Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02735-Z1B

Písomná informácia pre používateľa

Imatinib Generics 100 mg

filmom obalené tablety

imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Imatinib Generics a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Imatinib Generics

3. Ako užívaťImatinib Generics

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávaťImatinib Generics

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

0. Čo je Imatinib Generics a na čo sa používa

Imatinib Generics je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu abnormálnych buniek pri ochoreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Imatinib Generics sa používa na liečbu dospelých a detí s chronickou myelocytovou leukémiou (CML).

Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky zvyčajne pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myelocytová leukémia je druhom leukémie, pri ktorej sa niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) začnú nekontrolovane množiť.

U dospelých pacientov sa Imatinib Generics používa na liečbu neskorého štádia chronickej myelocytovej leukémie - tzv. “blastická kríza.” U detí a dospievajúcich sa však môže používať na liečbu všetkých štádií tohto ochorenia.

Imatinibom Generics sa tiež liečia u dospelých:

• Akútna lymfoblastická leukémia s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph-pozitívna ALL). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Akútna lymfoblastická leukémia je druhom leukémie, pri ktorej sa určité abnormálne biele krvinky (označované ako lymfoblasty) začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto buniek.

• Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia (MDS/MPD). Je to skupina ochorení krvi, pri ktorých sa niektoré krvinky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Generics bráni množeniu týchto krviniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• Hypereozinofilný syndróm (HES) a/alebo chronická eozinofilová leukémia (CEL). Sú to ochorenia krvi, pri ktorých sa niektoré krvinky (nazývané eozinofily) začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Generics bráni množeniu týchto krviniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je rakovina tkaniva pod kožou, v ktorom sa niektoré bunky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Generics bráni množeniu týchto buniek.

V ďalších častiach tejto písomnej informácie pre používateľov budú používané skratky, keď sa bude hovoriť o týchto ochoreniach.

Ak sa chcete dozvedieť, ako Imatinib Generics účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.

Imatinib, ktorý je liečivom lieku Imatinib Generics, môže byť registrovaný aj na liečbu iných ochorení, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

0. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Imatinib Generics

Imatinib Generics vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi alebo solídnych nádorov.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Neužívajte Imatinib Generics:

• ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedených v časti 6.

Ak sa vás to týka, povedzte to svojmu lekárovi a neužite Imatinib Generics.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať Imatinib Generics:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi skôr, ako užijete Imatinib Generics.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vámpočas liečby Imatinib Genericsomveľmi rýchlo zvýši telesná hmotnosť. Imatinib Generics môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania Imatinibu Generics si lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú kontrolovať aj krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Imatinibom Generics sa lieči aj CML u detí. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky. Skúsenosti s použitím u detí s Ph-pozitívnou ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Imatinib Generics môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Imatinib Generics

Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, resp. budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr. ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť účinok Imatinibu Generics, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Imatinibu Generics, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Imatinibu Generics. Imatinib Generics môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Ak užívate lieky, ktoré bránia vzniku krvných zrazenín, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

• Imatinib Generics sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Imatinibu Generics v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

• Počas liečby Imatinibom Generics nedojčite.

• Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Imatinibu Generics, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospalosť alebo mať neostré videnie. Ak sa to stane, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť cítiť dobre.

0. Ako užívať Imatinib Generics

Váš lekár vám predpísal Imatinib Generics, pretože trpíte závažným ochorením. Imatinib Generics vám môže pomôcť bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy však užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár alebo lekárnik povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Neprestaňte užívať Imatinib Generics, kým vám to neodporučí váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak, ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď sa spojte so svojím lekárom.

Kol’ko Imatinibu Generics užiť

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Imatinibu Generics máte užiť.

Ak ste liečený na CML:

V závislosti od vášho stavu je zvyčajná začiatočná dávka 600 mg:

• 600 mg sa užíva ako 6 tabliet raz denne.

Váš lekár vám môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od toho, ako váš organizmus na liečbu zareaguje. Ak je vaša denná dávka 800 mg (8 tabliet), užívajte 4 tablety ráno a 4 tablety večer.

Ak ste liečený na Ph-pozitívnu ALL:

Začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 6 tabliet razdenne.

Ak ste liečený na MDS/MPD:

Začiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 4 tablety razdenne.

Ak ste liečený na HES/CEL:

Začiatočná dávka je 100 mg a užíva sa ako jedna tableta po 100 mg razdenne.

Váš lekár môže rozhodnúť o zvýšení dávky na 400 mg, ktorá sa užíva ako 4 tablety razdenne, v závislosti od vašej odpovede na liečbu.

Ak ste liečený na DFSP:

Dávka je 800 mg denne (8 tabliet), ktorá sa užíva ako 4 tablety ráno a 4 tablety večer.

Použitie u detí adospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Imatinibu Generics máte podať svojmu dieťaťu. Množstvo Imatinibu Generics závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí nesmie prekročiť 800 mg. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Imatinib Generics

• Imatinib Generics užívajte s jedlom. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania Imatinibu Generics.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Ak tablety nemôžete prehĺtať, môžete ich rozpustiť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy:

• Miešajte tekutinu lyžičkou až do úplného rozpustenia tabliet.

Ako dlho užívať Imatinib Generics

Pokračujte v užívaní Imatinibu Generics každý deň tak dlho, ako vám to povie váš lekár.

Ak užijete viac Imatinibu Generics, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte lekárovi. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Imatinib Generics

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

0. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Zvyčajne bývajú slabé až stredne silné.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je určená nasledovne:

• Veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí.

• Časté: môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí.

• Menej časté: môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí.

• Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí.

• Veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí.

• Neznáme: z dostupných údajov sa častosť nedá odhadnúť.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté alebo časté vedľajšie účinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imatinib Generics môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

• Príznaky infekcie, ako je horúčka, zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Imatinib Generics môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté alebo zriedkavé vedľajšie účinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Pocit točenia hlavy, závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou, napr. krvácania alebo opuchu v lebke/mozgu).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto účinkov, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť.

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

0. Ako uchovávať Imatinib Generics

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

0. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Imatinib Generics obsahuje

• Liečivo je imatinib mesilát. Každá tableta Imatinibu Generics obsahuje imatinib mesilát, čo zodpovedá 100 mg imatinibu.

• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza (E460), hypromelóza (E463), povidón (E1201), krospovidón (typ A) (E1201), koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát (E572).

• Obal tablety obsahuje hypromelózu (E464), makrogol 400, mastenec (E553b), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Imatinib Generics a obsah balenia

Imatinib Generics 100 mg filmom obalené tablety sú tmavožlté až hnedooranžové okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 10,1 mm (± 5 %) s deliacou ryhou na jednej strane a s nápisom “100” na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Tablety sa dodávajú v baleniach po 20, 60, 120, 180 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Remedica Ltd.

Limassol Industrial Estate, Aharnon Street, P.O.Box 51706, 3508, Limassol, Cyprus

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Telefónne číslo: +421 2 32 199 100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko: Imatinib Generics 100 mg Filmomhulde tabletten

Poľsko: Imatinib Generics

Slovenská republika: Imatinib Generics 100 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2013.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2013/02735-Z1B

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib Generics 100 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Imatinib Generics 100 mg:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg imatinibu (vo forme mesilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Imatinib Generics 100 mg:

Tmavožlté až hnedooranžové okrúhle filmom obalené tablety s priemerom 10,1 mm (± 5 %) s deliacou ryhou na jednej strane a s nápisom “100” na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib Generics 100 mg je indikovaný na liečbu

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie;

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze;

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze;

• dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ ALL) v spojení s chemoterapiou;

• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ ALL ako monoterapia;

• dospelých pacientov s myelodysplastickými/myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS/MPD) spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR);

• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

Imatinib Generics je indikovaný na

• liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s DFSP. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Nie sú žiadne kontrolované štúdie, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie u týchto chorôb.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami prípadne malígnymi sarkómami.

Pre dávky 400 mg a vyššie (pozri odporúčanie na dávkovanie nižšie) je dostupná 400 mg filmom obalená tableta.

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, zatiaľ čo denná dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety dispergovať v pohári minerálnej vody alebo jablkovej šťavy. Požadovaný počet tabliet sa pridá do primeraného objemu nápoja (približne 50 ml pri 100 mg tablete a 200 ml pri 400 mg tablete) a premieša lyžičkou. Suspenzia sa má podať ihneď po úplnom rozpade tablety/tabliet.

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

U dospelých pacientov v blastickej kríze je odporúčaná dávka Imatinibu Generics 600 mg/deň. Blastickú krízu definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30 % alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov v blastickej kríze možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek), nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML u detí

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka 340 mg/m²u detí v chronickej fáze CML a v pokročilých fázach CML (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg). Liek možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania – jedno ráno a jedno večer. Odporúčania na dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2).

Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2 roky.

O zvýšení dávky z 340 mg/m²denne na 570 mg/m²denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg) u detí možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri Ph+ ALL

U dospelých pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka Imatinibu Generics 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz poskytovania starostlivosti.

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť Imatinibu Generics pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby Imatinibom Generics môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície Imatinibu Generics spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL je monoterapia Imatinibom Generics v dávke 600 mg/deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do nástupu progresie ochorenia.

Dávkovanie pri MDS/MPD

U dospelých pacientov s MSD/MPD je odporúčaná dávka Imatinibu Generics 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe Imatinibom Generics pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní - 60 mesiacov).

Dávkovanie pri HES/CEL

U dospelých pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka Imatinibu Generics 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno zvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.

V liečbe sa má pokračovať do vtedy, kým je pre pacienta prínosom.

Dávkovanie pri DFSP

U dospelých pacientov s DFSP je odporúčaná dávka Imatinibu Generics 800 mg/deň.

Úprava dávkovania pre nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri užívaní Imatinibu Generics vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Potom možno v liečbe primeraným spôsobom pokračovať v závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak sa zvýši bilirubín > 3-násobok stanovenej hornej hranice normálneho rozmedzia (IULN) alebo pečeňové aminotransferázy > 5-násobok IULN, Imatinib Generics sa má vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu nevrátia < 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz < 2,5-násobok IULN. V liečbe Imatinibom Generics potom možno pokračovať pri zníženej dennej dávke. U dospelých sa má dávka znížiť zo 600 na 400 mg alebo z 800 mg na 600 mg a u detí z 340 na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (začiatočná dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie Imatinibu Generics, kým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe Imatinibom Generics predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
MDS/MPD (začiatočná dávka 400 mg) HES/CEL (pri dávke 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie Imatinibu Generics, kým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe Imatinibom Generics predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Generics zníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáza CML u detí (pri dávke 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie Imatinibu Generics, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe Imatinibom Generics predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Generics zníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická kríza CML a Ph+ ALL (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Generics na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Generics, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Generics na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Generics kým ANC ≥1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
DFSP (pri dávke 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie Imatinibu Generics, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe Imatinibom Generics dávkou 600 mg. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Generics zníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolútny počet neutrofilov
a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Osobitné skupiny pacientov

Použitie v pediatrickej populácii: Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky (pozri časť 5.1). Skúsenosti s použitím u detí s Ph+ ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP a HES/CEL vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Insuficiencia pečene: imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN ak celkový bilirubín je >ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: > 3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia

AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek:. Pacientom s poruchou obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne Avšak u týchto pacientov sa odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie pre dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5) , substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny

Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientov s poruchou funkcie srdca.

Pacienti s ochorením srdca

Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilným syndrómom (HES)s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HESsa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komorys degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia s preskupeniami génu PDGFR by sa mali spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Syndróm z rozpadu nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia

Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene (aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.5 a 5.2)

Pediatrická populácia

Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas liečby Imatinibom Genericsodporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP 3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátaneketokonazolu, itrakonazolu,posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy akoerytromycín, klaritromycína telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota C_maximatinibu vzrástla o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP 3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP 3A4_.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum – ľubovník bodkovaný), môžu významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles C_maxo najmenej 54 % a AUC_(0-∞)o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže imatinib zmeniť

Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu C_maxsimvastatínu (substrát CYP 3A4) na 2-násobok a AUC na 3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP 3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom,takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP 3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.)

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP 2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP 3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP 2D6, so zvýšením C_maxa AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP 2D6, pri substrátoch CYP 2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa však odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie_.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinib 400 mg a 1 000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok imatinibu a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto si použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Laktácia

Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli podobné pri všetkých indikáciách. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až ≤ 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke1 sú založené na hlavných registračných klinických skúšaniach.

Tabul’ka1 Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté:	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Anorexia
Menej časté:	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté:	Nespavosť
Menej časté:	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy2
Časté:	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:	Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté:	Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté:	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé:	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté:	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté:	Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté:	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté:	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté:	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté:	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté:	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté:	Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, multiformný erytém, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté:	Opuch kĺbov
Menej časté:	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé:	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté:	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté:	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Zvýšenie hmotnosti
Časté:	Zníženie hmotnosti
Menej časté:	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:	Zvýšenie amylázy v krvi

¹Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.

²Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.

³Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.

⁴Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

⁵Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.

⁶⁺⁷Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.

⁸Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

⁹Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

Tabul’ka ₂ Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:	Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:	Spomalenie rastu u detí

¹Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinické skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo 4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 10⁹/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59–64 % neutropénií a 44–63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 109/l) u menej ako 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas niekoľkých prvých mesiacov liečby.

Biochemické vyšetrenia

Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne 1 týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí

1 200 až 1 600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.

1 800 až 3 200 mg (až 3 200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, gastrointestinálna bolesť.

6 400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.

8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a gastrointestinálna bolesť.

Pediatrická populácia

U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATC kód: L01XE01

Spôsob účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R, a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

Klinické skúšania pri chronickej myelocytovej leukémii

Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Veľké, medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázy II sa vykonalo s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) vo fáze blastickej krízy ochorenia. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

V klinickom skúšaní bolo 38 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov s myeloidnou blastickou krízou. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („už liečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie, a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML,. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p = 0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n = 10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2–3 mesiace.

Tabul’ka3 Odpoveď v klinickom skúšaní CML u dospelých

	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n = 260)
	% pacientov (CI 95 %)
Hematologická odpoveď1	31 % (25,2–36,8)
Kompletná hematologická odpoveď (CHR)	8 %
Žiadny dôkaz leukémie (NEL)	5 %
Návrat do chronickej fázy (RTC)	18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2	15 % (11,2 – 20,4)
Kompletná	7 %
(Potvrdená3) [95 % CI]	(2 %) [0,6 – 4,4]
Čiastočná	8 %
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: Rovnaké kritéria ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC: blasty BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %,bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene. BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritéria cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1 – 35 %) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej jeden mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov, buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n = 15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali Imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n = 5), 340 mg/m²/deň (n = 9), 440 mg/m²/deň (n = 7) a 570 mg/m²/deň (n = 5). Z deviatich pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnú a traja (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku s povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómomPhiladelphia (translokácia bcr-abl)(informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Klinické skúšania pri Ph+ ALL

Novodiagnostikovaná Ph+ ALL:V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri Tabuľku 4) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri Tabuľku 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza 7	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) deň 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32
Konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-20
Konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v.(1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1‑5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg/m2 intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Klinické skúšanie ADE04
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná liečba	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba	Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba	VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinické skúšanie AUS01
Indukčno – konsolidačná liečba	Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/m2 v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba	VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Relaps/refraktérna Ph+ ALL:Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi). Medián času do progresie v celej populácii 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické skúšania pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺženie prežívania. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo dávku 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní–60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 92,5 do 340 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

Klinické skúšania pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho orgánového systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m²denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické skúšania pri DFSP

Vykonalo sa jedno otvorené, multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej lietratúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do 520 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles C_maxo 11 % a predĺženie t_maxo 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia

Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity (AUC_0‑48h). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP 3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC₅₀50 _µM/l) a flukonazole (IC₅₀118 _µM/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP 2C9, CYP 2D6 a CYP 3A4/5. Príslušné hodnoty K_iv ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 _µmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 _µmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP 2D6 a/alebo CYP 3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP 2C8 (K_i= 34,7 _µmol/l). Táto hodnota K_ije oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného ¹⁴C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo 25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná_.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou 50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo resorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC_(0-24)na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov

Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri dlhodobom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg u ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky 45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg)_.

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1‑násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2‑násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

hypromelóza (E463)

povidón (E1201)

krospovidón (typ A) (E1201)

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát (E572)

Obal tablety:

hypromelóza (E464)

makrogol 400

mastenec (E553b)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Alu blistre

20, 60, 120, 180 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0206/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22.05.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2013