Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/06682-Reg

Písomná informácia pre používateľa

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infúzny koncentrát

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako použijete Gemcitabine Kabi

3. Ako používať Gemcitabine Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gemcitabine Kabi a na čo sa používa

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky vrátane rakovinových buniek.

Tento liek sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Tento liek sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

- nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou,

- rakoviny podžalúdkovej žľazy,

- rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom,

- rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou,

- rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Gemcitabine Kabi

Nepoužívajte Gemcitabine Kabi

- ak ste alergický na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

- ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Pred prvou infúziou vám odoberú vzorky vašej krvi, aby zistili, či je funkcia vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine Kabi. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od vášho zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Na zhodnotenie funkcie vašich obličiek a pečene vám budú vzorky krvi odoberať pravidelne.

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi:

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev,

• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte,

• ak ste boli nedávno očkovaný,

• ak sa u vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť príznak obličkového zlyhania),

• ak trpíte na alkoholizmus, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol),

• ak trpíte na epilepsiu, keďže tento liek obsahuje etanol (alkohol).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby liekom Gemcitabine Kabi. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Iné lieky a Gemcitabine Kabi:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.

Tehotenstvo a dojčenie a plodnosť:

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi. Používaniu gemcitabínu počas tehotenstva sa má vyhnúť. Váš lekár vás oboznámi o možnom riziku podávania gemcitabínu počas tehotenstva.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.

Počas liečby gemcitabínom musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml môže vyvolať pocit ospalosti, najmä ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba gemcitabínom u vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml obsahuje etanol a sodík:

Tento liek obsahuje 42,1 % etanolu (alkohol) čo zodpovedá 421 mg etanolu na mililiter koncentrátu, t.j.: až do 2,1 g etanolu na 5 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 42 ml piva a 18 ml vína,

až do 10,5 g etanolu na 25 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 210 ml piva a 88 ml vína,

až do 21,1 g etanolu na 50 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 421 ml piva a 175 ml vína.

Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.

Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich a tehotných žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje

Tento liek obsahuje 3,40 mg/ml až 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml až 0,16 mmol/ml) sodíka. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

3. Ako používať Gemcitabine Kabi

Zvyčajná dávka Gemcitabine Kabi je 1 000 – 1 250 mg na každý štvorcový meter povrchovej plochy vášho tela. Na určenie povrchovej plochy vášho tela vám odmerajú vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije váš lekár na určenie správnej dávky pre vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu vašich krvných buniek a od vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabine Kabi, závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár koncentrát gemcitabínu pred podaním zriedi.

Tento liek budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Častosť výskytu pozorovaných vedľajších účinkov je definovaná takto:

- Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

- Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

- Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

- Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb

- Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich stavov:

• horúčka alebo infekcia (časté): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné príznaky infekcie (keďže môžete mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté),

• nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma),

• bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté),

• alergické reakcie: ak sa u vás objaví kožná vyrážka (veľmi časté)/svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté),

• vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (keďže môžete mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté),

• krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (keďže môžete mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté),

• problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi často krátko po infúzii Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabine Kabi 40 mg/ml môžu zahŕňať:

Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb

• nízka hladina hemoglobínu (anémia),

• nízky počet bielych krviniek,

• nízky počet krvných doštičiek,

• problémy s dýchaním,

• vracanie,

• nevoľnosť,

• kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca,

• strata vlasov,

• problémy s pečeňou: zistené z nezvyčajných výsledkov krvných testov,

• problémy s obličkami: zistené z nezvyčajných výsledkov krvných testov,

• krv v moči,

• nezvyčajné výsledky vyšetrenia moču: bielkoviny v moči,

• príznaky podobné chrípke vrátane horúčky,

• edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre).

Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb

• horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia),

• anorexia (slabá chuť do jedla),

• bolesť hlavy,

• nespavosť,

• ospalosť,

• kašeľ,

• nádcha,

• zápcha,

• hnačka,

• bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach,

• svrbenie,

• potenie,

• bolesť svalov,

• bolesť chrbta,

• horúčka,

• slabosť,

• zimnica.

Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb

• intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach),

• spazmus (kŕč) dýchacích ciest (pískanie),

• nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc),

• nepravidelný srdcový rytmus (arytmia),

• zlyhanie srdca,

• zlyhanie obličiek,

• závažné poškodenie pečene vrátane zlyhania pečene,

• mozgová príhoda,

• hemolyticko-uremický syndróm (choroba charakterizovaná hemolytickou anémiou, akútnym zlyhaním obličiek a nízkym počtom krvných doštičiek).

Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb

• srdcový infarkt (infarkt myokardu),

• nízky krvný tlak,

• tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži,

• reakcie v mieste podania infúzie,

• syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania),

• návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii

• tekutina v pľúcach

• radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s rádioterapiou,

• gangréna prstov na rukách a nohách,

• klinické príznaky periférnej vaskulitídy (zápal krvných ciev),

• olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov.

Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb

• zvýšený počet krvných doštičiek,

• anafylaktická reakcia (závažná reakcia z precitlivenosti/alergická reakcia),

• ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou),

• potenciálne život ohrozujúce kožné reakcie s rozšírenými purpurovými škvrnami a oddeľovaním pokožky (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm).

Môže sa u vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď to musíte povedať svojmu lekárovi.

Ak máte pochybnosti o akomkoľvek vedľajšom účinku, oznámte to svojmu lekárovi.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Gemcitabine Kabi

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení obalu a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Čas použiteľnosti po zriedení (infúzny roztok):

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím, po zriedení v 0,9% chloride sodnom, bola preukázaná počas 3 dní pri 2 °C až 8 °C alebo pri 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Tento liek je len na jednorazové použitie. Nespotrebované množstvo lieku zlikvidujte.

Ak má roztok inú farbu alebo obsahuje viditeľné častice má byť zlikvidovaný.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gemcitabine Kabi40 mg/ml obsahuje

Liečivo je gemcitabín (vo forme hydrochloridu). Každý mililiter infúzneho koncentrátu obsahuje 40 mg gemcitabínu vo forme gemcitabíniumchloridu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme hydrochoridu).

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1000 mg gemcitabínu (vo forme hydrochoridu).

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2000 mg gemcitabínu (vo forme hydrochoridu).

Ďalšie zložky sú: etanol (96%), hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Gemcitabine Kabi 40 mg/mla obsah balenia

Tento liek je infúzny koncentrát.

GemcitabineKabi 40 mg/ml je infúzny koncentrát, ktorý je číry, bezfarebný až mierne žltý roztok.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 5 ml, 25 ml alebo 50 ml roztoku.

Nie všetky veľkosti musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU35 0NF

Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 04/2013.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na použitie

Cytotoxická látka

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné pracovníčky nemajú zaobchádzať s týmto liekom. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na riedenie

Postupuje presne podľa pokynov na riedenie, aby sa zabránilo nežiaducim udalostiam.

Jediným schváleným rozpúšťadlom na riedenie Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infúzneho koncentrátu je 0,9% injekčný roztok chloridu sodného (9 mg/ml, bez konzervačných látok).

1. Pri riedení infúzneho koncentrátu gemcitabínu použite aseptickú techniku.

2. Celkové množstvo Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infúzneho koncentrátu potrebné pre jednotlivého pacienta musí byť zriedené v minimálne 500 ml 0,9% sterilného injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml, bez konzervačných látok) a podávané formou 30-minútovej infúzie. Zriedený roztok je možné ďalej riediť s rovnakým rozpúšťadlom. Zriedený roztok je číra bezfarebná až mierne žltá kvapalina.

3. Parenterálne podávané lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. Ak spozorujete pevné čiastočky, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

Podmienky uchovávania

Čas použiteľnosti po zriedení:

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím, po zriedení v 0,9% chloride sodnom, bola preukázaná počas 3 dní pri 2 °C až 8 °C alebo pri 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/06682-Reg

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý mililiter infúzneho koncentrátu obsahuje 40 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 1000 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 2000 mg gemcitabínu (vo forme hydrochloridu).

Pomocné látky so známym účinkom:

3,40 mg/ml až 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml až 0,16 mmol/ml) sodíka

421,0 mg/ml (42,1 % w/v) etanolu (96%)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný až mierne žltý roztok.

pH: 7,0 až 9,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže predpísať len lekár kvalifikovaný na používanie protinádorovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m²1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov s následnou jednotýždňovou prestávkou. Ďalšie cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m²podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov s následnou jednotýždňovou prestávkou. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta.

Použitie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m²plochy povrchu tela podávaná formou 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta. Cisplatina sa použila v dávkach v rozmedzí 75 - 100 mg/m²raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Použitie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva 1. deň počas približne 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m²) vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Použitie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m²sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta.

Sledovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné vyšetrenia a kontroly funkcií obličiek a pečene. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od stupňa toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nauzey/vracania, sa má liečba gemcitabínom prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe pozri v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, NSCLC a karcinóme pankreasu, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 - 1 000 alebo	50 000 - 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 - 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 - 1 500 alebo	75 000 - 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úpravy dávky z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní,

• absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni,

• febrilná neutropénia,

• krvné doštičky < 25 000 x 106/l,

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite.

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml obsahuje 421 mg etanolu na mililiter koncentrátu. Musí sa to vziať do úvahy pri vysoko rizikových skupinách, ako sú pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo epilepsiou (pozri tiež časť 4.4.).

Spôsob podania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak sa vyskytne extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a znovu podať do inej krvnej cievy. Po podaní sa má pacient starostlivo sledovať.

Ďalšie pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože nedostatočné informácie z klinických štúdií neumožňujú stanoviť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

U pacienti vo veku nad 65 rokov bol gemcitabín dobre tolerovaný. Nie sú informácie o potrebe úpravy dávky u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Deti a dospievajúci (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávkovania zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov dostávajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa zvážiť prerušenie alebo úprava liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať s opatrnosťou. Pri liečbe gemcitabínom podávaným spolu s inou chemoterapiou sa tak, ako pri iných cytotoxických liečbach musí zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene

Porucha funkcie pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s pečeňovými metastázami v súčasnosti alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže viesť k zhoršeniu už existujúcej poruchy funkcie pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne vyšetrenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov).

U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože nedostatočné informácie z klinických štúdií neumožňujú stanoviť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤ 7 dní): hlásila sa toxicita (podrobnosti a odporúčania na používanie pozri v časti 4.5).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne účinky

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze potrebná mimoriadna opatrnosť.

Pľúcne účinky

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)), niekedy závažného charakteru. Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky vyvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne účinky

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). HUS je život ohrozujúce ochorenie. Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, močoviny v krvi alebo LDH. Zlyhanie obličiek nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u samcov myší (pozri časť 5.3). Preto mužom liečeným gemcitabínom sa má odporučiť, aby nesplodili dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml obsahuje 3,40 mg/ml až 3,70 mg/ml (0,15 mmol/ml až 0,16 mmol/ml) sodíka. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

Etanol

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml obsahuje 42,1 % etanolu (alkohol) čo zodpovedá 421 mg etanolu na mililiter koncentrátu, t.j.:

až do 2,1 g etanolu na 5 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 42 ml piva a 18 ml vína,

až do 10,5 g etanolu na 25 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 210 ml piva a 88 ml vína,

až do 21,1 g etanolu na 50 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 421 ml piva a 175 ml vína.

Ak nie je koncentrát zriedený správne môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace s alkoholom. Postupuje presne podľa pokynov na riedenie lieku (pozri časť 6.6). Môže byť tiež škodlivý pre tých, ktorí trpia alkoholizmom a má sa to vziať do úvahy pri vysoko rizikových skupinách, ako sú pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo epilepsiou. Majú sa zvážiť možné účinky na centrálnu nervovú sústavu a ďalšie účinky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤ 7 dní) – Toxicita súvisiaca s touto multimodalitnou liečbou závislí od mnohých rozdielnych faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m² podávaný počas až 6 po sebe idúcich týždňov súbežne s liečebným hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, najmä u pacientov s veľkými ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm³]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníka 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – Analýza údajov neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, ak je gemcitabín podávaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podávaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémovej, potenciálne smrteľnej choroby, hlavne u pacientov s potlačenou imunitou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženám sa musí odporučiť, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do ľudského mlieka a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u samcov myší (pozri časť 5.3). Preto mužom liečeným gemcitabínom sa má odporučiť, aby nesplodili dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu hlásené u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť hlásená u 10 - 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami ovplyvňujú frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických skúšaní

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických skúšaní. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3 %; 4. stupeň = 6 %). Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov (pozri časť 4.2) Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Nespavosť Somnolencia Menej časté Cerebrovaskulárna príhoda
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru Zlyhanie srdca Zriedkavé Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a bez liečby rýchlo ustupuje Časté Kašeľ Rinitída Menej časté Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu liečbu Zriedkavé Edém pľúc Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nauzea Časté Hnačka Stomatitída a ulcerácia v ústach Zápcha Veľmi zriedkavé Ischemická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté Zvýšený bilirubín Menej časté Závažná hepatotoxicita vrátane zlyhania pečene a smrti Zriedkavé Zvýšená gamaglutamyltransferáza (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov Ulcerácia Tvorba pľuzgierov a rán Tvorba šupín Veľmi zriedkavé Toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria Menej časté Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4) Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke – najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a problémy so spánkom. Edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je po skončení liečby zvyčajne reverzibilný po skončení. Časté Horúčka Asténia Zimnica Zriedkavé Reakcie v mieste podania – prevažne mierneho charakteru
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé Radiačná toxicita (pozri časť 4.5) Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Použitie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín použije v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín použije v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Rameno paklitaxel (N = 259)		Rameno gemcitabín plus paklitaxel (N = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Neutropénia 4. stupňa pretrvávajúca viac ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom ramene.

Použitie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Rameno MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (N = 196)		Rameno gemcitabín plus cisplatina (N = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Použitie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Rameno karboplatina (N=174)		Rameno gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Febrilná neutropénia	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške 5 700 mg/m²sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, analógy pyrimidínu, ATC: L01BC05.

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitroje cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Takýmto spôsobom znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluóruracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s neoperovateľným lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III s 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou, randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb ramene oproti 30,9 % v Cb ramene (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre GCb rameno.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto pacientov malo nemalobunkový karcinóm pľúc a 35 % karcinóm pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m², ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví. Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie

Systémový klírens v rozmedzí od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²závisí na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens u žien je asi o 25 % nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m², podanej vo forme 30-minútovej infúzie, si nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Vylučovanie močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylúči stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35 - 350 mg/m²/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4 - 5 μg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 μg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 - 15 minút po skončení 30-minútovej infúzie dávky 1 000 mg/m²): 28 - 52 μg/ml. Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 - 1,12 μg/ml, bez zjavnej kumulácie. Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy 65 hodín (rozmedzie 33 -84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % - 98 %.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m²(rozmedzie 11 – 22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m²(rozmedzie 96 – 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m²(rozmedzie 1 - 4 l/h/m²)

Eliminácia močom: úplná.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba nezmenila farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu zmenená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná insuficiencia obličiek (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným nálezom potlačenie hematopoézy v závislosti na dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v in vitro teste na mutagenitu a v in vivo mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u samcov myší. Vplyv na fertilitu samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo perinatálny a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

etanol (96%)

hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky:

2 roky

Po prvom otvorení:

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím bola preukázaná počas 3 dní pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení uchovávať maximálne 3 dni pri 25 °C. Za iný čas a iné podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po zriedení (infúzny roztok):

Chemická a fyzikálna stabilita pred použitím, po zriedení v 0,9% chloride sodnom, bola preukázaná počas 3 dní pri 2 °C až 8 °C alebo pri 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie lieku po prvom otvorení alebo zriedení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z bezfarebného číreho skla typu I, uzavretá 20 mm gumovou zátkou flurotec a utesnená hliníkovým vyklápacím uzáverom (zelený (pre 200 mg/5 ml), modrý (pre 1000 mg/25 ml) a fialový (pre 2000 mg/50 ml) s polypropylénovým diskom.

Veľkosť balenia:

200 mg/5 ml: 1 injekčná liekovka

1000 mg/25 ml: 1 injekčná liekovka

2000 mg/50 ml: 1 injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infúzny koncentrát sa musí pred použitím zriediť. Na zabránenie poškodenia ciev a extravazácii sa odporúča podávať infúziu do veľkých žíl.

Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. Tehotné pracovníčky nemajú zaobchádzať s týmto liekom. S infúznym roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na riedenie

Jediným schváleným rozpúšťadlom na riedenie Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infúzneho koncentrátu je 0,9% injekčný roztok chloridu sodného (9 mg/ml, bez konzervačných látok).

Postupuje presne podľa pokynov na riedenie, aby sa zabránilo nežiaducim udalostiam.

1. Pri riedení infúzneho koncentrátu gemcitabínu použite aseptickú techniku.

2. Celkové množstvo Gemcitabine Kabi 40 mg/ml, infúzneho koncentrátu potrebné pre jednotlivého pacienta musí byť zriedené v minimálne 500 ml 0,9% sterilného injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml, bez konzervačných látok) a podávané formou 30-minútovej infúzie. Zriedený roztok je možné ďalej riediť s rovnakým rozpúšťadlom. Zriedený roztok je číra bezfarebná až mierne žltá kvapalina.

3. Parenterálne podávané lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať či neobsahujú pevné čiastočky alebo zmenu sfarbenia. Ak spozorujete pevné čiastočky, roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road, Bordon

Hampshire, GU350NF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0167/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU