Písomná informácia pre používateľa

Imatinib Mylan 100 mg

filmom obalené tablety

imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete

1. Čo je Imatinib Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imatinib Mylan

3. Ako užívaťImatinib Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávaťImatinib Mylan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

0. Čo je Imatinib Mylan a na čo sa používa

Imatinib Mylan je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu abnormálnych buniek pri ochoreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Imatinib Mylan sa používa na liečbu dospelých a detí:

• s chronickou myelocytovu leukémiou (CML). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky zvyčajne pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myelocytová leukémia je druhom leukémie, pri ktorej sa niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) začnú nekontrolovane množiť. U dospelých pacientov sa imatinib používa na liečbu neskorého štádia chronickej myelocytovej leukémie nazývaného “blastická kríza.” U detí a dospievajúcich sa však môže používať na liečbu všetkých štádií tohto ochorenia.

• s akútnou lymfoblastovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph-pozitívna ALL). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Akútna lymfoblastová leukémia je druhom leukémie, pri ktorej sa určité abnormálne biele krvinky (nazývané lymfoblasty) začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Mylan bráni množeniu týchto buniek.

Imatinib sa tiež používa na liečbu dospelých:

• s myelodysplastickou/myeloproliferatívnou chorobou (MDS/MPD). Je to skupina ochorení krvi, pri ktorých sa niektoré krvné bunky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Mylan bráni množeniu týchto buniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• s hypereozinofilovým syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL). Sú to ochorenia krvi, pri ktorých sa niektoré krvné bunky (nazývané eozinofily) začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto buniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• s gastrointestinálnymi stromálnymi nádormi (GIST). GIST je rakovina žalúdka a čriev. Vzniká z nekontrolovaného množenia buniek podporných tkanív týchto orgánov.

• s dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je rakovina tkaniva pod kožou, v ktorom sa niektoré bunky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib Mylan bráni množeniu týchto buniek.

V ďalších častiach tejto písomnej informácie pre používateľa budú používané skratky, keď sa bude hovoriť o týchto ochoreniach.

Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Imatinib Mylan účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.

0. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imatinib Mylan

Imatinib Mylan vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi alebo solídnych nádorov.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Neužívajte Imatinib Mylan:

• ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Ak sa vás to týka, povedzte to svojmu lekárovi a neužite Imatinib Mylan.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Imatinib Mylan, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi predtým, ako užijete Imatinib Mylan.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vámpočas liečby Imatinibom Mylanveľmi rýchlo zvýši telesná hmotnosť. Imatinib Mylan môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania Imatinibu Mylan si lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú kontrolovať aj krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Imatinibom Mylan sa lieči aj CML u detí. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky. Skúsenosti s použitím u detí s Ph-pozitívnou ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Imatinib Mylan môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Imatinib Mylan

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr. ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť účinok imatinibu, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok imatinibu, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Imatinibu Mylan. Imatinib Mylan môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Ak užívate lieky, ktoré bránia vzniku krvných zrazenín, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Tehotenstvo

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

• Imatinib sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania imatinibu v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

• Počas liečby imatinibom nedojčite.

Plodnosť

• Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Imatinibu Mylan, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospalosť, alebo mať neostré videnie. Ak sa to stane, neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť cítiť dobre.

0. Ako užívať Imatinib Mylan

Lekár vám predpísal Imatinib Mylan, pretože máte závažné ochorenie. Imatinib Mylan vám môže pomôcť bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár alebo lekárnik povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Neprestaňte užívať Imatinib Mylan, kým vám tak nepovie váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak, ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď kontaktujte svojho lekárom.

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Imatinibu Mylan máte užiť.

• Ak ste liečený na CML:

V závislosti od vášho stavu je odporúčaná začiatočná dávka 400 mg alebo 600 mg:

• 400 mg sa užíva ako 4 tablety raz denne.

• 600 mg sa užíva ako 6 tabliet raz denne.

• Ak ste liečený na GIST:

Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg, ktorá sa užíva ako 4 tablety raz denne.

Na CML a GIST vám lekár môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od toho, ako váš organizmus na liečbu zareaguje. Ak je vaša odporúčaná denná dávka 800 mg (8 tabliet), mali by ste užívať 4 tablety ráno a 4 tablety večer.

• Ak ste liečený na Ph-pozitívnu ALL:

Odporúčaná začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 6 tabliet razdenne.

• Ak ste liečený na MDS/MPD:

Odporúčaná začiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 4 tablety razdenne.

• Ak ste liečený na HES/CEL:

Odporúčaná začiatočná dávka je 100 mg a užíva sa ako jedna tableta razdenne.

Váš lekár môže rozhodnúť o zvýšení dávky na 400 mg, ktorá sa užíva ako 4 tablety razdenne, v závislosti od vašej odpovede na liečbu.

• Ak ste liečený na DFSP:

Odporúčaná dávka je 800 mg denne (8 tabliet), ktorá sa užíva ako 4 tablety ráno a 4 tablety večer.

Použitie u detí adospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Imatinibu Mylan máte podať svojmu dieťaťu. Množstvo Imatinibu Mylan závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí nesmie prekročiť 800 mg pri CML a 600 mg pri Ph-pozitívnej ALL. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Imatinib Mylan

• Imatinib Mylan užívajte s jedlom. Pomôže vám to ochrániť sa pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania Imatinibu Mylan.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Ak tablety nemôžete prehĺtať, môžete ich rozpustiť v pohári neperlivej vody alebo jablkovej šťavy:

• Použite približne 50 ml na každú 100 mg tabletu.

• Miešajte lyžičkou až do úplného rozpustenia tabliet.

• Keď sa tableta rozpustí, ihneď vypite všetko, čo je v pohári. Stopy rozpustených tabliet môžu ostať v pohári.

Ako dlho užívať Imatinib Mylan

Pokračujte v užívaní Imatinibu Mylan každý deň tak dlho, ako vám to povie váš lekár.

Ak užijete viac Imatinibu Mylan, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Imatinib Mylan

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

0. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Zvyčajne bývajú mierne až stredne závažné.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí) alebo časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 ľudí):

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imatinib môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

• Prejavy infekcie, ako je horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Imatinib môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 ľudí) alebo zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1 z 1 000 ľudí):

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Pocit točenia hlavy, závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, tmavý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, olupovanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo fialové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou ako sú krvácanie alebo opuch v lebke/mozgu).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku, krvácanie v očiach.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov ):

• Kombinácia rozsiahleho a závažného výsevu, pocitu nevoľnosti, horúčky, vysokej hladiny určitého typu bielych krviniek alebo zožltnutia kože alebo očí (prejavy žltačky) spojená s dýchavičnosťou, bolesťou/ťaživým pocitom na hrudi, výrazný pokles tvorby moču a pocitom smädu atď. (prejavy alergickej reakcie súvisiacej s liečbou).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté (môžu postihnúť menej ako 1 z 10 ľudí):

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Ťažkosti so spánkom (nespavosť).

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť v rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov):

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebolekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

0. Ako uchovávať Imatinib Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

0. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Imatinib Mylan obsahuje

• Liečivo je imatinib mesilát. Každá tableta obsahuje 100 mg imatinibu.

• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, krospovidón, hypromelóza (3 cP), magnéziumstearát, koloidný oxid kremičitý bezvodý, žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), makrogol (3350), polyvinyl alkohol, mastenec a oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá Imatinib Mylan a obsah balenia

Hnedo-oranžové okrúhle obojstranne vypuklé filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi, s vyrazenými nápismi „M“ na jednej strane, „I“ nad deliacou ryhou a „100“ pod deliacou ryhou na druhej strane. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Imatinib Mylan je balený v kartónových škatuľkách obsahujúcich blistrové balenia po 10, 20, 30, (30 x 1), 60, (60 x 1), 90, 120 a (120 x 1) filmom obalených tabliet a v kartónových škatuľkách obsahujúcich fľaštičky s obsahom 90, 112, 120, 250 a 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Veľká Británia

Výrobca

Mylan Hungary Kft.

H-2900 Komárom, Mylan út 1, Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko	Imatinib Mylan 100 mg film-coated tablets
Česká republika	Imatinib Mylan 100 mg, potahované tablety
Francúzsko	IMATINIB MYLAN100 mg, comprimé pelliculé
Grécko	Imatinib Mylan 100 mg film-coated tablets
Holandsko	Imatinib Mylan 100 mg, filmomhulde tabletten
Luxembursko	Imatinib Mylan
Nemecko	Imatinib Mylan 100 mg filmtabletten
Poľsko	Imatinib Mylan
Portugalsko	Imatinib Mylan
Slovensko	Imatinib Mylan 100 mg
Španielsko	Imatinib MYLAN 100 mg comprimidos recubiertos con película
Švédsko	Imatinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter
Taliansko	Imatinib Mylan
Veľká Británia	Imatinib Mylan 100 mg Film-coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v novembri 2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib Mylan 100 mg

filmom obalené tablety

Imatinib Mylan 400 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Imatinib Mylan 100 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg imatinibu (vo forme mesilátu).

Imatinib Mylan 400 mg

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (vo forme mesilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Imatinib Mylan 100 mg

Hnedo-oranžové okrúhle obojstranne vypuklé filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi, s vyrazenými nápismi „M“ na jednej strane, „I“ nad deliacou ryhou a „100“ pod deliacou ryhou na druhej strane. Priemer tablety je približne 9 mm. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Imatinib Mylan 400 mg

Hnedo-oranžové oválne obojstranne vypuklé filmom obalené tablety so zrezanými okrajmi, s vyrazenými nápismi „MYLAN“ na jednej strane a „I400“ na druhej strane. Rozmery tablety sú približne 19 mm x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib je indikovaný na liečbu

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie.

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze.

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.

• dospelých a pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastovou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ ALL) v spojení s chemoterapiou.

• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ ALL ako monoterapia.

• dospelých pacientov s myelodysplastickou/myeloproliferatívnou chorobou (MDS/MPD) spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR).

• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilovým syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

Imatinib je indikovaný na

• liečbu dospelých pacientov s Kit (CD 117) pozitívnymi neresekovateľnými a/alebo malígnymi metastatickými gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi (GIST).

• adjuvantnú liečbu dospelých pacientov, u ktorých je významné riziko recidívy po resekcii Kit (CD 117) pozitívnych GIST. Pacienti, u ktorých je riziko recidívy nízke alebo veľmi nízke by nemali adjuvantnú liečbu podstúpiť.

• liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede pri Ph+ ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s neresekovateľnými a/alebo metastatickými GIST a DFSP a na prežívaní bez progresie u adjuvantných GIST. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). Nie sú žiadne kontrolované skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie u týchto chorôb.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami, prípadne s malígnymi sarkómami.

Spôsob podávania

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, zatiaľ čo denná dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety dispergovať v pohári neperlivej vody alebo jablkovej šťavy. Požadovaný počet tabliet sa pridá do primeraného objemu nápoja (približne 50 ml pri 100 mg tablete a 200 ml pri 400 mg tablete) a premieša lyžičkou. Suspenzia sa má podať ihneď po úplnom rozpade tablety/tabliet.

Dávkovanie

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

U dospelých pacientov v blastickej kríze je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň. Blastickú krízu definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30 % alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia. Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov v blastickej kríze možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná s leukémiou nesúvisiaca neutropénia alebo trombocytopénia, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek), nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML u pediatrických pacientov

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka 340 mg/m²u detí v chronickej fáze CML a v pokročilej fáze CML (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg). Liek možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania – jedno ráno a jedno večer. Odporúčanie na dávkovanie sa v súčasnosti zakladá na malom počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2). Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2 roky.

O zvýšení dávky z 340 mg/m²denne na 570 mg/m²denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg) u detí možno uvažovať, pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná s leukémiou nesúvisiaca neutropénia alebo trombocytopénia, za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri Ph+ ALL u dospelých pacientov

U dospelých pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka imatinibu 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz poskytovania starostlivosti.

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť imatinibu pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby imatinibom môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície imatinibu spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL je monoterapia imatinibom v dávke 600 mg/deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do nástupu progresie ochorenia.

Dávkovanie pri Ph+ ALL u pediatrických pacientov

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m2). Odporúča sa denná dávka 340 mg/m2 u detí s Ph+ ALL (nemá sa prekročiť celková dávka 600 mg).

Dávkovanie pri MDS/MPD

U dospelých pacientov s MDS/MPD je odporúčaná dávka imatinibu 400 mg/deň.

Trvanie liečby: V jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní - 60 mesiacov).

Dávkovanie pri HES/CEL

U dospelých pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka imatinibu 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno zvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.

V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom.

Dávkovanie pri GIST

U dospelých pacientov s neresekovateľnými a/alebo malígnymi metastatickými GIST je odporúčaná dávka imatinibu 400 mg/deň.

O účinku zvýšenia dávky zo 400 mg na 600 mg alebo na 800 mg u pacientov s progresiou pri nižšej dávke existujú obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Trvanie liečby: V klinických skúšaniach u pacientov s GIST sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia. V čase analýzy bol medián trvania liečby 7 mesiacov (7 dní až 13 mesiacov). Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí odpovede sa neskúmal.

Odporúčaná dávka imatinibu je 400 mg/deň v adjuvantnej liečbe dospelých pacientov po resekcii GIST. Optimálna dĺžka liečby nie je doteraz stanovená. Dĺžka liečby v klinickom skúšaní podporujúcom túto indikáciu bola 36 mesiacov (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri DFSP

U dospelých pacientov s DFSP je odporúčaná dávka imatinibu 800 mg/deň.

Úprava dávkovania pre nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri užívaní imatinibu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Potom možno v liečbe primeraným spôsobom pokračovať v závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak sa zvýši bilirubín > 3-násobok stanovenej hornej hranice normy (IULN) alebo sa zvýšia pečeňové aminotransferázy > 5-násobok IULN, imatinib sa má vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu nevrátia na < 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz na < 2,5-násobok IULN. V liečbe imatinibom potom možno pokračovať pri zníženej dennej dávke. U dospelých sa má dávka znížiť zo 400 na 300 mg alebo zo 600 na 400 mg, alebo z 800 mg na 600 mg a u detí z 340 na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Úpravy dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (začiatočná dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
MDS/MPD a GIST (začiatočná dávka 400 mg) HES/CEL (pri dávke 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 300 mg.
Chronická fáza CML u pediatrických pacientov (pri dávke 340 mg/m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická kríza a Ph+ ALL (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Mylan na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u pediatrických pacientov (začiatočná dávka 340 mg/m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Mylan na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
DFSP (pri dávke 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. Pokračovať v liečbe imatinibom dávkou 600 mg. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolútny počet neutrofilov
a výskyt po najmenej 1 mesiaci liečby

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2 roky a s Ph+ ALL mladších ako 1 rok (pozri časť 5.1). Skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť imatinibu u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Insuficiencia pečene

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s miernou, stredne závažná alebo závažná poruchou funkcie pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikácia porúch funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Mierna	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: > ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN ak celkový bilirubín je >ULN)
Stredne závažná	Celkový bilirubín: > 1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Závažná	Celkový bilirubín: > 3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normy zdravotníckeho zariadenia

AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek

Pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má ako začiatočná dávka podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Avšak u týchto pacientov sa odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju zvýšiť pri nedostatočnej účinnosti (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie na dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súčasne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu s inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5) , substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínom a inými kumarínovými derivátmi (pozri časť 4.5).

Súčasné užívanie imatinibu a liekov, ktoré indukujú CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum, tiež známe akoľubovník bodkovaný) môže významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípady hypotyreózy sa zaznamenali u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5). U takýchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni a iba 13 % sa vylučuje obličkami. U pacientov s poruchou funkcie pečene (miernou, stredne závažnou alebo závažnou) sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2). Treba mať na pamäti, že pacienti s GIST môžu mať metastázy v pečeni, ktoré vedú k poškodeniu pečene.

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene, vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene. Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny

Závažné zadržiavanie tekutiny (pleurálny výpotok, edém, pľúcny edém, ascites, povrchový edém) sa zaznamenalo u približne 2,5 % pacientov s novodiagnostikovanou CML užívajúcich imatinib. Preto sa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostlivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientov s poruchou funkcie srdca.

Pacienti s ochorením srdca

Pacientov s ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostlivo sledovať a každého pacienta s prejavmi alebo príznakmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné zhodnotiť a liečiť.

U pacientov s hypereozinofilovým syndrómom (HES)s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HESsa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komorys degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových steroidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné. Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika. Myelodysplastická/myeloproliferatívna choroba s preskupeniami génu PDGFR by sa mali spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CEL a u pacientov s MDS/MPD spojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1-2 mg/kg) počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálne krvácanie
V štúdii u pacientov s neresekovateľnými a/alebo metastatickými GIST bolo zaznamenané gastrointestinálne aj intratumorózne krvácanie (pozri časť 4.8). Na základe dostupných údajov neboli identifikované žiadne predisponujúce faktory (napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy koagulácie), ktoré by u pacientov s GIST zvyšovali riziko vzniku ktoréhokoľvek typu krvácania. Vzhľadom k tomu, zvýšená vaskularizácie a sklon ku krvácaniu je súčasťou charakteristiky a klinického priebehu GIST, u všetkých pacientov majú byť použité štandardné postupy a procesy pre monitorovanie a liečbu krvácania.

Syndróm z rozpadu nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) sa pred začatím liečby Imatinibom Mylan odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej (pozri časť 4.8).

Laboratórne vyšetrenia

Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spájala s neutropéniou alebo trombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fáze CML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fáze CML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti 4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú Imatinib Mylan, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene (aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladiny alfa-kyslého glykoproteínu (AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časti 4.2 a 5.2)

Pediatrická populácia

Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu u detí a mladých dospievajúcich, ktorí dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast u detí nie sú známe. Preto sa počas liečby imatinibomodporúča dôsledné monitorovanie rastu u detí (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmu CYP 3A4 cytochrómu P450 (napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátaneketokonazolu, itrakonazolu,posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy akoerytromycín, klaritromycína telitromycín), môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnota C_maximatinibu vzrástla o 26 % a AUC o 40 %) u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu (inhibítor CYP 3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní Imatinibu Mylan s inhibítormi triedy CYP 3A4_.

Liečivá, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie imatinibu:

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP 3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon alebo Hypericum perforatum, známe tiež akoľubovník bodkovaný), môžu významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600 mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka 400 mg imatinibu, spôsobila pokles C_maxo najmenej 54 % a AUC_(0-∞)o najmenej 74 % oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečby rifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymi gliómami liečených imatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcich enzýmy (EIAED), napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu rifampicínu alebo iných silných induktorov CYP 3A4 a imatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže imatinib zmeniť

Imatinib zvyšuje priemernú hodnotu C_maxsimvastatínu (substrát CYP 3A4) na 2-násobok a AUC na 3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP 3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní imatinibu so substrátmi CYP 3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom,takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovaných CYP 3A4 (napr. triazolobenzodiazepíny, blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny atď.)

Pre známe zvýšené riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie) majú pacienti, ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitro inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP 2D6 cytochrómu P450 v podobných koncentráciách, aké ovplyvňujú aktivitu CYP 3A4. Imatinib v dávke 400 mg dvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovaný CYP 2D6, so zvýšením C_maxa AUC metoprololu približne o 23 % (90 % CI [1,16-1,30]). Úpravy dávky sa nezdajú byť potrebné, keď sa imatinib podáva súčasne so substrátmi CYP 2D6, avšak pri substrátoch CYP 2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa odporúča opatrnosť. U pacientov liečených metoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie_.

Imatinib in vitro inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolu s hodnotou Ki 58,5 mikromol/l. Táto inhibícia sa nepozorovala in vivo po podaní imatinib 400 mg a 1 000 mg paracetamolu. Vyššie dávky imatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom používaní vysokých dávok Imatinibu Mylan a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajú levotyroxín, sa pri súčasnom podávaní Imatinibu Mylan môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Mechanizmus pozorovanej interakcie však v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súčasným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov s Ph+ ALL (pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresia alebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súčasné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou (pozri časť 4.8). Preto si použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Gravidita

Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené. Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3) a nie jen známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Laktácia

Údaje o distribúcii imatinibu do materského mlieka u ľudí sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do materského mlieka u ľudí. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a v plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 pre imatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentrácia imatinibu a metabolitu a maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka (~10 % terapeutickej dávky). Avšak, nakoľko účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib nemajú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana (pozri časť 5.3). Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti, ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov je potrebné upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súčasné podávanie početných liekov.

V klinických skúšaniach pri CML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 % novodiagnostikovaných pacientov, 4 % pacientov v neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 % pacientov v akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 % pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GIST sa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u 4 % pacientov.

Nežiaduce reakcie boli podobné pri všetkých indikáciách, s dvoma výnimkami. Myelosupresia sa pozorovala viac u pacientov s CML, než u pacientov s GIST, čo je pravdepodobne spôsobené základným ochorením. V štúdii na pacientoch s neresekovateľnými a/alebo metastatickými GIST, u 7 (5%) pacientov sa vyskytlo CTC stupeň 3/4 - gastrointestinálne krvácanie (3 pacienti), intratumorózne krvácanie (3 pacienti) alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom trakte môže byť zdrojom gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne a tumorózne krvácanie môžu byť závažné a niekedy aj fatálne. Najčastejšie zaznamenané (≥ 10 %) nežiaduce reakcie súvisiace s liekom v oboch prípadoch boli mierna nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémy boli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín. Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávky imatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkami chemoterapie u pacientov s Ph+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz a hyperbilirubinémie.

