Príloha č. 2 k niotifikácii o zmene, ev.. č.: 2011/07137

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Glaucotima

0,05 / 5,0 mg/ml

Očná roztoková instilácia

latanoprost /timolol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké znaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Glaucotima a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako použijete Glaucotimu

3. Ako používať Glaucotimu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Glaucotimu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE GLAUCOTIMA A NA ČO SA POUŽÍVA

Glaucotima obsahuje kombináciu dvoch rôznych liečiv, ktoré obe prispievajú k zníženiu vnútroočného tlaku, ale odlišnými spôsobmi. Timolol patrí do skupiny liečiv zvaných betablokátory a znižuje vnútroočný tlak obmedzením prítoku tekutiny dovnútra oka. Latanoprost znižuje vnútroočný tlak zvýšením prirodzeného odtoku tekutiny z vnútra oka.

Glaucotima sa používa na znižovanie zvýšeného tlaku v oku (tzv. očná hypertenzia) a na liečbu glaukómu.

2. ČO POTREBUJETE VEDIEŤ PREDTÝM AKO POUŽIJETE GLAUCOTIMU

Nepoužívajte Glaucotimu:

- keď trpíte teraz, alebo ste v minulosti trpeli na dýchacie ťažkosti ako astma, ťažká chronická obštrukčná bronchitída;

- keď máte srdcové ochorenia ako srdcové zlyhanie alebo poruchy srdcového rytmu;

- keď ste alergický (precitlivený) na timolol, betablokátory alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6);

- keď ste mladší ako 18 rokov.

Ak si myslíte, že sa Vás ktorýkoľvek z týchto bodov môže týkať, nepoužívajte Glaucotimu skôr, než sa poradíte s Vaším lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Skôr, ako použijete váš liek, oznámte prosím svojmu lekárovi ak trpíte alebo ste v minulosti trpeli na:

- koronárnu srdcovú chorobu, zlyhanie srdca, hypotenziu

- dýchacie ťažkosti, astmou alebo chronickú obštrukčnú chorobu pľúc

- ochorenie periférnych tepien ako je Raynaudova choroba alebo Raynaudov syndróm

- cukrovku, pretože timolo môže maskovať znaky a príznaky nízkeho krvného cukru

- zvýšenú činnosť štítnej žľazy, keďže timolol môže maskovať znaky a príznaky

- alebo alergiou na iné lieky, ktoré ste užívali.

Pred chirurgickou anestéziou povedzte lekárovi, že používate Glaucotimu, pretože timolol môže počas anestézie zmeniť účinky niektorých liekov.

Pokiaľ máte problémy so srdcom, váš lekár pred použitím lieku preverí, či je situácia stabilizovaná. Váš lekár môže i počas vášho používania Glaucotimy vykonať ďalšie vyšetrenia vášho srdca alebo krvného obehu.

Ak máte dúhovku zmiešanej farby, t.j. modro-hnedá, šedo-hnedá, zeleno-hnedá alebo žlto-hnedá, môže sa stať, že hnedá farba začne v dúhovke postupne a pomaly prevládať. Zmena farby u ľudí s čisto modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami je zriedkavá. Zmena hnedej farby je pomalá a dá sa spozorovať až za mesiace až roky. Ak používate Glaucotimu len na jedno oko, môže to spôsobiť rozdiel vo farbe očí. Zmena farby je neškodná, môže však byť trvalá.

Ak máte dúhovku zmiešanej farby alebo ak spozorujete nárast podielu hnedej farby v dúhovke, povedzte to, prosím, vášmu lekárovi.

Pred podstúpením chirurgického zákroku a anestézie by mal byť lekár/zubár oboznámený s tým, že používate Glaucotimu, nakoľko existuje riziko, že krvný tlak v súvislosti s anestéziou náhle klesne.

Iné lieky a Glaucotima

Glaucotima môže ovplyvniť alebo môže byť ovplyvnená inými liekmi, ktoré po/užívate, vrátane iných očných liekov na liečbu glaukómu. Oznámte prosím vášmu lekárovi ak užívate alebo máte v úmysle užívať súbežne aj iné lieky na zníženie krvného tlaku, lieky na srdce alebo lieky na cukrovku. Prosím, povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate, alebo ste nedávno užívali iné lieky, vrátane liekov, získaných bez lekárskeho predpisu.

Poraďte sa, prosím, s vašim lekárom, pokiaľ užívate jeden alebo viaceré z uvedených liekov:

• blokátory kalciového kanála (napr. nifedipín, verapamil alebo diltiazem) používané na liečbu vysokého krvného tlaku, angíny pektoris (ischemická choroba srdca), abnormálneho (neobvyklého) tlkotu srdca alebo Raynaudovho syndrómu (vazoneuróza končatín);

• digoxin, liek používaný na liečbu následkov srdcového zlyhania alebo abnormálneho tlkotu srdca;

• antiarytmické látky ako napr. chinidín, lieky na liečbu abnormálneho tlkotu srdca;

• klonidín, liek používaný na liečbu vysokého krvného tlaku;

• iné betablokátory (iné preparáty timololu na vnútorné/očné použitie), ktoré patria do rovnakej skupiny liečiv ako timolol a môžu mať prídavný účinok;

• lieky proti cukrovke;

• lieky umožňujúce ľahšie močenie alebo obnovujúce normálny pohyb čriev;

• lieky redukujúce opuchliny sliznice (proti upchatiu nosa);

• lieky proti astme obsahujúce adrenalín.

Tehotenstvo a dojčenie

Nepoužívajte Glaucotimu ak ste tehotná, pokiaľ váš lekár nezváži, že je to nevyhnutné. Nepoužívajte Glaucotimu, ak dojčíte. Timolol a latanoprost sa môžu dostať do vášho materského mlieka. Pred použitím akéhokoľvek lieku počas dojčenia sa poraďte s lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Možné vedľajšie účinky, napr. rozmazané videnie môžu ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. V prípade akýchkoľvek ťažkostí sa obráťte na Vášho lekára.

Glaucotima obsahuje chlorid benzalkónia

Tento liek obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý môže spôsobiť podráždenie oka. Zabráňte kontaktu s mäkkými kontaktnými šošovkami. Pred podaním odstráňte kontaktné šošovky a počkajte najmenej 15 minút pred ich opätovným nasadením. Benzalkóniumchlorid môže zmeniť farbu mäkkých kontaktných šošoviek.

3. AKO POUŽÍVAŤ GLAUCOTIMU

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Všeobecné pokyny

Odporúčaná dávka je jedna kvapka do postihnutého oka (očí) raz denne.

Ak používate Glaucotimu spolu s inými očnými instiláciami, časový odstup medzi použitím má byť aspoň 5 minút.

Pokiaľ ste vynechali dávku, počkajte na čas nasledujúcej dávky. Nepodávajte si dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Návod na použitie

Nasledovné kroky vám pomôžu správne použiť Glaucotimu.

1. Pred použitím očnej roztokovej instilácie si umyte ruky.

2. Odkrúťte bezfarebný ochranný kryt s „uškami“.

3. Odskrutkujte skrutkovací uzáver.

4. Ukazovákom opatrne stiahnite dolu spodné viečko postihnutého oka.

5. Hornú časť kvapkadla držte blízko oka, jemne stlačte tak, aby do oka spadla iba jedna kvapka.

6. Po použití naskrutkujte späť uzáver.

Po použití Glaucotimy stlačte kútik svojho oka pri nose na 2 minúty. To pomôže zabrániť timololu, aby sa dostal do zvyšku Vášho tela.

Obr. 1

Ak ste použili viac Glaucotimy, kontaktujte vždy svojho lekára alebo nemocnicu.

Použitie u detí

Používanie Glaucotimy deťmi a dospievajúcimi sa doteraz skúmalo len minimálne.

Ak použijete viac Glaucotimy, ako máte

Ak ste použili priveľa, alebo ak ste omylom užili Glaucotimu, bezodkladne sa spojte so svojím lekárom. Ak si do oka podáte priveľa kvapiek, môžete v oku pocítiť mierne podráždenie. Vaše oči môžu slziť a sčervenieť.

Ak zabudnete použiť Glaucotimu

Dbajte o to, aby ste si podali rovnakú dávku v rovnaký čas. Nepodávajte si dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak si nie ste istý, preverte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Zvyčajne môžete pokračovať v používaní kvapiek, pokiaľ nie sú účinky závažné. Ak vás znepokojujú, porozprávajte sa s lekárom alebo lekárnikom. Bez porady s lekárom neprestávajte Glaucotimu používať.

Veľmi často vyskytujúce sa vedľajšie účinky (u viac než 1 z 10 pacientov):

• zmena farby dúhovky, ktorá môže byť trvalá. Pre bližšie informácie pozrite, prosím, predchádzajúcu časť tejto písomnej informácie s názvom „Upozornenia a opatrenia“.

Často vyskytujúce sa vedľajšie účinky (u 1 až 10 zo 100 pacientov):

• podráždenie oka (napr. bodanie, pálenie, svrbenie);

• bolesť oka.

Menej často vyskytujúce sa vedľajšie účinky (u 1 až 10 z 1000 pacientov):

• bolesti hlavy;

• začervenanie očí;

• rozmazané videnie;

• slzenie očí;

• zápal kútikov očných viečok;

• zápal spojoviek;

• podráždenie alebo narušenie povrchu oka;

• kožné vyrážky/svrbenie.

Niekoľko vedľajších účinkov bolo zaznamenaných pri jednotlivých liečivách (latanoprost a timolol maleát) v rámci Glaucotimy. Použitie Glaucotimy môže mať tieto vedľajšie účinky na oko:

• stmavnutie, zhrubnutie, dĺžky a zvýšenie počtu očných rias a jemných chĺpkov na viečku;

• rast očných rias „nesprávnym“ smerom, niekedy spôsobujúci podráždenie oka;

• opuchnutie okolia očí;

• malé škvrny na povrchu oka (punctate keratitis), nepríjemné pocity v oku;

• zápal a opuchnutie vo vnútri a okolo oka/viečok;

• opuchnutie zadnej časti oka (makulárny edém);

• pálenie, pichanie, svrbenie, slzenie a sčervenanie;

• citlivosť oka na svetlo;

• oči sa stávajú menej citlivými na iné podnety (napr. dotyk);

• suché oči;

• erózia rohovky;

• poruchy zraku (napr. zastreté alebo dvojité videnie);

• ovisnutie viečok;

• poranenie výstelky sietnice (tzv. odlúčenie choroidey, pozorované iba pri niektorých druhoch predchádzajúceho poranenia oka alebo filtračnej chirurgie).

Keď sa Glaucotima nakvapká do oka, nepatrné množstvo liečiv (latanoprost a timolol maleát) môže preniknúť do krvi a môže spôsobiť vznik vedľajších účinkov aj v iných častiach tela mimo oka.

Ako iné topicky podávané očné liečivá sa timolol absorbuje do krvi. To môže spôsobiť podobné účinky, aké sú pozorované u systémových betablokátorov. Výskyt vedľajších účinkov po topickom očnom podaní je nižší, ako po systémovom podaní. Uvedené vedľajšie reakcie zahrnujú reakcie, pozorované u triedy očných betablokátorov.

Na ľudskom tele boli pri jednotlivých liečivách (latanoprost a timolol maleát) v rámci Glaucotimy zaznamenané nasledovné účinky. Použitie Glaucotimy môže mať tieto vedľajšie účinky:

• astma (akútna a zhoršenie existujúcej astmy), obtiažne dýchanie, skrátenie dychu, kašeľ;

• bolesť hrudníka, mdloby, spomalenie srdcovej frekvencie;

• zhoršenie angíny pektoris u pacientov s už existujúcim ochorením, pocit búšenia srdca (palpitácie), arytmia (porucha srdcového rytmu), spomalenie tlkotu srdca, zlyhanie srdca (zastavenie srdca, srdcová blokáda alebo kongestívne srdcové zlyhanie);

• únava, nevoľnosť, zvýšená citlivosť, mierne závraty, bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, prehnaná citlivosť kože;

• bolesti kĺbov a svalov;

• poruchy chute, pocit na zvracanie, hnačka, poruchy trávenia, sucho v ústach, bolesť brucha, vracanie;

• nízky krvný tlak, mozgová príhoda, opuchnutie a chlad v končatinách spôsobené zovretím (konstrikciou) ciev ako reakcia na podnety (vrátane chladu);

• depresia, strata pamäti, nočné mory, zníženie sexuálnej túžby a iné sexuálne problémy, problémy so spánkom;

• nízky krvný cukor.

Hypersenzitívne reakcie, napr. kožné vyrážky (lokalizované alebo generalizované), žihľavka, svrbenie, vypadávanie vlasov, stmavnutie kože očných viečok, psoriáze podobná vyrážka alebo zhoršenie psoriázy, opuchy (edém) a zhoršenie príznakov ťažkej myasténie (ťažká svalová slabosť). Vážnejšie alergické reakcie (angioedém, anafylaktické reakcie) môžu náhle spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo dýchavičnosť, opuchnutie úst, tváre, rúk alebo nôh, závraty a zrýchlenie tepu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok oznámte to, prosím, čo najskôr svojmu lekárovi. To sa týka aj vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GLAUCOTIMU

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Pred prvým otvorením uchovávajte, prepravujte Glaucotimu v chladničke pri 2-8 ºC.

Čas použiteľnosti (EXP) po prvom otvorení Glaucotimy je 28 dní, fľaštička sa uchováva pri izbovej teplote (do 25 ^oC). Fľaštičku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Glaucotimu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na nálepke fľaštičky po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň uvedeného mesiaca.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne . Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. OBSAH BALENIA A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Glaucotima obsahuje

Jeden mililiter (1ml) Glaucotimy obsahuje:

Liečivá: 50 mikrogramov latanoprostu a timolol maleát zodpovedajúci 5 mg timololu.

Ďalšie zložky: monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného, chlorid sodný, bezvodý fosforečnan

sodný, benzalkóniumchlorid, voda na injekciu.

Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie.

Ako vyzerá Glaucotima a obsah balenia

Glaucotima je číra bezfarebná tekutina. Je dostupná vo fľaštičke s obsahom 2,5 ml očnej roztokovej instilácie. Každá fľaštička je balená jednotlivo.

Glaucotima je dostupná v týchto baleniach:

1 fľaštička s obsahom 2,5 ml;

3 fľaštičky s obsahom 2,5 ml;

6 fľaštičiek s obsahom 2,5 ml.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemyslowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

Výrobca

Strides Arcolab Polska sp. z o.o., Daniszewska 10, 03-230 Warsawa, Poľsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

BG: XALAPROST COMBI

CZ: GLAUCOTIMA 0,05mg/ml + 5 mg/ml

HU: LATAPRES COMBI

IE: GLAUCOTIMA 50 microgram / 5.0 mg per ml Eye drops solution

PL: XALAPROST COMBI

RO: XALAPROST COMBI 50 micrograme/ml + 5mg/ml, picături oftalmice, soluţie

SK: GLAUCOTIMA

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná v 06/2013.

Príloha č. 1 k niotifikácii o zmene, ev.. č.: 2011/07137

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Glaucotima

0,05 / 5,0 mg/ml

očná roztoková instilácia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml očnej roztokovej instilácie obsahuje 50 mikrogramov latanoprostu a 6,8 mg timolol maleátu (zodpovedá 5 mg timololu).

Pomocná látka so známym účinkom: 0,2 mg benzalkóniumchlorid v 1 ml očnej roztokovej instilácie.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia.

Roztok je číra bezfarebná kvapalina.

Osmolalita: 280~320 mOsmol/kg.

pH: 5,0 – 7,0.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku (VOT) u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom a očnou hypertenziou s nedostatočnou odpoveďou na liečbu lokálnymi betablokátormi alebo analógmi prostaglandínov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčané dávkovanie u dospelých (vrátane starších ľudí)

Odporúčaná dávka je jedna kvapka do postihnutého oka (očí) jedenkrát denne.

V prípade vynechania jednej dávky má liečba pokračovať nasledujúcou dávkou v čase ďalšej dávky. Podaná dávka nemá byť viac ako jedna kvapka do postihnutého oka (očí) jedenkrát denne.

Podávanie

Kontaktné šošovky sa majú pred instiláciou očných kvapiek odstrániť a môžu sa znovu nasadiť po 15 minútach.

Ak sa používa viac ako jeden lokálny očný liek, majú sa jednotlivé lieky podávať v časovom odstupe najmenej 5 minút.

Pri aplikácii nazolakrimálnej oklúzie, alebo pri zatvorení očných viečok na viac ako 2 minúty sa znižuje systémová absorpcia. To môže viesť k zníženiu systémových vedľajších účinkov a zvýšeniu lokálnej aktivity.

Použitie u detí a mladistvých

Bezpečnosť a účinnosť lieku u detí a mladistvých sa doteraz nestanovila.

4.3 Kontraindikácie

Glaucotima je kontraindikovaná u pacientov s týmito stavmi:

- reaktívne ochorenia dýchacích ciest vrátane astmy bronchiale alebo astmy bronchiale v anamnéze, závažná chronická obštrukčná choroba pľúc;

- sínusová bradykardia, syndróm chorého sínusu, sinoatriálny blok, AV blokáda II. a III. stupňa nekontrolovaná kardiostimulátorom, zjavné srdcové zlyhanie, kardiogénny šok;

- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Systémové účinky

Tak ako iné lokálne podávané očné lieky i Glaucotima sa môže absorbovať do krvného obehu. Vzhľadom na to, že obsahuje betaadrenergnú zložku timolol, môže sa objaviť rovnaký typ kardiovaskulárnych a pľúcnych nežiaducich účinkov, aké sa vyskytujú pri systémovo podaných beta-

adrenergných blokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po topickom podaní očného lieku je nižší ako pri systémovom podaní. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri 4.2.

Srdcové poruchy:

U pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. koronárna srdcová choroba, Prinzmetalova angina a zlyhanie srdca) a hypotenzívnou liečbou betablokátormi treba kriticky zhodnotiť a zvážiť liečbu inými liečivami. Pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami treba sledovať pre znaky zhoršenia ochorení a pre nežiaduce reakcie.

Pacientom s prvým stupňom srdcového bloku treba pre negatívny účinok na kondukčný čas podávať betablokátory iba opatrne.

Cievne poruchy:

Pacientov s vážnymi periférnymi obehovými poruchami (t. j. ťažké formy Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho sysnrómu) treba liečiť opatrne.

Poruchy dýchania:

U pacientov s astmou boli po podaní niektorých očných betablokátorov hlásené respiračné reakcie, vrátane smrti z bronchospazmu.

U pacientov s miernou až strednou obštrukčnou chorobou pľúc (ChOChP) sa má Glaucotima podávať opatrne, a to iba v prípade, že potenciálny prínos preváži nad potenciálnym rizikom.

Hypoglykémia/diabetes:

Pacientom, u ktorých sa prejavuje spontánna hypoglykémia alebo pacientom s labilnou cukrovkou, sa majú betablokátory podávať opatrne, nakoľko betablokátory môžu maskovať znaky a príznaky akútnej hypoglykémie.

Betablokátory tiež môžu maskovať znaky hypertyroidizmu.

Anafylaktické reakcie

Počas užívania betablokátorov pacienti, ktorí v minulosti trpeli atopiou alebo závažnými anafylaktickými reakciami na rôzne alergény môžu byť citlivejší na opakované ataky týchto alergénov, a nemusia odpovedať na bežnú dávku adrenalínu používané v liečbe anafylaktických reakcií.

Súčasne prebiehajúca liečba

Timolol môže interagovať s inými liekmi (pozri časť 4.5.).

Účinok na vnútroočný tlak alebo známy systémový betablokátorový účinok sa môže potencovať vtedy, ak sa Glaucotima podáva pacientom, ktorí sú už liečení perorálne podávanými betablokátormi. Neodporúča sa používanie dvoch lokálne pôsobiacich betablokátorov alebo dvoch lokálne pôsobiacich analógov prostaglandínov.

Očné účinky

Latanoprost môže postupne meniť farbu očí zvyšovaním množstva hnedého pigmentu v dúhovke. Podobne ako u očnej roztokovej instilácie latanoprostu sa zvýšená pigmentácia dúhovky pozorovala u 16 – 20 % pacientov liečených kombináciou latanoprost/timolol počas jedného roka (na základe fotografií). Tento účinok sa pozoroval predovšetkým u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky, ako je zelenohnedá, žltohnedá alebo modro/šedohnedá a je spôsobený zvýšením obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky. V postihnutých očiach sa typicky šíri hnedá pigmentácia okolo pupíl koncentricky smerom k periférii a hnedou sa môže stať celá dúhovka alebo jej časť. V klinických štúdiách počas dvojročného sledovania liečby latanoprostom sa farebné zmeny u pacientov s rovnomerne modrými, šedými, zelenými alebo hnedými očami pozorovali veľmi zriedka.

Zmeny vo farbe dúhovky sa objavujú pomaly, nemusia byť viditeľné niekoľko mesiacov alebo rokov a nie sú spojené so žiadnymi inými príznakmi alebo patologickými zmenami.

Po prerušení liečby sa nepozoroval ďalší nárast hnedej pigmentácie dúhovky, ale výsledná farebná zmena môže byť trvalá.

Liečbou nie sú ovplyvnené ani pehy, ani névy na dúhovke.

Nepozorovalo sa hromadenie pigmentu v trabekulárnej sieťovine, ani nikde inde v prednej komore, ale pacientov je nutné pravidelne kontrolovať a v závislosti od klinickej situácie je možné pri zvýšení pigmentácie dúhovky liečbu prerušiť.

Pred začiatkom liečby je potrebné informovať pacienta o možnosti zmeny farby oka. Podávanie lieku len do jedného oka môže viesť k trvalej heterochrómii.

Neexistujú žiadne zdokumentované skúsenosti s latanoprostom v liečbe zápalového, neovaskulárneho chronického glaukómu so zatvoreným uhlom alebo s liečbou vrodeného glaukómu, glaukómu s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a u pigmentového glaukómu. Latanoprost nemá žiadny alebo len malý účinok na pupilu a nie sú žiadne skúsenosti pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom. Preto sa odporúča používať Glaucotimu v týchto situáciach s opatrnosťou, kým sa nezískajú ďalšie skúsenosti.

Počas liečby latanoprostom sa popísal makulárny edém vrátane cystoidného makulárneho edému. Tieto údaje sa väčšinou objavili u afakických pacientov, pseudofakických pacientov s roztrhnutím zadnej šošovkovej kapsuly alebo u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik makulárneho edému. U týchto pacientov sa má Glaucotima používať s opatrnosťou.

Odlúčenie chorioidey:

V súvislosti s podávaním očných roztokových instilácií znižujúcich očný tlak (napr. timolol, acetazolamid) sa popísalo odlúčenie chorioidey po filtračných procesoch.

Ochorenia rohovky:

Očné betablokátory môžu navodiť suchosť oka. Pacientov s ochorením rohovky treba liečiť opatrne.

Použitie kontaktných šošoviek

Glaucotima obsahuje benzalkóniumchlorid, ktorý sa bežne používa ako konzervačná látka v očných roztokových instiláciach. Pri použití benzalkóniumchloridu sa hlásili prípady keratopathia punctata a/alebo toxickej ulceróznej keratopatie. Benzalkóniumchlorid môže dráždiť oko a vie sa, že vyvoláva farebné zmeny mäkkých kontaktných šošoviek. Pacienti so suchým okom, často alebo dlhodobo používajúci Glaucotimu, alebo stavy, pri ktorých je rohovka poškodená, vyžadujú dôkladné monitorovanie. Kontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlorid, preto sa musia pred podaním očnej roztokovej instilácie odložiť a môžu sa opätovne vložiť 15 minút po podaní (pozri časť 4.2.).

Iné betablokátory:

Účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky beta-blokády sa môžu zosilniť, keď sa timolol podá pacientom už užívajúcim systémové betablokátory. Odpoveď týchto pacientov treba pozorne sledovať. Podávanie dvoch topických beta-adrenergných blokátorov súčasne sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Chirurgická anestézia:

Beta-blokujúce očné prípravky môžu blokovať systémové beta-agonistické účinky napr. adrenalínu. Anesteziológ musí byť informovaný, ak pacient používa timolol.

4.5 Liekové a iné interakcie

Špeciálne štúdie liekových interakcií Glaucotimy sa neuskutočnili.

Pri súbežnom očnom podaní dvoch analógov prostaglandínov sa hlásili prípady paradoxného zvýšenia vnútroočného tlaku. Preto sa neodporúča používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínov, alebo prostaglandínových derivátov.

Ak sa očný betablokátor podáva pacientom, ktorí súčasne užívajú perorálne blokátory kalciových kanálov, beta-adrenergné blokátory, antiarytmiká (vrátane amiodarónu), digitálisové glykozidy, parasympatomimetiká, guanetidín, môže sa potencovať účinok na vnútroočný tlak alebo známe systémové účinky betablokády a používanie dvoch alebo viacerých lokálnych betaadrenergných blokátorov sa neodporúča. Počas kombinovanej liečby inhibítormi CYP2D6 (napr. chinidín, fluoxetín, paroxetín) a timololom bola hlásená zosilnená systémová beta-blokáda (napr. zníženie srdcového rytmu, depresia).

Po súčasnom podávaní očných betablokátorov s adrenalínom sa príležitostne hlásená následná mydriáza.

Treba brať v úvahu potenciálne riziko aditívneho účinku spočívajúce v hypotenzii a/alebo evidentnej bradykardii, ak sa timolol podáva spolu s blokátormi kalciového kanála, guanetidínom alebo betablokátormi, antiarytmikami, srdcovými glykozidmi alebo parasympatikomimetikami.

Hypertenzná reakcia na náhle vynechanie klonidínu sa môže potencovať súčasným používaním betablokátorov.

Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemizujúci účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky akútnej hypoglykémie (pozri časť 4.4.).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Latanoprost

Vhodné a dobre kontrolované štúdie latanoprostu u tehotných žien sa neuskutočnili.

Pokusy na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3.). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Timolol

O použití timololu u tehotných žien nie sú dostatočné údaje. Timolol sa počas tehotenstva nemá používať, pokiaľ to nie je jasne nevyhnutné. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2. Epidemiologické štúdie neodhalili malformačné účinky, avšak preukázali riziko spomalenia vnútromaternicového rastu pri podávaní betablokátorov perorálne. Navyše boli u novorodencov pozorované znaky a príznaky beta-blokády (napr. bradykardia, hypotenzia, dýchacie ťažkosti a hypoglykémia), ak boli betablokátory podávané do pôrodu. Ak sa Glaucotima podáva pred pôrodom, treba počas prvých dní života novorodenca pozorne sledovať.

Preto sa Glaucotima počas tehotenstva nemá používať (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Betablokátory sa vylučujú do materského mlieka. Pri terapeutických dávkach timololu v očných prípravkoch však nie je pravdepodobné, že by sa v materskom mlieku nachádzali množstvá, postačujúce na vyvolanie klinických príznakov u dojčaťa. Pre zníženie systémovej absorpcie pozri časť 4.2. Latanoprost a jeho metabolity môžu prechádzať do materského mlieka. Glaucotima sa preto nemá počas dojčenia používať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Instilácia očných kvapiek môže spôsobiť prechodné rozmazané videnie. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.

4.8 Nežiaduce účinky

Väčšina nežiaducich účinkov pre latanoprost súvisí s okulárnym systémom. V údajoch z extenzií pivotných štúdií s kombináciou latanoprost/timolol sa u 16‑20 % pacientov objavila zvýšená pigmentácia dúhovky, ktorá môže byť trvalá. V otvorenej 5‑ ročnej štúdii zameranej na bezpečnosť latanoprostu sa pigmentácia dúhovky vyskytla u 33 % pacientov (pozri časť 4.4.). Ostatné očné nežiaduce účinky sú vo všeobecnosti prechodné a vyskytujú sa pri aplikácii dávky.

Ako iné topicky podávané očné liečivá sa timolol absorbuje do systémovej cirkulácie. To môže spôsobiť podobné nežiaduce účinky, aké sú pozorované pri systémových betablokátoroch. Výskyt systémových nežiaducich účinkov je po topickom očnom podaní nižší ako po systémovom podaní. Uvedené nežiaduce reakcie zahrnujú reakcie, pozorované v triede očných betablokátorov.

Pre timolol je väčšina závažnych nežiaducich účinkov systémová, vrátane bradykardie, arytmie, kongestívneho zlyhania srdca, bronchospazmu a alergických reakcií.

Nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách s kombináciou latanoprost/timolol sú uvedené nižšie.

Nežiaduce účinky sú kategorizované podľa frekvencie nasledovne:

veľmi časté (≥1/10),

časté (≥1/100, <1/10),

menej časté (≥1/1 000, <1/100),

zriedkavé (≥1/10 0000, <1/1 000),

veľmi zriedkavé (<1/10 000),

neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému:

menej časté: bolesť hlavy.

Poruchy oka:

veľmi časté: zvýšená pigmentácia dúhovky,

časté: podráždenie oka (vrátane pichania, pálenia a svrbenia), bolesti oka,

menej časté: hyperémia oka, konjunktivitída, rozmazané videnie, zvýšené slzenie, blefaritída,
korneálne poruchy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

menej časté: kožná vyrážka, svrbenie.

Hlásili sa ďalšie nežiaduce účinky špecificky súvisiace s používaním jednotlivých zložiek – latanoprost/timolol či už v klinických štúdiách, spontánnych hláseniach alebo v dostupnej literatúre.

Pre latanoprost

Poruchy nervového systému:

závraty.

Poruchy oka:

zmeny mihalníc a obočia (predĺženie, zhrubnutie, pigmentácia a zmnoženie chĺpkov), bodkované erózie epitelu, periorbitálny edém, iritída/uveitída, makulárny edém (u pacientov afakických, pseudoafakických, s léziou zadnej šošovkovej kapsuly, alebo inými rizikovými faktormi pre makulárny edém). Suché oko, keratitída, korneálny edém a erózie, nesprávnym smerom rastúce mihalnice, čo niekedy môže vyvolávať podráždenie oka.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

zhoršenie angíny pektoris u pacientov s ochorením v anamnéze, palpitácie.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

astma, exacerbácia astmy a dýchavica.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

stmavnutie kože viečka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

bolesť kĺbov, bolesť svalov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

bolesti na hrudníku.

Pre timolol

Poruchy imunitného systému:

systémové alergické reakcie vrátane angioedému, urtikárie, lokalizované a generalizované vyrážky, svrbenie, anafylaktická reakcia.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Hypoglykémia

Psychické poruchy:

depresia, strata pamäti, nespavosť, nočné mory.

Poruchy nervového systému:

závraty, parestézia, mozgová ischémia, cerebrovaskulárna príhoda, zhoršenie znakov a symptómov myasténia gravis, synkopa, bolesť hlavy.

Poruchy oka:

znaky a symptómy podráždenia oka (napr. pálenie, pichanie, svrbenie, slzenie, sčervenanie),blefaritída, keratitída, znížená citlivosť rohovky, suché oči, erózia rohovky, diplopia, ptóza, zastreté videnie a odlúčenie chorioidey po filtračnom chirurgickom zákroku (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy ucha a labyrintu:

tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

palpitácie, edém, arytmia, bradykardia, bolesť hrudníka, zastavenie srdca, , kongestívne srdcové zlyhanie, atrioventrikulárny blok, zlyhanie srdca.

Poruchy ciev:

hypotenzia, Raynaudov fenomén, chladné ruky a nohy.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

bronchospazmus (hlavne u pacientov s predchádzajúcim bronchospastickým ochorením), dýchavica, kašeľ.

Poruchy gastronitestinálneho traktu:

dysgeúzia, pocit na vracanie, hnačka, dyspepsia, sucho v ústach, bolesť brucha, vracanie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

alopécia, psoriatiformná vyrážka alebo exacerbácia psoriázy, kožná vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

myalgia

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

sexuálna dysfunkcia, znížení libido

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

slabosť/únava,

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné žiadne relevantné údaje v súvislosti s predávkovaním kombinácie latanoprost/timolol u ľudí.

Prejavy systémového predávkovania timololom sú: bradykardia, hypotenzia, bronchospazmus a zástava srdca. Ak sa objavia tieto prejavy, liečba musí byť symptomatická a podporná. Štúdie ukázali, že timolol sa nedá odstrániť dialýzou.

Pri predávkovaní latanoprostom nie sú známe žiadne iné očné alebo systémové účinky okrem očného podráždenia a hyperémie spojovky.

Pri náhodnom perorálnom užití latanoprostu môžu byť užitočné nasledujúce informácie.

Liečba: je potrebný výplach žalúdka.

Symptomatická liečba: latanoprost sa významne metabolizuje počas prvého prechodu pečeňou. Intravenózne podanie zdravým dobrovoľníkom v dávke 3 g/kg nevyvolalo žiadne príznaky, ale dávka 5,5 ‑ 10 g/kg spôsobila napínanie na vracanie, bolesti brucha, závraty, únavu, návaly horúčavy a potenie. Tieto príznaky boli z hľadiska závažnosti mierne až stredne závažné a vymizli bez liečby do 4 hodín po ukončení infúzie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká - betablokátory- timolol, kombinácie

ATC kód: S01ED51.

Mechanizmus účinku

Glaucotima obsahuje dve liečivá: latanoprost a timolol maleát.

Tieto dve liečivá znižujú zvýšený vnútroočný tlak (VOT) rozličnými mechanizmami účinku a kombinovaný účinok spôsobuje aditívne zníženie vnútroočného tlaku v porovnaní s podaním každého liečiva oddelene.

Latanoprost ‑ analóg prostaglandínu F_2alpha je selektívny agonista prostaglandínového FP receptora, ktorý znižuje VOT zvýšením odtoku komorového moku. Hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku. Súčasne u človeka bol hlásený aj zvýšený trabekulárny odtok (pokles rezistencie v oblasti trabekulárneho systému). Latanoprost nemá významnejší vplyv na produkciu komorového moku, na krvno-vodnú bariéru alebo vnútroočnú krvnú cirkuláciu. Chronická liečba latanoprostom u opíc, ktoré podstúpili extrakapsulárnu extrakciu šošovky neovplyvňovala retinálne krvné cievy, čo sa dokázalo fluoresceínovou angiografiou. Latanoprost nevyvoláva únik fluoresceínu do zadného segmentu pseudofakických očí u ľudí počas krátkodobej liečby.

Timolol je beta-1- a beta-2-(neselektívny) blokátor adrenergných receptorov, ktorý nemá významnejšiu vnútornú sympatomimetickú aktivitu, priamy kardiodepresívny alebo membrány stabilizujúci účinok. Timolol znižuje vnútroočný tlak znížením tvorby komorového moku v ciliárnom epiteli.

Presný mechanizmus účinku nie je stanovený, ale pravdepodobne ide o inhibíciu zvýšenej syntézy cyklickej AMP spôsobenej endogénnou betaadrenergnou stimuláciou. Timolol výraznejšie neovplyvňuje priepustnosť krvno-vodnej bariéry pre plazmatické proteíny. U králikov po dlhodobej liečbe timolol neúčinkoval na regionálny očný krvný prietok.

Farmakodynamické účinky

V štúdiách na stanovenie dávky spôsobila kombinácia latanoprost/timolol výrazne väčší pokles priemerného diurnálneho vnútroočného tlaku v porovnaní s latanoprostom a timololom podávanými v monoterapii jedenkrát denne. Účinok kombinácie latanoprost/timolol na zníženie vnútroočného tlaku sa porovnával s podávaním latanoprostu a timololu oddelene v dvoch dobre kontrolovaných dvojito zaslepených 6‑mesačných štúdiách u pacientov s vnútroočným tlakom 25 mmHg a viac. Po 2 ‑ 4 týždňovej “run-in“ perióde s timololom (s priemerným poklesom vnútroočného tlaku o 5 mmHg) bol ďalší pokles diurnálneho vnútroočného tlaku po 6 mesiacoch o 3,1 mmHg v ramene s kombináciou latanoprost/timolol, o 2 mmHg v ramene s latanoprostom a o 0,6 mmHg v ramene s timololom (dvakrát denne). Rozšírenie tejto štúdie ako otvorenej pokračovalo ďalších 6 mesiacov. Počas celého obdobia sa účinok (zníženie vnútroočného tlaku) kombinácie latanoprost/timolol zachoval.

Existujúce údaje nasvedčujú tomu, že večerné dávkovanie môže byť na zníženie vnútroočného tlaku účinnejšie ako ranné. Pri zvažovaní odporúčania ranného alebo večerného dávkovania je však treba dostatočne zvážiť životný štýl pacienta a pravdepodobnej compliance.

Treba pamätať na to, že v prípade nedostatočného účinku fixnej kombinácie výsledky štúdií naznačujú, že použitie voľného podania timololu a latanoprostu môže byť stále účinné.

Nástup účinku kombinácie latanoprost/timolol je do jednej hodiny a maximálny účinok sa prejaví do 6 ‑ 8 hodín. Ukázalo sa, že signifikantná redukcia VOT pretrváva do 24 hodín po opakovanom podaní.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost

Latanoprost je izopropylový prekurzor, ktorý je po podaní do očí neúčinný, ale po hydrolýze esterázami v rohovke na kyselinu latanoprostu sa stáva biologicky aktívny. Prekurzor sa veľmi dobre vstrebáva cez rohovku a všetko liečivo, ktoré vstupuje do komorového moku sa hydrolyzuje počas prechodu rohovkou. Štúdie u ľudí ukázali, že maximálna koncentrácia v komorovom moku, približne 15 – 30 ng/ml, sa dosahuje o 2 hodiny po lokálnom podaní samotného latanoprostu. Po lokálnom podaní u opíc sa latanoprost distribuuje predovšetkým do predného oddielu, spojoviek a do očných viečok.

Kyselina latanoprostu má plazmatický klírens 0,40 l/h/kg a malý distribučný objem 0,16 l/kg, z čoho vyplýva krátky biologický polčas v plazme 17 minút. Po miestnom očnom podaní je systémová biologická dostupnosť kyseliny latanoprostu 45 %. Kyselina latanoprostu sa viaže na plazmatické bielkoviny v 87 %.

Kyselina latanoprostu sa prakticky v očiach nemetabolizuje. Ukázalo sa, že hlavné miesto metabolizmu je pečeň. Hlavné metabolity (1,2-dinor- a 1,2,3,4-tetranorový metabolit) nevykazujú žiadny alebo len slabý biologický účinok v štúdiách na zvieratách a vylučujú sa predovšetkým močom.

Timolol

Maximálna koncentrácia timololu v komorovom moku sa dosahuje približne 1 hodinu po lokálnom podaní očnej roztokovej instilácie. Časť dávky sa absorbuje systémovo a maximálna plazmatická koncentrácia 1 ng/ml sa dosahuje 10 – 20 minút po miestnom podaní jednej kvapky do každého oka jedenkrát denne (300 mikrogramov/deň). Biologický polčas timololu v plazme je približne 6 hodín. Timolol sa významne metabolizuje v pečeni. Metabolity sa vylučujú do moču spolu s nezmeneným timololom.

Latanoprost/timolol očná roztoková instiláciau

Nezistili sa farmakokinetické interakcie medzi latanoprostom a timololom, hoci v porovnaní s monoterapiou je tendencia k približne dvojnásobnému nárastu koncentrácie kyseliny latanoprostu v komorovom moku 1 ‑ 4 hodiny po podaní kombinácie latanoprost/timololu očnej roztokovej instilácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Očný a systémový bezpečnostný profil jednotlivých súčastí je dobre známy. Nezistili sa očné a systémové nežiaduce účinky u králikov liečených fixnou kombináciou latanoprost/timolol v očnej roztokovej instilácii. Bezpečnostné farmakologické štúdie, štúdie na genotoxicitu a karcinogenitu s každým z liečiv nepreukázali žiadne zvláštne riziko pre ľudí. Latanoprost neovplyvňoval hojenie rán na rohovke oka králika, zatiaľ čo timolol inhiboval tento proces v králičom a opičom oku, ak sa podával viac než jedenkrát denne.

U latanoprostu sa nezistil účinok na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u potkanov a králikov. Po intravenóznych dávkach až do 250 mikrogramov/kg/deň nebola u potkanov pozorovaná embryotoxicita. Avšak po intravenóznej dávke 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-násobok klinickej dávky) a viac, latanoprost spôsobil embryofetálnu toxicitu u králikov, ktorá bola charakterizovaná zvýšeným výskytom neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Timolol nepreukazoval účinky na samčiu a samičiu fertilitu u potkanov, ani teratogénny potenciál u myší, potkanov a králikov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného,

chlorid sodný,

bezvodý fosforečnan sodný,

benzalkóniumchlorid,

voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

V in vitro štúdiách sa ukázalo, že pri zmiešavaní očných kvapiek s obsahom tiomerzalu s Glaucotimou dochádza k zrážaniu. Ak sa takéto lieky používajú, má byť pri podávaní očných kvapiek najmenej päť minútový interval.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti (EXP): 2 roky.

Čas použiteľnosti (EXP) po prvom otvorení: 28 dní.

Uchovávanie po prvom otvorení: uchovávať pri teplote do 25 ºC. Uchovávajte fľaštičku vo vonkajšom papierovom obale na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chladničke pri (2-8 ºC). Podmienky uchovávania po otvorení, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

LDPE fľaštička (5 ml) a kvapkací aplikátor (kvapkadlo s hrotom), HDPE bezpečnostný skrutkovací uzáver a vrchný LDPE ochranný kryt.

Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie.

Glaucotima je dostupná vo veľkostiach balení:

1 fľaštička x 2,5 ml očnej roztokovej instilácie,

3 fľaštičky x 2,5 ml očnej roztokovej instilácie,

6 fľaštičky x 2,5 ml očnej roztokovej instilácie.

Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred prvým použitím sa musí odstrániť vrchný ochranný kryt.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemyslowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0535/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.09.2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2013