Príloha č. 2 k notifikácii, o zmenu v registrácii lieku, ev.č. 2012/03102

Príloha č. 2 k notifikácii o zmenu v registrácii lieku, ev.č. 2012/03101

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemliquid 10 mg/ml

infúzny koncentrát

gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Gemliquid a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Gemliquid

3. Ako používať Gemliquid

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gemliquid

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE Gemliquid A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemliquid patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky zabíjajú rozmnožujúce sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemliquid sa môže podávať samotný alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemliquid sa používa buď samotný alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

• rakovina pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc - NSCLC)

• rakovina pankreasu (podžalúdková žľaza)

• rakovina prsníka

• rakovina vaječníkov

• rakovina močového mechúra

2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemliquid

Nepoužívajte Gemliquid

- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Gemliquidu

- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemliquidu

Pred prvým podaním infúzie Vám odoberú vzorky krvi, aby zistili, či je funkcia Vašej pečene a obličiek dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných buniek na liečbu Gemliquidom. Váš lekár môže rozhodnúť o zmene dávky alebo oddialení liečby podľa Vášho celkového zdravotného stavu a ak máte príliš nízky počet krvných buniek. Pravidelne Vám budú odoberať vzorky krvi na zistenie funkcie obličiek a pečene.

Povedzte, prosím, svojmu lekárovi:

- ak máte alebo ste mali v minulosti ochorenie pečene, srdca alebo ťažkosti so žilami

- ak máte ťažkosti s pľúcami alebo obličkami

- ak ste nedávno podstúpili alebo plánujete podstúpiť liečbu ožarovaním

- ak ste boli nedávno očkovaný (hlavne vakcínou proti žltej zimnici)

- ak sa u Vás rozvinú ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý a ste veľmi bledý (môže ísť o známky zlyhávania obličiek)

- ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, povedzte to svojmu lekárovi.

Gemliquid sa nemá podávať počas tehotenstva. Váš lekár sa s Vami porozpráva o možných rizikách podávania Gemliquidu počas tehotenstva.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.

Počas liečby Gemliquidom musíte prerušiť dojčenie.

Mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe Gemliquidom. Ak si prajete splodiť dieťa počas liečby alebo v priebehu 6 mesiacov po liečbe, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Pred začatím liečby sa môžete informovať o možnosti zmrazenia spermií.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemliquid môže vyvolať pocit ospalosti, najmä ak ste požili alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje pokiaľ si nie ste istý, že liečba Gemliquidom u Vás nevyvoláva ospalosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemliquidu

Gemliquid obsahuje 1,07 mg sodíka v jednom mililitri (0,05 mmol). Toto je potrebné zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

3. AKO POUŽÍVAŤ Gemliquid

Zvyčajná dávka Gemliquidu je 1 000 až 1 250 miligramov na každý štvorcový meter plochy povrchu Vášho tela. Na výpočet plochy povrchu Vášho tela Vám zmerajú Vašu výšku a telesnú hmotnosť. Váš lekár Vám na základe tohto údaja určí správnu dávku. Dávkovanie je možné upraviť alebo liečbu je možné oddialiť v závislosti od Vášho krvného obrazu a celkového zdravotného stavu.

Častosť podávania infúzie Gemliquidu závisí od typu rakoviny, na ktorú sa liečite.

Gemliquid budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Dĺžka podávania infúzie bude približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky ohľadne podávania tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemliquid môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Častosť výskytu pozorovaných vedľajších účinkov je definovaná ako:

- veľmi časté: vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 používateľov

- časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 zo 100 používateľov

- menej časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov

- zriedkavé: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov

- veľmi zriedkavé: vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov

- neznáme: častosť výskytu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov

Ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:

• horúčka alebo infekcia (časté): ak máte telesnú teplotu 38 °C a vyššiu, potíte sa alebo máte iné znaky infekcie (nakoľko môžete mať nižší počet bielych krviniek, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté)

• nepravidelný srdcový tep (arytmia) (neznáma častosť výskytu)

• bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (časté)

• reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie): ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi časté)/svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté)

• únava, pocit slabosti, ak sa ľahko zadýchate alebo vyzeráte bledý (keďže môžete mať nižšiu hladinu hemoglobínu, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté)

• krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek iné krvácanie, ktoré pretrváva, červenkasté alebo ružovkasté zafarbenie moču, náhla tvorba modrín (nakoľko môžete mať nižší počet krvných doštičiek, než je normálna hodnota, čo je veľmi časté)

• ťažkosti s dýchaním (mierne ťažkosti s dýchaním sa vyskytujú veľmi často hneď po podaní infúzie Gemliquidu, väčšinou rýchlo vymiznú, avšak menej často alebo zriedkavo sa môžu vyskytnúť závažnejšie pľúcne ťažkosti).

Vedľajšie účinky Gemliquidu môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky

• • nízka hladina hemoglobínu (anémia)

• nízky počet bielych krviniek

• nízky počet krvných doštičiek

• ťažkosti s dýchaním

• vracanie

• nutkanie na vracanie

• kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca

• vypadávanie vlasov

• ťažkosti s pečeňou: zistené ako zmeny v krvných testoch

• krv v moči

• zmeny v testoch moču: bielkoviny v moči

• príznaky podobné chrípke vrátane horúčky

• opuch (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky

• horúčka spojená s nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• anorexia (znížená chuť do jedla)

• bolesť hlavy

• nespavosť

• ospanlivosť

• kašeľ

• nádcha

• zápcha

• hnačka

• bolesť, začervenianie, opuch alebo ranky v ústach

• svrbenie

• potenie

• bolesť svalov

• bolesť chrbta

• horúčka

• slabosť

• zimnica

Menej časté vedľajšie účinky

• intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)

• kŕče dýchacích ciest (chrčanie)

• zmeny pozorované na röntgenovom snímku (zjazvenie pľúc)

• mozgová porážka

• nepravidelný tep srdca (arytmia)

• zlyhávanie srdca

• závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhávania pečene a smrť

Zriedkavé vedľajšie účinky

• srdcový záchvat (infarkt myokardu)

• nízky krvný tlak

• tvorba šupín, vredov alebo pľuzgierov na koži

• reakcie v mieste podania injekcie

• gangréna (odumretie tkaniva) na prstoch rúk alebo nôh

• reakcia z ožiarenia (kožná vyrážka pripomínajúca závažné spálenie od slnka), ktorá sa môže objaviť na koži po ožarovaní (rádioterapii)

• toxicita vyvolaná ožarovaním – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach spojené s ožarovaním

• tekutina v pľúcach

• syndróm akútnej respiračnej tiesne (závažný zápal pľúc spôsobujúci zlyhávanie dýchania)

• zápal žíl

• odlupovanie kože a závažné pľuzgiere na koži

• zlyhávanie obličiek

• hemolyticko-uremický syndróm [nízka hladina hemoglobínu (anémia), náhle zlyhanie obličiek, nízky počet krvných doštičiek]

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky

• zvýšený počet krvných doštičiek

• anafylaktické reakcie (závažné alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti)

• ischemická kolitída (zápal sliznice hrubého čreva vyvolaný zníženým zásobovaním krvou)

Potenciálne život ohrozujúce kožné reakcie s rozsiahlymi purpurovými škvrnami na koži a odlúčenie pokožky (toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm).

Môžu sa u Vás vyskytnúť niektoré z vyššie uvedených príznakov a/alebo stavov. Ihneď ako sa u Vás objaví niektorý z týchto vedľajších účinkov, čo najskôr musíte informovať svojho lekára.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek z vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemliquid

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Gemliquid po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Ak spozorujete zmeny zafarbenia roztoku alebo ak obsahuje viditeľné častice, má sa zlikvidovať.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami

Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemliquid obsahuje

- Liečivo je gemcitabín (vo forme chloridu).

- Ďalšie zložky sú trihydrát octanu sodného, hydroxid sodný, voda na injekciu.

Ako vyzerá Gemliquid a obsah balenia

Tento liek je infúzny koncentrát.

