Príloha č.3 k Rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2108/00010

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Gemcitabine medac a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Gemcitabine medac

3. Ako používať Gemcitabine medac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemcitabine medac

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE GEMCITABINE MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabine medac patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine medac sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny. Nie sú dostupné dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti gemcitabínu u detí.

Gemcitabine medac sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii s cisplatinou.

• rakoviny podžalúdkovej žľazy.

• rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.

• rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.

• rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABINE MEDAC

Nepoužívajte Gemcitabine medac

• keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Gemcitabinu medac.

• keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu medac

Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine medac. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev.

• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte.

• ak ste boli nedávno očkovaný.

• ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby Gemcitabinom medac. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi. Používaniu Gemcitabinu medac počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu medac počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.

Počas liečby Gemcitabinom medac musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemcitabine medac môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba Gemcitabinom medac u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu medac

Gemcitabine medac obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 000 mg injekčnej liekovke a 26,3 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 500 mg injekčnej liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka to musia vziať do úvahy.

3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABINE MEDAC

Zvyčajná dávka Gemcitabinu medac je 1 000 – 1 250 mg na každý štvorcový meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu medac závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabine medac pred podaním rozpustí.

Gemcitabine medac budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabine medac môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:

• veľmi častý: hlásený u viac ako 1 z 10 používateľov

• častý: hlásený u 1 až 10 zo 100 používateľov

• menej častý: hlásený u 1 až 10 z 1 000 používateľov

• zriedkavý: hlásený u 1 až 10 z 10 000 používateľov

• veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 z 10 000 používateľov

• neznámy: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte vyhľadať svojho lekára:

• Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu, potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).

• Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často)/svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).

• Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).

• Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi často krátko po infúzii Gemcitabinu medac, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu medacmôžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

• Nízka hladina hemoglobínu (anémia)

• Nízky počet bielych krviniek

• Nízky počet krvných doštičiek

• Problémy s dýchaním

• Vracanie

• Nevoľnosť

• Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca

• Strata vlasov

• Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom výsledkov krvných testov odchýlnych od normy

• Krv v moči

• Testy moča odchýlne od normy: bielkoviny v moči

• Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

• Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky

• Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• Anorexia (slabá chuť do jedla)

• Bolesť hlavy

• Nespavosť

• Ospalosť

• Kašeľ

• Nádcha

• Zápcha

• Hnačka

• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach

• Svrbenie

• Potenie

• Bolesť svalov

• Bolesť chrbta

• Horúčka

• Slabosť

• Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

• Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

• Spazmus dýchacích ciest (pískanie)

• Röntgen/röntgenový snímok hrudníka odchýlny od normy (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky

• Srdcový infarkt (infarkt myokardu)

• Nízky krvný tlak

• Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži

• Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

• Zvýšený počet krvných doštičiek

• Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)

• Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom

• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)

• Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci zlyhanie dýchania)

• Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.

• Tekutina v pľúcach

• Radiačná toxicita – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s rádioterapiou

• Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým zásobovaním krvou)

• Zlyhanie srdca

• Zlyhanie obličiek

• Gangréna prstov na rukách alebo nohách

• Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene

• Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak sa ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABINE MEDAC

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok:

Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa pokynov, chemická a fyzikálna stabilita pri používaní rekonštituovaných roztokov gemcitabínu sa stanovila na 35 dní pri 25 °C. Lekár môže roztok ďalej riediť. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabine medac obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200, 1 000 alebo 1 500 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), trihydrát octanu sodného, kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Gemcitabine medac a obsah balenia

Gemcitabine medac je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v injekčnej liekovke. Každá injekčná liekovka obsahuje 200, 1 000 alebo 1 500 mg gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu medac obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Gemcitabine medac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Belgicko, Francúzsko Gemcitabine medac 38 mg/ml poudre pour solution pour perfusion

Belgicko, Holandsko Gemcitabine medac 38 mg/ml poeder voor oplossing voor infusie

Bulharsko Gemcitabine medac 38 mg/ml Прах за инфузионен разтвор

Česká republika Gemcitabine medac 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko Gemcitabine “medac“

Estónsko Gemcitabine medac

Fínsko Gemcitabine medac

Grécko Gemcitabine medac 38 mg/ml κόνις για διάλυμα προς έγχυση

Írsko Gemcitabine medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg powder for solution for infusion

Litva Gemcitabine medac 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

Lotyšsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulveris infuziju šķīduma pagatavošanai

Maďarsko Gemcitabine medac 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz

Nemecko Gemedac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Nórsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Poľsko Gemcitabine medac

Portugalsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pó para solução para perfusão

Rakúsko Gemcitabin medac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Rumunsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

Slovinsko Gemcitabine medac38 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje

Španielsko Gemcitabina medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg polvo para solución para perfusión

Švédsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning

Veľká Británia Gemcitabine medac 38 mg/ml powder for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 05/2009.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia:

Len na jednorazové použitie.

Dokázalo sa, že tento liek je kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Takže len toto rozpúšťadlo sa má používať na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami sa neskúmala. Preto sa neodporúča miešať tento liek s inými liečivami pri rekonštitúcii.

Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.

Za účelom rekonštitúcie pomaly pridajte primeraný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (ako je to uvedené v tabuľke nižšie) a pretrepte, aby sa prášok rozpustil.

Lieková forma	Objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), ktorý sa má pridať	Rekonštituovaný objem	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1 000 mg	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
1 500 mg	37,5 ml	39,5 ml	38 mg/ml

Potrebné množstvo lieku sa môže ďalej riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby, pokiaľ to roztok a obal dovoľuje.

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať spôsobom, ktorý je opísaný nižšie.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:

Miestne pokyny pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi sa musia tiež dodržiavať. Tehotný personál nemá zaobchádzať s cytotoxickými liekmi. Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonať vyškolený odborný personál so znalosťou používaných liekov. Príprava sa má uskutočniť vo vyhradenom priestore. Pracovný povrch sa má pokryť jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým fóliou z plastickej hmoty.

Je potrebné používať vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, ochrannú masku a zásteru na jednorazové použitie. Na zabránenie náhodnému kontaktu s očami je potrebné dodržiavať preventívne opatrenia. Ak dôjde k náhodnej kontaminácii, oči sa majú dôkladne a ihneď prepláchnuť vodou.

Injekčné striekačky a infúzne sety sa majú zbierať opatrne, aby sa zabránilo vytekaniu (odporúča sa používanie Luer lock konektorov). Na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa majú používať ihly s veľkým priemerom. Tvorba aerosólu sa môže znížiť tiež používaním odvetrávacej ihly.

Pri skutočnom rozliatí alebo vytekaní sa má roztok zotrieť s použitím ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Likvidácia:

Likvidácii predmetov používaných na rekonštitúciu tohto lieku sa má venovať primeraná pozornosť a opatrnosť. Nepoužitý suchý liek alebo kontaminované materiály sa majú umiestniť do nádoby pre vysoko rizikový odpad. Ostré predmety (ihly, injekčné striekačky, injekčné liekovky, atď.) sa majú umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý zbiera a likviduje tento odpad, treba poučiť o jeho nebezpečenstve. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Príloha č.1 k notifikácii lieku, ev.č.:2009/05356

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahujegemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 000 mg gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahujegemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 500 mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka.

Každá 1 500 mg injekčná liekovka obsahuje 26,3 mg (< 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok

Biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastazujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6‑mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín mápredpísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podávaná formou 30‑minútovej infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28‑dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m² 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28‑dňového cyklu. Tento 4‑týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podávaná formou 30‑minútovej vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, pričom každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podávaná formou 30‑minútovej vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4‑týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Používanie v kombinácii

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m² povrchovej plochy tela podávaná formou 30‑minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75 –100 mg/m² každé 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175 mg/m²) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m²) vo forme 30‑minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21‑dňového cyklu. Dávkavo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm vaječníkov

Používanie v kombinácii

Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1 000 mg/m² sa podáva 1. a 8. deň každého 21‑dňového cyklu formou 30‑minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml min. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné lekárskevyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x10⁶/l) a krvných doštičiek 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, podávaného v kombinácii s paklitaxelom
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet krvných doštičiek (x 106/l)	Percento štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1 000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1 000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch, pre všetky indikácie

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% počiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l viac ako 5 dní

• absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l viac ako 3 dni

• febrilná neutropénia

• krvné doštičky < 25 000 x 10⁶/l

• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabínsa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

Deti

Gemcitabín sa skúmal v obmedzených štúdiách fázy I a II u detí s rôznymi typmi tumorov.

Tieto štúdie neposkytili dostatočné údaje na stanovenie účinnosti a bezpečnosti gemcitabínu u detí.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo gemcitabín alebo na ktorúkoľvekz pomocných látok.

Dojčenie počas liečby gemcitabínom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočná funkcia pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤7 dní): Bola hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na používanie).

Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu zdravotného stavu.

Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Injekčná liekovka Gemcitabine medac 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke

Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 500 mg obsahuje 26,3 mg (< 1 mmol) sodíka v injekčnej liekovke.

Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka to musia vziať do úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ≤ 7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m² podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm³]. Následne vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m², štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m², dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60% pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov; dýchavičnosť bola hlásená u 10 – 40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25% pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (≥ 1/10), Časté (≥ 1/100 až < 1/10), Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3%; 4. stupeň = 6%). Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet granulocytov (pozri časť 4.2) Trombocytopénia Anémia Časté Febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé Trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté Anorexia
Poruchy nervového systému	Časté Bolesť hlavy Nespavosť Somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé Infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a ustupuje rýchlo bez liečby Časté Kašeľ Rinitída Menej časté Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu liečbu
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Vracanie Nevoľnosť Časté Hnačka Stomatitída a ulcerácia v ústach Zápcha
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté Zvýšenie bilirubínu Zriedkavé Zvýšenie gamma-glutamyl transferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Alergická kožná vyrážka často spojená so svrbením Alopécia Časté Svrbenie Potenie Zriedkavé Ulcerácia Tvorba pľuzgierov a rán Tvorba šupín Veľmi zriedkavé Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Bolesť chrbta Myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté Hematúria Mierna proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Príznaky podobné chrípke – najčastejšie príznaky sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a problémy so spánkom. Edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po skončení liečby. Časté Horúčka Asténia Zimnica Zriedkavé Reakcie v mieste vpichu – prevažne mierneho charakteru
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Radiačná toxicita (pozri časť 4.5)

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy nervového systému

Cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru

Zlyhanie srdca

Poruchy ciev

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

Poruchydýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Edém pľúc

Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Ischemická kolitída

Poruchypečene a žlčových ciest

Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov, Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy obličiek a močových ciest

Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)

Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu

Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Paklitaxelové rameno (N=259)		Gemcitabín plus paklitaxel (N=262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
Febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Hnačka	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6% pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v paklitaxelovom ramene.

Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Rameno MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (N=196)		Gemcitabín plus cisplatina (N=200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
Nevoľnosť a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Hnačka	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Karboplatinové rameno (N=174)		Gemcitabín plus karboplatina (N=175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
Anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
Hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške 5 700 mg/m² sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby poskytnúť podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S‑fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy. In vitroje cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4% a 45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5‑fluorouracil (23,8% a 4,8%, p=0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log‑rank p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log‑rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientami liečenými 5‑fluorouracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a 12,0%, p<0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log‑rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log‑rank p<0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p=0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientami liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch liečebných ramenách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientiek s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log‑rank p=0,0038) sa pozorovalo u pacientiek liečených s GCb v porovnaní s pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným, lokálne recidivujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log‑rank p=0,0002) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log‑rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientiek liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45% z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m², ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml počas ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m² u žien a 17,5 l/m² u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m². Objem v periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách, krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie

Systémový klírens sa pohyboval od 29,2 l/hod/m² do 92,2 l/hod/m², v závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien bol asi o 25% nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m², podanej vo forme 30‑minútovej infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu, 99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m²/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30‑minútovej infúzie dávky 1 000 mg/m²): 28 – 52 µg/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml, bez zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy – 65 hodín (rozmedzie 33 – 84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91% – 98%.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m² (rozmedzie 11 – 22 l/m²).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m² (rozmedzie 96 – 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m² (rozmedzie 1 – 4 l/h/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bol hlavným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v in vitroteste na mutagenitu a in vivomikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na plodnosť samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabine medac 38 mg/ml obsahuje:

Manitol (E421)

Trihydrát octanu sodného (E262)

Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)

Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Po rekonštitúcii:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 35 dní pri 25 C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 25 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia / riedenie nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok:

Neuchovávajte v chladničke (môžu sa tvoriť kryštály).

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z číreho skla typu I s objemom 10 ml, 50 ml alebo 100 ml, uzatvorené chlorobutylovými gumovými uzávermi.

Veľkosti balenia: škatuľa obsahujúca jednu injekčnú liekovku s obsahom 200 mg, 1 000 mg alebo 1 500 mg gemcitabínu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia:

Len na jednorazové použitie.

Dokázalo sa, že tento liek je kompatibilný len s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Takže len toto rozpúšťadlo sa má používať na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami sa neskúmala. Preto sa neodporúča miešať tento liek s inými liečivami pri rekonštitúcii.

Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.

Za účelom rekonštitúcie pomaly pridajte primeraný objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (ako je to uvedené v tabuľke nižšie) a pretrepte, aby sa prášok rozpustil.

Lieková forma	Objem injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), ktorý sa má pridať	Rekonštituovaný objem	Konečná koncentrácia
200 mg	5 ml	5,26 ml	38 mg/ml
1 000 mg	25 ml	26,3 ml	38 mg/ml
1 500 mg	37,5 ml	39,5 ml	38 mg/ml

Potrebné množstvo lieku sa môže ďalej riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby, pokiaľ to roztok a obal dovoľuje.

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať spôsobom, ktorý je opísaný nižšie.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:

Miestne pokyny pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi sa musia tiež dodržiavať. Tehotný personál nemá zaobchádzať s cytotoxickými liekmi. Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonať vyškolený odborný personál so znalosťou používaných liekov. Príprava sa má uskutočniť vo vyhradenom priestore. Pracovný povrch sa má pokryť jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým fóliou z plastickej hmoty.

Je potrebné používať vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, ochrannú masku a zásteru na jednorazové použitie. Na zabránenie náhodnému kontaktu s očami je potrebné dodržiavať preventívne opatrenia. Ak dôjde k náhodnej kontaminácii, oči sa majú dôkladne a ihneď prepláchnuť vodou.

Injekčné striekačky a infúzne sety sa majú zbierať opatrne, aby sa zabránilo vytekaniu (odporúča sa používanie Luer lock konektorov). Na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa majú používať ihly s veľkým priemerom. Tvorba aerosólu sa môže znížiť tiež používaním odvetrávacej ihly.

Pri skutočnom rozliatí alebo vytekaní sa má roztok zotrieť s použitím ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Likvidácia:

Likvidácii predmetov používaných na rekonštitúciu tohto lieku sa má venovať primeraná pozornosť a opatrnosť. Nepoužitý suchý liek alebo kontaminované materiály sa majú umiestniť do nádoby pre vysoko rizikový odpad. Ostré predmety (ihly, injekčné striekačky, injekčné liekovky, atď.) sa majú umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý zbiera a likviduje tento odpad, treba poučiť o jeho nebezpečenstve. Odpadový materiál sa má zlikvidovať spálením. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

Tel.: +49 4103 8006-0

Fax: +49 4103 8006-100

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0296/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

[Má byť vyplnené národne]

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

[Október 2010.