Príloha č.2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/07915

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

GRAZAX

(75 000 SQ-T, perorálny lyofilizát)

Štandardizovaný extrakt alergénov trávového peľu z timotejky lúčnej (Phleum pratense)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívaťváš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je GRAZAX a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete GRAZAX

3. Ako užívať GRAZAX

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať GRAZAX

6. Ďalšie informácie

1. Čo je Grazax a na čo sa používa

Grazax obsahuje extrakt alergénov trávového peľu. Grazax sa používa na liečbu nádchy a zápalu spojoviek vyvolaných trávovým peľom u dospelých pacientov a detí (starších ako 5 rokov).

Grazax pôsobí na alergické ochorenia zvýšením tolerancie voči trávovému peľu.

Deti sú na liečbu dôsledne vyberané lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou alergií u detí.

Pred liečbou Grazaxom lekár zhodnotí vaše alergické príznaky a urobí kožné prick testy alebo krvné vyšetrenie.

Odporúča sa, aby ste prvý perorálny lyofilizát užili pod lekárskym dohľadom. To umožňuje zistiť citlivosť každého pacienta na liečbu. Dáva vám to možnosť hovoriť s lekárom o možných vedľajších účinkoch.

Grazax predpisujú lekári so skúsenosťami s liečbou alergie.

2. Skôr ako užijete Grazax

Neužívajte Grazax:

• keď ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek zo zložiek perorálneho lyofilizátu,

• keď trpíte ochorením, ktoré postihuje imunitný systém,

• keď máte závažnú astmu (podľa hodnotenia vášho lekára),

• keď máte rakovinu,

• keď máte závažný zápal ústnej dutiny.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Grazaxu

• ak vám nedávno vytrhli zub alebo ste podstúpili inú formu chirurgického výkonu v ústach. Liečba Grazaxom sa v takomto prípade má prerušiť na 7 dní, aby sa ústna dutina mohla zahojiť,

• ak máte ťažkú alergiu na ryby,

• ak ste už v minulosti mali alergickú reakciu na injekčne podaný alergénový extrakt trávového peľu.

Použitie u detí

• pri vypadnutí zubu z mliečneho chrupu sa má liečba Grazom prerušiť na 7 dní, aby sa umožnilo hojenie v ústnej dutine,

• u detí s astmou, ktoré majú akútnu infekciu horných ciest dýchacích, sa má liečba dočasne prerušiť, až kým sa infekcia nevylieči.

Ak sa vás týka niečo z vyššie uvedeného, oznámte to svojmu lekárovi skôr, ako začnete užívať Grazax.

Nie sú skúsenosti s liečbou Grazaxom u starších pacientov (starších ako 65 rokov).

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Ak na príznaky alergie užívate iné lieky, ako sú antihistaminiká alebo kortikosteroidy, váš lekár by mal prehodnotiť používanie takýchto liekov.

Grazax a jedlo a nápoje

Jedlo a nápoje sa nesmú požívať 5 minút po užití tohto perorálneho lyofilizátu.

Tehotenstvo a dojčenie

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s používaním Grazaxu počas tehotenstva. Liečba Grazaxom sa nemá začínať počas tehotenstva. Ak otehotniete počas liečby, spýtajte sa svojho lekára, či je vhodné, aby ste pokračovali v liečbe.

V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s používaním Grazaxu počas dojčenia. Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčatá.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Sami zodpovedáte za posúdenie svojej schopnosti viesť vozidlo alebo vykonávať presnú prácu. Účinky a vedľajšie účinky tohto lieku môžu ovplyvniť túto schopnosť. Opis týchto účinkov na nachádza v iných častiach tejto písomnej informácie. Podľa pokynov si teda prečítajte všetky informácie v tejto písomnej informácii.

Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Liečba Grazaxom nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

3. Ako užívať Grazax

Vždy užívajte Grazax presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jeden perorálny lyofilizát denne. Na dosiahnutie najlepšieho účinku začnite užívať perorálne lyofilizáty 4 mesiace pred očakávaným začiatkom sezóny trávového peľu.

Odporúča sa v liečbe pokračovať po dobu 3 rokov.

Použitie u detí a dospelých

Grazax je perorálny lyofilizát. Pred manipuláciou s perorálnym lyofilizátom sa presvedčte, či máte suché ruky. Perorálne lyofilizáty užívajte takto:

1. Odtrhnite pásik označený trojuholníkmi na vrchu balenia perorálneho lyofilizátu.

2. Odtrhnite štvorček z balenia perorálneho lyofilizátu podľa perforovaných čiar.

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" name="3" align="bottom" width="251" height="163" border="0">

3. Perorálny lyofilizát nevytláčajte cez fóliu. Poškodilo by to perorálny lyofilizát, pretože sa ľahko láme. Namiesto toho zahnite označený roh a fóliu stiahnite.

4. Opatrne vyberte perorálny lyofilizát z fólie a ihneď ho užite.

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" name="Obrázek1" align="bottom" width="241" height="150" border= "0">

5. Perorálny lyofilizát vložte pod jazyk. Nechajte ho tam niekoľko sekúnd, kým sa nerozpustí. Počas prvej minúty neprehĺtajte. Najmenej 5 minút nejedzte ani nepite.

Ak užijete viac Grazaxu, ako máte

Ak ste užili priveľa perorálnych lyofilizátov Grazax, môžete pocítiť alergické príznaky, vrátane lokálnych príznakov v ústach a hrdle. Ak pocítite závažné príznaky, okamžite vyhľadajte lekára alebo nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Grazax

Ak ste zabudli užiť perorálny lyofilizát, užite ho neskôr počas dňa. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku perorálneho lyofilizátu.

Ak prestanete užívať Grazax

Ak nebudete užívať tento liek podľa predpisu, liečba nemusí byť účinná. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky môžu byť alergickou reakciou na alergén, ktorým sa liečite. Vo väčšine prípadov vedľajšie účinky pretrvávajú od minút až po hodiny po užití perorálneho lyofilizátu a vymiznú v rámci jedného týždňa po začiatku liečby.

Ukončite užívanie Grazaxu a ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo nemocnicu, ak pocítite niektorý z nasledovných príznakov:

• rýchly opuch tváre, úst alebo hrdla

• ťažkosti s prehĺtaním

• ťažkosti s dýchaním

• žihľavka

• zmeny hlasu

• zhoršenie existujúcej astmy

• závažné ťažkosti

Ďalšie možné vedľajšie účinky

Veľmi časté ( môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):

• nachladnutie

• svrbenie v ústach

• pocit dráždenia hrdle

Časté ( môžu postihnúť menej ako 1 z 10 ľudí):

• bolesť hlavy

• pocit mravenčenia alebo necitlivej kože, úst alebo jazyka

• svrbenie očí alebo uší

• zápal očí, nosa alebo úst

• príznaky astmy, dýchavičnosť, kašeľ alebo kýchanie

• sucho v ústach

• ťažkosti v nose, upchatý nos alebo výtok z nosa

• opuch napríklad pier alebo jazyka

• pľuzgiere alebo iné ťažkosti v ústach, na jazyku alebo v hrdle

• bolesti brucha alebo ťažkosti, hnačka, pocit choroby, vracanie

• bušenie srdca

• svrbenie súvisiace napríklad s vyrážkou, žihľavkou alebo ekzémom

• únava

• nepríjemné pocity na hrudníku alebo bolesť

• horúčka

Menej časté (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 ľudí):

• pocit rýchleho, prudkého alebo nepravidelného tlkotu srdca

• opuchnutie lymfatických uzlín

• závrat

• zmeny chuti, znížená chuť do jedla

• červené, podráždené alebo opuchnuté oči, slzenie

• zachrípnutie

• stiahnuté, začervenané alebo necitlivé hrdlo, bolestivé prehĺtanie

• zväčšené mandle

• alergická reakcia

• začervenanie alebo bolesť v ústach, sucho v ústach, opuch podnebia v ústach

• pľuzgier na perách, zápal pier

• rozšírené slinné žľazy alebo zvýšené slinenie

• opuch alebo bolesť ďasien

• zápal žalúdočnej sliznice, opakované vracanie prehltnutej potravy

• pocit horúčavy, pocit nepohodlia

• pocit cudzieho telesa v krku

• začervenanie kože, návaly horúčavy

• opuch tváre alebo hrdla

Zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 1 000 ľudí):

• zúženie dolných dýchacích ciest

Podráždené oči, bolesť v uchu, pľuzgier na perách, rozšírenie slinných žliaz, začervenané hrdlo, začervenanie kože, alergická reakcia a bolesti na hrudníku boli častejšie hlásené u detí ako u dospelých.

Ak máte závažné vedľajšie účinky, vyhľadajte svojho lekára, ktorý odporučí lieky proti alergii, ktoré potrebujete, napr. antihistaminiká.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Grazax

Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Grazax po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a škatuli po skratke EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Ďalšie informácie

Čo Grazax obsahuje

Liečivo je SQ štandardizovaný extrakt alergénov trávového peľu z timotejky lúčnej (Phleum pratense). Aktivita perorálneho lyofilizátu je vyjadrená použitím SQ-T* jednotky. Aktivita jedného perorálneho lyofilizátu je 75 000 SQ-T.

* [Štandardizované jednotky kvality tablety (SQ-T)]

Ďalšie zložky sú želatína (rybí zdroj), manitol a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Grazax a obsah balenia

Biely až sivobiely okrúhly perorálny lyofilizát označený vyrazeným znakom na jednej strane.

Hliníkové pretlačovacie balenia so snímateľnou hliníkovou fóliou vo vonkajšej papierovej škatuľke. Každý blister obsahuje 10 perorálnych lyofilizátov. Dostupné sú nasledovné veľkosti balenia: 30 (3x10), 90 (9x10) alebo 100 (10x10) perorálnych lyofilizátov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

ALK-Abelló A/S

Bøge Allé 6-8

DK-2970 Hørsholm

Dánsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji 2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/07915

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

GRAZAX

75 000 SQ-T, perorálny lyofilizát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Štandardizovaný extrakt alergénov trávového peľu z timotejky lúčnej (Phleum pratense) 75 000 SQ-T* v perorálnom lyofilizáte.

* [Štandardizované jednotky kvality tablety (SQ-T)]

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálny lyofilizát.

Biely až sivobiely okrúhly perorálny lyofilizát označený vyrazeným znakom na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba rinitídy a konjunktivitídy vyvolanej trávovým peľom u dospelých a detí (starších ako 5 rokov) s klinicky relevantnými príznakmi a diagnostikovaných pozitívnym kožným prick testom a/alebo špecifickým IgE testom na trávový peľ.

Deti majú byť pre túto liečbu starostlivo vyberané (pozri časť 4.2).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka pre dospelých a pre deti (staršie ako 5 rokov) je jeden perorálny lyofilizát (75 000 SQ-T) denne. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s imunoterapiou Grazaxom u detí (mladších ako 5 rokov) a starších pacientov (starších ako 65 rokov).

Liečbu Grazaxom môžu začať iba lekári so skúsenosťami s liečbou alergických ochorení.

Deti a dospievajúci

Na liečbu detí majú mať lekári skúsenosti s liečbou alergických ochorení u detí a pacienti majú byť starostlivo vybraní s ohľadom na očakávaný stupeň účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časť 5.1).

Spôsob podávania

Z dôvodu možnosti diskusie pacienta s lekárom o nežiaducich a možných účinkov lieku sa odporúča užiť prvý perorálny lyofilizát pod lekárskym dohľadom (20-30 minút).

Pokiaľ sa počas prvej sezóny trávového peľu nepozoruje relevantné zlepšenie príznakov, nie je indikácia na pokračovanie liečby.

Odporúča sa pokračovať v liečbe Grazaxom po dobu 3 rokov. K dispozícii sú údaje o 3-ročnej terapii a 2-ročnom následnom pozorovaní dospelých pacientov.

Nie sú dostupné údaje o liečbe Grazaxom u detí počas sezóny trávového peľu.

Klinický účinok počas prvej sezóny trávového peľu sa očakáva, ak sa liečba začne najmenej 4 mesiace pred začiatkom sezóny trávového peľu. Ak sa liečba začne 2-3 mesiace pred sezónou, môže sa dosiahnuť tiež určitý účinok.

Grazax je perorálny lyofilizát. Perorálny lyofilizát sa má vybrať z pretlačovacieho balenia suchými prstami a vložiť pod jazyk, kde sa rozpustí.

Približne 1 minútu sa nemá prehĺtať. Počas nasledujúcich 5 minút sa nemá požívať jedlo ani nápoje.

Perorálny lyofilizát sa má užiť okamžite po otvorení pretlačovacieho balenia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok (úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1).

Malignita alebo systémové ochorenie postihujúce imunitný systém, napr. autoimúnne ochorenia, imunokomplexové choroby alebo ochorenia na imunitnú nedostatočnosť.

Zápalové stavy v ústnej dutine so závažnými príznakmi, ako je orálny lichen planus s ulceráciami alebo závažnou orálnou mykózou.

Pacienti s nekontrolovanou alebo závažnou astmou (dospelí: FEV₁ < 70% prisudzovanej hodnoty po adekvátnej farmakologickej liečbe; deti: FEV₁ < 80% predpovedanej hodnoty po náležitej farmakologickej liečbe), nemajú byť liečení imunoterapiou Grazaxom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade orálneho chirurgického výkonu, vrátane extrakcie zubu a vypadnutia mliečneho zubu u detí, sa má liečba Grazaxom prerušiť na 7 dní, aby sa umožnilo zahojenie ústnej dutiny.

U detí, ktoré majú astmu a súčasne akútnu infekciu horných ciest dýchacích, sa má dočasne liečba prerušiť, kým sa infekcia nevylieči.

Počas liečby Grazaxom je pacient vystavený alergénu, ktorý spôsobuje alergické príznaky. Počas liečby preto možno očakávať predovšetkým mierne až stredne závažné lokálne alergické reakcie. Ak u pacienta nastanú významné lokálne nežiaduce reakcie z liečby, má sa zvážiť protialergická liečba (napr. antihistaminikami).

Na základe postmarketingových skúseností boli zriedkavo hlásené závažné systémové reakcie, preto je na začiatku liečby dôležitý lekársky dozor.

Nástup systémových príznakov môže zahŕňať sčervenanie, intenzívne svrbenie dlaní a chodidiel a ostatných častí tela (ako pri žihľavke). Môže sa tiež prejaviť pocit horúčavy, celkové ťažkosti a agitácia/anxiozita. V prípade závažných systémových reakcií, angioedému, ťažkostí s prehĺtaním, dýchacích ťažkostí, zmeny hlasu, hypotenzie alebo pri pocite plnosti hrdla je potrebné okamžite vyhľadať lekára. V takýchto prípadoch sa má natrvalo ukončiť liečba, pokiaľ lekár nerozhodne inak. Ak u pacientov so súčasnou astmou dôjde ku zhoršeniu jej príznakov, liečba sa má ukončiť a treba okamžite konzultovať s lekárom jej pokračovanie.

U pacientov, ktorí už mali systémovú reakciu na trávovú subkutánnu imunoterapiu, môže byť zvýšené riziko závažnej reakcie na Grazax. Začiatok liečby Grazaxom sa má dôsledne zvážiť a má sa zabezpečiť dostupnosť prostriedkov na liečbu prípadných reakcií na liečbu.

Závažné alergické reakcie sa môžu liečiť adrenalínom. Účinky adrenalínu sa môžu zosilniť u pacientov liečených tricyklickými antidepresívami a/alebo inhibítormi monoaminoxidázy (IMAO) s možnými fatálnymi následkami: toto sa má vziať do úvahy pred začatím špecifickej imunoterapie.

Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti súbežnej liečby Grazaxom a vakcinácie. Vakcináciu možno vykonať bez prerušovania liečby Grazaxom po lekárskom vyšetrení celkového zdravotného vzťahu pacienta.

Grazax obsahuje želatínu získanú z rýb. Dostupné údaje nenaznačujú zvýšené riziko alergických reakcií u ťažkých alergikov na ryby. Pri začatí liečby Grazaxom u týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba symptomatickými antialergikami (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy a/alebo stabilizátory heparinocytov) môže zvyšovať úroveň tolerancie pacienta na imunoterapiu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o možných rizikách súbežnej imunoterapie s inými alergénmi počas liečby Grazaxom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním Grazaxu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali zvýšené riziko pre plod. Liečba Grazaxom sa nemá začínať počas gravidity. Ak sa počas liečby stanoví gravidita, liečba môže pokračovať po vyhodnotení celkového stavu pacientky (vrátane funkcie pľúc) a reakcií na predchádzajúce podávanie Grazaxu. U pacientok s existujúcou astmou sa odporúča dôkladné sledovanie počas gravidity.

Laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o používaní Grazaxu počas laktácie. Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčatá.

Fertilita

Neexistujú žiadne klinické údaje so zreteľom na fertilitu pre použitie Grazaxu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liečba Grazaxom nemá žiadny alebo iba zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

V skúšaniach skúmajúcich liečbu Grazaxom 75 000 SQ-T denne u dospelých, detí a dospievajúcich pacientov, 56% pacientov, ktorí dostávali Grazax, hlásili nežiaduce účinky počas prvých 3 mesiacov liečby. Počet pacientov, ktorí hlásili nežiaduce reakcie sa výrazne znížil počas ďalšej liečby.

Veľmi často hlásené nežiaduce reakcie u dospelých, detí a dospievajúcich pacientov so sezónnou alergickou rinokonjunktivitídou vyvolanou trávovým peľom a liečených Grazaxom boli lokálne alergické reakcie v ústnej dutine, ktoré boli zväčša mierne až stredne závažné. U väčšiny pacientov sa tieto reakcie začali v skorom štádiu liečby, trvali minúty až hodiny po každom užití Grazaxu a mali tendenciu spontánne vymiznúť počas 1 až 7 dní.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov je založená na údajoch z kontrolovaných klinických štúdií skúmajúcich Grazax u dospelých a pediatrických pacientov so sezónnou alergickou rinokonjunktivitídou vyvolanou trávovým peľom, vrátane pacientov s miernou až stredne závažnou existujúcou astmou vyvolanou trávovým peľom.

Nežiaduce reakcie sú rozdelené do skupín na základe frekvencie podľa MedDRA konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé

(>1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ak u pacienta nastanú významné nežiaduce účinky liečby, má sa zvážiť protialergická liečba.

Na základe postmarketingových skúseností boli zriedkavo hlásené závažné systémové reakcie, preto je na začiatku liečby dôležitým opatrením lekársky dozor (pozri časť 4.2 a 4.4).

V prípade závažných systémových reakcií, angioedému, ťažkostí s prehĺtaním, dýchacích ťažkostí, zmeny hlasu, pri hypotenzii alebo pri pocite plnosti hrdla je potrebné okamžite vyhľadať lekára. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť, pokiaľ lekár neodporučí inak.

Pediatrická populácia

Celkovo bol profil nežiaducich účinkov u detí a dospievajúcich liečených Grazaxom podobný ako u dospelých.

Nezávažná systémová alergická reakcia, podráždenie očných spojiviek, ušný diskomfort, erytém hltana, pľuzgiere na perách, rozšírené slinné žľazy, erytém a bolesť na hrudníku patria do skupiny s vyššou frekvenciou výskytu ( časté) u detí a dospievajúcich ako je uvedené v tabuľke vyššie. Nežiaduce účinky boli väčšinou mierne až stredne závažné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách I. fázy boli dospelí pacienti s alergiou na trávový peľ vystavení dávkam až

1 000 000 SQ-T. Údaje o expozícii dávkam presahujúcim odporučenú dennú dávku 75 000 SQ-T u detí nie sú dostupné.

Ak sa užijú dávky vyššie, ako je odporúčaná denná dávka, riziko vedľajších účinkov sa môže zvýšiť, vrátane rizika systémových reakcií alebo závažných lokálnych reakcií. V prípade závažných reakcií ako je angioedém, ťažkostí s prehĺtaním, dýchacích ťažkostí, zmeny hlasu alebo pri pocite plnosti hrdla je potrebné okamžité lekárske vyšetrenie. Takéto reakcie sa majú liečiť náležitou symptomatickou medikáciou.

V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť, pokiaľ lekár neurčí inak.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergénov, trávový peľ.

ATC kód: V01AA02

Mechanizmus účinku

Špecifická imunoterapia alergénmi je opakované podanie alergénov alergickým pacientom s cieľom aktivovať imunomodulačné mechanizmy a dosiahnuť trvalé zmiernenie symptómov a zníženú potrebu liekov a zlepšenie kvality života počas následnej expozície pôvodným alergénom.

Denné podávanie Grazaxu dospelým pacientom po dobu troch rokov ovplyvnilo ochorenie trvalým efektom po ukončení kompletnej terapie (účinok bol potvrdený počas 1 a 2 ročného následného pozorovania). Rozsah účinku sa menil počas 5 sezón s vrcholom v druhej sezónne a možnou tendenciou s postupným znižovaním od 3 do 5 sezóny ( 1 dodatočná liečebná sezóna + 2 následné sezóny bez liečby, pozri tabuľku nižšie). Zmena v liečebnom účinku nasledovala po zmene expozície trávového peľu. Avšak nedá sa v súčasnosti stanoviť, či zníženie expozície trávového peľu je vysvetlením pre možnú tendenciu postupného zníženia liečebného účinku, ktorý sa prejavil v 3-5 sezóne.

Grazax sa používa na liečbu pacientov so špecifickou alergiou spôsobenou trávovým peľom prejavujúcou sa ako rinitída a rinokonjunktivitída.

Cieľom farmakodynamického účinku je imunitný systém. Zámerom je vyvolať imunitnú reakciu proti alergénom, ktorými je liečený pacient. Úplný a presný mechanizmus účinku vzhľadom na klinický účinok špecifickej imunoterapie nie je úplne objasnený a zadokumentovaný. Liečba Grazaxom preukázala indukciu systémovej kompetitívnej reakcie protilátok na trávový peľ, čo indukovalo zvýšenie špecifického IgG₄ počas 3 rokov liečby. Po 2 rokoch bez liečby Grazaxom zvýšenie špecifického IgG₄ pretrvávalo. Klinický význam týchto nálezov nebol potvrdený.

Klinická účinnosť u dospelých pacientov

V placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej multinárodnej štúdii sa účinnosť Grazaxu podávaného jedenkrát denne vyhodnocovala u 634 dospelých pacientov s rinokonjunktivitídou vyvolanou trávovým peľom. 72% pacientov malo pozitívne kožné prick testy na jeden alebo viacero alergénov než trávový peľ. Účinnosť bola hodnotená na základe priemerného denného príznaku rinokonjunktivitídy a skóre medikácie počas jednej sezóny trávového peľu. Liečba sa začala najmenej 16 týždňov pred predpokladaným začiatkom prvej sezóny trávového peľu a pokračovala počas celého roka.

Účinnosť a bezpečnosť Grazaxu sa počas sezóny trávového peľu nezisťovala u pacientov s významnými alergickými príznakmi spôsobenými inými alergénmi než trávový peľ.

Výsledky 3-ročnej dennej liečby Grazaxom (1.-3. rok) a 2 ročného následného pozorovania (4-5 rok) sú nasledovné:

Primárne parametre účinnosti 1. – 5. rok

	Liečba 1.rok	Liečba 2.rok	Liečba 3.rok	Následné sledovanie 4. rok	Následné sledovanie 5. rok
Počet jedincov v celom analyzovanom súboreA
Grazax	282	172	160	142	137
Placebo	286	144	127	115	104
Skóre príznaku rinokonjunktivitídy B
Grazax: priemer (medián)	2,85 (2,6)	2,40 (1,94)	2,56 (2,04)	2,68 (2,27)	2.56 (2.18)
Placebo: priemer (medián)	4,14 (3,8)	3,76 (3,45)	3,59 (3,23)	3,63 (3,27)	3.40 (3.15)
Rozdiel v priemeroch
Absolútny	1,29	1,36	1,04	0,95	0.84
[CI 95%]	[0,90; 1,68]	[0,86; 1,86]	[0,52;1,56]	[0,40; 1,50]	[0.28; 1.41]
Relatívny ku placebu (%)	31%	36%	29%	26%	25%
[CI 95%]	[22%; 41%]	[23%; 49%]	[14%; 43%]	[11%; 41%]	[9%; 37%]
p-hodnota ANOVA	<0,0001	<0,0001	0,0001	0,0007	0.0037
Rozdiel v mediánoch
Absolútny	1,2	1,51	1,19	1,00	0.97
Relatívny ku placebu (%)	32%	44%	37%	31%	31%
Rhinoconjunktivitída - skóre medikácie C
Grazax: priemer (medián)	1,65 (1,0)	1,74 (0,46)	1,82 (0,82)	2,32 (1,23)	2.42 (1.62)
Placebo: priemer (medián)	2,68 (2,2)	3,19 (1,71)	3,04 (2,07)	3,25 (2,58)	3.04 (2.06)
Rozdiel v priemeroch
Absolútny	1,03	1,45	1,22	0,93	0.62
[CI 95%]	[0,63; 1,44]	[0,75; 2,16]	[0,52;1,92]	[0,14; 1,72]	[-0.15; 1.38]
Relatívny ku placebu (%)	39%	46%	40%	29%	20%
[CI 95%]	[24%; 54%]	[24%; 68%]	[17%; 63%]	[4%; 53%]	[-8%; 40%]
p-hodnota ANOVA	<0,0001	<0,0001	0,0007	0,0215	0.1136
Rozdiel v mediánoch
Absolútny	1,2	1,25	1,25	1,35	0.44
Relatívny ku placebu (%)	55%	73%	60%	52%	21%
A Štúdia bola pôvodne plánovaná ako jednoročná. Z pôvodne zaradených 634 jedincov bolo prvý rok ukončených 546. Štúdia bola predĺžená o dva roky liečby a dva roky sledovania po ukončení štúdie. Pri rozšírení bolo zaradených do štúdie 351 jedincov (74 do štúdie zaradení neboli, nakoľko boli už centrá uzavreté), a títo predstavovali reprezentatívnu podskupinu pôvodných 634 jedincov. Počet subjektov v analýzach sú všetci pacienti, ktorí vyplnili denník počas peľovej sezóny. B Skóre príznaku: Stredné skóre denného príznaku rinokonjuktivitídy pre každého jedinca v sezóne trávového peľu. Príznaky rinokonjunktivitídy zahŕňajú výtok z nosa, upchatý nos, kýchanie, svrbivý nos, pocit zrnitosti/červené/svrbivé oči a slzavé oči. Skóre bolo hodnotené v rozsahu 0-18, vysoká hodnota znamenala predĺžené závažné symptómy vo všetkých kategóriách. V štúdii 95 % všetkých záznamov bolo v hodnote 9 alebo nižšej. C Skóre medikácie: Stredné skóre medikácie rinokonjuktivitídy pre každého jedinca v sezóne trávového peľu. Na medikáciu bol použitý loratadín (6 bodov za tabletu), olopatidín očné kvapky (1,5 bodu za kvapku) ( iba 2-5 rokov), budezonid nosový sprej (1 bod za vstreknutie) a prednizón 5 mg (1,6 bodu za tabletu) . Skóre medikácie rinokonjunktivitídy bolo hodnotené v rozsahu 0-36, vysoká hodnota znamenala predĺženú potrebu vysokých dávok všetkých liekov, V štúdii 95 % všetkých záznamov bolo v hodnote nižšej ako 11.

Sekundárne parametre účinnosti 1. – 5. rok

	Grazax Priemer (Medián)	Placebo Priemer (Medián)	Absol. rozdiel Priemer [CI 95%]	Relat. rozdiel Diff.* [CI 95%]	p-hodnota ANOVA
liečba 1.rok
Počet subjektov A	282	286
Skóre kvality života B	1,03 (0,9)	1,40 (1,4)	0,37 [0,23; 0,50]	26% [16%; 36%]	<0,0001
Celkové hodnotenie C	82%	55%	27% [20%; 34%]	49% [36%; 63%]	<0,0001
Zdravé dni D	45% (40%)	33% (22%)	12% [8%; 17%]	38% [23%; 53%]	<0,0001
Percento pacientov s viac ako 50% zdravých dníD	40%	24%	16% [8%; 24%]	66% [34%; 98%]	<0,0001
liečba 2.rok
Počet subjektov A	172	144
Skóre kvality života B	0,85 (0,63)	1,26 (1,05)	0,41 [0,23; 0,59]	33% [18%; 49%]	<0,0001
Zdravé dni D	49,6% (47,5%)	33,4% (26,5%)	16,2% [9,4% -22,9%]	48% [28%; 69%]	<0,0001
Percento pacientov s viac ako 50% zdravých dníD	47,1%	28,5%	18,6% [7,5; 29,7]	65% [26%; 104%]	0,0008
Dni bez symptómov a medikácie F	45,8% (42,6%)	31,7% (24,1%)	14,2% [6,0%; 20,5%]	45% [19%; 65%]	<0,0001
liečba 3.rok
Počet subjektov A	160	127
Skóre kvality života B	0.78 (0.60)	1.01 (0.92)	0.23 [0.07;0.40]	23% [7%; 40%]	0.0058
Zdravé dni D	43.0% (41.0%)	30.4% (22.0%)	12.6% [5.6%; 19.7 %]	41% [18 %-65%]	0.0004
Percento pacientov s viac ako 50% zdravých dní DE	43%	24%	19% (pravdepodob.¤ 2,4 [1,4; 4,0])	79%	0,0011#
Dni bez symptómov a medikácie F	34,1% (26,6%)	24,1% (14,8%)	10,0% [3,3%;16,7%]	41,7% [14%;69%]	0,0035
nasledujúce sledovanie vo 4. roku
Počet subjektov A	142	115
Skóre kvality života B	0,82 (0,64)	1,07 (0,97)	0,25 [0,08;0,41]	23% [7%; 38%]	0,0041
Zdravé dni D	50,0% (51,9%)	38,1% (31,6%)	11,9% [4,4%;19,4%]	31% [12%;50%]	0,0020
Percento pacientov s viac ako 50% zdravých dní DE	53,1%	34,0%	19,1% (pravdepodob.¤ 2,2 [1,3; 3,7])	56%	0,0031#
Dni bez symptómov a medikácie F	35,2% (25,7%)	27,6% (17,2%)	7,6% [0,41-14,77]	27% [1%-54%]	0,0384
nasledujúce sledovanie v 5. roku
Počet subjektov A	137	104
Skóre kvality života B	0.69 (0.56)	0.85 (0.85)	0.16 [-0.01; 0.33]	19% [-2%; 38%]	0.0587
Zdravé dni D	49.7% (51.1%)	40.0% (32.9%)	9.74% [1.5%; 17.9%]	24% [3%; 52%]	0.0203
Percento pacientov s viac ako 50% zdravých dní DE	49.5%	35.0%	14.5% (odds ratio¤ 1.8 [1.1; 3.1])	41%	0.0280#
Dni bez symptómov a medikácie F	33.5% (25.9%)	28.0% (18.2%)	5.5% [-2.4%; 13.4%]	20% [-8%; 57%]	0.1737
* Diff = absolútny rozdiel / placebo ; ¤ pravdepodob. vynikajúcej kontroly; # p-hodnota pravdepodob A Štúdia bola pôvodne plánovaná ako jednoročná. Z pôvodne zaradených 634 jedincov bolo prvý rok ukončených 546. Štúdia bola predĺžená o dva roky liečby a dva roky sledovania po ukončení štúdie. Pri rozšírení bolo zaradených do štúdie 351 jedincov (74 do štúdie zaradení neboli, nakoľko boli už centrá uzavreté), a títo predstavovali reprezentatívnu podskupinu pôvodných 634 jedincov. Počet subjektov v analýzach sú všetci pacienti, ktorí vyplnili denník počas peľovej sezóny. BKvalita života sa posudzovala podľa dotazníka kvality života s rinokonjunktivitídou, ktorý zahŕňal 28 stavov limitujúcich aktivitu, problémy so spaním, symptómy nosové, očné, nie-nosové/očné, praktické problémy a emocionálne funkcie. Vyššie skóre odráža horšiu kvalitu života. Dotazník kvality života s rinokonjunktivitídou bol hodnotený v hodnotách 0-6, vysoká hodnota indikuje predĺžené a závažné ovplyvnenie. V štúdii 95 % všetkých záznamov bolo v hodnote 4 alebo nižšej. C Celkové vyhodnotenie: percentuálny podiel jedincov so zlepšením príznakov rinokonjunktivitídy počas liečebnej sezóny v porovnaní s predchádzajúcimi sezónami. D Zdravé dni: percentuálny podiel dní, keď jedinci nepoužili žiadnu núdzovú medikáciu a ich skóre príznaku nebolo vyššie ako 2. E V roku 3 a v následnom sledovaní v roku 2, analýza priemerov pravdepodobného počtu subjektov s viac ako 50 % zdravých dní počas odpovedajúcej peľovej sezóny. F Dni bez príznakov a liečby: percento dní, kedy jedinci nemali žiadne symptómy a neužívali žiadnu núdzovú medikáciu

Štatisticky významný účinok bol dokázaný pre každý hodnotený prejav rinokonjunktivitídy (výtok z nosa, upchatý nos, kýchanie, svrbivý nos, pocit zrnitosti/červené/svrbivé oči a slzavé oči).

V štúdiách s kratšou liečbou pred sezónou sa zistilo menšie zníženie príznakov a skóre medikácie; liečba Grazaxom približne 2 mesiace pred a počas sezóny trávového peľu mala za následok redukciu skóre príznakov o 16% (p=0,071) a redukciu skóre medikácie o 28% (p=0,047) (celý analyzovaný súbor).

Klinická účinnosť u detí

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa sledovala účinnosť Grazaxu u 5-16 ročných detí s/bez astmy s rinokonjunktivitídou vyvolanou trávovým peľom.

Pacienti boli liečení pred sezónou trávových peľov a počas celej sezóny.

Údaje účinnosti Grazaxu na rinokonjuktivitídu u detí sú uvedené nižšie.

Účinnosť u detí

	GRAZAX	Placebo	Absolútny rozdiel [CI 95%]	Relatívny rozdiel* (%) [CI 95%]	p-hodnota
Počet jedincov v celom anlyzovanom súbore	117	121
Primárne parametre
Skóre príznaku rinokonjunktivitídy A	2,18	2,80	0,62 [0,10; 1,15]	22% [4%; 38 %]	0,0215
Skóre medikácie rinokonjunktivitídy B	0,78	1,19	0,41	34%	0,0156
Základné sekundárne parametre
Skóre príznaku rinokonjunktivitídy A, vrchol sezóny trávového peľu	2,84	3,91	1,07 [0,32; 1,18]	27% [9%; 43%]	0,0059
Skóre medikácie rinokonjunktivitídy B, vrchol sezóny trávového peľu	0,87	2,40	1,53	64%	0,0013
Zdravé dni C	52%	42%	9% [1 %; 17 %]	22% [3 %; 45 %]	0,0225

A Skóre príznakov: Stredné skóre denných príznakov rinokonjunktivitídy každého jednotlivca v období sezóny trávového peľu. Príznaky rinokonjunktivitídy zahrňovali výtok z nosu, upchaný nos, kýchanie, svrbenie v nose, pocit piesku v očiach, začervenanie/svrbenie očí a slzenie. Parametrická analýza (druhou odmocninou transformované údaje), relatívny rozdiel spätne transformovaných upravených priemerov.

B Skóre liečby: stredné denné skóre liečby každého jednotlivca v období sezóny trávového peľu. Použitými liekmi boli loratadín tablety, levokabastín očná instilácia, budesonid nosový sprej a prednison tablety. Neparametrická analýza, relatívny rozdiel stredných hodnôt.

C Dobré dni: precento dní, keď jednotlivci neužili žiadnu liečbu a skóre príznakov nebolo vyššie ako 2. Parametrická analýza (netransformované údaje), relatívny rozdiel upravených parametrov.

*relatívny rozdiel = absolútny rozdiel / Placebo

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hlavná časť alergénov v Grazaxe sú polypeptidy a proteíny, o ktorých sa predpokladá, že sa rozštiepia na amínokyseliny a malé polypeptidy v tráviacej sústave a v tkanivách. Očakáva sa, že alergény z Grazaxu sa nebudú absorbovať do vaskulárneho systému v akomkoľvek významnom rozsahu. Preto neboli robené ani žiadne farmakokinetické štúdie na zvieratách alebo klinické štúdie skúmajúce farmakokinetický profil a metabolizmus Grazaxu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Konvenčné štúdie celkovej toxicity a reprodukčnej toxicity u myší neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V toxikologických štúdiách na psoch denné dávkovanie počas 52 týždňov sa spájalo s vaskulitídou / perivaskulitídou u psov, nie však u feniek. Nepredpokladá sa, že existuje riziko vzniku vaskulitídy / perivaskulitídy u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Želatína (rybí zdroj)

Manitol

Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové pretlačovacie balenia so snímateľnou hliníkovou fóliou vo vonkajšej papierovej škatuľke. Každý blister obsahuje 10 perorálnych lyofilizátov.

Veľkosti balenia: 30 (3x10) perorálnych lyofilizátov, 90 (9x10) perorálnych lyofilizátov a 100 (10x10) perorálnych lyofilizátov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ALK-Abelló A/S

Bøge Alle 6-8

DK- 2970 Hørsholm

Dánsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0456/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. novembra 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. septembra 2011

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2014