1 ml koncentrátu obsahuje 10 mg liečiva gemcitabínu (vo forme chloridu).

Gemliquid 10 mg/ml infúzny koncentrát je číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

200 mg injekčná liekovka: Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

500 mg injekčná liekovka: Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

1 000 mg injekčná liekovka: Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

Liek je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku, 5 alebo 10 injekčných liekoviek s ochranným plastovým viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

4866 Unterach

Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nemecko Gemcitabin NC 10 mg/ml

Taliansko Gemcitabina Sandoz GmbH RTU 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Belgicko Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Bulharsko Гемцитабин Ебеве 10 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

Cyprus Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Česká republika Gemliquid Ebewe 10 mg/ml

Dánsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Estónsko Gemcitabine Ebewe

Fínsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Grécko Gemliquid 10 mg/ml Πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Maďarsko Gemcitabine Ebewe

Írsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Lotyšsko Gemcitabine Ebewe

Litva Gemcitabine Ebewe

Luxembursko Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Malta Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Holandsko Gemcitabine Sandoz 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Nórsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Poľsko Gemliquid

Portugalsko Gemcitabina Sandoz 10 mg/ml concentrado para solucão para perfusão

Rumunsko Gemcitabina Ebewe Pharma 10 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila

Slovenská republika Gemliquid 10 mg/ml

Slovinsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španielsko Gemliquid 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Švédsko Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Veľká Británia Gemcitabin Ebewe 10 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 12/2012.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Kompatibilita s inými liečivami nebola študovaná. Z tohto dôvodu sa neodporúča Gemliquid miešať s inými liečivami.

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby.

Za aseptickým podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný alebo sa môže ďalej riediť v 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného alebo 5%-nom roztoku glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.

Zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev (ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nutné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami.

Čas použiteľnosti

V pôvodnom balení:

30 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:

Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri izbovej teplote (20 – 25 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní pri teplote 2 – 8 °C a pri izbovej teplote (20 – 25 °C), ak boli nariedené v 5%-nom roztoku glukózy alebo 0,9%-nom roztoku chloridu sodného (0,1 mg/ml a 7,5 mg/ml).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmenu v registrácii lieku, ev.č. 2012/03102

Príloha č. 1 k notifikácii o zmenu v registrácii lieku, ev.č. 2012/03101

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Gemliquid 10 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 11,4 mg gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 10 mg liečiva gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 10 mg/ml gemcitabínu (vo forme chloridu).

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

Každá 100 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg gemcitabínu (vo forme chloridu).

Pomocné látky: 1,07 mg/ml (0,05 mmol) sodíka (vo forme trihydrátu octanu sodného a hydroxidu sodného).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Vzhľad lieku: číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.

pH: 5,0 – 6,0

Osmolalita: 121,7 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo metastázujúceho adenokarcinómu pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou liečbou prvej voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (Non-small cell lung cancer, NSCLC). U starších pacientov alebo pacientov s výkonnostným stavom 2 je možné zvážiť monoterapiu gemcitabínom.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne poročilým alebo metastázujúcim epiteliálnym karcinómom ovárií, v kombinácii s karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez recidívy po liečbe prvej voľby platinou.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok s neresekovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých došlo k recidíve po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii. Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklín, pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín ma predpísať iba lekár so skúsenosťami s cytotoxickou liečbou.

Odporúčané dávkovanie

Karcinóm močového mechúra

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme infúzie počas 30 minút. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s cisplatinou. Odporúčaná dávka cisplatiny je 70 mg/m² v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Karcinóm pankreasu

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 7 týždňov. Potom nasleduje týždeň bez liečby. V ďalších cykloch sa podávajú injekcie jedenkrát týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov vždy s vynechaním 4. týždňa. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Monoterapia

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m² podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút. Dávka sa podáva raz týždenne počas 3 týždňov. Potom nasleduje týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový cyklus sa potom opakuje. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m² plochy povrchu tela podaná vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta.

Cisplatina sa podávala v dávkach 75 – 100 mg/m² raz za 3 týždne.