Vzhľadom k obmedzenej bezpečnostnej databáze, nežiaduce účinky doteraz hlásené u detí sú v súlade so známym bezpečnostným profilom u dospelých pacientov s Ph+ ALL. Databáza údajov o bezpečnosti u detí s Ph+ ALL je veľmi obmedzená, aj keď neboli zistené žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálny výpotok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrnne opísať ako „zadržiavanie tekutiny“. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Kategórie frekvencie výskytu sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí frekvencie výskytu, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie výskytu uvedené v tabuľke1 sú založené na hlavných registračných klinických štúdiách.

Tabul’ka1 Nežiaduce reakcie v klinických štúdiách

Infekcie a nákazy
Menej časté:	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé:	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé:	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté:	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté:	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé:	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté:	Anorexia
Menej časté:	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé:	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté:	Nespavosť
Menej časté:	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé:	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	Bolesť hlavy2
Časté:	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté:	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé:	Zvýšenie intrakraniálneho tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté:	Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté:	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé:	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé:	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté:	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté:	Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté:	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé:	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté:	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté:	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé:	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté:	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé:	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/vyrážka
Časté:	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcie z fotosenzitivity
Menej časté:	Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť k tvorbe pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé:	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, multiformný erytém, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté:	Svalové sťahy a kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté:	Opuch kĺbov
Menej časté:	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé:	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé:	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté:	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté:	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté:	Zvýšenie hmotnosti
Časté:	Zníženie hmotnosti
Menej časté:	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé:	Zvýšenie amylázy v krvi

¹Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanou CML a u pacientov s GIST.

²Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov s GIST.

³Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca pozorovali častejšie u pacientov s transformovanou CML ako u pacientov s chronickou CML.

⁴Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GIST a krvácanie (hematóm, hemorágia) bolo najčastejšie u pacientov s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).

⁵Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GIST a u pacientov s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC) ako u pacientov s chronickou CML.

⁶⁺⁷Bolesť brucha a gastrointestinálne krvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.

⁸Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

⁹Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch ako aj závažné nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických štúdií, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu výskytu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

Tabul’ka ₂ Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme:	Krvácanie vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme:	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme:	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme:	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme:	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme:	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme:	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme:	Toxická epidermálna nekrolýza
Neznáme:	Lieková vyrážka s eosinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme:	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme:	Spomalenie rastu u detí

¹Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkou neutropéniou a inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie, hlavne neutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických štúdiách pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach ≥ 750 mg (klinická stúdia fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od stupňa ochorenia, pričom 3. alebo 4. stupeň neutropénií (ANC < 1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií (počet trombocytov < 50 x 10⁹/l) sa vyskytoval 4- až 6-krát častejšie v blastickej kríze a akcelerovanej fáze (59–64 % neutropénií a 44–63 % trombocytopénií) v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmi v chronickej fáze CML (16,7 % neutropénií a 8,9 % trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fáze CML sa pozoroval 4. stupeň neutropénie (ANC < 0,5 x 10⁹/l) u 3,6 % pacientov a trombocytopénie (počet trombocytov < 10 x 10⁹/l) u < 1 % pacientov. Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3 týždňov, trombocytopenických epizód 3 až 4 týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby. U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo 4. stupeň cytopénií vrátane neutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas niekoľkých prvých mesiacov liečby.

V štúdii na pacientoch s neresekovateľnými a/alebo metastatickými GIST bol hlásený 3. stupeň anémie u 5,4% a 4. stupeň anémie u 0,7% pacientov, čo môže súvisieť s gastrointestinálnym alebo intratumoróznym krvácaním aspoň u niektorých z týchto pacientov. 3. stupeň neutropénie bol pozorovaný u 7,5%, 4. stupeň neutropénie u 2,7% pacientov a 3. stupeň trombocytopénie u 0,7% pacientov. U žiadneho pacienta nevznikol 4. stupeň trombocytopénie. Pokles počtu bielych krviniek (WBC) a neutrofilov sa vyskytoval najmä počas prvých šiestich týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stabilné.

Biochemické vyšetrenia

Závažné zvýšenie aminotransferáz (< 5 %) alebo bilirubínu (< 1 %) sa pozorovalo u pacientov s CML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne jeden týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 % pacientov s CML. U pacientov s GIST (štúdia B2222), boli pozorované zvýšenia stupňa 3 alebo 4 ALT (alanínaminotransferázy) o 6,8% a stupňa 3 alebo 4 AST (aspartátaminotransferázy) o 4,8%. Zvýšenie bilirubínu bolo pod 3%.

Vyskytli sa prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy a zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre. V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba. Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí

1 200 až 1 600 mg (trvanie sa rôznilo od 1 do 10 dní): Nauzea, vracanie, hnačka, vyrážka, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.

1 800 až 3 200 mg (až 3 200 mg denne počas 6 dní): Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšený bilirubín, gastrointestinálna bolesť.

6 400 mg (jednorazová dávka): V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla nauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšené aminotransferázy.

8 až 10 g (jednorazová dávka): Bolo hlásené vracanie a gastrointestinálna bolesť.

Pediatrická populácia

U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke 400 mg vyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke 980 mg došlo k zníženiu počtu leukocytov a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE01

Mechanizmus účinku

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitu Bcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov: Kit, receptor rastového faktora kmeňových buniek (SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény (DDR1 a DDR2), receptor faktora stimulujúceho kolónie (CSF-1R) a receptory doštičkového rastového faktora alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinib je inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázu in vitro, na bunkovej úrovni a in vivo. Látka selektívne inhibuje proliferáciu a indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitou bcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť v monoterapii in vivo na zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF), PDGF-R, a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit, a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Imatinib inhibuje in vitroproliferáciu a indukuje apoptózu buniek gastrointestinálnych strómových nádorov (GIST), ktoré vykazujú aktivujúcu mutáciu kit.

Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a abl.

Klinické štúdie pri chronickej myelocytovej leukémii

Účinnosť imatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinickú prospešnosť, ako je zmiernenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo predĺženie prežívania.

Veľká, medzinárodná, otvorená, nekontrolovaná klinická štúdia fázy II sa vykonalo s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+) vo fáze blastickej krízy ochorenia. Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických štúdiách fázy I a v jednej klinickej štúdii fázy II.

Vo všetkých klinických štúdiách bolo 38-40 % pacientov vo veku ≥ 60 rokov a 10-12 % pacientov vo veku ≥ 70 rokov.

Myeloidná blastická kríza: Zaradených bolo 260 pacientov s myeloidnou blastickou krízou. 95 (37 %) z nich dostalo predtým chemoterapiu ako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickej krízy („už liečení pacienti“), zatiaľ čo 165 (63 %) liečbu nedostalo („neliečení pacienti“). Prvých 37 pacientov začalo liečbu dávkou 400 mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie a zvyšných 223 pacientov začalo dávkou 600 mg.

Primárnou premennou účinnosti bol stupeň hematologickej odpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletná hematologická odpoveď, žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázy CML. V tejto štúdií sa u 31 % pacientov dosiahla hematologická odpoveď (36 % u predtým neliečených pacientov a 22 % u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600 mg (33 %) v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg (16 %, p = 0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol 7,7 mesiacov, predtým liečených pacientov 4,7 mesiacov.

Lymfoidná blastická kríza: Do štúdií fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n = 10). Podiel hematologickej odpovede bol 70 % a jej trvanie 2–3 mesiace.

Tabul’ka3 Odpoveď v štúdiách CML u dospelých

	Štúdia 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n = 260)
	% pacientov (CI 95 %)
Hematologická odpoveď1	31 % (25,2–36,8)
Kompletná hematologická odpoveď (CHR)	8 %
Žiadny dôkaz leukémie (NEL)	5 %
Návrat do chronickej fázy (RTC)	18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2	15 % (11,2 – 20,4)
Kompletná	7 %
(Potvrdená3) [95 % CI]	(2 %) [0,6 – 4,4]
Čiastočná	8 %
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): NEL Rovnaké kritéria ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (iba 0102 a 0109) RTC blasty BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %,bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (iba 0102 a 0109) . BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritéria cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1 – 35 %) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej jeden mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrická populácia: Celkovo bolo zaradených 26 pediatrických pacientov vo veku < 18 rokov, buď s CML v chronickej fáze (n=11), alebo s CML v blastickej kríze alebo s Ph+ akútnymi leukémiami (n = 15) do klinického skúšania fázy I so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne predliečených pacientov, z ktorých predtým 46 % dostalo transplantáciu kostnej drene (BMT) a 73 % kombinovanú chemoterapiu. Pacienti dostávali imatinib v dávke 260 mg/m²/deň (n = 5), 340 mg/m²/deň (n = 9), 440 mg/m²/deň (n = 7) a 570 mg/m²/deň (n = 5). Z 9 pacientov v chronickej fáze CML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli 4 (44 %) kompletnú a 3 (33 %) čiastočnú cytogenetickú odpoveď s podielom MCyR 77 %.

Celkovo 51 pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázy II s jedným ramenom liečby. Pacientom sa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení, ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR 78 % po 8 týždňoch liečby. Vysoký stupeň CHR sprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) dosahujúcej 65 %, ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočná cytogenetická odpoveď (PCyR) s MCyR 81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR, sa vyvinula CCyR medzi 3. a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera bol 5,6 mesiacov.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s imatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou myeloidckou leukémiou s pozitívnym chromozómomPhiladelphia (translokácia bcr-abl)(informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Klinické štúdie pri Ph+ ALL

Novodiagnostikovaná Ph+ ALL:V kontrolovanej klinickej štúdii (ADE10) porovnávajúcej imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p=0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p=0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú chemoterapiu (pozri tabuľku 4) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinickej štúdie, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p=0,01) aj prežívania bez ochorenia (p=0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických štúdiách (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri tabuľku 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bol 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p<0,001; OS p<0,0001) v dvoch klinických skúšaniach (AJP01 a AUS01).

Tabuľka 4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinická štúdia ADE10
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v. (1 h) deň 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dni 22-25, 29-32
Konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1-20
Konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v.(1 h), dni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1‑5
Klinická štúdia AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1-3, 15-16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1-28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg/m2 intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1-4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Klinická štúdia ADE04
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3-5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6-7, 13-14
Indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26-46
Konsolidačná liečba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4-5; Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinická štúdia AJP01
Indukčná liečba	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), deň 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1-3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/deň perorálne
Konsolidačná liečba	Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba	VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1-5
Klinická štúdia AUS01
Indukčno – konsolidačná liečba	Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1-3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/deň v dňoch 1-4 a 11-14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba	VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurín; VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Pediatrickí pacienti: V štúdii I2301- otvorenom, multicentrickom, sekvenčne kohortnom,

nerandomizovanom klinickom skúšaní fázy III bolo celkovo zaradených 93 pediatrických, dospievajúcich a mladších dospelých pacientov (vo veku od 1 do 22 rokov) s Ph+ ALL, ktorí boli liečení imatinibom (340 mg/m²/deň) v kombinácii s intenzívnou chemoterapiou po indukčnej liečbe.

Imatinib sa podával prerušovane v kohortách1-5, s predlžovaním dĺžky liečby a skorším nástupom liečby imatinibom od kohorty ku kohorte; v kohorte 1 sa podávala najmenej intenzívna a v kohorte 5

najviac intenzívna liečba imatinibom (najdlhšie trvanie liečby s nepretržitým denným dávkovaním imatinibu počas prvého liečebného cyklu chemoterapiou). Nepretržité denné expozície imatinibu v skorom štádiu liečby v kombinácii s chemoterapiou u pacientov v kohorte 5 (n=50) zlepšili v porovnaní s historickými kontrolnými prípadmi (n=120) so štandardnou chemoterapeutickou liečbou bez imatinibu, 4-ročné prežívanie bez príhody (EFS) (69, 6% oproti 31,6%). Odhadované 4-ročné celkové prežívanie (OS) u pacientov v kohorte 5 bolo 83,6% v porovnaní s 44,8% u historických kontrolných prípadov. 20 z 50 (40%) pacientov v kohorte 5 dostalo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Tabuľka 5 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom v štúdii I2301

Konsolidačný blok 1 (3 týždne)	VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2/deň, i.v.): dni 1-5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávok/deň, i.v.): dni 1-5 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 6-15 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Metotrexát i.t. (upravený podľa veku): IBA deň 1 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 8, 15
Konsolidačný blok 2 (3 týždne)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): deň 1 ARA-C (3 g/m2/dávka q 12 h x 4, i.v.): dni 2 a 3 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 4-13 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire
Reindukčný blok 1 (3 týždne)	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávky, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 1 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16 a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): deň 44
Reindukčný blok 2 (3 týždne)	VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/deň bolus, i.v.): dni 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávka q12h x 4 dávok, i.v.): dni 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): deň 4 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 5-14 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 15 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-7 a 15-21
Intenzifikačný blok 2 (9 týždňov)	Metotrexát (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): dni 1 a 15 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2, 3, 16, a 17 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 CPM (300 mg/m2/deň, i.v.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2/deň, i.v.): deň 22-26 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 27-36 alebo pokiaľ ANC > 1500 po nadire ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): dni 44
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 1–4	MTX (5 g/m2 počas 24 h, i.v.): deň 1 Leukovorín (75 mg/m2 v 36 h, i.v.; 15 mg/m2 i.v. alebo p.o. q6h x 6 dávok)iii: dni 2 a 3 Trojitá i.t. liečba (upravená podľa veku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 8-28 Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dni 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): dni 29-33 MESNA i.v. dni 29-33 G-CSF (5 µg/kg, s.c.): dni 34-43
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 5	Kraniálne ožarovanie (iba blok 5) 12 Gy v 8 frakciách pre všetkých pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS1 a CNS2 18 Gy v 10 frakciách pre pacientov, ktorí sú počas diagnózy CNS3 VCR (1.5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 11-56 (6-MP vysadiť počas 6-10 dňa kraniálneho ožarovania, a to na 1.deň v 5.cykle. 6-MP opäť nasadiť 1. Deň po ukončení kraniálneho ožarovania.) Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Udržiavacia liečba (8-týždňové cykly) Cyklus 6-12	VCR (1,5 mg/m2/deň, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/deň, p.o.): dni 1-56 Metotrexát (20 mg/m2/týždeň, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = faktor stimulujúci kolónie granulocytov, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, i.v. =

intravenózne, s.c. = subkutánne, i.t. = intratekálne, p.o. = perorálne, i.m. = intramuskulárne, ARA-C =

cytarabín, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristín, DEX = dexametazón, DAUN = daunorubicín, 6-

MP = 6-merkaptopurín, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA= 2-

merkaptoetán sulfonát sodný, iii= alebo pokiaľ hladiny MTX sú pod úrovňou < 0,1 µM, q6h =

každých 6 hodín, Gy= Gray

Štúdia AIT07 bola multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia fázy II/III, ktorá zahŕňala

128 pacientov (1 až < 18 rokov) liečených imatinibom v kombinácii s chemoterapiou. Údaje o

bezpečnosti z tejto štúdie sa zdajú byť v zhode s bezpečnostným profilom imatinibu u pacientov s Ph+

ALL.

