HOLOXAN 40 mg/ml

Príbalový leták
Súhrn údajov o lieku

Príbalový leták

PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 0978/2005

Písomná informácia pre používateľov

HOLOXAN 40 mg/ml

(Ifosfamidum)

Infúzny intravenózny roztok

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Baxter Oncology GmbH

Kantstraße 2

D-33790 Halle/Westfalen

Nemecko

Zloženie lieku

Liečivo: 1 injekčná liekovka Holoxan s 25 ml infúzneho intravenózneho roztoku obsahuje ifosfamidum
(ifosfamidu) 1 g (40 mg/ml)

1 injekčná liekovka Holoxan s 50 ml infúzneho intravenózneho roztoku obsahuje ifosfamidum
(ifosfamidu) 2 g (40 mg/ml)

Pomocné látky:natrii chloridum (chlorid sodný), dinatrii phosphas dodecahydricus (dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného), natrii dihydrogenophosphas dihydricus (dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodnéhu), acidum phosphoricum dilutum (zriedená kyselina fosforečná), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina

Cytostatikum

Charakteristika

Ifosfamid je cytostatikum zo skupiny oxazafosforínov. Chemicky je príbuzný dusíkatému yperitu, je to syntetický analóg cyklofosfamidu.

Ifosfamid je in vitroinaktívny a in vivosa aktivuje najmä v pečeni mikrozomálnymi enzýmami na
4-hydroxyifosfamid, ktorý existuje v rovnováhe so svojím tautomérom aldoilfosfamidom. Aldoifosfamid sa spontánne štiepi na akroleín a alkylačný metabolit izofosfamidový yperit. Akroleín je zodpovedný za urotoxické účinky ifosfamidu.

Cytotoxický účinok ifosfamidu spočíva v interakcii jeho alkylačných metabolitov s DNA. Postihnuté sú hlavne fosfodiesterové väzby DNA. Následkom alkylácie dochádza k rozštiepeniu reťazcov a vzniku priečnych väzieb s DNA.

V bunkovom cykle sa predĺži prechod fázou G₂. Cytotoxický účinok nie je špecifický pre fázu bunkového cyklu; je však špecifický pre bunkový cyklus.

Nie je možné vylúčiť skríženú rezistenciu, hlavne so štrukturálne príbuznými cytostatikami ako je cyklofosfamid, ale ani s ostatnými alkylačnými látkami. Na druhej strane sa ukázalo, že tumory rezistentné na cyklofosfamid alebo recidivujúce po liečbe cyklofosfamidom mnohokrát ešte reagujú na liečbu ifosfamidom.

Indikácie

Holoxan infúzny intravenózny roztok majú podávať iba skúsení lekári onkológovia.

Tumory semenníkov

Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu II až IV podľa TNM klasifikácie (seminómy a neseminómy), ktorých odpoveď na úvodnú chemoterapiu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná.

Karcinóm vaječníka

Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) po zlyhaní úvodnej chemoterapie vrátane chemoterapie s platinou.

Karcinóm krčka maternice

Ako monoterapia pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) a pri recidívach.

Rakovina prsníka

Na paliatívnu liečbu refraktérnej alebo recidivujúcej rakoviny prsníka.

Nemalobunkové prieduškové karcinómy

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu pacientov s neoperovateľnými alebo metastatickými tumormi.

Malobunkový prieduškový karcinóm

Na kombinovanú chemoterapiu.

Sarkómy mäkkých tkanív (vrát. osteosarkómu a rabdomyosarkómu)

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu rabdomyosarkómu alebo osteosarkómu po zlyhaní štandardných terapií. Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu iných sarkómov mäkkých tkanív po zlyhaní chirurgie a rádioterapie.

Ewingov sarkóm

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami.

Karcinóm pankreasu

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu tumorov v pokročilom štádiu po zlyhaní iných foriem liečby.

Ne-Hodgkinove lymfómy

Na kombinovanú chemoterapiu u pacientov s vysokomalígnymi ne-Hodgkinovými lymfómami, ktorých odpoveď na úvodnú liečbu, pokiaľ k nejakej došlo, bola nedostatočná. Na kombinovanú terapiu pacientov s recidivujúcimi tumormi.

Hodgkinova choroba

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami u pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi lymfómami.

Kontraindikácie

Ifosfamid je kontraindikovaný u pacientov

so známou precitlivenosťou na ifosfamid
s ťažkou poruchou funkcie kostnej drene (najmä u pacientov s predchádzajúcou terapiou cytostatikami alebo rádioterapiou)
so zápalom močového mechúra (cystitídou)
s poruchou funkcie obličiek a/alebo prekážkou odtoku moču
s akútnymi infekciami
počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť Špeciálne upozornenia, Tehotenstvo a dojčenie).

Nežiaduce účinky

U pacientov, ktorí užívajú ifosfamid ako jediné liečivo, je prejavom toxicity závislej od dávky myelosupresia a urotoxicita. Uroprotektívna látka ako je mesna, dostatočná hydratácia a frakcionované dávkovanie, môže významne znížiť výskyt hematúrie, hlavne ťažkej hematúrie spojenej s hemoragickou cystitídiou. Leukopénia, pokiaľ sa vyskytne, je zvyčajne mierna až stredne ťažká. Ďalšie významné vedľajšie účinky zahŕňajú alopéciu, nauzeu, vracanie a toxicitu na centrálny nervový systém.

Nežiaduce účinky: výskyt

Hlavné triedy orgánových systémov	Veľmi časté > 1/ 10	Časté > 1/ 100 - < 1/ 10	Menej časté > 1/ 1000 - < 1/ 100	Zriedkavé >1/ 10 000 - < 1/ 1000	Veľmi zriedkavé > 1/ 10 000, zahŕňajúci jednotlivé hlásenia
Infekcie a nákazy		Infekcie	Pneumónia Sepsa
Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)			Sekundárne tumory Karcinóm močových ciest Myelodysplas-tický syndróm Akútna leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Myelosupresia Leukopénia Neutropénia	Trombocytopé-nia		Anémia	Hemolytický uremický syndróm Diseminovaná intravaskulárna koagulácia
Poruchy imunitného systému				Reakcie z precitlivenosti	Anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému			Ireverzibilné poruchy ovulácie	SIADH (Syndróm neprimeranej sekrécie ADH)
Poruchy metabolizmu a výživy		Metabolická acidóza	Anorexia	Hyponatriémia Dehydratácia Zadržiavanie tekutín Elektrolytová nerovnováha	Hypokaliémia
Psychické poruchy			Halucinácie Depresívna psychóza Dezorientácia Nepokoj Zmätenosť
Poruchy nervového systému	Encefalopatia Ospalosť		Somnolencia Zábudlivosť Závrat	Mozočkový syndróm	Kóma Záchvaty Polyneuropatia
Ochorenia oka				Rozmazané videnie	Porucha zraku
Poruchy srdca			Arytmia Ventrikulárna arytmia Supraventriku-lárna arytmia Zlyhanie srdca		Zástava srdca Infarkt myokardu
Cievne poruchy			Krvácanie	Hypotenzia	Tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy				Poruchy funkcie pľúc Kašeľ Dyspnoe	Intersticiálna pneumonitída Intersticiálna pľúcna fibróza Zlyhanie dýchania Toxicko- alergický edém pľúc
Gastrointesti-nálne poruchy	Nauzea Zvracanie		Hnačka Zápcha	Stomatitída Fekálna inkontinencia	Akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Poruchy funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia			Vyrážka Dermatitída	Toxické kožne reakcie
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí				Kŕče	Rachitída Osteomalácia Rabdomyolýza
Poruchy obličiek a močových ciest	Hematúria Mikrohematúria	Hemoragická cystitída Nefropatie Tubulárna dysfunkcia Makrohematú-ria	Inkontinencia Dyzúria Porucha frekvencie močenia Podráždenie močového mechúra	Glomerulárne dysfunkcie Tubulárna acidóza Proteinúria Akútne zlyhanie obličiek Chronické zlyhanie obličiek Inkontinencia moču	Fanconiho syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Porucha spermatogené-zy	Amenorea Znížené hladiny ženských pohlavných hormónov	Azoospermia Pretrvávajúca oligospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Horúčka	Astenické stavy Únava Slabosť Malátnosť		Mukozitída Reakcie v mieste vpichu	Smrť
Vyšetrenia			Zmeny úseku ST Vzostup pečeňových enzýmov Vzostup AST Vzostup ALT Vzostup GGT Vzostup ALP Vzostup bilirubínu Vzostup ALP Vzostup bilirubínu	Fosfatúria
Úrazy a otravy					Zvýšená reakcia na rádioterapiu
Vrodené a genetické poruchy				Aminoacidúria

Infekcie a nákazy / Poruchy dýchacej sústavy

Pneumónia bola hlásená menej často.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť intersticiálna pneumonitída a chronická intersticiálna pľúcna fibróza.

Zriedkavé pľúcne poruchy sú sprevádzané klinickými príznakmi ako je kašeľ, dyspnoe, veľmi zriedkavo progredujúce do zlyhania dýchania.