Karcinóm prsníka

Kombinovaná liečba

Gemcitabín sa používa v kombinácii s paklitaxelom. Odporúča sa podať paklitaxel (175 mg/m²) v 1. deň formou intravenóznej infúzie počas 3 hodín s následným podaním gemcitabínu (1 250 mg/m²) formou intravenóznej infúzie v priebehu 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacientky. Pred začatím liečby kombináciou gemcitabín + paklitaxel majú mať pacientky absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l).

Karcinóm ovárií

Kombinovaná liečba

Gemcitabín sa používa v kombinácii s karboplatinou. Odporúča sa podať gemcitabín v dávke 1 000 mg/m² vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina v 1. deň až do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity

Na odhalenie nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. Dávku je možné znižovať s každým cyklom alebo v rámci cyklu podľa rozsahu toxicity u pacienta. Vo všeobecnosti sa má pri závažnej nehematologickej toxicite (3. alebo 4. stupeň), okrem nauzey/vracania liečba gemcitabínom prerušiť alebo sa má znížiť dávka v závislosti od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Ďalšie dávky sa nemajú podávať pokiaľ podľa názoru lekára nevymizne toxicita.

Pre úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinovanej liečbe, pozri, prosím príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity

Začiatok cyklu

Pri všetkých indikáciách musí byť u pacientov pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov a granulocytov.

Pred začatím cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

V priebehu cyklu

Dávky gemcitabínu sa majú v priebehu cyklu upravovať podľa nasledujúcich tabuliek:

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou v priebehu cyklu liečby karcinómu močového mechúra, nemalobunkového karcinómu pľúc a karcinómom pankreasu
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 000 a	> 100 000	100
500 – 1 000 alebo	50 000 – 100 000	75
< 500 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví pokiaľ absolútny počet granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 50 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s paklitaxelom v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu prsníka
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
≥ 1 200 a	> 75 000	100
1 000 – < 1 200 alebo	50 000 – 75 000	75
700 – < 1 000 a	≥ 50 000	50
< 700 alebo	< 50 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1. deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky gemcitabínu podávaného v kombinácii s karboplatinou v priebehu cyklu pri liečbe karcinómu ovárií
Absolútny počet granulocytov (x 106/l)	Počet trombocytov (x 106/l)	Percento zo štandardnej dávky gemcitabínu (%)
> 1 500 a	≥ 100 000	100
1000 – 1 500 alebo	75 000 – 100 000	50
< 1000 alebo	< 75 000	Vynechajte dávku*

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba začne v 1.deň ďalšieho cyklu, keď absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 10⁶/l) a počet trombocytov 100 000 (x 10⁶/l).

Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v ďalších cykloch pri všetkých indikáciách

Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % začiatočnej dávky pôvodného cyklu v prípade výskytu nasledujúcich hematologických toxicít:

• Absolútny počet granulocytov < 500 x 10⁶/l dlhšie ako 5 dní

• Absolútny počet granulocytov < 100 x 10⁶/l dlhšie ako 3 dní

• Febrilná neutropénia

• Trombocyty < 25 000 x 10⁶/l

• Oddialenie liečebného cyklu o viac ako 1 týždeň v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín je počas infúzie dobre tolerovaný a môže sa podávať ambulantne. Ak dôjde k extravazácii, musí sa podávanie infúzie ihneď ukončiť a má sa začať podávať opäť do inej krvnej cievy. Po podaní infúzie má byť pacient pozorne sledovaný.

Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek sa má gemcitabín používať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (> 65 rokov)

Pacienti starší ako 65 rokov dobre znášali podávanie gemcitabínu. Neexistujú žiadne dôkazy, ktoré by naznačovali, že je potrebné upravovať dávkovanie u starších pacientov inak než sa odporúča u všetkých ostatných pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)

Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Preukázalo sa, že predĺženie doby podávania infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potláčať funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje výskytom leukopénie, trombocytopénie a anémie. U pacientov liečených gemcitabínom má byť pred podaním každej dávky skontrolovaný počet trombocytov, leukocytov a granulocytov. Ak sa zistí liekom vyvolaný útlm kostnej drene má sa zvážiť prerušenie alebo upravenie liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia však trvá krátko a zvyčajne nevedie k redukcii dávok a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.

Po ukončení liečby môžu hodnoty periférneho krvného obrazu ešte klesať. Terapia má začať opatrne u pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene. Tak ako pri iných cytotoxických liečbach, pri súbežnom podávaní inej chemoterapie s gemcitabínom sa má zvážiť riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Poškodenie pečene a obličiek

U pacientov s poškodením pečene alebo poškodením funkcie obličiek sa má gemcitabín podávať s opatrnosťou, pretože u tejto skupiny pacientov neexistuje dostatok údajov z klinických štúdií pre odporučenie presného dávkovania (pozri časť 4.2).

Podávanie gemcitabínu pacientom s metastázami v pečeni alebo prekonanou hepatitídou, alkoholizmom alebo cirhózou pečene v anamnéze môže viesť k zhoršeniu základného poškodenia pečene.

Pravidelne sa má vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických testov).

Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom  7 dní): bola hlásená toxicita (podrobnosti a odporúčania pre použitie pozri v časti 4.5).

Očkovanie živými vakcínami

U pacientov liečených gemcitabínom sa neodporúča očkovanie vakcínou proti žltej zimnici ani inými živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s liečbou gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli zaznamenané účinky na pľúca, niekedy závažné (ako sú pľúcny edém, intersticiálna pneumonitída alebo syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky rozvinú, má sa zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Situáciu môže zlepšiť skoré začatie podpornej liečby.

Renálne

U pacientov, ktorým sa podával gemcitabín, boli zriedkavo zaznamenané klinické nálezy zodpovedajúce hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hodnoty hemoglobínu spojený s trombocytopéniou, zvýšenie hodnôt sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, koncentrácie močovinového dusíka v krvi alebo laktátdehydrogenázy (LDH). Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné ani po prerušení liečby a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri časť 4.6).

Sodík

Gemliquid 200 mg obsahuje 21,49 mg (0,93 mmol), 500 mg obsahuje 53,74 mg (2,34 mmol) a 1 000 mg obsahuje 107,47 mg (4,67 mmol) sodíka v jednej injekčnej liekovke. Toto je potrebné zvážiť u pacientov s diétou s obmedzeným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia

Simultánne podávanie (súbežné podávanie alebo s odstupom  7 dní) – toxicita spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá od viacerých faktorov, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky žiarenia, rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového objemu.

Predklinické a klinické štúdie preukázali, že gemcitabín má rádiosenzibilizačný účinok. V jedinom skúšaní, kde sa gemcitabín podával v dávke 1 000 mg/m² počas 6 po sebe nasledujúcich týždňov spolu s terapeutickým ožarovaním hrudníka u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala výrazná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy, najmä ezofagitídy a pneumonitídy, a to predovšetkým u pacientov s veľkými ožarovanými objemami (medián liečebných objemov 4 795 cm³). Následne vykonané štúdie, ako štúdia fázy II nemalobunkového karcinómu pľúc naznačili, že je možné podanie nižších dávok gemcitabínu súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V tejto štúdii sa podávali dávky ožarovania hrudníka 66 Gy spolu s gemcitabínom (600 mg/m², 4-krát) a cisplatinou (80 mg/m², 2-krát) počas 6 týždňov. Optimálny režim pre bezpečné podávanie gemcitabínu s terapeutickými dávkami žiarenia nebol doposiaľ stanovený pre všetky typy nádoru.

Sekvenčné podávanie (s odstupom > 7 dní) – analýza údajov nenaznačuje žiadnu zvýšenú toxicitu po podaní gemcitabínu viac ako 7 dní pred ožarovaním alebo po ňom, okrem reakcie z ožiarenia. Údaje naznačujú, že liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych prejavov radiácie alebo minimálne jeden týždeň po ožarovaní.

V súvislosti so simultánnym aj sekvenčným použitím gemcitabínu bolo hlásené radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).

Iné

Vakcína proti žltej zimnici ani iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z dôvodu rizika systémového, potenciálne fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

Iné kombinované liečby

Pozri časť 4.8.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku gemcitabínu sa môže toto liečivo používať počas gravidity len ak je to nevyhnutné.

Ženy majú byť poučené, aby počas liečby gemcitabínom neotehotneli a ak k tomu napriek tomu dôjde, aby ihneď informovali svojho ošetrujúceho lekára.

Laktácia

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka. Nie je možné vylúčiť škodlivé účinky na dojčené dieťa. Počas liečby gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa neodporúča mužom liečeným gemcitabínom splodiť dieťa počas liečby a 6 mesiacov po liečbe. Pred začatím liečby majú byť informovaní o možnosti kryokonzervácie spermií kvôli možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, najmä v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacienti majú byť upozornení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje pokiaľ nie je isté, že ospalosť sa už neprejaví.

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou gemcitabínom zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním alebo bez vracania, zvýšenie hodnôt transamináz v pečeni (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, ktoré boli pozorované u približne 60 % pacientov; proteinúriu a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50 % pacientov; dyspnoe hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25 % pacientov a spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od veľkosti dávky, rýchlosti podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4). Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky je pokles počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z klinických skúšaní. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Skupina frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3 %; 4. stupeň = 6 %). Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až stredne závažná a väčšinou má vplyv na počet granulocytov (pozri časť 4.2). trombocytopénia anémia Časté febrilná neutropénia Veľmi zriedkavé trombocytóza
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté anorexia
Poruchy nervového systému	Časté bolesť hlavy insomnia somnolencia Menej časté klinická cievna mozgová príhoda
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté arytmia (prevažne supraventrikulárnej povahy) zlyhávanie srdca Zriedkavé infarkt myokardu
Poruchy ciev	Zriedkavé hypotenzia klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté dyspnoe – zvyčajne mierne a rýchlo ustúpi bez liečby Časté kašel rinitída Menej časté intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) bronchospazmus - zvyčajne mierny a prechodný, no môže vyžadovať parenterálnu liečbu Zriedkavé pľúcny edém Syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté vracanie nauzea Časté diarea stomatitída a ulcerácia v ústach obstipácia Veľmi zriedkavé ischemická kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté nárast hodnôt pečeňových transamináz (AST a ALT) a alkalickej fosfatázy Časté zvýšenie hodnoty bilirubínu Menej časté závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhávania pečene a smrti Zriedkavé zvýšenie hodnoty gamaglutamyltransferázy (GGT)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté alergická kožná vyrážka často spojená s pruritom alopécia Časté svrbenie potenie Zriedkavé závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych erupcií na koži ulcerácia tvorba pľuzgierov a rán tvorba šupín Veľmi zriedkavé toxická epidermálna nekrolýza Stevensov-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté bolesť chrbta myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté hematúria mierna proteinúria Zriedkavé akútne renálne zlyhanie (pozri časť 4.4) hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté symptómy podobné chrípke – najčastejšie hlásené symptómy zahŕňajú horúčku, bolesť hlavy, zimnicu, bolesť svalov, asténiu a anorexiu. Tiež boli hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a poruchy spánku. edém/periférny edém – vrátane edému tváre. Edém je zvyčajne reverzibilný po ukončení liečby. Časté horúčka asténia zimnica Zriedkavé reakcie v mieste podania – prevažne miernej povahy
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Zriedkavé radiačná toxicita (pozri časť 4.5) reakcia z ožiarenia („radiation recall“).

Kombinovaná liečba pri karcinóme prsníka

Keď sa gemcitabín podáva v kombinácii s paklitaxelom, frekvencia výskytu hematologických toxicít 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa zvyšuje. Zvýšenie frekvencie týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle liečby.

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa Paklitaxel oproti kombinácii gemcitabín + paklitaxel
	Počet (%) pacientov
	Skupina s paklitaxelom (n = 259)		Skupina s kombináciou gemcitabín + paklitaxel (n = 262)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocytopénia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
neutropénia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratórne
febrilná neutropénia	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
únava	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
diarea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorická neuropatia	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
senzorická neuropatia	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Neutropénia 4. stupňa trvajúca dlhšie ako 7 dní sa vyskytla u 12,6 % pacientov v v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine s paklitaxelom.

Kombinovaná liečba pri karcinóme močového mechúra

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa MVAC oproti kombinácii gemcitabín + cisplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s kombináciou MVAC (metotrexát, vinblastín, doxorubicín a cisplatina) (n = 196)		Skupina s kombináciou gemcitabín + cisplatina (n = 200)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocytopénia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratórne
nauzea a vracanie	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
diarea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
infekcia	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitída	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinovaná liečba pri karcinóme ovárií

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa Karboplatina oproti kombinácii gemcitabín + karboplatina
	Počet (%) pacientov
	Skupina s karboplatinou (n = 174)		Skupina s kombináciou gemcitabín + karboplatina (n = 175)
	3. stupeň	4. stupeň	3. stupeň	4. stupeň
Laboratórne
anémia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
neutropénia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocytopénia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
leukopénia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratórne
hemorágia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
febrilná neutropénia	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
infekcia bez neutropénie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Senzorická neuropatia sa vyskytovala tiež častejšie v v skupine s kombináciou než v skupine so samotnou karboplatinou.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky 5 700 mg/m² boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas 30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má pacient sledovať, má sa skontrolovať krvný obraz a ak je to potrebné, má byť pacientovi poskytnutá podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy. Cytotoxický účinok gemcitabínu in vitro je závislý od koncentrácie aj času.

Antitumorózny účinok na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje sa u zvierat vysoká mortalita, ale minimálny antitumorózny účinok. Ak sa však gemcitabín podáva v 3- alebo 4-dňových intervaloch, je možné ho podávať v neletálnych dávkach s významným antitumoróznym účinkom proti širokému spektru tumorov u myší.

Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), antimetabolit pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií produkujúcich deoxynukleozidtrifosfátov (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácií deoxynukleozidov a najmä koncentrácie dCTP. Pri druhom mechanizme účinku, dFdCTP súťaží s dCTP o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po pridaní nukleotidu dochádza k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými skupinami, gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p = 0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a 45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší profil toxicity ako MVAC.

Karcinóm pankreasu

V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientmi s pokročilým alebo metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-fluóruracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluóruracilom.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientmi s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III so 135 pacientmi s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerovateľnosť bola podobná v oboch liečebných skupinách.

Karcinóm vaječníkov

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb v porovnaní s pacientkami liečenými Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v skupine s GCb oproti 30,9 % v skupine s Cb (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p = 0,73) boli v prospech skupiny s GCb.

Karcinóm prsníka

V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov oproti 15,8 mesiacov (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách. Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov od 29 do 79 rokov. Z týchto pacientov približne 45 % trpelo nemalobunkovým karcinómom pľúc a u 35 % bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2 592 mg/m²podaných formou infúzie v priebehu 0,4 – 1,2 hodiny sa získali nasledujúce farmakokinetické parametre.

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie pôvodnej látky po podaní dávky 1 000 mg/m²/30 minút sú vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml v priebehu ďalšej hodiny.

Distribúcia

Distribučný objem centrálneho kompartmentu bol 12,4 l/m²u žien a 17,5 l/m²u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem periférneho kompartmentu bol 47,4 l/m². Objem periférneho kompartmentu nebol závislý od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Biologický polčas: V rozpätí od 42 do 94 minút v závislosti od veku a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín prakticky úplne eliminovať do 5 až 11 hodín od začiatku infúzie.

Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndeaminázy v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách.

Intracelulárne sa gemcitabín metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani moči. Primárny metabolit 2´-deoxy-2´,2´-difluóruridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a moči.

Eliminácia

Systémový klírens bol v rozpätí od 29,2 l/hod/m²do 92,2 l/hod/m²v závislosti od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Hodnoty klírensu u žien sú približne o 25 % nižšie ako u mužov. Zdá sa, že klírens u mužov aj žien klesá s vekom, stále má však vysoké hodnoty. Pri odporučenej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m²podanej vo forme 30-minútovej infúzie, znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky gemcitabínu.

Vylučovanie liečiva močom: Menej ako 10 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m².

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 – 98 % dávky podaného gemcitabínu, z toho 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi, informácie uvedené nižšie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie stúpajú úmerne s dávkami gemcitabínu 35 – 350 mg/m²/30 min s výslednými koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.

Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení podávania 1 000 mg/m²formou 30-minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml.

Minimálna koncentrácia po podávaní jedenkrát týždenne: 0,07 až 1,12 µg/ml bez prejavov kumulácie.

Trojfázový graf závislosti plazmatickej koncentrácie od času, stredná hodnota biologického polčasu v terminálnej fáze: 65 hodín (rozpätie od 33 do 84 hodín).

Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91 – 98 %.

Stredná hodnota distribučného objemu centrálneho kompartmentu: 18 l/m²(rozpätie 11 – 22 l/m²).

Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (V_ss): 150 l/m²(rozpätie 96 – 228 l/m²).

Distribúcia v tkanivách: extenzívna.

Stredná hodnota zdanlivého klírensu: 2,5 l/hod/m²(rozpätie 1 – 4 l/hod/m²).

Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší a psov bolo hlavným zistením potlačenie hematopoézy závislé od schémy dávkovania a od dávky. Potlačenie hematopoézy bolo reverzibilné.

Gemcitabín má mutagénny účinok v in vitro testoch génovej mutácie a in vivo mikronukleových testoch kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách stanovujúce karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli vykonané.

V štúdiách zameraných na fertilitu spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú hypospermatogenézu. U myších samíc sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu, priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

trihydrát octanu sodného

hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

V pôvodnom balení:

30 mesiacov

Stabilita po prvom otvorení liekovky:

Chemická a fyzikálna stabilita boli dokázané počas 28 dní pri izbovej teplote (20 – 25 °C) bez rozdielu, či boli alebo neboli chránené pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

Čas použiteľnosti po nariedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 28 dní pri teplote 2 – 8 °C a pri izbovej teplote (20 – 25 °C) ak boli nariedené v 5 %-nom roztoku glukózy alebo 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného (0,1 mg/ml a 7,5 mg/ml).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa liek nepoužije ihneď, za dĺžku a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemajú presiahnúť viac ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

V pôvodnom balení:

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z bezfarebného skla (typ I) uzavreté so sivým gumeným uzáverom z brómbutylu (typ I) a plastovým ochranným viečkom (Onco-Safe) alebo bez viečka. Viečko „Onco-Safe“ neprichádza do kontaktu s liekom a poskytuje dodatočnú ochranu počas transportu, ktorá zvyšuje bezpečnosť pri manipulácii zdravotníckym a farmaceutickým personálom.

Veľkosti balenia:

200 mg/20 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

500 mg/50 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

1 000 mg/100 ml: 1injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných liekoviek

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vždy, keď to roztok a obal umožňujú, vizuálne skontrolovať, či sa v nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby.

Ak došlo ku zmene zafarbenia roztoku alebo obsahuje viditeľné častice, má sa zlikvidovať.

Za aseptickým podmienok pridajte odobraté požadované množstvo koncentrátu do vhodného infúzneho vaku alebo fľaše. Roztok sa môže podávať samotný alebo sa môže ďalej riediť s 0,9 %-ným roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným roztokom glukózy. Roztok dôkladne premiešajte krúživým pohybom.

Zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musia dodržiavať bežné bezpečnostné opatrenia pre manipuláciu s cytotoxickými látkami. S infúznym roztokom sa má zaobchádzať vo vyhradenej miestnosti alebo v priestore bezpečnom pre prácu s cytostatikami. Má sa použiť požadovaný ochranný odev (ochranný plášť, rukavice, rúška, okuliare).

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oko sa má ihneď a dôkladne vypláchnuť s vodou. Ak podráždenie pretrváva, je nuné poradiť sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, koža sa má dôkladne opláchnuť s vodou.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0050/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2012