Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/00254-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Glucophage1000 mg prášok na perorálny roztok vo vreckách

metformíniumchlorid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek,

s osobitným dôrazom na informácie o vzniku laktátovej acidózy, uvedené v časti upozornenia

a opatrenia.

Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľasa dozviete:

1. Čo je Glucophagea na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Glucophage

3. Ako užívať Glucophage

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Glucophage

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Glucophagea na čo sa používa

Čo je Glucophage

Glucophageobsahuje metformín, liek na liečbu cukrovky. Patrí do skupiny liečiv, ktoré sa nazývajú biguanidy.

Inzulín je hormón, produkovaný podžalúdkovou žľazou, ktorý podporuje vychytávanie glukózy (cukru) z krvi do orgánov vášho tela. Vaše telo využíva glukózu na tvorbu energie alebo ju ukladá pre budúce využitie.

Ak máte cukrovku, vaše telo nie je schopné vytvárať dostatočné množstvo inzulínu alebo nevie správne využívať už vytvorený inzulín. To spôsobuje vysokú koncentráciu glukózy vo vašej krvi. Glucophage pomáha znížiť koncentráciu glukózy vo vašej krvi čo najbližšie k normálnym hodnotám.

Ak ste dospelý a máte nadváhu, dlhodobé užívanie Glucophagevám tiež pomôže znížiť riziko komplikácií spojených s cukrovkou. Glucophagepomáha udržiavať stabilnú váhu alebo ju mierne znižuje.

Na čo sa Glucophage používa

Glucophagesa používa na liečbu pacientov trpiacich cukrovkou 2. typu (tiež nazývaná od inzulínu nezávislá cukrovka), u ktorých diétne opatrenia a cvičenie nestačí na udržanie normálnej koncentrácie glukózy v krvi. Používa sa najmä u pacientov s nadváhou.

Dospelí môžu užívať Glucophagesamotný alebo spolu s inými liekmi na liečbu cukrovky (lieky podávané ústami alebo inzulín).

Deti staršie ako 10 rokov a dospievajúci môžu užívať Glucophagesamotný alebo spolu s inzulínom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Glucophage

Neužívajte Glucophage

ak ste alergický na metformín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),

• ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami (hodnota glomerulárnej filtrácie nižšia ako

45 ml/min),

• ak máte nekontrolovanú cukrovku, napr. s veľmi vysokou hladinou glukózy v krvi, s napínaním na vracanie, vracaním, dehydratáciou, prudkým poklesom telesnej hmotnosti alebo ketoacidózou. Ketoacidóza je stav, počas ktorého sa v krvi hromadia látky nazývané ketóny a ktorá môže viesť ku vzniku diabetickej pre-kómy. Medzi príznaky patrí bolesť žalúdka, rýchle a hlboké dýchanie, ospalosť alebo nezvyčajný ovocný zápach dychu.

• ak ste stratili priveľa vody z organizmu (dehydratácia), napríklad pri dlhotrvajúcej alebo závažnej hnačke, alebo keď ste vracali niekoľkokrát za sebou. Dehydratácia môže spôsobiť problémy s obličkami, a tak zvýšiť riziko laktátovej acidózy (pozri nižšie ,,Upozornenia a opatrenia“).

• ak máte závažnú infekciu, napríklad infekciu postihujúcu vaše pľúca, priedušky alebo obličky. Ťažká infekcia môže spôsobiť problémy s obličkami, a tak zvýšiť riziko laktátovej acidózy (pozri nižšie ,,Upozornenia a opatrenia“).

• ak sa liečite na zlyhanie srdca alebo ste nedávno prekonali srdcový infarkt, máte závažné problémy s krvným obehom (ako napr. šok) alebo dýchacie ťažkosti. To môže viesť k nedostatočnému zásobeniu tkanív kyslíkom, a tým k zvýšeniu rizika laktátovej acidózy (pozri nižšie ,,Upozornenia a opatrenia“).

• ak pijete veľké množstvo alkoholu.

Ak sa vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, povedzte to svojmu lekárovi predtým, než začnete užívať tento liek.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak

• sa chystáte podstúpiť röntgenové vyšetrenie alebo iné zobrazovacie vyšetrenie vyžadujúce si podanie jódovej kontrastnej látky do krvného obehu,

• sa chystáte na veľký chirurgický výkon.

Určitý čas pred a po vyšetrení alebo operácii nesmiete Glucophageužívať. Váš lekár rozhodne, či potrebujete počas tohto obdobia náhradnú liečbu. Je dôležité, aby ste presne dodržali pokyny svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Prosím, všimnite si nasledovné informácie o osobitnom riziku vzniku laktátovej acidózy.

Glucophagemôže spôsobiť veľmi zriedkavú, ale veľmi závažnú komplikáciu, ktorá sa nazýva laktátová acidóza a vzniká najmä vtedy, ak vaše obličky nepracujú správne. Riziko vzniku laktátovej acidózy je zvýšené tiež pri nekontrolovanej cukrovke, dlhodobom hladovaní alebo príjme alkoholu, nedostatku telesných tekutín (dehydratácia) spôsobenom ťažkou hnačkou alebo vracaním, problémoch s pečeňou a inými zdravotnými stavmi, pri ktorých je telo nedostatočne zásobené kyslíkom (napr. akútne závažné srdcové ochorenia).

Je pre vás dôležité, aby ste dodržiavali všetky pokyny týkajúce sa užívania tohto lieku, diéty a pravidelného telesného cvičenia, pretože takto môžete znížiť riziko vzniku laktátovej acidózy.

Začiatok laktátovej acidózy môže byť nenápadný a príznaky môžu byť nešpecifické ako je

vracanie, bolesť brucha (abdominálna bolesť) so svalovými kŕčmi, celkový pocit slabosti s ťažkou únavou a problémy s dýchaním. Ďalšími príznakmi sú znížená telesná teplota a tep. Ak sa tieto príznaky u vás prejavia, musíte okamžite vyhľadať lekársku pomoc, pretože laktátová acidóza môže viesť ku kóme. Okamžite prestaňte užívať Glucophage a ihneď kontaktujte lekára alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Glucophageužívaný samostatne nespôsobuje hypoglykémiu (koncentrácia glukózy v krvi je priveľmi nízka). Ak však užívate Glucophage spolu s inými liekmi na liečbu cukrovky, ktoré môžu vyvolať hypoglykémiu (ako sú sulfonylurey, inzulín, meglitinidy), existuje riziko hypoglykémie. Ak pociťujete príznaky hypoglykémie, napríklad slabosť, závrat, zvýšené potenie, zrýchlený pulz srdca, poruchy zraku a problémy s koncentráciou, je vhodné zjesť alebo vypiť niečo s obsahom cukru.

Iné lieky a Glucophage

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak vám musí byť podaná injekcia s jódovou kontrastnou látkou do krvného obehu, napríklad pri röntgenovom alebo inom zobrazovacom vyšetrení, musíte prestať užívať Glucophage na určitý čas pred a po (najmenej 48 hodín)vyšetrení (pozri vyššie „Poraďte sa so svojím lekárom, vyššie“).

Oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledovných liečiv súbežne s Glucophage.

Možno budete potrebovať častejšie kontroly koncentrácie glukózy v krvi alebo vám váš lekár upraví dávkovanie Glucophage:

• diuretiká (používané na odstránenie vody z vášho tela zvýšením tvorby moču),

• beta₂-agonisty ako salbutamol alebo terbutalín (používané na liečbu astmy),

• kortikosteroidy (používané na liečbu širokého spektra ochorení, napríklad ťažké zápaly kože alebo astmy),

• iné lieky používané na liečbu cukrovky.

Glucophage a jedlo a nápoje

Nepite alkohol, ak užívate tento liek. Alkohol zvyšuje riziko laktátovej acidózy, najmä ak máte problémy s pečeňou alebo ak ste podvyživený. Týka sa to tiež liekov, ktoré obsahujú alkohol.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva budete na liečbu cukrovky potrebovať inzulín. Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Tento liek sa neodporúča, ak dojčíte alebo plánujete dojčiť svoje dieťa.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Glucophagesamotný nespôsobuje hypoglykémiu (koncentrácia glukózy v krvi je priveľmi nízka). To znamená, že neovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Opatrnosť je však potrebná, ak užívate Glucophagespolu s inými liekmi na liečbu cukrovky, ktoré môžu spôsobiť hypoglykémiu (napríklad deriváty sulfonylureu, inzulín, meglitinidy). Príznaky hypoglykémie sú slabosť, závraty, zvýšené potenie, zrýchlený srdcový pulz, poruchy zraku a problémy s koncentráciou. Neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, ak začnete tieto príznaky pociťovať.

Glucophage prášok na perorálny roztok obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu.

Ak máte fenylketonúriu (zriedkavá dedičná porucha, pri ktorej vaše telo nedokáže spracovať fenylalanín), Glucophage prášok na perorálny roztok vám môže uškodiť. Oznámte to svojmu lekárovi skôr, než začnete užívať tento liek.

3. Ako užívať Glucophage

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Glucophagenedokáže nahradiť prínosy zdravého životného štýlu. Pokračujte v dodržiavaní diétnych opatrení, ktoré vám odporučil lekár a pravidelne cvičte.

Odporúčaná dávka

Použitie u detí a dospievajúcich

Deti od 10 rokov a dospievajúci zvyčajne začínajú liečbu s 500 mg alebo 850 mg Glucophage

jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 2000 mg podávaná v 2 alebo 3 rozdelených dávkach. Liečba detí vo veku 10 až 12 rokov sa odporúča iba na špeciálny pokyn lekára, keďže skúsenosti s liečbou v tejto vekovej skupine sú obmedzené.

Dospelí zvyčajne začínajú liečbu s 500 mg alebo 850 mg Glucophagedvakrát alebo trikrát denne. Maximálna denná dávka je 3000 mg rozdelená do 3 dávok.

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek a hodnotou glomerulárnej filtrácie (GRF) medzi

45 a 60 ml/min je začiatočná dávka 500 mg alebo 850 mg Glucophage raz denne. Maximálna denná dávka je 1000 mg rozdelená do 2 dávok. Funkciu obličiek je potrebné dôkladne monitorovať (každé 3 až 6 mesiacov).

Ak si podávate aj inzulín, váš lekár vám povie, ako začať užívať Glucophage.

Sledovanie

• Váš lekár vám bude pravidelne robiť krvné testy na hladinu glukózy a prispôsobí dávku Glucophage koncentrácii glukózy vo vašej krvi. Pravidelne sa informujte u svojho lekára. Je to obzvlášť dôležité u detí a dospievajúcich alebo ak ste starší človek.

• Minimálne raz ročne vám váš lekár skontroluje funkcie obličiek. Častejšie kontroly budete potrebovať, ak ste starší pacient alebo vaše obličky nepracujú normálne.

Ako užívať Glucophage

Užite Glucophages jedlom alebo po jedle. Vyhnete sa tak vedľajším účinkom, ktoré postihujú vaše trávenie.

Vysypte prášok do pohára a pridajte 150 ml vody, aby ste si pripravili číry až mierne zakalený roztok. Vypite roztok ihneď po pripravení. Ak je to potrebné, roztok zamiešajte.

Ak užívate jednu dávku denne, užite ju ráno (raňajky).

Ak užívate dve dávky denne, užite ich ráno (raňajky) a večer (večera).

Ak užívate tri dávky denne, užite ich ráno (raňajky), na obed (obed) a večer (večera).

Ak máte po určitom čase dojem, že je účinok Glucophagepriveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak užijete viac Glucophage , ako máte

Ak ste užili viac Glucophage, ako ste mali, môže u vás vzniknúť laktátová acidóza. Príznaky laktátovej acidózy sú nešpecifické ako je vracanie, bolesť brucha (abdominálna bolesť) so svalovými kŕčmi, celkový pocit slabosti s ťažkou únavou, problémy s dýchaním. Ďalšími príznakmi sú znížená telesná teplota a tep. Ak sa tieto príznaky u vás prejavia, musíte okamžite vyhľadať lekársku pomoc, pretože laktátová acidóza môže viesť ku kóme. Okamžite prestaňte užívať Glucophage a ihneď kontaktujte lekára alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Glucophage

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je veľmi zriedkavý vedľajší účinok (môže postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb), ale predstavuje závažnú komplikáciu, ktorá vzniká najmä vtedy, ak vaše obličky nepracujú správne. Príznaky laktátovej acidózy sú nešpecifické ako je vracanie, bolesť brucha (abdominálna bolesť) so svalovými kŕčmi, celkový pocit slabosti s ťažkou únavou a problémy s dýchaním. Ďalšími príznakmi sú znížená telesná teplota a tep. Ak sa tieto príznaky u vás prejavia, musíte okamžite vyhľadať lekársku pomoc, pretože laktátová acidóza môže viesť ku kóme. Okamžite prestaňte užívať Glucophage a ihneď kontaktujte lekára alebo navštívte najbližšiu nemocnicu.

Funkcia pečene

Nezvyčajné výsledky pečeňových testov alebo hepatitída (zápal pečene, ktorý môže spôsobiť únavu, stratu chuti do jedla, zníženie telesnej hmotnosti, s alebo bez zožltnutia pokožky alebo očného bielka) je veľmi zriedkavý vedľajší účinok (môže postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb).

Ak sa to stane, ukončite liečbu Glucophagea okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

Tráviace problémy

Tráviace problémy ako pocit nevoľnosti (napínanie na vracanie), vracanie, hnačka, bolesť brucha (abdominálna bolesť) a strata chuti do jedla, sú veľmi časté vedľajšie účinky (môže postihovať viac ako 1 z 10 osôb).

Tieto vedľajšie účinky sa najčastejšie vyskytujú na začiatku liečby s Glucophage. Pomáha, ak užívate liek vo viacerých denných dávkach a ak užívate Glucophages jedlom alebo hneď po jedle. Keď príznaky pretrvávajú, prestaňte Glucophageužívať a informujte svojho lekára.

Časté vedľajšie účinky (môže postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

Zmeny chuti.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môže postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• kožné reakcie ako sčervenenie kože (erytém), svrbenie alebo svrbiaca vyrážka (žihľavka),

• nízka koncentrácia vitamínu B₁₂ v krvi.

Deti a dospievajúci

Obmedzené údaje ukázali, že vedľajšie účinky u detí a dospievajúcich sú povahou a závažnosťou podobné vedľajším účinkom hláseným u dospelých pacientov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Glucophage

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. Ak je liekom Glucophageliečené dieťa, odporúča sa rodičom a opatrovníkom dozerať na liečbu.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Neužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na vrecku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Glucophageobsahuje

• Liečivo je metformíniumchlorid. Každé vrecko obsahuje 1000 mg metformíniumchloridu, čo zodpovedá 780 mg metformínu.

• Ďalšie zložky sú draselná soľ acelsulfámu, aspartám (E951), bezvodá kyselina citrónová, erytritol, kukuričný škrob, pullulan PI-20.

Ako vyzerá Glucophagea obsah balenia

Glucophage1000 mg je prášok na perorálny roztok vo vreckách; prášok je biely a bez vône.

Každé balenie obsahuje 30 alebo 60 vreciek s jednou dávkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Merck Santé s.a.s., 37 rue Saint Romain, Lyon, Francúzsko

Výrobca

Merck S.L., Poligono Merck, 08100 Mollet del Valles (Barcelona), Španielsko

alebo

Merck Santé s.a.s., 2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, Francúzsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Cyprus	Glucophage
Česká republika	Glucophage
Fínsko	Glucophage
Francúzsko	Glucophage
Grécko	Glucophage
Írsko	Glucophage
Taliansko	Glucophage
Malta	Glucophage
Portugalsko	Risidon
Slovenská republika	Glucophage
Španielsko	Dianben
Veľká Británia	Glucophage

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2015.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/00254-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Glucophage 1000 mg prášok na perorálny roztok vo vreckách

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každé vrecko obsahuje 1000 mg metformíniumchloridu, čo zodpovedá 780 mg metformínu.

Pomocná látka so známym účinkom: aspartám.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálny roztok.

Biely prášok bez vône.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus 2. typu, hlavne u obéznych pacientov, keď diéta a cvičenie nevedú k adekvátnej kontrole glykémie.

 U dospelých sa môže Glucophagepoužiť ako monoterapia, alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom.

 U detí vo veku viac ako 10 rokov a u dospievajúcich sa môže Glucophage použiť ako monoterapia alebo v kombinácii s inzulínom.

Použitie metformínu ako lieku prvej voľby u obéznych dospelých pacientov s diabetom 2. typu po zlyhaní diéty, znižuje výskyt diabetických komplikácií (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Monoterapia a kombinácia s inými perorálnymi antidiabetikami

Zvyčajná počiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchloridu 2 alebo 3-krát denne, podaná počas jedla alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch môže byť dávka upravená na základe výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu.

Pacienti, ktorí užívajú vysoké dávky metformíniumchloridu (2 až 3 g denne), môžu užívať namiesto dvoch dávok Glucophage500 mg jednu dávku Glucophage1000 mg.

Najvyššia odporúčaná dávka metformíniumchloridu je 3 g denne, podaná v troch rozdelených dávkach.

Ak plánujete prechod z iného perorálneho antidiabetika: ukončite liečbu pôvodným liekom a začnite liečbu metformínom vo vyššie uvedenej dávke.

Kombinácia s inzulínom

Metformín a inzulín je možné v liečbe kombinovať, aby sa dosiahla lepšia kontrola glykémie. Metformíniumchlorid sa podáva vo zvyčajnej počiatočnej dávke 500 mg alebo 850 mg 2 alebo 3-krát denne, zatiaľ čo dávkovanie inzulínu sa prispôsobí na základe výsledkov vyšetrení glykémie.

Starší pacienti

Vzhľadom na možnosť zníženia funkcie obličiek u starších pacientov je potrebné dávkovanie metformínu prispôsobiť podľa výsledkov vyšetrenia renálnych funkcií. Pravidelné hodnotenie renálnych funkcií je nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Metformín môžu užívať pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek stupeň 3a (klírens kreatinínu

[CrCl] 45 – 59 ml/min, alebo odhadovaná hodnota glomerulárnej filtrácie [eGFR]

45 – 59 ml/min/1,73m²) iba v prípade, že netrpia iným ochorením, ktoré by zvyšovalo riziko laktátovej acidózy a s následnou úpravou dávkovania:

Počiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchloridu raz denne.

Maximálna denná dávka je 1000 mg, rozdelená do 2 dávok. Funkciu obličiek je potrebné dôkladne monitorovať (každých 3 až 6 mesiacov).

Ak dôjde k poklesu CrCl pod 45 ml/min alebo eGFR pod 45 ml/min/1,73m², musí sa liečba okamžite ukončiť.

Pediatrická populácia

Monoterapia a kombinácia s inzulínom

• Glucophage sa môže podávať deťom starším ako 10 rokov a dospievajúcim.

• Zvyčajná počiatočná dávka je 500 mg alebo 850 mg metformíniumchloridu raz denne, podaná počas alebo po jedle.

Po 10 až 15 dňoch môže byť dávka upravená na základe výsledkov glykémie. Postupné zvyšovanie dávky môže zlepšiť gastrointestinálnu toleranciu. Najvyššia odporúčaná denná dávka metformíniumchloridu je 2 g, rozdelená do 2 alebo 3 dávok.

Spôsob podávania

Prášok sa má vysypať do pohára a pridať 150 ml vody, aby vznikol priehľadný až mierne opalescenčný roztok. Roztok sa má užiť hneď po príprave. Ak je to potrebné, roztok sa môže zamiešať.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na metformín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Diabetická ketoacidóza, diabetická pre-kóma.

• Mierne (stupeň 3b) a závažné zlyhanie funkcie obličiek alebo obličková dysfunkcia (klírens kreatinínu (CrCl) ˂ 45 ml/min, alebo eGFR ˂ 45 ml/min/1,73m²).

• Akútne ochorenia, ktoré môžu potenciálne ovplyvniť renálne funkcie ako: dehydratácia, závažná infekcia, šok.

• Ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu (predovšetkým akútne alebo zhoršujúce sa chronické ochorenie), napr. dekompenzované srdcové zlyhanie, respiračné zlyhanie, nedávny infarkt myokardu, šok.

• Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je veľmi zriedkavá, ale závažná (bez poskytnutia okamžitej liečby vysoká mortalita) metabolická komplikácia, ktorá môže nastať pri akumulácii metformínu. Prípady laktátovej acidózy u pacientov užívajúcich metformín boli hlásené predovšetkým u diabetikov s poškodenou funkciou obličiek alebo s akútnym zhoršením obličkových funkcií. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať stavom s možnosťou poškodenia funkcie obličiek, napr. v prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie) alebo pri zahájení antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby a pri začatí liečby pomocou nesteroidných antiflogistík (NSAID). Pri týchto uvedených akútnych ochoreniach je potrebné metformín dočasne vysadiť.

Aby sa predišlo vzniku laktátovej acidózy je potrebné vziať do úvahy aj ďalšie súvisiace rizikové faktory ako je zle kontrolovaný diabetes, ketóza, dlhodobé hladovanie, nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia a ďalšie stavy spojené s hypoxiou (ako je dekompenzované srdcové zlyhanie, akútny infarkt myokardu (pozri časť 4.3).

Riziko laktátovej acidózy sa musí vziať do úvahy v prípade výskytu nešpecifických príznakov ako sú svalové kŕče, tráviace poruchy ako je abdominálna bolesť a ťažká asténia. Pacientov je treba informovať, aby pri objavení týchto príznakov okamžite kontaktovali svojho lekára, predovšetkým v prípade, ak predtým liečbu metformínom dobre tolerovali.

Metformín je potrebné aspoň dočasne vysadiť, kým sa situácia neobjasní. Ďalšie podávanie metformínu je treba individuálne posúdiť s ohľadom na pomer prínosu a rizika a taktiež na funkciu obličiek.

Diagnóza

Pre laktátovú acidózu je charakteristické acidotické dyspnoe, abdominálna bolesť a hypotermia s následnou kómou. Diagnostické laboratórne nálezy sú: pokles pH krvi, hladina laktátu v plazme nad 5 mmol/l, zvýšená aniónová medzera a pomer laktát/pyruvát. V prípade laktátovej acidózy musí byť pacient okamžite hospitalizovaný (pozri časť 4.9).

Lekár musí pacienta upozorniť na riziko a príznaky laktátovej acidózy.

Renálne funkcie

Keďže sa metformín vylučuje obličkami, klírens kreatinínu (tento sa dá stanoviť z koncentrácie sérového kreatinínu použitím Cockcroft-Gaultovho vzorca) alebo eGRF sa má určiť pred začatím liečby a pravidelne počas liečby:

• najmenej raz ročne u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami,

• najmenej dva až štyrikrát ročne u pacientov s klírensom kreatinínu na dolnej hranici normy a u starších pacientov.

V prípade, že hodnota CrCl je ˂ 45 ml/min, (eGFR ˂ 45 ml/min/1,73m²) je metformím kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Znížená funkcia obličiek u starších pacientov je častá a asymptomatická. Zvláštnu pozornosť treba venovať situáciám, v ktorých môže dôjsť k zhoršeniu funkcie obličiek, napríklad v prípade dehydratácie alebo pri zahájení antihypertenzívnej alebo diuretickej liečby a liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID).

V takýchto prípadoch sa pred začatím liečby taktiež odporúča skontrolovať renálne funkcie.

Srdcové funkcie

U pacientov so srdcovým zlyhaním je väčšie riziko hypoxie a renálnej insuficiencie. Pacienti so stabilným chronickým srdcovým zlyhaním môžu užívaťmetformín iba vtedy, ak sa pravidelne monitorujú ich srdcové a renálne funkcie.

U pacientov s akútnym a nestabilným srdcovým zlyhaním je metformím kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Podávanie jódových kontrastných látok

Intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok pri rádiologických vyšetreniach môže viesť k renálnemu zlyhaniu. To môže spôsobiť kumuláciu metformínu a zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy. Užívanie metformínu u pacientov s hodnotou eGFR > 60 ml/min/1,73m² pred vyšetrením alebo počas vyšetrenia sa musí prerušiťa nesmie sa pokračovaťnajmenej počas 48 hodín od skončenia vyšetrenia, a to iba v prípade po vyšetrení renálnych funkcií a overení, že nedošlo k ich ďalšiemu zhoršeniu (pozri časť 4.5).

U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (hodnota eGFR medzi 45 a 60 ml/min/1,73m²) je potrebné užívanie metformínu prerušiť 48 hodín pred podaním jódových kontrastných látok.

Po 48 hodinách po podaní jódových kontrastných látok je potrebné zhodnotiť renálne funkcie a liečba metformín sa môže opäť obnoviť iba v prípade, že nedošlo k ich ďalšiemu zhoršeniu (pozri časť 4.5).

Chirurgické výkony

Liečbu metformínom treba prerušiť 48 hodín pred plánovaným chirurgickým výkonom v celkovej, spinálnej alebo epidurálnej anestézii. V liečbe sa smie pokračovať najskôr 48 hodín po chirurgickom výkone alebo po návrate na perorálnu stravu, iba v prípade normálnej renálnej funkcie.

Pediatrická populácia

Diagnóza diabetes mellitus 2. typu musí byť potvrdená skôr, ako sa začne liečba metformínom. Počas kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich jeden rok sa nezistil žiaden vplyv metformínu na rast a pubertu, ale nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch. Z tohto dôvodu sa u detí liečených metformínom, najmä u predpubertálnych detí, odporúča pozorné sledovanie vplyvu metformínu na tieto parametre.

Deti vo veku 10 až 12 rokov

Iba 15 detí vo veku 10 až 12 rokov bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií s deťmi

a s dospievajúcimi. Špeciálna pozornosť sa má venovať predpisovaniu metformínu deťom od 10 do 12 rokov, hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu sa u týchto detí nelíšila od účinnosti a bezpečnosti u starších detí a dospievajúcich.

Ďalšie upozornenia:

Všetci pacienti majú pokračovať vo svojej diéte s pravidelným rozdelením príjmu sacharidov počas dňa. Pacienti s nadváhou majú pokračovať v redukčnej diéte.

Zvyčajné laboratórne vyšetrenia na sledovanie diabetu je potrebné vykonávať pravidelne.

Metformín samotný nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri jeho užívaní v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylurey alebo meglitinidy).

Glucophageprášok na perorálny roztok obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. Odporúča sa zvážiť túto skutočnosť pred začiatkom liečby u pacientov s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežne sa neodporúča užívať:

Alkohol:

Akútna intoxikácia alkoholom zvyšuje riziko laktátovej acidózy, najmä v prípade hladovania, malnutrície alebo hepatálnej insuficiencie. Vyhýbajte sa konzumácii alkoholu alebo užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.

Jódové kontrastné látky:

Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže spôsobiť renálne zlyhanie a následné hromadenie metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy.

Užívanie metformínu u pacientov s hodnotou eGFR > 60 ml/min/1,73m² pred vyšetrením alebo počas vyšetrenia sa musí prerušiťa nesmie sa pokračovaťnajmenej počas 48 hodín od skončenia vyšetrenia, a to iba v prípade po vyšetrení renálnych funkcií a overení, že nedošlo k ich ďalšiemu zhoršeniu (pozri časť 4.4).

U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (hodnota eGFR medzi 45 a 60 ml/min/1,73m²) je potrebné užívanie metformínu prerušiť 48 hodín pred podaním jódových kontrastných látok.

Po 48 hodinách po podaní jódových kontrastných látok je potrebné zhodnotiť renálne funkcie a liečba metformín sa môže opäť obnoviť iba v prípade, že nedošlo k ich ďalšiemu zhoršeniu.

Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:

Lieky s vnútornou hyperglykemickou aktivitou (napr. glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), a sympatomimetiká):

Môže byť potrebné vykonávať častejšie glykemické kontroly, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, upravte dávkovanie metformínu počas liečby uvedenými liekmi a po jej skončení.

Diuretiká, najmä kľučkové diuretiká:

Môžu zvyšovať riziko laktátovej acidózy v dôsledku možnosti zníženia renálnych funkcií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.

Obmedzené množstvo údajov o používaní metformínu u gravidných žien nepoukazuje na zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít.

Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, na pôrod alebo na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, diabetes sa neodporúča liečiť metformínom, ale na udržanie hladiny glukózy v krvi čo najbližšej k fyziologickým hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.

Laktácia

Metformín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u dojčených novorodencov/detí. Keďže je dostupné limitované množstvo údajov, dojčenie počas liečby metformínom sa neodporúča. Pri rozhodovaní či prerušiť dojčenie je potrebné zohľadniť prínos dojčenia a možné riziko nežiaduceho účinku na dieťa.

Fertilita

Podávanie metformínu potkanom v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela, nemalo žiaden vplyv na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a teda nemá vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je však potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní metformínu v kombinácii s inými antidiabetickými liekmi (napr. sulfonylurey, inzulín alebo meglitinidy).

4.8 Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sú najčastejšími nežiaducimi reakciami nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne ustúpia. Na zabránenie ich vzniku sa odporúča užívať metformín v dvoch alebo troch denných dávkach a postupne zvyšovať dávky.

Počas liečby metformínom sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie.

Ich frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥1/100, <1/10; menej časté ≥1/1 000, <1/100; zriedkavé ≥ 1/10 000, ≤ 1/1000; veľmi zriedkavé < 1/10 000.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé:laktátová acidóza (pozri časť 4.4).

Zníženie absorpcie vitamínu B₁₂s poklesom sérových hladín počas dlhodobej liečby metformínom.

Odporúča sa zvážiť túto etiológiu v prípade, že pacient má megaloblastickú anémiu.

Poruchy nervového systému

Časté:porucha chuti.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté: gastrointestinálne poruchy ako nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla. Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov sa spontánne upravia. Na zabránenie vzniku týchto ťažkostí sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3 denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť gastrointestinálnu znášanlivosť lieku.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé:izolované hlásenia abnormalít funkcií pečeňových testov alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po prerušení liečby metformínom.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi zriedkavé: kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.

Pediatrická populácia

V publikovaných a postmarketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách na limitovanej pediatrickej populácii vo veku 10 - 16 rokov, liečenej počas 1 roka sa hlásené nežiaduce účinky povahou a závažnosťou podobali nežiaducim účinkom hláseným u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala ani pri dávkach do 85 g metformíniumchloridu, hoci laktátová acidóza sa za takýchto okolností vyskytla. Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je urgentný stav a pacient musí byť hospitalizovaný. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá znižujúce hladinu glukózy v krvi, biguanidy.

ATC kód: A10BA02

Mechanizmus účinku

Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu glykémiu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevyvoláva hypoglykémiu.

Metformín môže pôsobiť pomocou 3 mechanizmov:

• znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,

• zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy,

• spomalením vstrebávania glukózy v črevách.

Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu posôbením na glykogénsyntetázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doteraz známych typov membránových prenášačov glukózy (GLUTs).

Farmakodynamické účinky

V klinických skúšaniach je užívanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy alebo ju mierne znižuje.

Nezávisle od účinku na glykémiu má metformín u ľudí priaznivé vplyvy na lipidový metabolizmus. Tento vplyv bol preukázaný pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s diabetom 2. typu.

Analýza výsledkov pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní diéty dokázala:

• významný pokles absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov/1000 pacientorokov) oproti skupine liečenej diétou (43,3 prípadov na 1000 pacientorokov), p = 0,0023, a oproti skupinám liečených kombináciou sulfonylurey a inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov na 1000 pacientorokov), p = 0,0034;

• významný pokles absolútneho rizika s diabetom súvisiacej mortality: metformín 7,5 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 12,7 prípadov na 1000 pacientorokov, p = 0,017;

• významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov na 1000 pacientorokov, oproti diéte samotnej 20,6 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám kombinovanej terapie sulfonylurea a inzulín v monoterapii 18,9 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,021);

• významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov na 1000 pacientorokov, diéta samotná 18 prípadov na 1000 pacientorokov (p=0,01).

Prínos klinickej účinnosti metformínu používaného ako liek druhej voľby v kombinácii so sulfonylureou nie je dokázaný.

Kombinácia metformínu s inzulínom sa použila u vybraných pacientov s diabetom 1. typu, no klinický prínos tejto kombinácie sa formálne nepotvrdil.

Pediatrická populácia

Kontrolované klinické štúdie na limitovanej pediatrickej populácii vo veku 10 – 16 rokov liečenej

1 rok preukázali v kontrole glykémie podobnú odpoveď, aká bola pozorovaná u dospelých pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnej dávke tablety metformíniumchloridu sa dosiahne maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) približne za 2,5 hodiny (t_max). Absolútna biologická dostupnosť metformíniumchloridovej tablety 500 mg alebo 850 mg je u zdravých jedincov približne 50 - 60 %. Neabsorbovaná frakcia zistená v stolici po perorálnom podaní bola 20 - 30 %.

Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.

Pri odporúčaných dávkovacích schémach metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne počas 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach neprekročili maximálne plazmatické hladiny metformínu (C_max) 5 μg/ml, ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo znižuje rozsah absorpcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po perorálnom podaní 850 mg tablety sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % pokles AUC (plocha pod krivkou) a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

So zreteľom na C_maxa AUC u zdravých sýtych jedincov sa dokázalo, že prášok na perorálny roztok metformíniumchloridu je bioekvivalentný 500 mg tablete metformíniumchloridu.

Distribúcia

Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Najvyššia hladina v krvi je nižšia než v plazme a maximum sa dosiahne približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie. Priemerný distribučný objem ( Vd) sa pohyboval medzi 63 až 276 l.

Biotransformácia

Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia

Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodiny. Pri poškodení funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predĺži, čo vedie k zvýšeným koncentráciám metformín v plazme.

Charakteristiky v špecifických skupinách pacientov

Poškodenie obličiek

Dostupné údaje týkajúce sa pacientov s miernou renálnou insuficienciou sú nedostatočné a v tejto podskupine sa nedá spoľahlivo určiť systémovú expozíciu metformínu na rozdiel od subjektov s normálnymi renálnymi funkciami. Preto je treba prispôsobiť dávkovanie s prihliadnutím na klinickú účinnosť/znášanlivosť (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Štúdia s jednorazovou dávkou: Po podaní jednorazových dávok 500 mg metformínu vykazovali pediatrickí pacienti podobný farmakokinetický profil, aký bol pozorovaný u zdravých dospelých pacientov.

Štúdia s opakovaným podávaním: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovanom podávaní 500 mg dvakrát denne počas 7 dní pediatrickým pacientom bola maximálna plazmatická koncentrácia

(C_max) znížená o približne 33 % a systémová expozícia (AUC0-t) približne o 40 %, v porovnaní s dospelými, ktorí dostávali 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka bola individuálne titrovaná na základe kontroly glykémie, majú tieto údaje iba obmedzený klinický význam.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Draselná soľ acesulfámu

Aspartám (E951)

Bezvodá kyselina citrónová

Erytritol

Kukuričný škrob

Pullulan PI-20

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok vo vreckách z papiera/hliníka/polyetylénu s nízkou hustotou.

Balenie po 30 alebo 60 vreciek s jednou dávkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Santé s.a.s., 37 rue Saint Romain, Lyon, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0491/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01.10.2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.10.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2015