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411 pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi). Medián času do progresie v celej populácii 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické štúdie pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺženie prežívania. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tejto štúdie bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologickú odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. Dvadsaťjeden pacientov dostávalo dávku 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná informácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32-38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Medián podávania imatinibu týmto pacientom bol 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní–60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19-60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16-59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25-234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 92,5 do 340 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

Klinické štúdie pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tejto klinickej štúdii sa 14 pacientom s HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFRα. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFRα. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRα dosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy). Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13-67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho orgánového systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m²denne alebo v dávkach od 200 do 400 mg denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické štúdie pri neresekovateľných a/alebo metastazujúcich GIST

Vykonala sa jedna otvorená, randomizovaná, nekontrolovaná medzinárodná štúdia fázy II s pacientmi s neresekovateľnými alebo metastazujúcimi malígnymi gastrointestinálnymi strómovými nádormi (GIST). V tejto štúdii bolo zaradených a randomizovaných 147 pacientov, ktorí dostávali perorálne dávky buď 400 mg, alebo 600 mg raz denne počas až 36 mesiacov. Títo pacienti boli vo veku od 18 do 83 rokov a ich ochorenie bolo diagnostikované ako malígne neresekovateľné a/alebo metastazujúce GIST s pozitivitou Kit. Imunohistochemické vyšetrenie sa rutinne vykonávalo s protilátkou proti Kit (A-4502, králičie polyklonálne antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) analýzou komplexom avidín-biotín-peroxidáza po izolovaní antigénu.

Primárny dôkaz účinnosti sa zakladal na stupni objektívnej odpovede. Nádory museli byť merateľné

aspoň v jednom mieste ochorenia a definícia odpovede zodpovedala kritériám SouthOncology

Group (SWOG). Výsledky sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6 Najlepšia odpoveď nádoru v klinickom skúšaní STIB2222 (GIST)

Najlepšia odpoveď	Všetky dávky (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Kompletná odpoveď	1 (0,7)
Čiastočná odpoveď	98 (66,7)
Stabilizované ochorenie	23 (15,6)
Progredujúce ochorenie	18 (12,2)
Nevyhodnotiteľná	5 (3,4)
Neznáma	2 (1,4)

Medzi obidvoma dávkovými skupinami neboli rozdiely v stupni odpovede. Významný počet pacientov, ktorí mali v čase predbežnej analýzy stabilizované ochorenie, dosiahol čiastočnú odpoveď pri dlhšej liečbe (medián následného sledovania 31 mesiacov). Medián času do odpovede bol 13 týždňov (95% CI 12–23). Medián času do zlyhania liečby u pacientov s odpoveďou bol 122 týždňov (95% CI 106–147), zatiaľ čo u celkovej populácie danej štúdie to bolo 84 týždňov (95% CI 71–109). Medián celkového prežívania sa nedosiahol. Odhad prežívania podľa Kaplana-Meiera po 36 mesiacoch následného sledovania je 68%.

V dvoch klinických štúdiách (štúdia B2222 a štúdia medzi skupinami S0033) sa zvýšila denná

dávka imatinibu na 800 mg u pacientov s progresiou pri nižších denných dávkach 400 mg alebo 600 mg. Denná dávka sa zvýšila na 800 mg u celkove 103 pacientov; po zvýšení dávky 6 pacientov dosiahlo čiastočnú odpoveď a 21 stabilizáciu ich ochorenia pri celkovej klinickej prospešnosti 26%.

Podľa dostupných údajov o bezpečnosti sa zdá, že zvýšenie dávky na 800 mg denne u pacientov

s progresiou pri nižších dávkach 400 mg alebo 600 mg denne neovplyvňuje bezpečnostný profil

imatinibu.

Klinické štúdie adjuvantnej liečby GIST

Imatinib v adjuvantnom použití sa skúmal v multicentrickej, dvojito zaslepenej, dlhodobej

klinickej štúdii fázy III kontrolovanej placebom (Z9001), do ktorej bolo zaradených

773 pacientov. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 18 do 91 rokov. Zaradení boli pacienti, ktorí

mali histologickú diagnózu primárnych GIST s expresiou bielkoviny Kit potvrdenou imunochemicky

a veľkosť nádoru bola ≥ 3 cm v najväčšom rozmere, s kompletnou hrubou resekciou primárnych GIST

v období 14-70 dní pred registráciou. Po resekcii primárnych GIST boli pacienti randomizovaní do

jednej z dvoch skupín: imatinib 400 mg/deň alebo zodpovedajúce placebo počas jedného roka.

Primárnym cieľom klinickej štúdie bolo prežívanie bez recidívy (RFS), definované ako čas od

dátumu randomizácie do dátumu recidívy alebo smrti z akejkoľvek príčiny.

Imatinib významne predĺžil RFS, 75% pacientov bolo bez recidívy po 38 mesiacoch v skupine s imatinibom v porovnaní s 20 mesiacmi v skupine placeba (95% CI, [30 - neodhadnuteľné] a [14 - neodhadnuteľné] v uvedenom poradí); (pomer rizika = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po jednom roku bolo celkové RFS významne lepšie pri imatinibe (97,7%) v porovnaní s placebom (82,3%), (p<0,0001). Riziko recidívy sa tak znížilo približne o 89% v porovnaní s placebom (pomer rizika = 0,113 [0,049-0,264]).

Riziko recidívy po chirurgickom zákroku u pacientov s primárnymi GIST sa retrospektívne

vyhodnotilo na základe nasledujúcich prognostických faktorov: veľkosť nádoru, mitotický index,

miesto výskytu nádoru. Údaje o mitotickom indexe boli dostupné u 556 zo 713 pacientov populácie

určenej na liečbu (ITT). Výsledky analýz podskupín podľa klasifikácie rizika United States National

Institutes of Health (NIH) a Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) sú uvedené v Tabuľke 7.

Žiadny prínos sa nepozoroval v skupinách s nízkym a veľmi nízkym rizikom. Nepozoroval sa prínos

vzhľadom na celkové prežívanie.

Tabuľka 7 Zhrnutie analýz RFS v klinickom skúšaní Z9001 podľa klasifikácie rizika NIH a

AFIP

Kritéria rizika	Miera rizika	% pacientov	Počet udalostí/ počet pacientov	Celkový pomer rizika (95%CI)*	Podiel RFS (%)
					12 mesiacov	24 mesiacov
			Imatinib oproti placebu		Imatinib oproti placebu	Imatinib oproti placebu
NIH	Nízka	29,5	0/86 oproti 2/90	N.E.	100 oproti 98,7	100 oproti 95,5
	Stredná	25,7	4/75 oproti 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 oproti 94,8	97,8 oproti 89,5
	Vysoká	44,8	21/140 oproti 51/127	0.29 (0,18; 0,49)	94,8 oproti 64,0	80,7 oproti 46,6
AFIP	Veľmi nízka	20,7	0/52 oproti 2/63	N.E.	100 oproti 98,1	100 oproti 93,0
	Nízka	25,0	2/70 oproti 0/69	N.E.	100 oproti 100	97,8 oproti 100
	Stredne vysoká	24,6	2/70 oproti 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 oproti 90,8	97,9 oproti 73.3
	Vysoká	29,7	16/84 oproti 39/81	0,27 (0,15; 0.,48)	98,7 oproti 56,1	79,9 oproti 41,5

* Celé obdobie sledovania; N.E. – nemožno odhadnúť

V druhej multicentrickej otvorenej klinickej štúdii fázy III (SSG XVIII/AIO) sa porovnávala

liečba imatinibom 400 mg/deň trvajúca 12 mesiacov s liečbou trvajúcou 36 mesiacov u pacientov po

chirurgickej resekcii GIST a s jedným z nasledujúcich kritérií: priemer nádoru > 5 cm a počet mitóz

> 5/50 v zornom poli s vysokým rozlíšením (HPF); alebo priemer nádoru > 10 cm a akýkoľvek počet

mitóz, alebo nádor akejkoľvek veľkosti a počet mitóz > 10/50 HPF, alebo rozpad nádorov v

peritoneálnej dutine. Celkovo 397 pacientov dalo súhlas a bolo randomizovaných v klinickej štúdií

(199 pacientov do skupiny 12 mesiacov a 198 pacientov do skupiny 36 mesiacov), medián veku bol

61 rokov (rozmedzie od 22 do 84 rokov). Medián času sledovania bol 54 mesiacov (od dátumu

randomizácie do ukončenia zberu údajov), pri celkovo 83 mesiacoch medzi randomizáciou prvého

pacienta a dátumom ukončenia zberu údajov.

Primárnym parametrom v štúdii bolo prežívanie bez recidívy (RFS), definované ako čas

od dátumu randomizácie do dátumu recidívy alebo smrti z akejkoľvek príčiny.

Liečba imatinibom trvajúca 36 mesiacov významne predĺžila RFS v porovnaní s 12 mesiacmi liečby

imatinibom (s celkovým pomerom rizika (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabuľka 8, Obrázok 1).

Okrem toho 36 mesiacov liečby imatinibom významne predĺžilo celkové prežívanie (OS) v porovnaní

s 12 mesiacmi liečby imatinibom (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabuľka 8, Obrázok 2).

Dlhšie trvanie liečby (> 36 mesiacov) môže oddialiť nástup ďalších recidív; vplyv liečby na celkové

prežívanie však zostáva neznámy.

Celkový počet úmrtí bol 25 v skupine 12 mesiacov liečby a 12 v skupine 36 mesiacov liečby.

Liečba imatinibom trvajúca 36 mesiacov bola lepšia ako liečba trvajúca 12 mesiacov v analýze ITT,

t.j. zahŕňajúcej celú populáciu v štúdii. V plánovanej analýze podskupín podľa typu mutácie HR pre RFS pri 36 mesiacoch liečby u pacientov s mutáciou exonu 11 bol 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pre iné podskupiny s menej častými mutáciami nemožno vyvodiť závery pre malý počet pozorovaných udalostí.

Tabuľka 8 12 mesiacov a 36 mesiacov liečby imatinibom (klinické skúšanie SSGXVIII/AIO)

	Skupina 12 mesiacov liečby	Skupina 36 mesiacov liečby
RFS	%(CI)	%(CI)
12 mesiacov	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 mesiacov	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 mesiacov	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 mesiacov	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 mesiacov	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Prežívanie
36 mesiacov	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 mesiacov	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 mesiacov	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Obrázok 1 Odhady primárneho parametra prežívania bez recidívy podľa Kaplana-Meiera

(populácia ITT)

(os x – pravdepodobnosť prežívania bez recidívy, os y – čas prežívania v mesiacoch)

V riziku: udalosti

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

Obrázok 2 Odhady celkového prežívania podľa Kaplana-Meiera (populácia ITT)

(os x – pravdepodobnosť celkového prežívania, os y – čas prežívania v mesiacoch)

V riziku: udalosti

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

U pediatrických pacientov s GIST s pozitivitou c-Kit nie sú kontrolované klinické skúšania.

V 7 publikáciách boli správy o 17 pacientoch s GIST (s mutáciami Kit a PDGFR alebo bez nich). Vek

týchto pacientov bol v rozmedzí od 8 do 18 rokov a imatinib sa im podával v adjuvantnej liečbe, ako

aj pri metastázach v dávkach od 300 do 800 mg denne. U väčšiny pediatrických pacientov liečených

pre GIST chýbali údaje potvrdzujúce mutácie c-kit alebo PDGFR, čo mohlo viesť k zmiešaným

klinickým výsledkom.

Klinické štúdie pri DFSP

Vykonalo sa jedno otvorené, multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby v štúdii B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej lietratúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)] alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 až 520 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od 25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, keď koncentrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť imatinibu je 98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUC imatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcie imatinibu trochu znížila (pokles C_maxo 11 % a predĺženie t_maxo 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC (7,4 %) v porovnaní s podaním nalačno. Účinok gastrointestinálneho chirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia

Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusoch in vitro viazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným na lipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcim metabolitom u ľudí je N-demetylovaný piperazínový derivát, ktorý vykazuje in vitro podobnú účinnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUC tohto metabolitu v plazme dosahuje len 16 % AUC imatinibu. Väzba na bielkoviny plazmy N-demetylovaného metabolitu je podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatinib a jeho N-demetylovaný metabolit spolu predstavovali 65 % cirkulujúcej rádioaktivity (AUC_0‑48h). Zvyšná cirkulujúca rádioaktivita sa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitro ukázali, že CYP 3A4 bol hlavný ľudský enzým P450, ktorý katalyzuje biotransformáciu imatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súčasné podávanie (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicilín V), len pri erytromycíne (IC₅₀50 _µM/l) a flukonazole (IC₅₀118 _µM/l) sa preukázala inhibícia metabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinib je in vitro kompetitívny inhibítor markerových substrátov CYP 2C9, CYP 2D6 a CYP 3A4/5. Príslušné hodnoty K_iv ľudských pečeňových mikrozómoch boli 27, 7,5 a 7,9 _µmol/l. Maximálne plazmatické koncentrácie imatinibu u pacientov sú 2–4 _µmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súčasne podávaných liečiv, na ktorom sa podieľajú CYP 2D6 a/alebo CYP 3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu 5-fluorouracilu, ale inhiboval metabolizmus paklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP 2C8 (K_i= 34,7 _µmol/l). Táto hodnota K_ije oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súčasnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom, ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného ¹⁴C sa približne 81 % dávky našlo v priebehu 7 dní v stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo 25 % dávky (5 % močom, 20 % stolicou), zvyšok boli metabolity.

Farmakokinetika v plazme

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_1/2asi 18 hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne postačuje. Zvyšovanie priemernej hodnoty AUC so zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25–1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia 1,5- až 2,5-násobná_.

Farmakokinetika u pacientov s GIST

U pacientov s GIST bola expozícia v rovnovážnom stave 1,5-násobne vyššia, ako sa pozorovala u

pacientov s CML pri rovnakom dávkovaní (400 mg denne). Pri predbežnej analýze farmakokinetiky v

skupine pacientov s GIST sa zistilo, že tri premenné (albumín, WBC a bilirubín) majú štatisticky

významnú súvislosť s farmakokinetikou imatinibu. Znížené hodnoty albumínu spôsobili zníženie

klírensu (CL/f) a vyššie hodnoty WBC mali za následok zníženie CL/f. Tieto súvislosti však nie sú

natoľko významné, aby si vyžiadali úpravu dávkovania. V tejto skupine pacientov môže prítomnosť

metastáz v pečeni viesť k insuficiencii pečene a zníženiu metabolizmu.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Pri analýze farmakokinetiky u špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie o 12 % u pacientov vo veku > 65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírens imatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou 50 kg sa očakáva priemerný klírens 8,5 l/hod, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou 100 kg sa klírens zvýši na 11,8 l/hod. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetiku imatinibu.

Farmakokinetika u detí

Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo absorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v štúdiách fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC_(0-24)na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po opakovanom podávaní raz denne.

Podľa združenej populačnej farmakokinetickej analýzy u pediatrických pacientov s hematologickými

poruchami (CML, Ph+ALL alebo iné hematologické poruchy liečené imatinibom) sa klírens imatinibu

zvyšuje s narastajúcou plochou povrchu tela (BSA). Po korekcii vplyvu plochy povrchu tela nemali

ostatné demografické údaje ako vek, telesná hmotnosť a index telesnej hmotnosti klinicky významný

účinok na expozíciu imatinibu. Analýza potvrdila, že expozícia imatinibu u pediatrických pacientov

dostávajúcich dávku 260 mg/m²raz denne (neprekračujúc dávku 400 mg raz denne) alebo 340 mg/m²

raz denne (neprekračujúc dávku 600 mg raz denne) bola podobná ako u dospelých pacientov

dostávajúcich dávky imatinibu 400 mg alebo 600 mg raz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov

Imatinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami. U pacientov s miernym a stredne závažným zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne 1,5- až 2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému stúpnutiu plazmatického AGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hoci výsledky farmakokinetickej analýzy ukázali, že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnosti imatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali mierne až stredne závažné hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne závažné zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladín cholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologické zmeny. Prejavy závažnej toxicity sa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňových enzýmov, hepatocelulárnej nekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicita pre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas 2 týždňov a u ktorých vznikla ložisková mineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. Zvýšenie dusíka močoviny v krvi (BUN) a kreatinínu sa pozorovalo u niekoľkých z týchto zvierat. Hyperplázia prechodného epitelu v obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky ≥ 6 mg/kg v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pri dlhodobom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej 39 týždňov sa nezistila NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) ani pri najnižšej dávke 15 mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky 800 mg u ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinib sa nepovažoval za genotoxický pri skúšaní in vitro na bakteriálnych bunkách (Amesov test), in vitro na cicavčích bunkách (myšací lymfóm) a in vivo na potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinky imatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaní in vitro na cicavčích bunkách (ovárium čínskeho škrečka), pri ktorom sa zistila klastogenita (chromozómová aberácia) po metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú

mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na

myšacom lymfóme.

V štúdii fertility sa po podávaní potkaním samcom počas 70 dní pred párením znížila hmotnosť semenníkov a nadsemenníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke 60 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥ 30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14 dní pred párením a potom až do 6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri dávke 60 mg/kg u potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach ≤ 20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine s dávkou 45 mg/kg/deň pozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebo na 15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat, ako aj úmrtí mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkov F1 bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F1 nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45 mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) u matiek aj generácie F1 bola 15 mg/kg/deň (štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je 800 mg)_.

Imatinib bol teratogénny u potkanov, keď sa podával počas organogenézy v dávkach ≥ 100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickej dávke 800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. Teratogénne účinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokélu a neprítomnosť/zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach ≤ 30 mg/kg.

V toxikologickej vývojovej štúdii u juvenilných potkanov neboli zistené žiadne nové cieľové orgány

(deň 10 až 70 postpartum) s ohľadom na už známe cieľové orgány u dospelých potkanov. V tejto

štúdii bol pri dávkach 0,3- až 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri najvyššej

odporúčanej dávke 340 mg/m2, zaznamenaný vplyv na rast, oneskorený vývin vaginálneho otvoru a

separácie predkožky. Pri dávkach zhruba 2-násobne vyšších, ako je priemerná expozícia u detí pri

najvyššej odporúčanej dávke 340 mg/m2, bola okrem toho zaznamenaná u mláďat mortalita (približne

v období odstavenia mláďat).

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanie imatinibu v dávkach 15, 30 a 60 mg/kg/deň za následok štatisticky významné skrátenie života u samcov pri 60 mg/kg/deň a u samíc pri ≥ 30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetrenie potomstva ukázalo kardiomyopatiu (obe pohlavia), chronickú progresívnu nefropatiu (samice) a papilóm predkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmi pre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilóm/karcinóm predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach 30 mg/kg/deň a vyšších, čo predstavuje približne 0,5- alebo 0,3-násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň, a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1‑násobok dennej expozície u ľudí (založenej na AUC) pri 400 mg/deň alebo 800 mg/deň a 1,2‑násobok dennej expozície u detí (založenej na AUC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmus a významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Nenádorové lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k prejavom insuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Imatinib Mylan 100 mg

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

krospovidón

hypromelóza (3 cP)

magnéziumstearát (E572)

koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tablety:

žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

makrogol (3350)

polyvinyl alkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

Imatinib Mylan 400 mg

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza

krospovidón

hypromelóza (3 cP)

magnéziumstearát (E572)

koloidný oxid kremičitý bezvodý

Obal tablety:

žltý oxid železitý (E172)

červený oxid železitý (E172)

makrogol (3350)

polyvinyl alkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Imatinib Mylan 100 mg

Blistrové balenia pozostávajú z číreho PVC/Aclaru prekrytého pretláčacou hliníkovou fóliou. Blistre sú balené v kartónových škatuľkách obsahujúcich 10, 20, 30, (30 x 1), 60 (60 x 1), 90, 120 a (120 x 1) filmom obalených tabliet.
Béžová HDPE fľaša s béžovým PP uzáverom s obyčajnou vložkou a s detskou poistkou alebo bez nej, balené v kartónovej škatuľke obsahujúcej 90, 112, 120, 250 a 500 filmom obalených tabliet.

Imatinib Mylan 400 mg
Blistrové balenia pozostávajú z číreho PVC/Aclaru prekrytého pretláčacou hliníkovou fóliou. Blistre sú balené v kartónových škatuľkách obsahujúcich 10, 20, 30, (30 x 1), 60, (60 x 1), 90, 120 a (120 x 1) filmom obalených tabliet.
Béžová HDPE fľaša s béžovým PP uzáverom s obyčajnou vložkou a s detskou poistkou alebo bez nej, balené v kartónovej škatuľke obsahujúcej 30, 60, 90, 112, 120, 250 a 500 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire,

EN6 1TL, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Imatinib Mylan 100 mg:44/0374/14-S

Imatinib Mylan 400 mg: 44/0375/14-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU