2'-deoxy-2',2'-difluoruridín (dFdU) nie je aktívny a objavuje sa v plazme a v moči.

Eliminácia

Systémový klírens sa pohybuje v rozsahu od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od veku a pohlavia (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens pri ženách je nižší približne o 25 % v porovnaní s hodnotami u mužov. Aj keď je klírens vysoký, zdá sa, že sa u mužov i u žien s vekom znižuje. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m²podanej ako 30-minútová infúzia, nemusia nižšie hodnoty klírensu u žien alebo u mužov vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Exkrécia močom: v nezmenenej forme sa vylúči menej ako 10 % podanej látky.

Renálny klírens sa pohyboval od 2 do 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa nasledujúceho po podaní sa vylúči 92 až 98 % podanej dávky gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky je vylúčené v stolici.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárna koncentrácia sa zvyšuje úmerne dávke gemcitabínu od 35 do 350 mg/m²/30 minút, kedy je dosiahnutá koncentrácia v ustálenom stave 0,4-5 μg/ml. Pri koncentrácii gemcitabínu v plazme nad 5 μg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje, že premena je v týchto bunkách saturovaná.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálna plazmatická koncentrácia (3-15 minút po ukončení 30-minútové infúzie, 1 000 mg/m²): 28-52 μg/ml.

Minimálna koncentrácia po podaní jedenkrát za týždeň: 0,07-1,12 μg/ml bez evidentnej kumulácie.

Trojfázová plazmatická koncentrácia oproti časovej krivke, priemerný eliminačný polčas terminálnej fázy – 65 hodín (rozmedzie 33 – 84 hodín).

Vznik dFdU z pôvodné látky: 91 % - 98 %.

Strednýdistribučný objem centrálneho kompartmentu: 18 l/m²(rozmedzie 11-22 l/m²).

Strednýdistribučný objem (Vss) v ustálenom stave: 150 l/m²(rozmedzie 96-228 l/m²).

Tkanivová distribúcia: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/hod/m²(rozmedzie 1-4 l/hod/m²).

Exkrécia močom: kompletná.

Gemcitabín a paklitaxel v kombinovanej terapii

Kombinovaná terapia neoplyvňuje farmakokinetické parametre gemcitabínu ani paklitaxelu.

Gemcitabín a karboplatina v kombinovanej terapii

Pri podávaní v kombinácii s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žiadny stály významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní u myší a psov, trvajúcich až 6 mesiacov, bol hlavným nálezom reverzibilný útlm krvotvorby závislý na dávkovacej schéme a dávke.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste mutagenitu a v in vivo mikronukleárnom teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách stanovujúce karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli uskutočnené.

V štúdiach fertility spôsoboval gemcitabín u myších samcov reverzibilnú hypospermatogenézu. Vplyv na fertilitu samíc nebol zistený.

Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, na priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Propylénglykol

Makrogol 400

Hydroxid sodný (E524) (pre úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (E507) (pre úpravu pH)

Voda na injekciu

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka:

2 roky

Doba použiteľnosti po nariedení (infúzny roztok):

Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení roztokom chloridu sodného 9 mg/ml na koncentráciu 0,1 mg/ml a 5 mg/ml bola preukázaná po dobu 7 dní pri teplote 2 °C až 8 °C alebo pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite. Ak nie je liek použitý okamžite, za dobu a podmienky uchovávania lieku po otvorení pred použitím je zodpovedný používateľ a normálne by táto doba nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °Caž 8 °C, ak riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky uchovávania po nariedení lieku: pozri časť 6.3.

Gemcitabine 200 mg/5,26 ml infúzny koncentrát:

6 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla triedy I, uzatvorená chlórobutylovou gumovou zátkou so zeleným hliníkovým flip-off uzáverom. Každá injekčná liekovka môže a nemusí byť zabalená spolu s plastovým krytom.

Jedna injekčná liekovka 200 mg balenia obsahuje 5,26 ml koncentrátu. Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Gemcitabine 1000 mg/26,3 ml infúzny koncentrát:

30 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla triedy I, uzatvorená chlórobutylovou gumovou zátkou s modrým hliníkovým flip-off uzáverom. Každá injekčná liekovka môže a nemusí byť zabalená spolu s plastovým krytom.

Jedna injekčná liekovka 1 000 mg balenia obsahuje 26,3 ml koncentrátu. Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Gemcitabine 2000 mg/52,6 ml infúzny koncentrát:

100 ml injekčná liekovka z bezfarebného skla triedy I, uzatvorená chlórobutylovou gumovou zátkou so žltým hliníkovým flip-off uzáverom. Každá injekčná liekovka môže a nemusí byť zabalená spolu s plastovým krytom.

Jedna injekčná liekovka 2 000 mg balenia obsahuje 52,6 ml koncentrátu. Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Zaochádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku majú byť dodržiavané bežné bezpečnostné zásady pre prácu s cytostatikami. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s týmto liekom. S infúznym roztokom sa musí pracovať v bezpečnostnom boxe, je potrebné použiť ochranný odev a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, ochranné prostriedky musia byť doplnené o masku a ochranné okuliare.

V prípade, ak sa prípravok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť vážne podráždenie. Postihnuté oko ihneď dôkladne vypláchnite vodou. Pokiaľ podráždenie pretrváva, kontaktujte lekára. V prípade, ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, dôkladne ju opláchnite vodou.

Pokyny pre nariedenie lieku

Jediným schváleným riediacim roztokom pre nariedenie Gemcitabinu Kabi 38 mg/ml infúzneho koncentrátu je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (bez konzervačných látok).

Aby boli dosiahnuté klinicky významné koncentrácie, musí byť celkové množstvo Gemcitabinu Kabi 38 mg/ml infúzneho koncentrátu požadované pre daného pacienta pred podaním nariedené aspoň v 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml.

Na základe odporúčanej dávky (1 000 mg/m²a 1 250 mg/m²) a telesného povrchu (medzi 1,0 m²a 2,0 m²) je získaný rozsah koncentrácií od 2 mg/ml do 5 mg/ml, tak ako je vysvetlené v tabuľke nižšie.

Osmolalita a rozsah pH nariedeného roztoku sú tu na ukážku uvedené tiež.

Telesný povrch (m2) (A)	Odporúčaná dávka (mg/m2) (B)	Vypočítaná celková dávka (mg) (AxB)	Vypočítaný objem lieku (ml) [(AxB)/38)]	Zriedený objem* (ml) (C)	Konečná koncentrácia (mg/ml) (AxB)/(C)	Osmolalita (mOsm/kg)	pH
1,0	1000	1000	26,3	500	2,0	520 - 620	6,0-9,0
1,0	1250	1250	32,9	500	2,5	600 - 700
1,2	1250	1500	39,5	500	3,0	680 - 780
1,4	1250	1750	46,1	500	3,5	760 - 860
1,5	1000	1500	39,5	500	3,0	680 - 780
1,6	1250	2000	52,6	500	4,0	830 - 930
1,8	1250	2250	59,2	500	4,5	930 - 1030
2,0	1000	2000	52,6	500	4,0	830 - 930
2,0	1250	2500	65,8	500	5,0	1020 - 1120

* Môže byť vykonané ďalším riedením s rovnakým rozpúšťadlom

Nasledujúce pokyny pre nariedenie prípravku musia byť presne dodržiavané, aby sa predišlo nežiaducim účinkom.

1. Pri riedení gemcitabínu na podanie intravenóznou infúziou dodržujte aseptickú techniku.

2. Parenterálne lieky musia byť pred podaním vizuálne skontrolované, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene farby. Pokiaľ je zistená prítomnosť častíc, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU350NF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0186/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2015