Písomná informácia pre používateľa

Gletor 10 mg

Gletor 20 mg

Gletor 40 mg

filmom obalené tablety

atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej infomácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Gletor a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Gletor

3. Ako užívať Gletor

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Gletor

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Gletor a na čo sa používa

Gletor patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce lipidy (tuky).

Gletor sa používa na zníženie tukov v krvi, známych ako cholesterol a triacylglyceroly, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Gletor sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina vášho cholesterolu v norme. Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Gletor

Neužívajte Gletor

• ak ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na ktorékoľvek podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie tukov v krvi alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň,

• ak máte akékoľvek neobjasnené abnormálne hodnoty krvných vyšetrení funkcie pečene,

• ak ste žena v plodnom (reprodukčnom) veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,

• ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť,

• ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Gletoru

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo pre vás Gletor nemusí byť vhodný:

• ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé priehlbiny vyplnené tekutinou,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),

• ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého člena vašej rodiny,

• ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na zníženie tukov (napr. inými ”statínmi” alebo “fibrátmi”),

• ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,

• ak ste mali v minulosti ochorenie pečene,

• ak máte viac ako 70 rokov.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Gletor, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte závažné respiračné (dychové) zlyhanie.

Ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených dôvodov, váš lekár vám bude musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby Gletorom, aby mohol predpovedať riziko vzniku vedľajších svalových účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri súbežnom užívaní niektorých liekov (pozri časť 2. „Iné lieky a Gletor“).

Počas užívania tohto lieku vás bude lekár starostlivo sledovať ak máte diabetes alebo ak u vás existuje riziko vzniku diabetu. Pravdepodobnosť vzniku diabetu je u vás vyššia, ak máte vysoké hladiny cukrov a tukov v krvi, máte nadváhu alebo máte vysoký tlak krvi.

Iné lieky a Gletor

Niektoré lieky môžu ovplyvniť účinok Gletoru a Gletor môže ovplyvniť účinok iných liekov. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov môže spôsobiť, že jeden alebo oba tieto lieky budú menej účinné. Prípadne sa môže zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane závažného stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, ktorý je opísaný v časti 4:

• lieky používané na ovplyvnenie funkcie vášho imunitného systému, napr. cyklosporín,

• určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová,

• ostatné lieky na úpravu hladiny tukov, napr. gemfibrozil, ostatné fibráty, kolestipol,

• niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón,

• lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinácia tipranaviru/ritonaviru a atď.,

• ďalšie lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Gletorom, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý znižuje zrážanlivosť krvi), perorálnych (užívaných cez ústa) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu žalúdka), fenazónu (liek proti bolesti), kolchicínu (používaného na liečbu dny) a antacíd (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík),

• lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný.

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Gletor a jedlo, nápoje a alkohol

Pokyny ako užívať Gletor si pozrite v časti 3. Ako užívať Gletor. Prosím, všimnite si nasledovné informácie:

Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne, pretože veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Gletoru.

Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte konzumácii príliš veľkého množstva alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Gletoru.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte Gletor, ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte Gletor, ak môžete otehotnieť a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.

Neužívajte Gletor, ak dojčíte.

Bezpečnosť užívania Gletoru počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Tento liek zvyčajne neovplyvňuje vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak neveďte vozidlá, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť šoférovať. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.

3. Ako užívať Gletor

Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Gletorom.

Zvyčajná začiatočná dávka Gletoru je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Gletoru je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Gletoru sa musia prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Gletorom určí váš lekár.

Ak si myslíte, že je účinok Gletoru príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa, prosím, so svojím lekárom.

Ak užijete viac Gletoru, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Gletoru (viac, ako je vaša zvyčajná denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Gletor

Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Gletor

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte ukončiť vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000:

• Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

• Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch a horúčkou.

• Kožná vyrážka s ružovo‑červenými vriedkami, zvlášť na dlaniach alebo chodidlách, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.

• Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, čo môže byť život ohrozujúci stav a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 000:

• Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene. Oznámte to čo možno najskôr vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky súvisiace s Gletorom:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 užívateľov zo 100) zahŕňajú:

• Zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa.

• Alergické reakcie.

• Zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v starostlivom monitorovaní vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi.

• Bolesť hlavy.

• Pocit na vracanie, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku.

• Bolesť kĺbov, bolesť svalov a bolesť chrbta.

• Výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových funkcií.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 užívateľov z 1 000) zahŕňajú:

• Anorexiu (nechutenstvo), prírastok na telesnej hmotnosti, poklesy hladín cukru v krvi (ak máte

cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi).

• Nočné mory, nespavosť.

• Závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu pamäti.

• Zahmlené videnie.

• Zvonenie v ušiach a/alebo v hlave.

• Vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka).

• Hepatitídu (zápal pečene).

• Vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov.

• Bolesť krku, svalovú únavu.

• Únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť členkov (edém), zvýšenú teplotu.

• Pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 užívateľov z 10 000) zahŕňajú:

• Poruchu videnia.

• Nepredvídané krvácanie alebo podliatiny.

• Cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov).

• Poranenie šľachy.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 užívateľa z 10 000) zahŕňajú:

• Alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps.

• Stratu sluchu.

• Gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien).

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého druhu):

• Sexuálne problémy.

• Depresia.

• Problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti alebo horúčky.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Gletor

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci..

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Gletor obsahuje

• Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

• Ďalšie zložky sú: jadro tablety: manitol (E 421), mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý (E 170), povidón (typ K‑30), sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát; obal tablety: hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP (E 464), oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000.

Ako vyzerá Gletor a obsah balenia

Gletor 10 mg: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 7 mm, filmom obalené tablety.

Gletor 20 mg: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 9 mm, filmom obalené tablety.

Gletor 40 mg: biele, oválne, obojstranne vypuklé, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

Blistre: (OPA‑Al‑PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tabliet pri všetkých silách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

Výrobca:

1. Actavis hf., Reykjavíkurvegi 78, IS-220 Hafnarfjörður, Island

2. Balkanpharma – Dupnitsa AD, 3 Samokovo Str., Dupnitsa 2600, Bulharsko

3. Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika s miestom výroby: Fibichova 143, 566 17 Vysoké Mýto, Česká republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Island: Torfacta 10 mg, 20 mg, 40 mg filmuhúðaðar töflur

Bulharsko: Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Česká republika: Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg potahovaná tableta

Maďarsko: Gletor

Rumunsko: Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Slovenská republika: Gletor 10 mg, 20 mg, 40 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v auguste 2014.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Gletor 10 mg

Gletor 20 mg

Gletor 40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg: biele, okrúhle, 7 mm, bikonvexné, filmom obalené tablety.

20 mg: biele, okrúhle, 9 mm, bikonvexné, , filmom obalené tablety.

40 mg: biele, oválne, 8,2 x 17 mm, bikonvexné, filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Gletor je indikovaný ako prídavná liečba k súbežne navrhovanej diéte na zníženie celkového cholesterolu (celkový‑C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Gletor je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL‑cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa odhaduje, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

Dávkovanie

Pred začatím liečby Gletorom sa má pacient nastaviť na štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby Gletorom. Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL‑cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Zvyčajná počiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má vykonávať v 4‑týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Väčšina pacientov je pod kontrolou užívaním Gletoru 10 mg jeden krát denne. Terapeutický účinok liečby sa prejaví v priebehu 2 týždňov a maximálny terapeutický účinok sa zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu 10 mg Gletoru denne. Dávky sa majú individuálne upravovať každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne alebo sa môže jedenkrát denne podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny LDL‑ cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Gletor sa má užívať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečeňe (pozri časti 4.4 a 5.2). Gletor je kontaindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Pediatrická populácia

Hypercholesterolémia:

Liečbu u pediatrickej populácie majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať pre posúdenie priebehu liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a starších sa odporúča začať dávkou 10 mg atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 ‑ 10 rokov sú obmedzené (pozri časť 5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Pre túto skupinu pacientov môžu byť vhodnejšie iné liekové formy/sily.

Spôsob podávania

Gletor je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa podáva naraz celá a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Gletor je kontraindikovaný u pacientov:

• s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku,

• s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim zvýšením hladín transamináz v sére na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt ,

• počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a potom v pravidelných intervaloch. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu Gletorom ukončiť (pozri časť 4.8).

Gletor sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

V post-hoc analýze subtypov náhlejcievnej mozgovej príhody (NCMP) vykonanej u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) bol v porovnaní s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené riziko sa zaznamenalo zvlášť u pacientov, ktorí prekonali hemoragickú NCMP alebo lakunárny infarkt pri vstupe do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu nejasný, a preto sa pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo

Tak ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, aj atorvastatín môže mať v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu, myozitídu a myopatiu, ktoré môžu prejsť do rabdomyolýzy, čo je potenciálne živoť ohrozujúci stav, ktorý je charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10‑krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou:

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne u pacientov s predispozíciou pre vznik rabdomyolýzy.

Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:

• porucha funkcie obličiek,

• hypotyreóza,

• pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie,

• pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou statínmi alebo fibrátmi,

• pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva alkoholu,

• u starších pacientov (vo veku > 70 rokov) sa má zvážiť nutnosť takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy,

• situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa riziko súvisiace s liečbou musí zvážiť oproti možným prínosom a možnému riziku. Odporúča sa prísne klinické monitorovanie. Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

Stanovenie hladín kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá zisťovať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek možná alternatívna príčina zvýšenia hladín CK, keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

Počas liečby

• Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom choroby alebo horúčkou.

• Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom, musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú signifikantne zvýšené (> 5‑krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

• Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca ak sú hodnoty CK zvýšené na  5‑krát ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.

• Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym monitoringom.

• Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu hodnôt CK (> 10‑krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

Súbežná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní atorvastatínu s určitými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súbežnom užívaní gemfibrozilu a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu, telapreviru alebo kombinácie tipranaviru/ritonaviru. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby.

V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasnéprerušenie liečby atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Pri užívaní statínov, najmä pri dlhodobej liečbe boli hlásené výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Vyskytujúce sa prejavy zahŕňajú dyspnoe, neproduktívny kašeľ, a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, úbytok hmotnosti a horúčka).

Ak je podozrenie na vznik intersticiálneho ochorenia pľúc, liečba statínmi sa má prerušiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako trieda liečiv zvyšujú hladinu glukózy v krvi a niektorí pacienti s vysokým rizikom pre diabetes mellitus v budúcnosti, môžu dosiahnuť takú hladinu hyperglykémie, ktorá bude vyžadovať klasickú diabetickú liečbu. Toto riziko je však prekonané znížením vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Rizikoví pacienti (hladina glukózy nalačno 5.6 až 6.9 mmol/L, BMI<30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia) sa majú sledovať klinicky aj biochemicky v súlade s národnými požiadavkami.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u pediatrickej populácie nebola stanovená (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa súbežnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4(napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť nižšiamaximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.

Induktory CYP3A4

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr. efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinokrifampínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli nižšie (asi o 25 %) pri súbežnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom, než pri podávaní každého lieku samostatne.

Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súbežným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

Digoxín

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva

Súbežné podávanie Gletoru s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu warfarínom, súbežné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu protrombínového času asi o 1,7 sekundy, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby atorvastatínom a dostatočne často stanovovať počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola spojená s krvácaním, ani so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovacia schéma	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Zmena AUC&	Klinické odporúčanie#
tipranavir 500 mg BID/ ritonavir 200 mg BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg na 1. deň, 10 mg na 20. deň	↑ 9,4‑násobok	V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, neprekročte 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické monitorovanie týchto pacientov.
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	↑ 8,7‑násobok
lopinavir 400 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	↑ 5,9‑násobok	V prípadoch, kde súbežné podávanie s atorvastatínom je nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 20 mg, sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
klaritromycín 500 mg BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	↑ 4,4‑násobok
sachinavir 400 mg BID/ ritonavir 300 mg BID od 5. ‑ 7. dňa, zvýšenie na 400 mg BID na 8. deň, 5. ‑ 18. deň, 30 min po dávke atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	↑ 3,9‑násobok	V prípadoch, kde je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné sa odporúčajú nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu vyšších ako 40 mg sa odporúča klinické monitorovanie týchto pacientov.
darunavir 300 mg BID/ ritonavir 100 mg BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 3,3‑násobok
itrakonazol 200 mg OD, 4 dni	40 mg SD	↑ 3,3‑násobok
fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,5‑násobok
fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	↑ 2,3‑násobok
nelfinavir 1 250 mg BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	↑ 1,7‑násobok^	Žiadne osobitné odporúčania
grapefruitová šťava, 240 ml OD*	40 mg, SD	↑ 37 %	Súčasný príjem veľkých množstiev grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa neodporúča.
diltiazem 240 mg OD, 28 dní	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začatí liečby diltiazemom alebo po úprave dávky diltiazemu sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.
erytromycín 500 mg QID, 7 dní	10 mg, SD	↑ 33 %^	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
amlodipín 10 mg, SD	80 mg, SD	↑ 18 %	Žiadne osobitné odporúčania.
cimetidín 300 mg QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ menej ako 1 %^	Žiadne osobitné odporúčania.

antacidová suspenzia hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého, 30 ml QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	↓ 35 %^	Žiadne osobitné odporúčania.
efavirenz 600 mg OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	↓ 41 %	Žiadne osobitné odporúčania.
rifampín 600 mg OD, 7 dní (podávaný súbežne)	40 mg, SD	↑ 30 %	Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa simultánne súbežné podávanie atorvastatínu s rifampínom spolu s klinickým monitorovaním.
rifampín 600 mg OD, 5 dní (samostatné dávky)	40 mg, SD	↓ 80 %
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní	40 mg, SD	↑ 35 %	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.
fenofibrát 160 mg OD, 7 dní	40 mg, SD	↑ 3 %	Odporúča sa nižšia začiatočná dávka a klinické monitorovanie týchto pacientov.

^& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1‑násobok = žiadna zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

^# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5‑násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu.

Zvýšenie sa označuje ako “↑”, pokles ako “↓”.

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka; BID (bis in die) = dvakrát denne; QID (quater in die) = štyrikrát denne.

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súbežne podávaných liekov

Atorvastatín a dávkovacia schéma	Súbežne podávaný liek
	Liek/Dávka (mg)	Zmena v AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	digoxín 0,25 mg OD, 20 dní	↑ 15 %	Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite monitorovaní.
40 mg OD počas 22 dní	perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - noretindrón 1 mg - etinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Žiadne osobitné odporúčania.
80 mg OD počas 15 dní	* fenazón, 600 mg, SD	↑ 3 %	Žiadne osobitné odporúčania.

^& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

* Súbežné podávanieopakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je označené ako “↑”, pokles ako “↓”

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Pediatrická populácia

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Gletor je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé hlásenia o kongenitálnych anomáliách po vnútromaternicovej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy.Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Gletor nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba Gletorom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducichreakcií nesmú ženy užívajúce Gletor dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gletor má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo 16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín voči 7 311 užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií, 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej konvencie:časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Infekcie a nákazy:

Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.

Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, nárast telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy

Menej časté: nočné mory, insomnia.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.

Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.

Zriedkavé: porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus.

Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka.

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.

Zriedkavé: cholestáza.

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, vyrážka, pruritus, alopécia.

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída zahŕňajúca multiformný erytém, Stevensov‑Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov, bolesť chrbta.

Menej časté:bolesť krku, svalová únava.

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celková nevoľnosť, asténia, bolesť na hrudi, periférny edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy v krvi.

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG‑CoA reduktázy sa u pacientov liečených atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG‑CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10‑násobok hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Pri užívaní niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

• sexuálna dysfunkcia,

• depresia,

• výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, zvlášť pri dlhodobej terapii (pozri časť 4.4),

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť na prítomnosti alebo absencii rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi nalačno ≥5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Pediatrická populácia

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých.V súčasnosti sú v pediatrickej populácii len obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Gletorom nie je k dispozícii. Pri predávkovaní sa má pacient liečiť symptomaticky a v prípade potreby sa má začať podporná liečba. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Vzhľadom na rozsiahlu väzbu atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši jeho vylučovanie z organizmu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov, inhibítory HMG‑CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG‑CoA reduktázy, enzýmu, ktorý určuje rýchlosť syntézy cholesterolu a je zodpovedný za premenu 3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov, vrátane cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol sú v pečeni zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňované do plazmy, ktorou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) vznikajú z VLDL a sú katabolizované hlavne receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje hladiny cholesterolu v plazme a sérové koncentrácie lipoproteínov v plazme inhibíciou HMG‑CoA reduktázy a následne biosyntézu cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL‑receptorov na povrchu buniek, čo má za následok urýchlenie vychytávania a katabolizácie LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL‑receptorov spojené s priaznivou zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL‑C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na hypolipidemickú liečbu.

V štúdiách skúmajúcich vzťah medzi dávkou a účinkom sa preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentráciu celkového-C (30 %‑46 %), LDL‑C (41 %‑61 %), apolipoproteínu B (34 %‑50 %) a triglyceridov (14 %‑33 %), pričom vyvoláva variabilné zvýšenie hladín HDL‑C a apolipoproteínu A1 . Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL‑C a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému percentuálnemu zníženiu LDL‑C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov (REVERSAL) u pacientov s ischemickým ochorením srdca sa posudzoval účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie.

V tejto randomizovanej, dvojito‑zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) ‑ 0,4 %(p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL‑C oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL‑ C oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového cholesterolu TC o 34,1 % (pravastatín: ‑ 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov TG o 20 % (pravastatín: ‑ 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: ‑ 22,0 %, p < 0,0001).

Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL‑C o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné NS). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerancie obidvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v tejto štúdii nezisťoval.Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov (atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom (infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.

Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne ischemické ochorenie srdca (ICHS) bol hodnotený pomocou randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 – 79 rokov, bez predchádzajúceho infarktu myokardu (IM) alebo liečenej anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ≥ 55 rokov, fajčenie, diabetes, pozitívna rodinná anamnéza ICHS u príbuzných prvého stupňa, TC:HDL-C > 6, ischemické ochorenie dolných končatín, hypertrofia ľavej srdcovej komory, predchádzajúca cerebrovaskulárna príhoda, špecifické abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria. U všetkých zaradených pacientov nebolo odhadované riziko prvej kardiovaskulárnej príhody považované za vysoké.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď režimom založeným na amlodipíne alebo na atenolole) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n=5 168) alebo placebo (n=5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívnehorizikabol nasledovný:

Príhoda	Zníženie relatívneho rizika (%)	Počet príhod (atorvastatín vs. placebo)	Zníženie absolútneho rizika1 (%)	p-hodnota
Fatálna ICHS plus nefatálny IM	36%	100 vs. 154	1,1%	0,0005
Celkový počet kardiovaskulárnych príhod a revaskularizácií	20%	389 vs. 483	1,9%	0,0008
Všetky koronárne príhody	29%	178 vs. 247	1,4%	0,0006
1 Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,3 roka. ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita neboli signifikantne znížené (185 vs. 212 príhod, p=0,17 a 74 vs. 82 príhod, p=0,51). Analýzou podskupín podľa pohlavia (81 % mužov a 19 % žien) sa pozoroval pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale tento účinok nemohol byť stanovený u žien pravdepodobne v dôsledku malého počtu príhod v ženskej podskupine. Celková a kardiovaskulárna mortalita bola číselne vyššia u žien (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale tieto údaje nedosiahli štatistickú významnosť. Zaznamenala sa významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby

v úvode štúdie. Primárny sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM) bol signifikantne znížený atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom ("Hazard ratio" HR 0,47 (0,32 - 0,69),

p = 0,00008), ale nie u pacientov liečených atenololom (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne ochorenie bol tiež hodnotený v randomizovanej dvojito zaslepenej multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientov s diabetes mellitus II. typu, vo veku 40 - 75 rokov, bez kardiovaskulárneho ochorenia v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U všetkých pacientov bol prítomný aspoň jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenzia, fajčenie, retinopatia, mikroalbuminúria a makroalbuminúria.

Pacientom sa podával buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n=1 428), alebo placebo (n=1 410), medián doby sledovania bol 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol nasledovný:

¹Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

ICHS = ischemické ochorenie srdca, AIM = akútny infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronárny bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánna transluminálna koronárna angioplastika), CMP = cievna mozgová príhoda

Nezistil sa rozdiel účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, veku alebo východiskových hodnôt LDL-C.

Zaznamenal sa priaznivý trend v podiele celkovej mortality v prospech atorvastatínu (82 úmrtí v skupine užívajúcej placebo vs. 61 úmrtí v skupine liečenej atorvastatínom, p=0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín cholesterolu (SPARCL) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemického ochorenia srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL-C na začiatku sledovania bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL‑ C počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl (1,9 mmol/l) () a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znížil riziko primárne sledovaného parametra fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V “post‑hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %, p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo medzi skupinamipodobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 – 9,82).

• Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Pediatrická populácia

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 6 ‑ 17 rokov

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l sa uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu. Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1. Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ≥ 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet. Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo 4. týždni cieľovú hodnotu LDL‑C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre toleroval.

Priemerné hodnoty LDL‑C, TC, VLDL‑C a Apo B sa znížili v 2. týždni u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL‑C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientovvo veku 10 ‑ 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 ‑ 17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC‑L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL‑C, triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná dosiahnutá hladina LDL‑C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 ‑ 6,26 mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 ‑ 9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov

dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u pediatrických pacientov porovnávajúca atorvastatín s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 ‑ 18 rokov ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné zníženie hladiny LDL‑C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2 – Pediatrická populácia).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) sa objavia v priebehu 1‑2 hodín. Rozsah absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť je asi 12 % a systémová dostupnosť aktívneho inhibítora HMG‑CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť sa pripisuje presystémového klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri tzv. „first-pass metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín sa viaže na plazmatické bielkoviny z ≥ 98 %.

Biotransformácia

Atorvastatín sa metabolizuje cytochrómom P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta‑oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou.V podmienkach in vitroje inhibícia HMG‑CoA reduktázy orto‑ a parahydroxylovanými metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Atorvastatín sa primárne vylučuje predovšetkým žlčou po hepatálnom a/alebo extrahepatálnom metabolizme. Nezdá sa však, že by atorvastatín podliehal významnej enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín. Vďaka aktívnym metabolitom je polčas inhibičnej aktivity voči HMG‑CoA reduktáze približne 20‑30 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších pacientov.

Pediatrická populácia

V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 ‑ 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ≥ 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL‑C ≥ 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL‑C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o‑hydroxyatorvastatínu.

Pohlavie

Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie C_maxa o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

Porucha funkcie obličiek

Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

Porucha funkcie pečene

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16‑násobne u C_maxa asi 11‑násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“ stupeň B Childovej‑Pughovej klasifikácie“).

Polymorfizmus SLOC1B1

Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG‑CoA reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4‑násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in vitro testov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 ‑ 11‑násobku AUC_0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol (E 421)

Mikrokryštalická celulóza

Uhličitan vápenatý (E 170)

Povidón (typ K‑30)

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumlaurylsulfát

Koloidný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety

Hydroxypropylmetylcelulóza 6 cP (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Blistre (OPA‑Al‑PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 filmom obalených tabliet pri všetkých silách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gletor 10 mg : 31/0759/09-S

Gletor 20 mg : 31/0760/09-S

Gletor 40 mg : 31/0761/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.11.2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 31.7.2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2014