Príloha č.3 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2015/00403-ZIB

Písomná informácia pre používateľa

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmom obalené tablety

Imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Imatinib Fresenius Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imatinib Fresenius Kabi

3. Ako užívať Imatinib Fresenius Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Imatinib Fresenius Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Imatinib Fresenius Kabi a na čo sa používa

Imatinib Fresenius Kabi je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu abnormálnych (nezvyčajných) buniek pri ochoreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Liekom Imatinib Fresenius Kabi sa liečia dospelí a deti schronickou myelocytovou leukémiou (CML). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myelocytová leukémia je druhom leukémie, pri ktorej niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) sa začnú nekontrolovane množiť.

U dospelých pacientov sa Imatinib Fresenius Kabi používa na liečbu neskorého štádia chronickej myelocytovej leukémie, nazývaného blastická kríza. Avšak u detí a dospievajúcich sa môže použiť na liečbu všetkých štádií choroby.

Ak sa chcete dozvedieť, ako Imatinib Fresenius Kabi účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imatinib Fresenius Kabi

Imatinib Fresenius Kabi vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Neužívajte Imatinib Fresenius Kabi:

• ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Ak sa vás to týka, povedzte o tom svojmu lekárovi a neužite Imatinib Fresenius Kabi.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, než začnete užívať Imatinib Fresenius Kabi:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi predtým, ako užijete Imatinib Fresenius Kabi.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vám počas liečby liekom Imatinib Fresenius Kabi veľmi rýchlo zvýši telesná hmotnosť. Imatinib Fresenius Kabi môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania lieku Imatinib Fresenius Kabi si lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú kontrolovať aj krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Liekom Imatinib Fresenius Kabi sa lieči aj CML u detí. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2-ročných.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Imatinib Fresenius Kabi môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Imatinib Fresenius Kabi

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr. ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť účinok lieku Imatinib Fresenius Kabi, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok lieku Imatinib Fresenius Kabi, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti lieku Imatinib Fresenius Kabi. Imatinib Fresenius Kabi môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, než začnete užívať tento liek.

• Imatinib Fresenius Kabi sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania lieku Imatinib Fresenius Kabi v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

• Počas liečby liekom Imatinib Fresenius Kabi nedojčite.

• Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania lieku Imatinib Fresenius Kabi, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospalosť alebo mať neostré videnie. Ak sa to stane, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť cítiť dobre.

3. Ako užívať Imatinib Fresenius Kabi

Váš lekár vám predpísal Imatinib Fresenius Kabi, pretože trpíte závažným ochorením. Imatinib Fresenius Kabi vám môže pomôcť bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy však užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár alebo lekárnik povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Neprestaňte užívať Imatinib Fresenius Kabi, kým vám to neodporučí váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak, ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď sa spojte so svojím lekárom.

Koľko lieku Imatinib Fresenius Kabi užiť

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko tabliet lieku Imatinib Fresenius Kabi máte užiť.

Zvyčajná začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 6 tabliet raz denne.

Lekár vám môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od vašej odpovede na liečbu. Ak je vaša denná dávka 800 mg (8 tabliet), užívajte 4 tablety ráno a 4 tablety večer.

Použitie u detí

Lekár vám povie, koľko tabliet lieku Imatinib Fresenius Kabi máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo podávaného lieku Imatinib Fresenius Kabi závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí nesmie prekročiť 800 mg. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Imatinib Fresenius Kabi

• Imatinib Fresenius Kabi užívajte s jedlom. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania lieku Imatinib Fresenius Kabi.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Ak tablety nemôžete prehĺtať, môžete ich rozpustiť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy:

• Použite približne 50 ml na každú 100 mg tabletu.

• Miešajte tekutinu lyžičkou až do úplného rozpustenia tabliet.

• Keď sa tableta rozpustí, ihneď vypite všetko, čo je v pohári. Stopy rozpustených tabliet môžu ostať v pohári.

Ako dlho užívať Imatinib Fresenius Kabi

Pokračujte v užívaní lieku Imatinib Fresenius Kabi každý deň tak dlho, ako vám to povie váš lekár.

Ak užijete viac lieku Imatinib Fresenius Kabi, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte lekárovi. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Imatinib Fresenius Kabi

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Zvyčajne bývajú slabé až stredne silné.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je určená nasledovne:

• Veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí.

• Časté: môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí.

• Menej časté: môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí.

• Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí.

• Veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí.

• Neznáme: z dostupných údajov sa častosť nedá odhadnúť.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté alebo časté vedľajšie účinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imatinib Fresenius Kabi môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

• Príznaky infekcie, ako je horúčka, zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Imatinib Fresenius Kabi môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté alebo zriedkavé vedľajšie účinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejavy problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto účinkov, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť.

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť v rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať Imatinib Fresenius Kabi

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Imatinib Fresenius Kabi obsahuje

• Liečivo je imatinibiummesilát. Každá tableta lieku Imatinib Fresenius Kabi obsahuje imatinibiummesilát, ktorý zodpovedá 100 mg imatinibu.

• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza (E460), nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (E463), povidón (E1201), krospovidón (typ A) (E1201), koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát (E572).

• Obalovú vrstvu tablety tvorí hypromelóza (E464), makrogol 400, mastenec (E553b), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Imatinib Fresenius Kabi a obsah balenia

Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmom obalené tablety sú tmavožlté až hnedooranžové filmom obalené tablety okrúhleho tvaru, priemeru 10,1 mm (±5 %) s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazeným označením „100“ na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Dodávajú sa v baleniach obsahujúcich 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obalených tabliet, ale všetky balenia nemusia byť dostupné vo vašej krajine.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Nemecko

Výrobca

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate

Aharnon Street, P.O.Box 51706

3508 Limassol

Cyprus

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Holandsko: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg Filmomhulde tabletten

Lotyšsko: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg Apvalkotā tabletes

Maďarsko: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg filmtabletta

Rumunsko: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg comprimate filmate

Slovensko: Imatinib Fresenius Kabi 100 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

Príloha č.2k notifikácii o zmene, ev.č.: 2015/00403-ZIB

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib Fresenius Kabi 100 mgfilmomobalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg imatinibu (ako imatinibiummesilát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmomobalená tableta

Tmavožltéaž hnedooranžovéokrúhle filmomobalenétabletys priemerom 10,1 mm (± 5 %), s deliacou ryhou na jednej strane a s vyrazenýmoznačením„100“ nadruhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib Fresenius Kabi je indikovanýna liečbu

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie;

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze;

• dospelých a pediatrických pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.

Účinokimatinibu na výsledoktransplantácie kostnejdrene sa nestanovil.

Udospelých a pediatrických pacientovsa účinnosť imatinibu zakladá na stupnicelkovejhematologickej a cytogenetickejodpovedea prežívaníbez progresiepriCML. Okremprinovodiagnostikovanej chronickejfázeCML nie sú kontrolovanéklinické skúšania, ktoréby preukázaliklinickúprospešnosťalebopredĺženéprežívaniepritýchtoochoreniach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbumá začať lekár, ktorýmá skúsenostis liečbou pacientovs hematologickýmimalignitami.

Predávky400 mga vyššie(pozriodporúčaniepre dávkovanieuvedenénižšie) je dostupná deliteľná 400 mgtableta.

Predpísaná dávka sa podáva perorálnes jedloma veľkýmpoháromvody,aby saminimalizovalo riziko podráždeniagastrointestinálnehotraktu.Dávky 400 mgalebo600 mg sa majúpodávaťraz denne, zatiaľ čo dávka 800 mgsa má podávať ako 400 mgdvakrátdenne,ráno avečer.

Upacientov,ktoríniesú schopníprehĺtaťfilmomobalenétablety,možnotabletydispergovaťv pohári minerálnejvodyalebojablkovejšťavy.Požadovaný počet tablietsa pridádo primeranéhoobjemu nápoja(približne50 mlpri 100mgtabletea 200mlpri400 mgtablete)a premiešalyžičkou. Suspenziasa má podať ihneďpo úplnomrozpade tablety/tabliet.

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

Upacientovv blastickejkrízeje odporúčaná dávka Imatinibu Fresenius Kabi 600 mg/deň. Blastickú krízu definujúblastyv krvialebokostnej dreni≥ 30 % aleboextramedulárne postihnutieiné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby:Účinokukončenialiečby po dosiahnutíkompletnejcytogenetickejodpovedesa nesledoval.

Ozvýšenídávkyzo 600 mgna maximum800 mg(podávaných ako 400mgdvakrátdenne)u pacientovv blastickejkrízemožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakciena lieka nie je prítomnázávažnáneutropéniaalebotrombocytopénianesúvisiacas leukémiou, zanasledujúcich okolností:nedosiahnutie uspokojivejhematologickejodpovede po najmenej3 mesiacochliečby;nedosiahnutie cytogenetickejodpovedepo 12 mesiacochliečby;alebo vymiznutie predtýmdosiahnutejhematologickeja/alebo cytogenetickejodpovede.Po zvýšenídávky sa musiapacientidôslednesledovaťpremožnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakciíprivyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML u detí

Dávkovanieu detísa má stanoviťpodľa plochypovrchu tela(mg/m²). Odporúčasa denná dávka 340mg/m²u detív chronickejfáze CML a v pokročilých fázachCML (nemá sa prekročiťcelková dávka800 mg).Liek možnopodávaťbuď razdenne,alebodennúdávkumožnorozdeliťna dve podania –jedno ráno a jedno večer. Odporúčania pre dávkovanie sa v súčasnostizakladajúna malom počtepediatrických pacientov(pozričasti5.1 a 5.2).

Nie sú skúsenostis liečbou detímladšíchako 2-ročných.

Ozvýšenídávkyz 340 mg/m²denne na 570 mg/m²denne (nemá sa prekročiťcelková dávka 800mg) u detímožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakciena lieka nieje prítomnázávažná neutropéniaalebo trombocytopénianesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností:progresia ochorenia (kedykoľvek);nedosiahnutieuspokojivejhematologickejodpovede po najmenej 3 mesiacochliečby;nedosiahnutiecytogenetickejodpovede po 12 mesiacochliečby;alebo vymiznutie predtýmdosiahnutejhematologickeja/alebocytogenetickejodpovede. Po zvýšenídávkysa musia pacientidôslednesledovaťpre možnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakciíprivyšších dávkovaniach.

Úprava dávkovania pre nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie

Aksa priužívaníImatinibu Fresenius Kabivyviniezávažnánehematologickánežiaducareakcia,liečbasamusívysadiť aždo vymiznutiaudalosti.Potom možnov liečbeprimeranýmspôsobompokračovať,v závislostiod počiatočnejzávažnostiudalosti.

Aksa zvýšibilirubín na > 3-násobokstanovenej hornejhranice normálnehorozmedzia (IULN) alebo pečeňové aminotransferázyna > 5-násobokIULN, Imatinib Fresenius Kabisa má vysadiť, kýmsa hladinybilirubínu nevrátiana < 1,5-násobokIULNa hladinyaminotransferáz na < 2,5-násobokIULN. V liečbe Imatinibom Fresenius Kabipotom možnopokračovaťpri zníženejdennejdávke.U dospelýchsa mádávkaznížiťzo 600 na 400mg, alebo z800 mgna 600 mg, a u detí z340 na 260mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Prizávažnejneutropéniialebotrombocytopéniisa odporúčazníženiedávkyaleboprerušenieliečby, ako sa uvádza v nasledujúcejtabuľke.

Úprava dávkypre neutropéniu a trombocytopéniu:

Pediatrická chronická fáza (v dávke 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie Imatinibu Fresenius Kabi, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe Imatinibom Fresenius Kabi predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Fresenius Kabi zníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická kríza CML (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Fresenius Kabi na 400 mg. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, prestaňte užívať Imatinib Fresenius Kabi, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe Imatinibom Fresenius Kabi dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Fresenius Kabi na 260 mg/m2. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, prestaňte užívať Imatinib Fresenius Kabi, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
ANC = absolútny počet neutrofilov a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Použitieu detí:Niesú žiadneskúsenostis použitím u detís CMLmladšíchako2-ročných(pozričasť 5.1).

Poškodenie funkcie pečene: Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak celkový bilirubín je > ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: > 3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN= horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia

AST=aspartátaminotransferáza

Poškodenie funkcie obličiek: Pretože renálny klírens imatinibu je zanedbateľný, neočakáva sa zníženie klírensu voľného imatinibu u pacientov s insuficienciou obličiek. Pacientom s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 20-59 ml/min) sa má ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Hoci je k dispozícii veľmi málo informácií, pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = < 20 ml/min) alebo dialyzovaným pacientom sa môže ako začiatočná dávka podať tiež 400 mg. U týchto pacientov sa však odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná, alebo ju zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických skúšaniach s dospelýmipacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdielyvo farmakokinetike súvisiaces vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčaniepre dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosťna liečivo alebo naktorúkoľvekz pomocných látokuvedených v časti6.1.

4.4 Osobitnéupozorneniaa opatreniapripoužívaní

Aksa imatinib podávasúčasnes inýmiliekmi,sú možnéliekovéinterakcie.Opatrnosť jepotrebnápri užívaníimatinibus ketokonazolomaleboinýmisilnýmiinhibítormiCYP3A4,substrátmiCYP3A4s úzkymterapeutickýmoknom(napr. cyklosporínomalebo pimozidom) alebo substrátmiCYP2C9 s úzkymterapeutickýmoknom(napr. warfarínoma inýmikumarínovýmiderivátmi)(pozričasť 4.5).

Súčasnéužívanieimatinibu a liekov,ktoréindukujúCYP3A4(napr.dexametazón,fenytoín, karbamazepín,rifampicín,fenobarbitalaleboHypericumperforatum– ľubovníkbodkovaný)môže významneznížiťexpozíciu imatinibu atýmprípadnezvýšiťrizikozlyhanialiečby.Pretojepotrebné vyhnúťsa súčasnému podávaniu silných induktorovCYP3A4 a imatinibu(pozričasť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípadyhypotyreózysa zaznamenaliu pacientovpo tyreoidektómii, ktorípočas liečby imatinibomdostávaliako substitúciulevotyroxín (pozričasť4.5). U takýchto pacientovsa majú dôsledne monitorovať hladinytyreotropínu(TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečenia iba 13 %sa vylučuje obličkami. U pacientovs poruchou funkciepečene(ľahkou,stredneťažkoua ťažkou)sa majúdôslednemonitorovaťperiférnykrvný obraz apečeňovéenzýmy(pozričasti4.2, 4.8a 5.2). Musísa vziaťdo úvahy,žepacientis GISTmôžu maťv pečenimetastázy,ktorémôžuspôsobiťzhoršeniefunkciepečene.

Priimatinibe sa pozorovaliprípadypoškodenia pečenevrátane zlyhania pečenea nekrózypečene. Pri kombinovaníimatinibus režimamivysokýchdávokchemoterapiesapozorovalozvýšeniezávažných reakciípečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keďsa imatinib kombinuje s režimamichemoterapie,o ktorýchjetiež známe,žesa spájajús poruchoufunkciepečene(pozričasti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny

Závažnézadržiavanietekutiny(pleurálnyvýpotok,edém,pľúcnyedém,ascites,povrchovýedém)sa zaznamenalou približne2,5%pacientovsnovodiagnostikovanouCML užívajúcichimatinib.Pretosa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnostisa má dôsledne vyšetriťa ak jeto potrebné,mása začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnýmiopatreniami. V klinických skúšaniach bolzvýšenývýskyttýchto udalostí u starších pacientova pacientovs ochorenímsrdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientovs poruchou funkcie srdca.

Pacienti s ochorenímsrdca

Pacientovs ochorenímsrdca, rizikovýmifaktormipre zlyhanie srdcaalebo zlyhanímobličiek v anamnézeje potrebné starostlivosledovaťa každéhopacientas príznakmialeboprejavmi

poukazujúcimina zlyhaniesrdcaalebo obličiekje potrebné vyšetriťa liečiť.

Upacientovshypereozinofilnýmsyndrómom(HES) a postihnutímsrdca sa so začatímliečby imatinibomspájaliojedinelé prípadykardiogénneho šoku/poruchyfunkcie ľavejkomory. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkuláciea dočasnomvysadeníimatinibu bolo ochoreniepodľa hláseníreverzibilné.Pretožepriimatinibebolimenejčastohlásenénežiaduceúčinky na srdce,mása u pacientovs HES/CELpredzačatímliečbyzvážiťdôkladnévyhodnoteniepomerujej prínosu arizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenias preskupeniamigénu PDFRby sa mohlispájaťs vysokýmihladinamieozinofilov.Pred podanímimatinibusa mápretozvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografickévyšetreniea stanovenie sérového troponínu u pacientovs HES/CELa u pacientovs MDS/MPDspojenýmis vysokýmihladinamieozinofilov. Ak jeniektorý nálezabnormálny,mása nazačiatkuliečby uvážiťsledovaniekardiológoma profylaktické použitiesystémovýchsteroidov(1-2mg/kg)počas jednéhoaž dvochtýždňovsúčasnes imatinibom.

Gastrointestinálne krvácanie

Vklinickej štúdii s pacientmisneresekovateľnýma/alebo metastazujúcimGISTsa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie ajkrvácanie vo vnútrinádoru (pozričasť4.8). Na základedostupných údajov sa nezistilipredisponujúcefaktory (napr.veľkosťnádoru,lokalizácianádoru,poruchyzrážania krvi),ktoréby u pacientovs GISTzvyšovalirizikoniektoréhoz uvedenýchtypov krvácania.Pretože zvýšená vaskularitaa náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtoua súčasťou klinického priebehuGIST,majúsa u všetkýchpacientov používaťštandardnépostupy monitorovaniaa liečby krvácania.

Syndrómzrozpadu nádoru

Vzhľadomna možný výskytsyndrómuz rozpadunádoru (TLS)sa predzačatímliečby imatinibom odporúča úprava klinickyvýznamnejdehydratáciea liečba vysokých hladín kyselinymočovej(pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia

Počasliečbyimatinibom samusia pravidelne vykonávaťkontrolykompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientovs CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou.Výskyttýchto cytopéniívšakpravdepodobne súvisís fázou liečeného ochorenia a ječastejšíu pacientovv akcelerovanej fáze CML alebo blastickejkríze ako u pacientovv chronickejfáze CML. Liečbu imatinibom možnoprerušiťalebomožnoznížiťdávku,akosa odporúčav časti4.2.

Upacientov, ktorídostávajú imatinib, sa majúpravidelne vykonávať testy funkcie pečene (aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

Upacientovso zhoršenoufunkciou obličieksa expozícia imatinibu v plazme zdá byťvyššia ako u pacientovs normálnoufunkciou obličiek, pravdepodobne ako následokzvýšenejplazmatickej hladiny alfa-kysléhoglykoproteínu (AGP),bielkovinyviažucejimatinibu týchtopacientov. Pacientomso zhoršenoufunkciouobličieksa mápodaťnajnižšiazačiatočnádávka.Pri liečbe pacientovs ťažkýmpoškodenímfunkcieobličiekje potrebnáopatrnosť.Dávkumožnoznížiť,ak nieje

tolerovaná(pozričasti4.5 a 5.2).

Detia dospievajúci

Zaznamenalisa hlásenia o prípadochspomaleniarastuu detía prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinkydlhotrvajúcej liečbyimatinibomna rastu detíniesú známe. Preto sa počas liečbyImatinibomFresenius Kabi odporúča dôsledné monitorovanierastu u detí(pozričasť 4.8).

4.5 Liekovéa iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatickékoncentrácieimatinibu: Látky,ktoréinhibujúaktivitu izoenzýmu CYP3A4 cytochrómu P450 (napr.ketokonazol, itrakonazol, erytromycín,klaritromycín),môžuspomaliťmetabolizmusa zvýšiťkoncentrácieimatinibu.Expozícia imatinibusa významne zvýšila (priemerná hodnota C_maximatinibu vzrástla o 26 %a AUCo 40 %) u zdravých osôb, keďsa imatinibpodalsúčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosťje potrebnápripodávaníimatinibu s inhibítormitriedyCYP3A4.

Liečivá, ktoré môžu znížiťplazmatickékoncentrácieimatinibu: Látky,ktoréindukujú aktivitu CYP3A4(napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín,primidonaleboHypericumperforatum– ľubovník bodkovaný),môžu významneznížiťexpozíciu imatinibu,a týmprípadne zvýšiťrizikozlyhanialiečby.Predchádzajúca liečba opakovanýmpodávaním600 mgrifampicínu,po ktorej nasledovalajednorazová dávka400 mg imatinibu,spôsobila poklesC_maxo najmenej54 % a AUC_(0-∞)o najmenej74 %oprotizodpovedajúcim hodnotámbez liečbyrifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovaliu pacientovs malígnymi gliómamiliečenýchimatinibom počasužívaniaantiepileptík indukujúcichenzýmy(EIAED),napr. karbamazepínu,oxkarbazepínua fenytoínu.HodnotaAUCimatinibuv plazmesa znížilao 73 % v porovnanís pacientmi,ktoríneužívaliEIAED.Jepotrebnévyhnúťsa súčasnémupodávaniusilných induktorovCYP3A4 a imatinibu.

Liečivá,ktorých plazmatickékoncentráciemôžezmeniťimatinib

Imatinibzvyšujepriemernúhodnotu C_maxsimvastatínu(substrátCYP3A4) na 2-násoboka AUCna 3,5-násobok, čo poukazujena inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaníimatinibu sosubstrátmiCYP3A4 s úzkymterapeutickýmoknom(napr.cyklosporín alebo pimozid).Imatinib môžezvyšovaťplazmatickúkoncentráciuinýchliečiv metabolizovanýchCYP3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátorykalciových kanálovdihydropyridínového typu, niektoré inhibítoryHMG-CoA-reduktázy, t.j. statínyatď.).

Pretožewarfarínsa metabolizujeCYP2C9,maliby pacienti, ktorípotrebujú antikoagulanciá,dostávať nízkomolekulovýalebo štandardnýheparín.

Imatinib invitroinhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujúaktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke 400 mgdvakrátdenne malinhibičnýúčinokna metabolizmusmetoprololu sprostredkovanýCYP2D6,so zvýšenímC_maxa AUCmetoprololupribližne o 23 % (90 % CI[1,16-1,30]). Úprava dávkysa nezdá byťpotrebná, keďsa imatinib podáva súčasne so substrátmiCYP2D6, pri substrátoch CYP2D6 s úzkymterapeutickýmoknom, ako je metoprolol,sa však odporúča opatrnosť.U pacientov liečenýchmetoprololomsa mázvážiťklinickémonitorovanie.

Imatinib invitroinhibuje O-glukuronidáciu paracetamolus hodnotouK_i58,5 mikromol/l.Táto inhibícia sa nepozorovalain vivopopodaní imatinibu400 mga 1000 mgparacetamolu.Vyššie dávkyimatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Pretojepotrebnáopatrnosťpri súčasnompoužívanívysokýchdávokimatinibu aparacetamolu.

Upacientov po tyreoidektómii,ktorídostávajúlevotyroxín, sa prisúčasnompodávaníimatinibu môže znížiťexpozícialevotyroxínuv plazme(pozričasť 4.4).Preto sa odporúčaopatrnosť.Mechanizmus pozorovanej interakcie všakv súčasnostinieje známy.

Klinické skúsenostiso súčasnýmpodávanímimatinibu achemoterapiesú u pacientovs Ph+ ALL(pozri časť 5.1),aleliekovéinterakciemedziimatiniboma režimamichemoterapieniesúuspokojivo opísané.Nežiaduceudalostipriimatinibe,napr.hepatotoxicita,myelosupresiaaleboiné, samôžu zhoršiťa vyskytlisasprávyo tom,žesúčasnépoužities L-asparaginázousa môžespájaťso zvýšenou hepatotoxicitou(pozričasť4.8). Pretopoužitieimatinibu vkombináciivyžadujemimoriadnuopatrnosť.

4.6 Fertilita,gravidita a laktácia

Gravidita

Údajeo použitíimatinibuu gravidnýchžiensú obmedzené.Štúdienazvieratáchvšakpreukázali reprodukčnú toxicitu (pozričasť 5.3) a niejen známe potenciálneriziko preplod.Imatinib sanemá užívaťpočas gravidity,pokiaľ tonie jejednoznačnepotrebné.Aksa použijepočasgravidity, pacientka sa musíoboznámiťs prípadnýmrizikompre plod.

Ženámvofertilnomvekusamusíodporučiť, aby používaliúčinnúantikoncepciu počas liečby.

Laktácia

Údajeo distribúciiimatinibudo ľudskéhomliekasú obmedzené.Štúdieu dvochdojčiacichžien ukázali,žeimatinibajjehoaktívnymetabolitsamôžudistribuovaťdo ľudskéhomlieka.Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednejpacientkybola 0,5 preimatinib a 0,9 pre metabolit,čo naznačujeväčšiudistribúciumetabolitudomlieka.Ak sa zvážikombinovaná koncentrácia imatinibua metabolitua maximálnydenný príjemmlieka dojčatami, celková očakávaná expozíciaby bolanízka(~10 % terapeutickejdávky).Pretožeúčinky expozíciedojčaťanízkym dávkamimatinibuniesú známe,ženyužívajúceimatinibnemajúdojčiť.

Fertilita

Vpredklinických štúdiáchnebola ovplyvnená fertilitasamcova samíc potkana (pozričasť 5.3). Štúdie opacientochužívajúcichimatinib a jehoúčinkuna fertilitua gametogenézusa nevykonali.Pacienti, ktorých znepokojujeich fertilita počasliečbyimatinibom, samajúporadiťso svojímlekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnostiviesťvozidláa obsluhovaťstroje

Pacientisa majúupozorniťna možnývýskytnežiaducichúčinkovpočas liečbyimatinibom,akosú závraty, neostré videniealebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť privedenívozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduceúčinky

Upacientov v pokročilýchštádiáchmalignítsa môževyskytovaťmnohokomplikovanýchstavov, ktorésťažujústanoveniekauzalitynežiaducichreakciípre rôznorodosťpríznakovsúvisiacichso základnýmochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

VklinickýchskúšaniachpriCMLsapredčasné ukončenieliečbypre nežiaducereakciesúvisiaces liekompozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientovv neskorejchronickej fáze po zlyhaníliečbyinterferónom, 4 % pacientovv akcelerovanejfáze po zlyhaníliečby interferónoma 5 %pacientovv blastickejkríze po zlyhaníliečbyinterferónom. Pri GISTsa skúšaný liek vysadilprenežiaducereakciesúvisiaces liekom u 4 %pacientov.

Nežiaducereakcieboliokremdvochvýnimiekpodobné privšetkýchindikáciách.Myelosupresiasa pozorovala vo väčšomrozsahu u pacientovs CML ako u pacientovs GIST, čo jepravdepodobne dôsledkomzákladného ochorenia.V štúdiis pacientmisneresekovateľnýma/alebo metastazujúcimGISTsa vyskytlo u 7 (5 %) pacientovkrvácanie 3./4. stupňapodľavšeobecných kritériítoxicity(CTC),a togastrointestinálne krvácanie (3pacienti), krvácanie vovnútri nádoru (3 pacienti),alebo oboje(1 pacient). Lokalizácianádorovvgastrointestinálnomsystéme mohla byť príčinougastrointestinálneho krvácania(pozričasť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vovnútrinádorumôžebyťvážnea niekedysmrteľné.Najčastejšiezaznamenané(≥ 10 %) nežiaduce reakciesúvisiaces liekomu oboch ochoreníbolislabánauzea, vracanie,hnačka,bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕčea exantém. Povrchové edémyboli častýmnálezomvovšetkýchklinických skúšaniacha popísalisaprevažneakoperiorbitálneedémy aleboedémy dolnýchkončatín. Tieto edémyvšakboli lenzriedkazávažnéa možnoich zvládnuťdiuretikami,inýmipodpornými opatreniamialebozníženímdávkyimatinibu.

Keďsa imatinib kombinovals vysokýmidávkamichemoterapieu pacientovs Ph+ ALL, pozorovalisa prechodnétoxické účinkyna pečeň vo forme zvýšeniaaminotransferázahyperbilirubinémie.

Rôznenežiaducereakcie,akoje pleurálny výpotok,ascites,pľúcnyedém arýchle zvýšeniehmotnosti s povrchovýmedémomalebobez neho,možnosúhrnneopísaťako„zadržiavanietekutiny“.Tieto reakciesa zvyčajnedajú zvládnuť dočasnýmvysadenímimatinibu a podávanímdiuretíka inými vhodnýmipodpornýmiopatreniami.Niektoréz týchtoreakciívšakmôžubyťzávažnéalebo ohrozujúceživota niekoľkopacientov v blastickejkrízezomrelopo komplikovanomklinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinickýchskúšaniachsanezistiližiadneosobitnéúdajetýkajúcesa bezpečnosti.

Nežiaducereakcie

Nežiaduce reakcie,ktorésa zaznamenaličastejšieakolenv ojedinelýchprípadoch,sa uvádzajúďalej podľa orgánových systémova frekvencie výskytu. Kategóriefrekvenciísú definované pomocou nasledujúcejkonvencie:veľmičasté(≥1/10),časté(≥1/100až <1/10),menejčasté(≥1/1000až <1/100),zriedkavé(≥1/10000 až<1/1 000),veľmizriedkavé(<1/10000), neznáme(zdostupných údajov).

Vrámcijednotlivýchskupínfrekvenciísú nežiaduceúčinky usporiadanév poradífrekvencie, najčastejšieako prvé.

Nežiaducereakciea ichfrekvencieuvedenév tabuľke1 súzaloženéna hlavnýchregistračných klinických skúšaniach.

Tabuľka1 Nežiaducereakciev klinickýchskúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté:	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Anorexia
Menej časté:	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté:	Nespavosť
Menej časté:	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy2
Časté:	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:	Zvýšenie vnútrolebečného tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté:	Edém očného viečka, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté:	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé:	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté:	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté:	Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté:	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté:	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté:	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté:	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté:	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté:	Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Svalové kŕče a zášklby, bolesti kostry a svalstva, vrátane myalgie, artralgia a bolesti kostí9
Časté:	Opuch kĺbov
Menej časté:	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé:	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté:	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté:	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Zvýšenie hmotnosti
Časté:	Zníženie hmotnosti
Menej časté:	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:	Zvýšenie amylázy v krvi

¹ Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.

² Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.

³ Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody, vrátane kongestívneho zlyhania srdca, pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.

⁴ Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

⁵ Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.

^6,7 Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.

⁸ Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

⁹ Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

Tabuľka2 Nežiaducereakciezpostmarketingovýchhlásení

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:	Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:	Spomalenie rastu u detí

¹Smrteľnéprípadysa zaznamenaliu pacientovs pokročilým ochorením,závažnýmiinfekciami, ťažkouneutropénioua inýmizávažnýmisprievodnýmiochoreniami.

Odchýlkylaboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie,hlavne neutropénia a trombocytopénia,sa opakovane pozorovalivo všetkých klinických skúšaniach priCML, so sklonomk častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥750 mg(klinická štúdia fázy I). Výskytcytopéniívšakjednoznačne záviselaj odfázyochorenia,pričom3. alebo 4. stupeň neutropénií(ANC< 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií(počettrombocytov< 50 x 10⁹/l)sa vyskytoval4-až 6-krátčastejšiev blastickejkrízea akcelerovanejfáze (59 – 64 % neutropénií a 44 – 63 % trombocytopénií) v porovnanísnovodiagnostikovanýmipacientmiv chronickejfáze CML (16,7 % neutropéniía 8,9 %trombocytopénií). Prinovodiagnostikovanejchronickejfáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie(ANC< 0,5 x 10⁹/l) u 3,6 % pacientova trombocytopénie(počet trombocytov< 10 x 10⁹/l)u menejako 1 % pacientov.Mediántrvania neutropenických epizód bol zvyčajnev rozmedzí2 až3 týždňov,trombocytopenickýchepizód3 až4 týždňov.Tietoudalosti možnoobvyklezvládnuťbuď zníženímdávky,aleboprerušenímliečbyimatinibom,alev zriedkavých prípadochsi môžuvyžiadaťtrvaléukončenieliečby.U pediatrickýchpacientovs CMLboli najčastejšiepozorovanýmipríznakmitoxicity3. alebo4. stupeň cytopénií,vrátaneneutropénie, trombocytopénie a anémie.Spravidla sa vyskytujú počas prvých mesiacovliečby.

Vklinickomskúšaníu pacientovs neresekovateľnýma/alebo metastazujúcimGISTsa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 % a 4.stupňa v 0,7 %prípadova mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácanímalebo krvácanímvo vnútrinádoru aspoň uniektorých z týchto pacientov. Neutropénia 3. stupňa sa pozorovala u 7,5 % a 4.stupňa u 2,7 % pacientov, trombocytopénia3. stupňau 0,7 % pacientov.U žiadnehopacientasa nevyvinulatrombocytopénia4. stupňa.Poklespočtu leukocytov (WBC) aneutrofilov sa vyskytovalnajmäpočas prvých6 týždňov liečby,neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia

Závažnézvýšenieaminotransferáz(< 5 %)alebobilirubínu (< 1 %)sa pozorovalou pacientovs CMLa zvyčajnesa zvládlozníženímdávky aleboprerušenímliečby (mediántrvaniatýchtoepizódbol približne1 týždeň).Liečbasa muselatrvaloukončiťpreodchýlkypečeňovýchlaboratórnychtestovu menejako 1 % pacientovs CML. U pacientovs GIST(klinické skúšanie B2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT(alanínaminotransferázy) 3. alebo4. stupňa u 6,8 % a zvýšenie AST (aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšilu menejako 3 % pacientov.

Vyskytlisa prípadycytolytickeja cholestatickejhepatitídya zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončilismrťou,vrátanejednéhopacientapo užitívysokejdávky paracetamolu.

4.9 Predávkovanie

Skúsenostis dávkamivyššímiako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom bolihlásenéspontánne a vliteratúre.V prípade predávkovania má byťpacient pod dohľadoma má sa mupodať primeranásymptomatická liečba.Tieto prípadysa podľa hlásení spravidla skončili„zlepšením“ alebo „zotavením“. Priiných rozmedziach dávokboli hlásené nasledujúceudalosti:

Dospelí

1200až 1600 mg(trvaniesarôznilood 1do 10dní):Nauzea,vracanie,hnačka,exantém,erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesťbrucha,bolesť hlavy, zníženáchuť dojedenia.

1800až 3200mg(až 3200mgdenne počas6 dní):Slabosť,myalgia,zvýšenákreatínfosfokináza, zvýšenýbilirubín,bolesťžalúdkaa čriev.

6400 mg(jednorazová dávka):V literatúre zaznamenanýjeden prípadjedného pacienta, u ktorého sa vyskytlanauzea,vracanie,bolesť brucha,pyrexia,opuchtváre,zníženýpočetneutrofilov,zvýšené aminotransferázy.

8až 10g (jednorazovádávka):Bolohlásenévracaniea bolesťžalúdkaa čriev.

Detiadospievajúci

Ujedného 3-ročnéhochlapca sa pojednorazovejdávke 400 mgvyskytlo vracanie, hnačka aanorexia a uďalšieho3-ročného chlapcapo jednorazovejdávke980 mg došlok zníženiupočtuleukocytov a hnačke.

Vprípade predávkovania má byťpacientpod dohľadoma má sa mu podať primeraná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:inhibítorproteíntyrozínkinázy, ATCkód:L01XE01

Spôsob účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinibje inhibítor proteíntyrozínkinázy,ktorýúčinneinhibuje bcr-abl-tyrozínkinázuin vitro, na bunkovejúrovnia in vivo.Látka selektívne inhibujeproliferáciua indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou bcr-abl, ako ajčerstvých leukemických buniekod pacientovs CML s pozitívnym chromozómomPhiladelphia.

Zlúčenina vykazujeprotinádorovúúčinnosťv monoterapiiin vivona zvieracíchmodelochpripoužití nádorových bunieks pozitivitou bcr-abl.

Klinické skúšania pri chronickejmyelocytovejleukémii

Účinnosťimatinibu sazakladána stupnicelkovejhematologickeja cytogenetickejodpovedea prežívaní bez progresie. Neexistujú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázaliklinickú prospešnosť,akoje zmiernenie symptómovsúvisiacich s ochorenímalebopredĺženieprežívania.

Veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázyIIsa vykonalo s pacientmis CML s pozitívnymchromozómomPhiladelphia (Ph+)v blastickejkritickej fáze ochorenia. Okremtoho sa liečilidetiv dvoch klinických skúšaniach fázyI av jednomklinickomskúšanífázyII.

Vklinickomskúšaní bolo 38% pacientovvo veku≥ 60 rokova 12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo260 pacientovv myeloidnejblastickejkríze. 95 (37 %) z nich dostalopredtýmchemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanejfázy, alebo blastickejkrízy („predliečenípacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo(„neliečenípacienti“). Prvých 37 pacientov začaloliečbu dávkou400 mg,protokolsanásledneupravil,aby saumožnilovyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientovzačalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnostibolstupeňhematologickejodpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletnáhematologickáodpoveď,alebožiadnydôkazleukémie,alebo návratdo chronickejfázy CML.V tomto klinickomskúšanísa u 31 % pacientovdosiahla hematologická odpoveď(36 % upredtýmneliečených pacientova 22 % u predtým liečenýchpacientov).Podielodpovedebol tiež vyššíu pacientov liečených dávkou 600mg(33 %)v porovnanís pacientmiliečenýmidávkou 400 mg(16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovanýmediánprežívaniapredtýmneliečenýchpacientovbol 7,7mesiacov,predtým liečených pacientov4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšanífázyI bolzaradenýobmedzenýpočet pacientov (n=10). Podielhematologickejodpovede bol70 % a jejtrvanie2–3 mesiace.

Tabuľka3 Odpoveďu dospelýchsCML v klinickom skúšaní

	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI95%)
Hematologická odpoveď1	31 % (25,2–36,8)
Kompletná hematologická	8 %
odpoveď (CHR)
Žiadny dôkaz leukémie	5 %
(NEL)
Návrat do chronickej fázy	18 %
(RTC)
Veľká cytogenetická odpoveď2	15 % (11,2–20,4)
Kompletná	7 %
(Potvrdená3) [95% CI]	(2 %) [0,6–4,4]
Čiastočná	%
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: V štúdii 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC: blasty v BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %, bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1–35 %) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickípacienti:Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientovvo veku < 18rokovbuď s CML vchronickejfáze (n=11), alebos CML vblastickejkríze alebos Ph+ akútnymileukémiami (n=15) do klinickéhoskúšaniafázyI so stupňujúcimsa dávkovaním. Bola to skupinaintenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým46 % dostalo transplantáciukostnejdrene (BMT)a 73 % kombinovanúchemoterapiu. Pacientidostávaliimatinib vdávke 260 mg/m²/deň(n=5), 340 mg/m²/deň (n=9),440 mg/m²/deň (n=7) a 570 mg/m²/deň (n=5). Z deviatich pacientovv chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahlištyria (44 %) kompletnúa traja (33 %)čiastočnú cytogenetickú odpoveď, s podielomMCyR77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientovsnovodiagnostikovanou a neliečenou CML vchronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinickéhoskúšaniafázyIIs jednýmramenom liečby.Pacientomsa podávalimatinib vdávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboliprítomné toxické príznakyobmedzujúce dávku. Liečba liekom imatinib vyvoláva rýchlu odpoveďunovodiagnostikovaných pediatrickýchpacientov s CML,s CHR78%po 8 týždňochliečby.VysokýstupeňCHRsprevádza vývojkompletnejcytogenetickejodpovede (CCyR) dosahujúcej65%, ktoráje porovnateľná s výsledkamipozorovanýmiu dospelých. Navyše sa u16% pozorovala čiastočnácytogenetická odpoveď(PCyR) s MCyR81%. U väčšinypacientov, ktorídosiahliCCyR, sa vyvinula CCyRmedzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľaKaplana-Meierabol 5,6 mesiacov.

Európskaagentúrapre liekyudelilavýnimkuz povinnostipredložiťvýsledky štúdiípre imatinib u všetkýchvekových podskupín detía dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómomPhiladelphia(translokáciabcr-abl)(informácieo pediatrickom použití, pozričasť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzídávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanoviliv 1.deň a buď na 7., alebo 28. deň, keďkoncentrácie v plazme dosiahli rovnovážnystav.

Absorpcia

Priemernáabsolútna biologická dostupnosť imatinibuje 98 %.Po perorálnompodaní bola medzi pacientmivysokávariabilita hodnôtAUCimatinibu v plazme. Pri podanís jedloms vysokým obsahom tukovsa mieraabsorpcieimatinibutrochuznížila(poklesC_maxo 11 % apredĺženiet_maxo 1,5 hod)a o málo sa zmenšilahodnota AUC(7,4 %) vporovnanís podanímnalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciuliečiva prineskoršompodávanísa nesledoval.

Distribúcia

Priklinickyvýznamných koncentráciách sana bielkovinyplazmypri pokusochinvitroviazalo približne95 %imatinibu,najviacna albumína kyslý alfa-glykoproteín, s nízkympodielomviazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavnýmcirkulujúcimmetabolitomu ľudíje N-demetylovanýpiperazínovýderivát, ktorývykazujein vitropodobnúúčinnosťakonezmenenéliečivo.Zistilo sa, žehodnotaAUCtohtometabolituv plazme dosahujelen 16 % AUCimatinibu.Väzba na bielkovinyplazmyN-demetylovaného metabolituje podobná ako pri nezmenenomliečive.

Imatiniba jeho N-demetylovaný metabolitspolu predstavovali65 % cirkulujúcejrádioaktivity (AUC_0-48h).Zvyšná cirkulujúcarádioaktivita sa pripísala radu vedľajšíchmetabolitov.

Výsledkyinvitroukázali,žeCYP3A4bol hlavný ľudskýenzým P450,ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu.Zo skupinyliečiv, priktorých prichádza do úvahysúčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol,amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina,norfloxacín, penicilínV), lenprierytromycíne (IC₅₀50 µmol/l)a flukonazole (IC₅₀118 μmol/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byťklinickyvýznamná.

Ukázalosa, žeimatinib je invitrokompetitívny inhibítormarkerovýchsubstrátov CYP2C9,CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnotyK_iv ľudských pečeňových mikrozómoch boli27,7,5 a 7,9 µmol/l. Maximálne plazmatickékoncentrácieimatinibuu pacientovsú 2–4 µmol/l,z čohovyplýva,žeje možnáinhibíciametabolizmusúčasnepodávanýchliečiv,na ktoromsa podieľajú CYP2D6a/alebo CYP3A4/5. Imatinib neovplyvňovalbiotransformáciu5-fluóruracilu,aleinhibovalmetabolizmus paklitaxeluako následokkompetitívnejinhibície CYP2C8 (K_i= 34,7 µmol/l).Táto hodnotaK_ije oveľavyššiaakoočakávanéhladiny imatinibuv plazmepacientov,z čoho vyplýva,žesa neočakáva interakcia prisúčasnompodávaníimatinibus 5-fluóruracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pristanovenízlúčenín po perorálnompodaní imatinibuoznačeného¹⁴Csa približne81 % dávky našlo v priebehu 7 dnív stolici(68 % dávky) a v moči(13 % dávky). Ako nezmenenýimatinibsa vylúčilo 25 % dávky(5 % močom, 20 % stolicou), zvyšokboli metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Poperorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2asi 18hodín,z čohomožnousudzovať,že podávanie1-krátdenne postačuje. Zvyšovanie priemernejhodnotyAUCso zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnompodaníimatinibu lineárnea úmerné dávke vrozmedzí25–1 000 mg. Kinetika imatinibusa priopakovanompodávanínemenilaa prirovnovážnomstavea podávaní1-krátdenne bola akumulácia1,5- až2,5-násobná.

Farmakokinetika u pacientovsGIST

Upacientov s GISTbolaexpozíciav rovnovážnomstave1,5-násobnevyššia,ako sa pozorovalau pacientovs CMLprirovnakomdávkovaní(400 mg denne). Pri predbežnejanalýzefarmakokinetikyv skupinepacientov s GISTsazistilo,žetripremenné(albumín,WBC a bilirubín)majúštatisticky významnúsúvislosťsfarmakokinetikouimatinibu.Zníženéhodnotyalbumínuspôsobilizníženie klírensu(CL/f)a vyššiehodnoty WBC malizanásledokzníženieCL/f.Tietosúvislostivšak niesú natoľkovýznamné,aby sivyžiadaliúpravudávkovania.V tejtoskupinepacientovmôžeprítomnosť metastázv pečeni viesťk insuficienciipečenea zníženiumetabolizmu.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Prianalýze farmakokinetikyu špeciálnych skupínpacientovs CML sa zistillen malývplyv veku na distribučný objem(zvýšenieo 12 % upacientovvoveku > 65 rokov).Tátozmenasa nepovažujeza klinickyvýznamnú.Vplyvtelesnejhmotnostina klírensimatinibuje taký,žeu pacientas hmotnosťou 50 kgsa očakáva priemernýklírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacientas hmotnosťou100 kgsa klírens zvýšina 11,8l/hod.Tietozmenysa nepovažujúzadostačujúce,aby bolopotrebné upraviťdávkovanie na základe kgtelesnejhmotnosti. Pohlavie nemá vplyvna kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Takako aju dospelých pacientov, imatinibsa rýchloresorbovalpo perorálnompodaní u pediatrických pacientovv klinických skúšaniach fázyI ajfázyII. Dávkami260 a 340mg/m²/deň sa u detídosiahla rovnakáexpozícia ako dávkami400 mga 600 mgu dospelých pacientov. PorovnanímAUC_(0-24)na 8. a 1.deň prihladinedávok340 mg/m²/deňsa zistilo,že dochádzak 1,7-násobnejakumulácii liečivapo opakovanompodávaníraz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov

Imatiniba jeho metabolitysa nevylučujú vo významnomrozsahu obličkami. U pacientovs ľahkýma stredneťažkýmzhoršenímfunkcieobličiek sa plazmatickáexpozíciazdábyťvyššiaakou pacientov s normálnoufunkciouobličiek.Zvýšenieje približne1,5-až 2-násobné,čo zodpovedá1,5-násobnému zvýšeniu plazmatickéhoAGP,na ktorý sa imatinib pevneviaže.Klírensimatinibuakovoľného liečivaje pravdepodobne podobnýu pacientovso zhoršenoufunkciouobličieka normálnou funkciou obličiek,pretoževylučovanieobličkamipredstavujepriimatinibelen menejvýznamnúdráhu eliminácie(pozričasti4.2 a 4.4).

Hocivýsledky farmakokinetickejanalýzyukázali,žemedzijedincamijeznačnávariabilita,priemerná expozícia imatinibusa nezvýšila u pacientovs rôznymstupňomporuchy funkcie pečene v porovnaní s pacientmis normálnoufunkciou pečene(pozričasti4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje obezpečnosti

Profilpredklinickejbezpečnostiimatinibusa stanovilna potkanoch, psoch, opiciach a králikoch. Štúdietoxicity po opakovanompodávaníu potkanov,psov a opícukázalimaléaž stredneveľké hematologické zmeny,ktoré sprevádzalizmeny kostnejdrene u potkanova psov.

Pečeňbolacieľovýmorgánomu potkanova psov.Mierneaž stredneveľkézvýšenieaminotransferáz a malýpokles hladíncholesterolu,triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovaliu oboch druhovzvierat.V pečenipotkanovsa nezistiližiadnehistopatologickézmeny.Prejavyzávažnej toxicitysa pozorovaliv pečenipsov,ktorédostávaliimatinibpočas2 týždňov,a uktorýchdošlo k zvýšeniupečeňovýchenzýmov,hepatocelulárnejnekróze,nekrózežlčovýchciest ahyperplázii žlčovýchciest.

Toxicitapreobličky sa pozorovalau opíc,ktoré dostávali imatinibpočas 2 týždňova uktorých vzniklaložiskovámineralizácia,rozšírenieobličkovýchtubulov a tubulárnanefróza.Zvýšeniedusíka močovinyv krvi(BUN) a kreatinínusa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovejpapilea v močovommechúre bezzmien biochemických ukazovateľovv sére a močisa pozorovalau potkanov,ktorédostávalidávky≥ 6 mg/kgv štúdii trvajúcej13 týždňov.Pri chronickompodávaníimatinibu sa pozorovalzvýšenývýskytoportúnnych infekcií.

Vštúdiinaopiciachtrvajúcej39 týždňovsa nezistilaNOAEL(hladinabez pozorovanýchnežiaducich účinkov)ani prinajnižšejdávke15 mg/kg,čo jepribližnejednatretinamaximálnejdávky800 mg u ľudí, prepočítanejna povrch tela. Liečba mala za následokzhoršenie normálne potlačenýchinfekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinibsa nepovažovalzagenotoxický pri skúšaníin vitronabakteriálnychbunkách(Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšacílymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinkyimatinibu sa pozorovaliprijednomskúšaníin vitrona cicavčíchbunkách (ováriumčínskehoškrečka), pri ktoromsa zistilaklastogenita(chromozómová aberácia)po metabolickejaktivácii. Dva medziproduktyz výrobného procesu, ktoré sú prítomné ajv lieku, majú mutagénne účinkyv Amesovomteste. Jeden z týchtomedziproduktovbol pozitívnyaj vteste na myšacomlymfóme.

Vštúdiifertility sa po podávanípotkanímsamcompočas70 dnípredpárenímznížila hmotnosť semenníkova nadsemenníkova podielpohyblivýchspermiípridávke60 mg/kg,čo sapribližne rovná maximálnejklinickejdávke 800 mg/deň, prepočítanejna povrchtela.Toto sa nepozorovalo pri dávkach≤ 20 mg/kg.Malý ažstredneveľkýpoklesspermatogenézysa tiežpozorovalu psovpri perorálnych dávkach≥ 30 mg/kg. Keďsa potkanímsamiciampodávalimatinibpočas 14dní pred páreníma potomaž do 6.dňagravidity,neovplyvnilotopárenie,anipočetgravidnýchsamíc.Pri dávke60 mg/kgu potkaníchsamícdošlok významnejpoimplantačnejstrate plodov a kzníženiupočtu živýchplodov.Totosanepozorovalopridávkach≤ 20mg/kg.

Vštúdiipre-a postnatálneho vývoja potkanovsa priperorálnompodávanív skupine dávky 45 mg/kg/deň pozorovalčervenývaginálnyvýtokbuď na 14., alebo na 15.deň gravidity. Pri tejto dávkesa zvýšilpočet mŕtvonarodenýchmláďat,akoajúmrtímláďatv dňoch0 až 4po pôrode.U potomkovF₁bola pritejtohladinedávoknižšiapriemernátelesnáhmotnosťod narodeniaaž po utrateniezvierata početmláďat,ktorésplnilikritériumoddeleniapredkožky,sa mierneznížil. Plodnosťu F₁nebola ovplyvnená, alepridávke 45 mg/kg/deň sa pozorovalzvýšenýpočet rezorpciía zníženýpočetživotaschopnýchplodov.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)u matiekaj generácieF₁bola 15 mg/kg/deň(štvrtina maximálnejdávkyu ľudí, ktoráje800 mg).

Imatinibbol teratogénnyu potkanov, keďsa podávalpočas organogenézyv dávkach≥ 100 mg/kg, čo sa približnerovnámaximálnejklinickejdávke800 mg/deň,prepočítanejna povrchtela.Teratogénne účinkyzahŕňaliexencefáliualebo encefalokélua neprítomnosť alebo zmenšeniefrontálnych a neprítomnosť parietálnychkostí.Tietoúčinkysa nezistilipridávkach≤ 30 mg/kg.

Vštúdiikarcinogenityna potkanoch,trvajúcej2 roky, malo podávanieimatinibuv dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deňzanásledok štatistickyvýznamnéskrátenieživotau samcovpri 60mg/kg/deňa usamíc pri ≥30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickúprogresívnunefropatiu(samice)a papilómpredkožkovejžľazyakohlavnépríčinysmrti alebodôvodyna utratenie.Cieľovýmiorgánmipre neoplastické zmenyboli obličky,močový mechúr, uretra,predkožkováa klitorisovážľaza,tenkéčrevo,prištítnetelieska,nadobličkya bezžľazováčasť žalúdka.

Papilómy/karcinómypredkožkovej/klitorisovejžľazysapozorovalipridávkach30 mg/kg/deň a vyšších,čo predstavujepribližne0,5- alebo0,3-násobokdennejexpozícieu ľudí(založenejna AUC) pri 400mg/deňalebo 800 mg/deň,a 0,4-násobokdennejexpozícieu detí(založenejnaAUC)pri 340 mg/m²/deň. Hladina bezpozorovaných účinkov(NOEL) bola 15mg/kg/deň.Adenóm/karcinóm obličiek, papilómmočového mechúra auretry, adenokarcinómytenkého čreva, adenómyprištítnych teliesok,benígnea malígnenádorydrenenadobličiekapapilómy/karcinómybezžľazovejčastižalúdka sa zaznamenalipri60 mg/kg/deň,čo predstavujepribližne1,7- alebo1-násobokdennejexpozície u ľudí(založenejna AUC) pri 400mg/deňalebo 800 mg/deňa 1,2-násobok dennejexpozícieu detí (založenejna AUC)pri340 mg/m²/deň.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezovv štúdiikarcinogenityna potkanochnie sú ešteu ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sanezistiliv predchádzajúcichpredklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnomsystéme,pankrease,endokrinnýchorgánocha zuboch.Najdôležitejšiezmeny zahŕňalihypertrofiua dilatáciu srdca, ktoréviedliu niektorých zvieratk príznakominsuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocnýchlátok

Jadrotablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (E463)

povidón (E1201)

krospovidón (typu A) (E1201)

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát (E572)

Obalová vrstva:

hypromelóza (E464)

makrogol 400

mastenec (E553b)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Časpoužiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia nauchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/PE/PVDC/hliník

Balenia obsahujú 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180 filmom obalených tabliet.

Nie všetkyveľkostibaleniamusia byťuvedenéna trh.

6.6 Špeciálne opatreniana likvidáciu

Žiadnezvláštnepožiadavky.

7. DRŽITEĽROZHODNUTIAO REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else Kröner Straße 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

Nemecko

8. REGISTRAČNÉČÍSLO (ČÍSLA)

44/0087/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11.marca 2013

Dátum posledného predĺženia lieku:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015