Boli opísané veľmi zriedkavé prípady toxicko-alergického edému pľúc.

Benígne, malígne a nešpecifikované nádory (vrátane cýst a polypov)

Tak ako u iných alkylačných látok, liečba ifosfamidom menej často zahŕňa aj riziko rozvoja sekundárnych tumorov alebo ich prekurzorov ako neskorých následkov. Okrem iných boli hlásené karcinómy močových ciest a myelodysplastický syndróm kulminujúci v akútnej leukémii. Štúdie na zvieratách dokázali, že riziko rakoviny močového mechúra môže výrazne znížiť dostatočné podávanie mesny.

Poruchy krvi a lymfatického systému / Infekcie a nákazy / Cievne poruchy / Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Myelosupresia je veľmi častá, súvisí s dávkou a je závislá od dávky. Pozostáva hlavne z leukopénie a v menšom rozsahu trombocytopénie spojenej s vyšším rizikom krvácania. Pri podávaní vyšších dávok majú leukopéniu takmer všetci pacienti. Anémia je zvyčajne zriedkavou komplikáciou a nerozvinie sa skôr ako po niekoľkých liečebných cykloch.

Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a liečba sa môže opakovať každé 3 až 4 týždne. Keď sa ifosfamid podáva v kombinácii s inými myelosupresívnymi liečivami, môže byť nevyhnutná úprava dávky.

Horúčka sa môže vyskytnúť v súvislosti s neutropéniou a môže byť sprevádzaná infekciami. Pacienti, ktorí majú ťažkú myelosupresiu, sú vystavení potenciálne zvýšenému riziku infekcie, ktorá môže progredovať do život ohrozujúcej sepsy.

Existujú niektoré komplikácie, ako je tromboembólia, DIC (diseminovaná intravaskulárna koagulácia), alebo hemolytický uremický syndróm (HUS), ktoré môžu byť spôsobené základným ochorením, ale ktoré sa môžu vyskytovať častejšie počas chemoterapie s ifosfamidom.

Poruchy imunitného systému / Cievne poruchy / Poruchy kože a podkožného tkaniva

V zriedkavých prípadoch boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Častými klinickými známkami sú vyrážka, horúčka, hypotenzia, atď. Veľmi zriedkavé alergické reakcie môžu progredovať do anafylaktického šoku.

Poruchy endokrinného systému / Poruchy metabolizmu a výživy

V zriedkavých prípadoch bol pozorovaný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie ADH) s hyponatriémiou a zadržiavaním tekutín a sprievodnými symptómami (zmätenosť, kŕče).

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí

Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže byť kombinovaná chemoterapia obsahujúca ifosfamid prispievajúcim faktorom v rozvoji rabdomyolýzy.

Psychické poruchy / Poruchy nervového systému

Encefalopatia sa môže vyskytovať veľmi často. Môže sa rozvinúť v priebehu niekoľkých hodín až niekoľkých dní po začatí liečby ifosfamidom. Encefalopatia a sprievodné symptómy sú zvyčajne reverzibilné a spontánne ustúpia po niekoľkých dňoch po poslednom podaní ifosfamidu. Najčastejšie hláseným symptómom encefalopatie je ospalosť, ktorá môže zriedkavo progredovať do somnolencie a vo veľmi zriedkavých prípadoch do kómy. Ďalšie symptómy, ktoré sa vyskytujú menej často, sú zábudlivosť, depresívne psychózy, dezorientácia, nepokoj, závrat, zmätenosť, halucinácie a zriedkavo mozočkový syndróm a inkontinencia (stolice a moču). Vo veľmi zriedkavých prípadoch boli hlásené záchvaty a kóma s fatálnym výsledkom.

Existujú hlásenia o rýchlejšej úľave od symptómov, keď sa u pacientov, u ktorých sa rozvinula encefalopatia spôsobená ifosfamidom, použila metylénová modrá. Iné hlásenia však nepodporujú použitie metylénovej modrej v tejto situácii. Z tohto dôvodu sa metylénová modrá má zvážiť ako liečebná možnosť po zhodnotení pomeru prínosov a rizika len u tých pacientov, u ktorých sa rozvinula veľmi ťažká encefalopatia spôsobená ifosfamidom.

Zriedkavo sa môže vyskytnúť polyneuropatia.

Ochorenia oka

Zriedkavo boli hlásené prípady prechodného rozmazaného videnia a jednotlivé hlásenia o poruche zraku.

Poruchy srdca / Vyšetrenia

Menej často boli hlásené arytmie, ako je ventrikulárna a supraventrikulárna arytmia, zmeny v úseku ST a zlyhanie srdca, hlavne po podaní veľmi vysokých dávok ifosfamidu. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže arytmia progredovať do fatálnej zástavy srdca. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol hlásený infarkt myokardu, ktorý však nie je možné jednoznačne pripísať liečbe ifosfamidom.

Gastrointestinálne poruchy / Poruchy metabolizmu a výživy / Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Nauzea a vracanie sú veľmi častými vedľajšími účinkami závislými od dávky. Stredne ťažké až ťažké formy sa vyskytujú asi u 50% pacientov a môžu viesť k dehydratácii. Anorexia, hnačka, zápcha boli pozorované menej často a mukozitída/stomatitída bola pozorovaná zriedkavo.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže rozvinúť pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest / Vyšetrenia

Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy funkcie pečene sprevádzané vzostupmi pečeňových enzýmov ako sú AST, ALT, GGT, ALP, a/alebo bilirubínu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Alopécia je veľmi častým vedľajším účinkom. V závislosti od podanej dávky a dĺžke trvania liečby sa môže vyskytnúť až u 100% pacientov, ale zvyčajne je reverzibilná.

Môžu sa objaviť zriedkavé prípady dermatitídy a veľmi zriedkavé prípady toxických kožných reakcií.

Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených kožných reakcií na rádioterapiu (postradiačný syndróm).

Poruchy obličiek a močových ciest / Poruchy metabolizmu a výživy / Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí/ Vrodené a genetické poruchy

Močový mechúr

Hematúria po podaní ifosfamidu je veľmi častou komplikáciou závislou od dávky. Prerušenie liečby si vyžaduje v závislosti od závažnosti mikrohematúrie, makrohematúrie alebo hemoragickej cystitídy.

Ďalšie klinické známky sú dyzúria, porucha frekvencie močenia a iné symptómy podráždenia močového mechúra.

Obličky

Ifosfamid spôsobuje nefropatie, ktoré sa často prejavujú ako porucha tubulárnej a zriedkavo glomerulárnej funkcie. Častými klinickými známkami nefropatie spôsobenej ifosfamidom sú znížený klírens kreatinínu alebo vzostup BUN a kreatinínu v sére – zvyčajne sú prechodné.

Porucha tubulárnej funkcie obličiek v dôsledku ifosfamidu je zriedkavo sprevádzaná aminoacidúriou, fosfatúriou, tubulárnou acidózou, proteinúriou a/alebo elektrolytovou nerovnováhou.

Acidóza spôsobená ifosfamidom je často hlásená ako metabolická acidóza.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch, často u detí, sa však u pacientov s chronickou poruchou tubulárnej funkcie obličiek môže rozvinúť Fanconiho syndróm. Tento môže u dospelých viesť k rachitíde ako aj k osteomalácii. Nefropatie progredujúce do akútneho alebo chronického zlyhania obličiek, hlavne v kombinácii s nefrotoxickými liečivami, sú však veľmi zriedkavé.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch je hlásená hypokaliémia.

Poruchy reprodukčného systému / Poruchy endokrinného systému

Ifosfamid, ako alkylačná látka, v dôsledku svojho mechanizmu účinku často spôsobuje poruchu spermatogenézy – zriedkavo ireverzibilnú – vedúcu k azoospermii a/alebo pretrvávajúcej oligospermii.

Menej často boli hlásené ireverzibilné poruchy ovulácie, ktoré mali za následok amenoreu a znížené hladiny ženských pohlavných hormónov.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Horúčka sa počas liečby ifosfamidom vyskytuje veľmi často v súvislosti s neutropéniou so sprievodnými infekciami alebo v súvislosti s reakciami z precitlivenosti niekedy neznámeho pôvodu.

Astenické stavy ako sú únava, slabosť, ako aj malátnosť, atď. sú častými komplikáciami u pacientov s rakovinou. Ifosfamid rovnako ako iné cytostatiká však môže takéto príznaky zosilniť.

Zriedkavo sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste vpichu.

Interakcie

Musí sa zohľadniť zosilnenie myelotoxicity v dôsledku interakcie s inými cytostatikami alebo ožiarenia. Myelosupresívny účinok môže zosilniť aj súčasné podávanie ifosfamidu a alopurinolu alebo hydrochlorotiazidu.
Z dôvodu imunosupresívnych účinkov ifosfamidu sa musí očakávať znížená odpoveď na súčasne podané vakcíny. V prípade živých vakcín môže dôjsť k rozvoju infekcie spôsobenej vakcínou.
Súčasné použitie ifosfamidu s warfarínom môže zvýšiť antikoagulačný účinok warfarínu, a tým zvýšiť riziko krvácania.
Predchádzajúce alebo súčasné podanie nefrotoxických liečiv, ako napr. cisplatiny, aminoglykozidov, acikloviru alebo amfotericínu B, môže zosilniť nefrotoxické účinky ifosfamidu a následne tiež prejavy hematotoxicity a toxicity na CNS.
Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou alebo, pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.
Liečba môže zosilniť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny.
Zistenia z experimentov in vitro svedčia o tom, že bupropión je katabolizovaný hlavne cez mikrozomálny enzým cytochrómu P450 IIB6 (CYP2B6). Z tohto dôvodu je potrebná opatrnosť v prípade súčasného podávania bupropiónu a prípravkov, ktoré pôsobia na izoenzým CYP2B6 (ako je orfenadrín, cyklofosfamid a ifosfamid).

V prípade predchádzajúcej alebo súčasnej liečby fenobarbitalom, fenytoínom, benzodiazepínmi, primidónom, karbamazepínom, rifampicínom alebo chloralhydrátom existuje riziko indukcie mikrozomálnych izoenzýmov CYP, ktoré sú prítomné hlavne v pečeni.

Grapefruity obsahujú látku, ktorá vedie k inhibícii izoenzýmov CYP, a preto môže znížiť metabolickú aktiváciu ifosfamidu a následne jeho účinnosť. Z tohto dôvodu sa pacienti liečení ifosfamidom majú vyhnúť konzumácii grapefruitov a/alebo jedál alebo nápojov obsahujúcich toto ovocie.

Ifosfamid môže zosilniť postradiačnú reakciu kože (postradiačný syndróm).
Podľa analógie s cyklofosfamidom su možné tieto interakcie: terapeutický účinok a toxicitu ifosfamidu môže zosilniť súčasné podanie chlórpromazínu, trijódtyronínu alebo inhibítorov aldehyddehydrogenázy, napr. disulfiramu (Antabus). Zosilnenie myorelaxačného účinku suxametónia.

Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie musí byť vždy prispôsobené individuálnym potrebám pacienta a musí zohľadňovať jeho celkový zdravotný stav a krvný obraz.

Pokiaľ nie je predpísané inak, platia nasledujúce odporúčania pre dávkovanie:

Frakcionované podávanie: 1,2 – 2,4 g/m²telesného povrchu (= 30 – 60 mg/kg telesnej
hmotnosti) denne počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Celková dávka na jednu kúru je 6 – 12 g/m²telesného povrchu (= 150 – 300 mg/kg telesnej hmotnosti).

Podáva sa formou intravenóznej krátkodobej infúzie trvajúcej v rozsahu 30 minút až dvoch hodín v závislosti od objemu infúzie.

Kontinuálna infúzia: 5 g/m²telesného povrchu (= 125 mg/kg telesnej hmotnosti) ako veľká jednorazová dávka, zvyčajne podávaná formou 24-hodinovej kontinuálnej infúzie.

Celková dávka na jednu kúru nesmie presiahnuť 8 g/m²telesného povrchu (= 200 mg/kg telesnej hmotnosti).

V porovnaní s frakcionovaným podávaním môže podávanie vo forme veľkej jednorazovej dávky viesť k

závažnejšej hematotoxicite, urotoxicite, nefrotoxicite a toxicite na CNS.

Poznámka:

Odporúčania pre dávkovanie uvedené vyššie platia hlavne v prípade monoterapie ifosfamidom. Keď sa

používa spolu s inými cytostatikami ako kombinovaná chemoterapia, musia sa dodržiavať odporúčania pre dávkovanie príslušnej terapeutickej schémy.

Keď sa používa v kombinácii s inými chemoterapeutikami podobnej toxicity, môže byť nevyhnutné zníženie dávky a/alebo predĺženie intervalov bez liečby.

Dĺžka liečby

Liečebné cykly sa môžu opakovať každé 3 – 4 týždne. Dĺžka liečby a/alebo intervaly závisia od terapeutickej indikácie, schéme kombinovanej liečby, celkového zdravotného stavu pacienta, laboratórnych parametrov ako aj normalizácie krvného obrazu.

Špeciálne odporúčania pre dávkovanie:

Deti a mladiství

Na základe osvedčených liečebných plánov sa u detí a mladistvých majú používať podobné dávkovania ako dávkovania odporúčané pre dospelých.

Staršie osoby alebo oslabení pacienti

Vo všeobecnosti musí byť výber dávky pre starších pacientov opatrný a musí zohľadňovať častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodné ochorenie alebo liečbu inými liekmi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Použitie ifosfamidu je kontraindikované u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Z tohto dôvodu nie sú k dispozícii žiadne (osvedčené) odporúčania pre dávkovanie pre túto skupinu pacientov; dávkovanie však má byť znížené, pretože ifosfamid a jeho metabolity sú vylučované hlavne obličkami.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Ifosfamid je metabolizovaný mikrozomálnymi enzýmami v pečeni. Vzhľadom k tomu, že sa nevykonali žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene, nie sú dostupné žiadne odporúčania pre dávkovanie pre týchto pacientov.

Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky pre pacientov s myelosupresiou

Počet leukocytov/µl	Počet trombocytov/µl	Dávkovanie
> 4000	> 100 000	100% plánovanej dávky
4000 až 2500	100 000 až 50 000	50% plánovanej dávky
> 2 500	> 50 000	odklad až do normalizácie alebo individuálne rozhodnutie

Špeciálne upozornenia

Poruchy krvi a lymfatického systému / Vyšetrenia

Krvný obraz sa musí pravidelne kontrolovať až do jeho normalizácie. U pacientov po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou a/alebo rádioterapiou alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí očakávať veľmi ťažká myelosupresia. Z tohto dôvodu sa odporúča pozorné hematologické sledovanie.

Počet bielych krviniek (WBC), počet krvných doštičiek (PT) a hodnoty hemoglobínu sa musia získať pred každým podaním a v prípade potreby v primeraných intervaloch každý deň. Pokiaľ to nebude absolútne nevyhnutné, ifosfamid sa nesmie podať pacientom s počtom WBC nižším ako 2500/µl. V prípade horúčky a/alebo leukopénie sa musia profylakticky podávať antibiotiká a/alebo antimykotiká.

Poruchy imunitného systému

Pacienti so slabou imunitnou obranou (napr. v prípade diabetes mellitus alebo chronických porúch funkcie pečene alebo obličiek) musia byť pozorne sledovaní.

Psychické poruchy / Poruchy nervového systému

Pacienti s mozgovými metastázami a/alebo cerebrálnymi symptómami musia byť pravidelne sledovaní. Riziko toxických účinkov ifosfamidu na CNS si vyžaduje pozorné sledovanie pacienta. V prípade rozvoja encefalopatie sa musí liečba ifosfamidom prerušiť a nesmie sa znovu začať.

Rizikové faktory rozvoja encefalopatie sú porucha funkcie obličiek (kreatinín > 1,5 mg/dl), predchádzajúca liečba nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou) a postrenálne prekážky odtoku moču (napr. tumory v pelvis renalis). Medzi ďalšie rizikové faktory encefalopatie patrí celkový zlý zdravotný stav, vyšší vek, abúzus alkoholu v anamnéze, znížené hladiny albumínu alebo bikarbonátu v sére, acidóza a porucha funkcie pečene. Liečivá s účinkom na CNS (akú sú antiemetiká, trankvilizéry, anestetiká alebo antihistaminiká) sa majú v prípade encefalopatie spôsobenej ifosfamidom používať so zvláštnou opatrnosťou, alebo pokiaľ je to možné, majú sa vysadiť.

Poruchy srdca / Vyšetrenia

Zvláštna opatrnosť je potrebná u pacientov s už existujúcimi poruchami srdca. Je potrebná pravidelná kontrola elektrolytov. Okrem toho existujú dôkazy, že kardiotoxický účinok ifosfamidu môže byť zosilnený u pacientov, ktorí sa podrobili predchádzajúcej rádioterapii v oblasti srdca a/alebo prídavnej liečbe antracyklínmi.

Gastrointestinálne poruchy

Za účelom zníženia stomatitídy sa musí dbať na dôkladnú ústnu hygienu.

Antiemetiká sa musia podávať včas, aby znížili frekvenciu a závažnosť nauzey a vracania.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest

Použitie u pacientov, ktorí už pred začatím liečby trpia poruchou funkcie pečene, má byť predmetom posúdenia individuálneho prípadu. Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež Špeciálne odporúčania pre dávkovanie). Abúzus alkoholu môže zvýšiť riziko rozvoja poruchy funkcie pečene.

Poruchy funkcie obličiek a močových ciest

Použitie u pacientov, ktorí už pred začatím liečby trpia poruchou funkcie obličiek, má byť predmetom posúdenia individuálneho prípadu. Odporúča sa pozorné sledovanie týchto pacientov (pozri tiež Špeciálneodporúčania pre dávkovanie).

Počas liečby sa musí pravidelne kontrolovať funkcia obličiek, stav moču ako aj močový sediment. Odporúča sa, aby sa analýza moču vykonala pred podaním každej dávky ifosfamidu. Pred začiatkom liečby je potrebné vylúčiť alebo odstrániť prekážky odtoku v odvodných močových cestách, cystitídu ako aj infekcie a elektrolytovú nerovnováhu. Ak bude počas liečby ifosfamidom prítomná cystitída sprevádzaná ťažkou hematúriou alebo mikrohematúriou, liečba sa musí prerušiť až dovtedy, kým sa nedosiahne normalizácia.

Počas liečby ifosfamidom sa musí zvláštna pozornosť venovať dostatočnej hydratácii, pravidelnému vyprázdneniu močového mechúra a použitiu mesny (pozri časť 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

Hlavne v prípade dlhodobej liečby ifosfamidom je nevyhnutné zabezpečiť adekvátnu diurézu a pravidelne kontrolovať funkciu obličiek. Konkrétne to platí hlavne pre deti. V prípade začínajúcej nefropatie sa musí očakávať riziko ireverzibilného poškodenia obličiek, ak sa bude v liečbe ifosfamidom pokračovať. Bude potrebné zvážiť pomer medzi prínosmi a rizikom liečby.

Predisponujúce faktory nefrotoxicity zahŕňajú veľké kumulatívne dávky ifosfamidu (hlavne u detí mladších ako 3 roky). Z tohto dôvodu sa pred začatím liečby, ako aj počas nej a po jej skončení, musí zhodnotiť a skontrolovať glomerulárna a tubulárna funkcia obličiek.

Opatrnosť je potrebná u pacientov po nefrektómii, u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe nefrotoxickými liečivami (napr. cisplatinou). U týchto pacientov sú častejšie a intenzívnejšie prejavy myelotoxicity, nefrotoxicity a cerebrálnej toxicity.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov / Vrodené a genetické poruchy

Ifosfamid má mutagénny potenciál a genotoxický účinok. Muži, ktorí majú byť liečení ifosfamidom, musia byť pred začiatkom liečby informovaní o možnosti konzervácie spermy a nesmú splodiť dieťa, a to počas liečby ani počas doby šiestich mesiacov po skončení liečby.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Vzhľadom k tomu, že cytotoxický účinok ifosfamidu sa vyskytuje len po jeho aktivácii v pečeni, neexistuje žiadne riziko poškodenia tkaniva v prípade náhodného paravenózneho podania roztoku ifosfamidu. V prípade extravazácie sa však odporúča podávanie infúzie okamžite prerušiť, aspirovať paravazát zavedením ihly, prepláchnuť fyziologickým roztokom a znehybniť končatinu.

Vyšetrenia

U diabetických pacientov sa musí pravidelne kontrolovať hladina cukru v krvi, aby sa umožnila včasná úprava liečby antidiabetikami. Pozri tiež časť 4.5. Liekové a iné interakcie.

Tehotenstvo a dojčenie

Ženy počas liečby ifosfamidom nemajú otehotnieť.

Štúdie na zvieratách svedčia o tom, že liečba ifosfamidom môže mať genotoxický účinok a môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva tehotným ženám. V prípade vitálnej indikácie počas prvého trimestra tehotenstva je absolútne nevyhnutná lekárska konzultácia týkajúca sa prerušenia tehotenstva. Po prvom trimestri tehotenstva, ak nie je možné odložiť terapiu, je možné vykonať chemoterapiu po predchádzajúcom informovaní pacientky o tom, že existuje síce malé, ale možné riziko teratogénnych účinkov a možné riziko pre plod.

Ak je liečba potrebná u žien vo fertilnom veku, počas liečby ako aj po dobu šiestich mesiacov po ukončení liečby musia používať účinný spôsob antikoncepcie. Ak sa ifosfamid používa počas tehotenstva, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania ifosfamidu, pacientka musí byť oboznámená s vyššie uvedenými informáciami.

Nie je známe, či sa ifosfamid vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom k možnosti závažných nežiaducich účinkov a tumorigenicity preukázanej u ifosfamidu v štúdiách na zvieratách sa však musí rozhodnúť o tom, po zohľadnení významu tohto lieku pre matku, či sa preruší dojčenie alebo užívanie lieku.

Predávkovanie

Vzhľadom k tomu, že nie je známe žiadne špecifické antidotum pre ifosfamid, každé jeho podanie si vyžaduje zvláštnu opatrnosť. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné podporné opatrenia na stabilizáciu pacienta počas celého obdobia prejavujúcej sa toxicity. Ifosfamid je dialyzovateľný in vitro. Z tohto dôvodu sa na liečbu akéhokoľvek suicidálneho alebo náhodného predávkovania odporúča rýchla hemodialýza.

V prípade predávkovania sa okrem iného musí očakávať myelosupresia, hlavne vo forme leukopénie.

Závažnosť a trvanie myelosupresie závisia od stupňa predávkovania. Je potrebné často kontrolovať krvný obraz a pozorne sledovať pacienta. Ak sa rozvinie neutropénia, musí sa začať protiinfekčná profylaxia a pri infekciách poskytnúť adekvátna antibiotická terapia. Ak sa rozvinie trombocytopénia, podľa potreby sa musí zabezpečiť substitúcia trombocytov. Aby sa zabránilo urotoxickým stavom, uroprotekcia pomocou mesny je absolútne nevyhnutná. Použitie metylénovej modrej sa môže zvážiť v prípade encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom.

Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Ifosfamid môže priamo (vyvolaním encefalopatie) a nepriamo (vyvolaním nauzey a vracania), najmä pri súčasnom podávaní liečiv s účinkom na CNS alebo pri pôsobení alkoholu, nepriaznivo ovplyvňovať schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Varovanie

Holoxan infúzny intravenózny roztok nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.

Balenie

Holoxan infúzny intravenózny roztok obsahuje 1 injekčnú liekovku s 25 ml alebo 50 ml infúznym intravenóznym roztokom (40 mg/ml).

Uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2C - 8C.

Uchovávajte v pôvodom obale.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Návod na prípravu infúzneho intravenózneho roztoku

Pri zaobchádzaní s Holoxanom infúznym intravenóznym roztokom sa musia dodržiavať bezpečnostné predpisy pre opatrenia pre zaobchádzanie s cytostatikami.

Všetky nepoužité roztoky, prázdne injekčné liekovky a všetok odpadový materiál sa musí náležitým spôsobom zlikvidovať.

Za účelom infúzie sa odporúča zriediť Holoxan infúzny intravenózny roztok 0,9% roztokom chloridu sodného. Ďalej uvedené sa môže použiť ako odporúčanie: Zriedenie na 250 ml na infúziu podávanú počas 30 – 60 minút a zriedenie na 500 ml na infúziu podávanú počas jednej až dvoch hodín. Na kontinuálnu 24-hodinovú infúziu vysokými dávkami Holoxanu infúzneho intravenózneho roztoku sa odporúča zriediť celkovú dávku (napr. 5 g/m²) na objem 3 litrov 0,9% roztokom chloridu sodného.

U zriedených roztokov sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita počas 24 hodín pri teplote 25C.

Z mikrobiologických dôvodov sa odporúča použiť zriedené roztoky okamžite po ich príprave. V prípade, že sa nepoužijú okamžite, používateľ bude zodpovedný za dodržiavanie uvedených pokynov týkajúcich sa času použiteľnosti a požiadaviek na uchovávanie; nesmie sa však prekročiť doba 24 hodín pri teplote 2 C - 8C.

Dátum poslednej revízie textu

jún 2008

Súhrn údajov o lieku

PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 0978/2005

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

HOLOXAN 40 mg/ml

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 injekčná liekovka Holoxan s 25 ml infúzneho intravenózneho roztoku obsahuje ifosfamidum 1 g
(40 mg/ml)

1 injekčná liekovka Holoxan s 50 ml infúzneho intravenózneho roztoku obsahuje ifosfamidum 2 g
(40 mg/ml)

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny intravenózny roztok: injekčné liekovky obsahujúce 1 g/25 ml a 2 g/50 ml roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Holoxan infúzny intravenózny roztok majú podávať iba skúsení lekári onkológovia.

Tumory semenníkov

Karcinóm vaječníka

Na kombinovanú chemoterapiu pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) po zlyhaní úvodnej chemoterapie vrátane chemoterapie s platinou.

Karcinóm krčka maternice

Ako monoterapia pacientov s tumormi v pokročilom štádiu (FIGO III a IV) a pri recidívach.

Rakovina prsníka

Na paliatívnu liečbu refraktérnej alebo recidivujúcej rakoviny prsníka.

Nemalobunkové prieduškové karcinómy

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu pacientov s neoperovateľnými alebo metastatickými tumormi.

Malobunkový prieduškový karcinóm

Na kombinovanú chemoterapiu.

Sarkómy mäkkých tkanív (vrátane osteosarkómu a rabdomyosarkómu)

Ewingov sarkóm

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami.

Karcinóm pankreasu

Na monochemoterapiu alebo kombinovanú chemoterapiu tumorov v pokročilom štádiu po zlyhaní iných foriem liečby.

Ne-Hodgkinove lymfómy

Hodgkinova choroba

Na kombinovanú chemoterapiu po zlyhaní primárnej liečby cytostatikami u pacientov s recidivujúcimi alebo refraktérnymi lymfómami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania