Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2012/09271

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/03306

Písomná informácia pre používateľa

Imatinib Zentiva 400 mg

filmom obalené tablety

imatinib

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek,pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Imatinib Zentiva a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým,ako užijete Imatinib Zentiva

3. Ako užívať Imatinib Zentiva

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Imatinib Zentiva

6. Obsah balenia a ďalšieinformácie

1. Čo je Imatinib Zentiva a na čo sa používa

Imatinib Zentiva je liek, ktorý obsahuje liečivo nazývané imatinib. Tento liek účinkuje tak, že bráni množeniu abnormálnych buniek pri ochoreniach uvedených nižšie. Patria k nim niektoré druhy rakoviny.

Imatinib Zentiva sa používa na liečbu dospelých a detí s chronickou myelocytovou leukémiou (CML). Leukémia je rakovina bielych krviniek. Tieto biele krvinky zvyčajne pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Chronická myelocytová leukémia je druhom leukémie, pri ktorej sa niektoré abnormálne biele krvinky (nazývané myeloidné bunky) začnú nekontrolovane množiť.

U dospelých pacientov sa Imatinib Zentiva používa na liečbu neskorého štádia CML nazývaného “blastická kríza”. U detí a dospievajúcich sa však môže používať na liečbu všetkých štádií tohto ochorenia.

Imatinibom Zentiva sa tiež liečia u dospelých:

• Akútna lymfoblastická leukémia s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph-pozitívna ALL).

Leukémia je rakovina bielich krviniek. Tieto biele krvinky obvykle pomáhajú telu bojovať proti infekciám. Akútna lymfoblastická leukémia je druhom leukémie, pri ktorej určité abnormálne biele krvinky (označované ako lymfoblasty) sa začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto krviniek.

• Myelodysplastické/myeloproliferatívne ochorenia (MDS/MPD). Je to skupina ochorení krvi, pri ktorých sa niektoré krvinky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto krviniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• Hypereozinofilný syndróm (HES) a/alebo chronická eozinofilová leukémia (CEL). Sú to ochorenia krvi, pri ktorých sa niektoré krvinky (nazývané eozinofily) začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto krviniek pri určitom podtype týchto ochorení.

• Gastrointestinálne strómové nádory (GIST). GIST je rakovina žalúdka a čriev. Vzniká z nekontrolovaného množenia buniek podporných tkanív týchto orgánov. Imatinib Zentiva je ako podporná liečba dospelých, ktorí sú vystvení riziku recidívy tohto ochorenia.

• Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP je rakovina tkaniva pod kožou, v ktorom sa niektoré bunky začnú nekontrolovane množiť. Imatinib bráni množeniu týchto buniek.

V ďalších častiach tejto písomnej informácie pre požívateľa budeme používať skratky, keď sa bude hovoriť o týchto ochoreniach.

Ak sa chcete dozvedieť ako Imatinib Zentiva účinkuje alebo prečo vám predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imatinib Zentiva

Imatinib Zentiva vám predpíše len lekár, ktorý má skúsenosti s liekmi používanými na liečbu rakoviny krvi alebo solídnych nádorov.

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára, aj keď sa budú líšiť od všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľa .

Neužívajte Imatinib Zentiva

• Ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedených v časti 6.

Ak sa vás to týka, povedzte to svojmu lekárovi a neužite Imatinib Zentiva.

Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, ale nie ste si istý, poraďte sa s lekárom.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Imatinib Zentiva, obráťte sa na svojho lekára:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom,

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi predtým, ako užijete Imatinib Zentiva.

Ihneď povedzte svojmu lekárovi, ak sa vám počas liečby Imatinibom Zentivaveľmi rýchlo zvýši telesná hmotnosť. Imatinib Zentiva môže spôsobiť, že telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

Počas užívania Imatinibu Zentiva lekár bude pravidelne overovať, či liek účinkuje. Pravidelne vám budú kontrolovať aj krv a telesnú hmotnosť.

Deti a dospievajúci

Imatinibom Zentiva sa lieči aj CML u detí. Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí s CML mladších ako 2-ročných. Skúsenosti s použitím u detí s Ph-pozitívnou ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Niektoré deti a dospievajúci užívajúci Imatinib Zentiva môžu rásť pomalšie, ako je normálne. Lekár bude kontrolovať ich rast počas pravidelných návštev.

Iné lieky a Imatinib Zentiva

Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (napr. paracetamol) a liekov z liečivých rastlín (napr. ľubovník bodkovaný), povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Určité lieky môžu ovplyvniť účinok Imatinibu Zentiva, keď sa užívajú súbežne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Imatinibu Zentiva, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Imatinibu Zentiva. Imatinib Zentiva môže rovnako ovplyvniť niektoré iné lieky.

Ak užívate lieky, ktoré bránia vzniku krvných zrazenín, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

• Imatinib Zentiva sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie je jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Imatinibu Zentiva v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

• Počas liečby Imatinibom Zentiva nedojčite.

• Pacientov, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Imatinibu Zentiva, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Počas užívania tohto lieku môžete pocítiť závraty alebo ospalosť alebo mať neostré videnie. Ak sa to stane, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, kým sa nebudete opäť cítiť dobre.

3. Ako užívať Imatinib Zentiva

Váš lekár vám predpísal Imatinib Zentiva, pretože trpíte závažným ochorením. Imatinib Zentiva vám môže pomôcť bojovať proti tomuto ochoreniu.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Je dôležité, aby ste to robili tak dlho, ako vám lekár alebo lekárnik povie. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Neprestaňte užívať Imatinib Zentiva, kým vám to neodporučí váš lekár. Ak tento liek už nemôžete užívať tak, ako vám to predpísal lekár, alebo máte pocit, že ho už nepotrebujete, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Koľko Imatinibu Zentiva užiť

Použitie u dospelých

Lekár vám presne povie, koľko tabliet Imatinibu Zentiva máte užiť.

• Pri liečbe CML:

Zvyčajná začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 1 a 1/2 tablety 400 mg alebo 1 tableta 400 mg plus 2 tablety 100 mg raz denne.

• Pri liečbe GIST( ako adjuvantnú liečbu dospelých, ktorí sú vystavení riziku recidívy tohto ochorenia):

Začiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 1 tableta razdenne.

Pri CML a GIST vám lekár môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od toho ako váš organizmus na liečbu zareaguje. Ak je vaša denná dávka 800 mg (2 tablety), užívajte 1 tabletu ráno a druhú tabletu večer.

• Pri liečbe Ph-pozitívnej ALL:

Začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako 1 a 1/2 tablety 400 mg alebo 1 tableta 400 mg plus 2 tablety 100 mg razdenne.

• Pri liečbe MDS/MPD:

Začiatočná dávka je 400 mg a užíva sa ako 1 tableta razdenne.

• Pri liečbe HES/CEL:

Začiatočná dávka je 100 mg a užíva sa ako 1 tableta 100 mg razdenne. Váš lekár môže rozhodnúť

o zvýšení dávky na 400 mg, ktoré sa užívajú ako 1 tableta 400 mg razdenne, v závislosti od toho, ako

váš organizmus na liečbu zareaguje.

• Pri liečbe DFSP:

Dávka je 800 mg denne (2 tablety), ktoré sa užívajú ako 1 tableta ráno a druhá tableta večer.

Použitie u detí a dospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Imatinibu Zentiva máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo Imatinibu Zentiva závisí od ochorenia vášho dieťaťa, jeho telesnej hmotnosti a výšky. Celková denná dávka u detí nesmie prekročiť 800 mg. Liek možno podávať vášmu dieťaťu denne buď v jednej dávke alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania (polovica ráno a polovica večer).

Kedy a ako užívať Imatinib Zentiva

• Imatinib Zentiva užívajte s jedlom. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania Imatinibu Zentiva.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Ak tablety nemôžete prehĺtať, môžete ich rozpustiť v pohári obyčajnej vody alebo jablkovej šťavy:

Ako dlho užívať Imatinib Zentiva

Pokračujte v užívaní Imatinibu Zentiva každý deň tak dlho, ako vám povie váš lekár.

Ak užijete viac Imatinibu Zentiva, ako máte

Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite to povedzte lekárovi. Možno budete potrebovať lekárske ošetrenie. Vezmite si so sebou balenie lieku.

Ak zabudnete užiť Imatinib Zentiva

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju ihneď, ako si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Zvyčajne bývajú slabé až stredne silné.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytovať s určitou častosťou, ktorá je určená nasledovne:

• Veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 osôb.

• Časté: môžu postihnúť až 1 z 10 osôb.

• Menej časté: môžu postihnúť až 1 zo 100 osôb.

• Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 osôb.

• Veľmi zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 10 000 osôb.

• Neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné. Ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov, okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi:

Veľmi časté alebo časté vedľajšie účinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imatinib Zentiva môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu (závažné zadržiavanie tekutiny).

• Príznaky infekcie ako je horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach. Imatinib Zentiva môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menej časté alebo zriedkavé vedľajšie účinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Pocit točenia hlavy, závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou ako je krvácanie alebo opuch v lebke/mozgu).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto účinkov, ihneď o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším vedľajším účinkom môžu patriť:

Veľmi časté vedľajšie účinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť (insomnia).

• Výtok z oka so svrbením, sčervenaním a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Ak vám niektorý z týchto účinkov spôsobuje závažné ťažkosti, povedzte o tom svojmu lekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Imatinib Zentiva

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Imatinib Zentiva 400 mg obsahuje

• Liečivo je imatinib (ako mesilát). Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).

• Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza (E460), hypromelóza (E463), povidón (E1201), krospovidón (typ A) (E1201), koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát (E572).

• Obalovú vrstvu tablety tvorí hypromelóza (E464), makrogol 400, mastenec (E553b), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Imatinib Zentiva 400 mg a obsah balenia

Imatinib Zentiva 400 mg sú tmavožlté až hnedooranžové oválne filmom obalené tablety 21,6 mm dlhé a 10,6 mm široké (± 5%), s deliacou ryhou na jednej strane a s označením ‘400’ na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

Veľkosť balenia

30, 60, 90 a 120 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37 Praha

Česká republika

Výrobca

Remedica Ltd

Acharnon Street, Limassol Industrial Estate

3056 Limassol

Cyprus

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000

Malta

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Imatinib Zentiva

Cyprus Imatinib Zentiva

Estónsko Imatinib Zentiva 400mg

Holandsko Imatinib Zentiva 400 mg

Litva Imatinib Zentiva 400 mg plėvele dengtos tabletės

Lotyšsko Imatinib Zentiva 400 mg apvalkotās tabletes

Poľsko Imatinib Zentiva

Rumunsko Imatinib Zentiva 400 mg comprimate filmate

Slovinsko Imatinib Zentiva 400 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika Imatinib Zentiva 400 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2013.

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2012/09271

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Imatinib Zentiva 400 mg,

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tableta

Tmavožlté až hnedooranžové oválne filmom obalené tablety 21,6 mm dlhé a 10,6 mm široké (± 5%), s deliacou ryhou na jednej strane a s označením ‘400’ na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Imatinib Zentiva 400 mg je indikovaný na liečbu

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie;

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónon alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo blastickej kríze;

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze;

• dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastickou leukémiou s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+ALL) v spojení s chemoterapiou;

• dospelých pacientov pri relapse alebo refraktérnej Ph+ALL ako monoterapia;

• dospelých pacientov s myelodysplastickými/myeloproliferatívnymi ochoreniami (MDS/MPD) spojenými s preskupeniami génu receptora doštičkového rastového faktora (PDGFR);

• dospelých pacientov s pokročilým hypereozinofilným syndrómom (HES) a/alebo chronickou eozinofilovou leukémiou (CEL) s preskupením FIP1L1-PDGFR.

Účinok imatinibu na výsledok transplantácie kostnej drene sa nestanovil.

Imatinib je indikovaný na

• adjuvantnú liečbu dospelých pacientov, u ktorých je významné riziko relapsu po resekcii GIST s pozitivitou Kit (CD 117). Pacienti, u ktorých je nízke alebo veľmi nízke riziko recidívy, nemajú dostávať adjuvantnú liečbu.

• liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a dospelých pacientov s rekurentným a/alebo metastazujúcim DFSP, u ktorých nie je možný chirurgický zákrok.

U dospelých a pediatrických pacientov sa účinnosť imatinibu zakladá na stupni celkovej hematologickej a cytogenetickej odpovedi a prežívaní bez progresie pri CML, na stupni hematologickej a cytogenickej odpovede pri Ph+ALL, MDS/MPD, na stupni hematologickej odpovede pri HES/CEL a na stupni objektívnej odpovede u dospelých pacientov s neresekovateľným a/alebo metastazujúcim DFSP a prežívaní bez recidívy pri adjuvantnej liečbe GIST. Skúsenosti s imatinibom u pacientov s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s hematologickými malignitami prípadne malígnymi sarkómami.

Pre dávky iné ako 400 mg a 800 mg (pozri odporúčanie na dávkovanie nižšie) je dostupná 100 mg filmom obalená tableta.

Predpísaná dávka sa podáva perorálne s jedlom a veľkým pohárom vody, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia gastrointestinálneho traktu. Dávky 400 mg alebo 600 mg sa majú podávať raz denne, zatiaľ čo denná dávka 800 mg sa má podávať ako 400 mg dvakrát denne, ráno a večer.

U pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať filmom obalené tablety, možno tablety dispergovať v pohári minerálnej vody alebo jablkovej šťavy. Požadovaný počet tabliet sa pridá do primeraného objemu nápoja (približne 50 ml pri 100 mg tablete a 200 ml pri 400 mg tablete) a premieša lyžičkou. Suspenzia sa má podať ihneď po úplnom rozpade tablety/tabliet.

Dávkovanie pri CML u dospelých pacientov

U dospelých pacientov v blastickej kríze je odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva 600 mg/deň. Blastickú krízu definujú blasty v krvi alebo kostnej dreni ≥ 30 % alebo extramedulárne postihnutie iné ako hepatosplenomegália.

Trvanie liečby: Účinok ukončenia liečby po dosiahnutí kompletnej cytogenetickej odpovede sa nesledoval.

O zvýšení dávky zo 600 mg na maximum 800 mg (podávaných ako 400 mg dvakrát denne) u pacientov v blastickej kríze možno uvažovať pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou za nasledujúcich okolností: nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri CML u detí

Dávkovanie u detí sa má stanoviť podľa plochy povrchu tela (mg/m²). Odporúča sa denná dávka 340 mg/m²u detí v chronickej fáze CML a v pokročilých fázach CML (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg). Liek možno podávať buď raz denne, alebo dennú dávku možno rozdeliť na dve podania – jedno ráno a jedno večer. Odporúčania na dávkovanie sa v súčasnosti zakladajú na malom počte pediatrických pacientov (pozri časti 5.1 a 5.2).

Nie sú skúsenosti s liečbou detí mladších ako 2-ročných.

O zvýšení dávky z 340 mg/m²denne na 570 mg/m² denne (nemá sa prekročiť celková dávka 800 mg) u detí možno uvažovať pokiaľ nevzniknú závažné nežiaduce reakcie na liek a nie je prítomná závažná neutropénia alebo trombocytopénia nesúvisiaca s leukémiou za nasledujúcich okolností: progresia ochorenia (kedykoľvek); nedosiahnutie uspokojivej hematologickej odpovede po najmenej 3 mesiacoch liečby; nedosiahnutie cytogenetickej odpovede po 12 mesiacoch liečby; alebo vymiznutie predtým dosiahnutej hematologickej a/alebo cytogenetickej odpovede. Po zvýšení dávky sa musia pacienti dôsledne sledovať pre možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich reakcií pri vyšších dávkovaniach.

Dávkovanie pri Ph+ ALL

U dospelých pacientov s Ph+ ALL je odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva 600 mg/deň. Hematológovia, ktorí sú odborníkmi na vedenie liečby tohto ochorenia, majú dohliadať na liečbu počas všetkých fáz poskytovania starostlivosti.

Režim liečby: Podľa existujúcich údajov sa preukázala účinnosť a bezpečnosť imatinibu pri podávaní v dávke 600 mg/deň v kombinácii s chemoterapiou v indukčnej, konsolidačnej a udržiavacej fáze chemoterapie (pozri časť 5.1) u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL. Trvanie liečby imatinibom môže byť rôzne v závislosti od zvoleného programu liečby, ale dlhšie expozície imatinibu spravidla priniesli lepšie výsledky.

U dospelých pacientov s relapsom alebo refraktérnou Ph+ ALL je monoterapia Imatinibom Zentiva v dávke 600 mg/deň bezpečná, účinná a môže sa podávať až do nástupu progresie ochorenia.

Dávkovanie pri MDS/MPD

U dospelých pacientov s MDS/MPD je odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva 400 mg/deň.

Trvanie liečby: v jedinom zatiaľ vykonanom klinickom skúšaní sa v liečbe imatinibom pokračovalo až do progresie ochorenia (pozri časť 5.1). V čase analýzy bol medián trvania liečby 47 mesiacov (24 dní – 60 mesiacov).

Dávkovanie pri HES/CEL

U dospelých pacientov s HES/CEL je odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva 100 mg/deň.

Zvýšenie dávky zo 100 mg na 400 mg možno uvážiť, pokiaľ sa nevyskytli nežiaduce reakcie na liek, ak hodnotenia preukážu nedostatočnú odpoveď na liečbu.

V liečbe sa má pokračovať dovtedy, kým je pre pacienta prínosom.

Dávkovanie pri GIST

Adjuvantná liečba pre dospelých, ktorí sú vystavení riziku relapsu tohto stavu.

Odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva v adjuvantnej liečbe dospelých pacientov po resekcii GIST je 400 mg/deň. Optimálne trvanie liečby zatiaľ nie je stanovené. Dĺžka liečby v klinickom skúšaní na podporu tejto indikácie bola 36 mesiacov (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri DFSP

U dospelých pacientov s DFSP je odporúčaná dávka Imatinibu Zentiva 800 mg/deň.

Úprava dávkovania pre nežiaduce reakcie

Nehematologické nežiaduce reakcie

Ak sa pri užívaní imatinibu vyvinie závažná nehematologická nežiaduca reakcia, liečba sa musí vysadiť až do vymiznutia udalosti. Potom možno v liečbe primeraným spôsobom pokračovať v závislosti od počiatočnej závažnosti udalosti.

Ak sa zvýši bilirubín na > 3-násobok stanovenej hornej hranice normálneho rozmedzia (IULN) alebo pečeňové aminotransferázy > 5-násobok IULN, Imatinib Zentiva sa má vysadiť, kým sa hladiny bilirubínu nevrátia na < 1,5-násobok IULN a hladiny aminotransferáz na < 2,5-násobok IULN. V liečbe Imatinibom Zentiva potom možno pokračovať pri zníženej dennej dávke. U dospelých sa má dávka znížiť zo 400 mg na 300 mg, alebo zo 600 mg na 400 mg, alebo z 800 mg na 600 mg, a u detí z 340 na 260 mg/m²/deň.

Hematologické nežiaduce reakcie

Pri závažnej neutropénii alebo trombocytopénii sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby, ako sa uvádza v nasledujúcej tabuľke.

Úprava dávky pre neutropéniu a trombocytopéniu:

HES/CEL (začiatočná dávka 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l		1. Prerušiť podávanie Imatinibu Zentiva, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).
MDS/MPD a GIST (začiatočná dávka 400 mg) HES/CEL (pri dávke 400 mg)	ANC < 1,0 × 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 × 109/l		1. Prerušiť podávanie Imatinibu Zentiva, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva zníženou dávkou 300 mg/m2.
Chronická fáza CML u detí (pri dávke 340 mg/m2)	ANC < 1,0 × 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 × 109/l		1. Prerušiť podávanie Imatinibu Zentiva, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva zníženou dávkou 260 mg/m2.
Blastická kríza CML a Ph + ALL (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l		1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Zentiva na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Zentiva, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/m2)		aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l		1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku Imatinibu Zentiva na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť Imatinib Zentiva, kým ANC ≥1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
DFSP (pri dávke 800 mg)		ANC < 1,0 × 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l		1. Prerušiť podávanie Imatinibu Zentiva, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva dávkou 600 mg. 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x109/l zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe Imatinibom Zentiva zníženou dávkou 400 mg.
ANC = absolútny počet neutrofilov
a výskyt po najmenej jednom mesiaci liečby

Osobitné skupiny pacientov

Použitie u detí:Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou detí s CML mladších ako 2-ročných (pozri časť 5.1). Skúsenosti s použitím u detí s Ph+ ALL sú obmedzené a skúsenosti s použitím u detí s MDS/MPD a DFSP, GIST a HES/CEL sú veľmi obmedzené.

Bezpečnosť a účinnosť u detí s MDS/MPD a DFSP, GIST a HES/CEL vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené v klinických skúšaniach. V súčasnosti dostupné publikované údaje sú zhrnuté v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Insuficiencia pečene:Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečeni. Pacientom s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou pečene sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časť 4.4, 4.8 a 5.2).

Hodnotenie poruchy funkcie pečene:

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: >ULN (hodnota môže byť normálna alebo <ULN, ak celkový bilirubín je >ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: >1,5–3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: >3–10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN = horná hranica normálneho rozmedzia zdravotníckeho zariadenia

AST = aspartátaminotransferáza

Insuficiencia obličiek: poruchou funkcie obličiek alebo dialyzovaným pacientom sa má podávať najnižšia odporúčaná dávka 400 mg denne ako začiatočná dávka. Avšak u týchto pacientov sa odporúča opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná. Ak je dávka tolerovaná, možno ju zvýšiť pre nedostatočnú účinnosť (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: Farmakokinetika imatinibu sa nesledovala osobitne u starších pacientov. V klinických skúšaniach s dospelými pacientmi, z ktorých viac ako 20 % bolo 65-ročných a starších, sa nepozorovali významné rozdiely vo farmakokinetike súvisiace s vekom. Nie je potrebné osobitné odporúčanie na dávkovanie u starších pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ak sa imatinib podáva súbežne s inými liekmi, sú možné liekové interakcie. Opatrnosť je potrebná pri užívaní imatinibu sinhibítormiproteáz, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5),substrátmiCYP3A4 s úzkymterapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom)alebo warfarínom alebo inýmikumarínovýmiderivátmi(pozri časť 4.5).

Súbežné užívanieimatinibu a liekov, ktoré indukujúCYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbitalaleboHypericum perforatum - ľubovník bodkovaný)môže významne znížiť expozíciu imatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných induktorovCYP3A4 a imatinibu (pozri časť 4.5).

Hypotyreóza

Klinické prípady hypotyreózy boli zaznamenané u pacientov po tyreoidektómii, ktorí počas liečby imatinibom dostávali ako substitúciu levotyroxín (pozri časť 4.5).U takýchto pacientov sa majú dôsledne monitorovať hladiny tyreotropínu (TSH).

Hepatotoxicita

Imatinib sa metabolizuje hlavne v pečenia iba13 %sa vylučuje obličkami. Upacientovs poruchou funkcie pečene(ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou)sa majú dôsledne monitorovať periférny krvný obraz a pečeňové enzýmy (pozri časť4.2, 4.8 a 5.2). Musí sa vziať do úvahy, že pacienti s GISTmôžu mať v pečeni metastázy, ktoré môžu spôsobiť zhoršenie funkcie pečene.

Pri imatinibe sa pozorovali prípady poškodenia pečene vrátane zlyhania pečene a nekrózy pečene.Pri kombinovaní imatinibu s režimami vysokých dávok chemoterapie sa pozorovalo zvýšenie závažných reakcií pečene. Funkcia pečene sa má starostlivo monitorovať v prípade, keď sa imatinib kombinuje s režimami chemoterapie, o ktorých je tiež známe, že sa spájajú s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.5 a 4.8).

Zadržiavanie tekutiny

Závažné zadržiavanie tekutiny(pleurálny výpotok, edém, pľúcnyedém, ascites, povrchovýedém)sa zaznamenalo u približne2,5%pacientov snovodiagnostikovanou CML užívajúcichimatinib. Preto sa naliehavo odporúča pravidelne kontrolovať hmotnosť pacientov. Neočakávané rýchle zvýšenie hmotnosti sa má dôsledne vyšetriť a ak je to potrebné, má sa začať s primeranou podpornou starostivosťou a liečebnými opatreniami. V klinických skúšaniach bol zvýšený výskyt týchto udalostí u starších pacientov a pacientov s ochorením srdca v anamnéze. Preto sa má postupovať opatrne u pacientov s poruchou funkcie srdca.

Pacientis ochorením srdca

Pacientovs ochorením srdca, rizikovými faktormi pre zlyhanie srdca alebo zlyhaním obličiek v anamnéze je potrebné starostivo sledovať a každého pacienta s príznakmi alebo prejavmi poukazujúcimi na zlyhanie srdca alebo obličiek je potrebné vyšetriť a liečiť.

U pacientovshypereozinofilným syndrómom(HES)s okultnou infiltráciou myokardu bunkami HES sa so začatím liečby imatinibom spájali ojedinelé prípady kardiogénneho šoku/poruchy funkcie ľavej komory s degranuláciou buniek HES. Po podaní systémových stereoidov, opatreniach na podporu cirkulácie a dočasnom vysadení imatinibu bolo ochorenie podľa hlásení reverzibilné.Pretože pri imatinibe boli menej často hlásené nežiaduce účinky na srdce, má sa u pacientov s HES/CEL pred začatím liečby zvážiť dôkladné vyhodnotenie pomeru jej prínosu a rizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívneochorenia s preskupeniami génu PDGFRby sa mali spájať s vysokými hladinami eozinofilov. Pred podaním imatinibu sa má preto zvážiť vyhodnotenie stavu kardiológom, echokardiografické vyšetrenie a stanovenie sérového troponínu u pacientov s HES/CELa u pacientov s MDS/MPDspojenými s vysokými hladinami eozinofilov. Ak je niektorý nález abnormálny, má sa na začiatku liečby uvážiť sledovanie kardiológom a profylaktické použitie systémových steroidov (1 – 2 mg/kg)počas jedného až dvoch týždňov súčasne s imatinibom.

Gastrointestinálnekrvácanie

V klinickom skúšaní s pacientmi s neresekovateľným a/alebometastazujúcim GISTsa zaznamenalo gastrointestinálne krvácanie aj krvácanie vo vnútri nádoru (pozri časť 4.8). Na základe dostupných údajov sa nezistili predisponujúce faktory(napr. veľkosť nádoru, lokalizácia nádoru, poruchy zrážania krvi), ktoré by u pacientov s GISTzvyšovali riziko niektorého z uvedených typov krvácania. Pretože zvýšená vaskularita a náchylnosť na krvácanie sú charakteristickou črtou a súčasťou klinického priebehuGIST, majú sa u všetkých pacientov používať štandardné postupy monitorovania a liečby krvácania.

Syndróm z rozpadu nádoru

Vzhľadom na možný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru(TLS)sa pred začatím liečby s imatinibom odporúča úprava klinicky významnej dehydratácie a liečba vysokých hladín kyseliny močovej(pozri časť 4.8).

Laboratórnevyšetrenia

Počas liečby imatinibom sa musia pravidelne vykonávať kontroly kompletného krvného obrazu. Liečba imatinibom sa u pacientov s CML spája s neutropéniou alebotrombocytopéniou. Výskyt týchto cytopénií však pravdepodobne súvisí s fázou liečeného ochorenia a je častejší u pacientov v akcelerovanej fázeCML alebo blastickej kríze ako u pacientov v chronickej fázeCML. Liečbu imatinibom možno prerušiť alebo možno znížiť dávku, ako sa odporúča v časti4.2.

U pacientov, ktorí dostávajú imatinib, sa majú pravidelne vykonávať testy funkcie pečene (aminotransferázy, bilirubín, alkalická fosfatáza).

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek sa expozícia imatinibu v plazme zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek, pravdepodobne ako následok zvýšenej plazmatickej hladinyalfa-kysléhoglykoproteínu(AGP), bielkoviny viažucej imatinib u týchto pacientov. Pacientom so zhoršenou funkciou obličiek sa má podať najnižšia začiatočná dávka. Pri liečbe pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. Dávku možno znížiť, ak nie je tolerovaná (pozri časť 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia

Zaznamenali sa hlásenia o prípadoch spomalenia rastu detí a prepubertálnych detí, ktoré dostávali imatinib. Dlhodobé účinky dlhotrvajúcej liečby imatinibom na rast detí nie sú známe. Preto sa počas liečby imatinibom odporúča dôsledné monitorovanie rastu detí(pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré môžuzvýšiťplazmatické koncentracie imatinibu:

Látky, ktoré inhibujú aktivitu izoenzýmuCYP3A4 cytochrómu P450(napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín)môžu spomaliť metabolizmus a zvýšiť koncentrácie imatinibu. Expozícia imatinibu sa významne zvýšila (priemerná hodnotaC_maximatinibu vzrástla o 26 %a AUC o 40 %)u zdravých osôb, keď sa imatinib podal súčasne s jednorazovou dávkou ketokonazolu(inhibítorCYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedyCYP3A4.

Liečivá, ktoré môžuznížiťplazmatické koncentracie imatinibu:

Látky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital, fosfenytoín, primidon aleboHypericum perforatum –ľubovník bodkovaný)môžu významne znížiť expozíciuimatinibu, a tým prípadne zvýšiť riziko zlyhania liečby.Predchádzajúca liečba opakovaným podávaním 600mg rifampicínu, po ktorej nasledovala jednorazová dávka400 mgimatinibu, spôsobila poklesC_maxo najmenej 54 % a AUC_{(0-∞)o najmenej}74 %oproti zodpovedajúcim hodnotám bez liečbyrifampicínom. Podobné výsledky sa pozorovali u pacientov s malígnymigliómamiliečenýchimatinibom počas užívania antiepileptík indukujúcichenzými (EIAEDs), napr.karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. HodnotaAUCimatinibu v plazme sa znížila o 73 %v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívali EIAED.Je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniurifampicínu alebo iných silných induktorovCYP3A4 aimatinibu.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môže zmeniť imatinib:

Imatinibzvyšuje priemernú hodnotuC_maxsimvastatínu (substrát CYP3A4) na2-násoboka AUC na 3,5-násobok, čo poukazuje na inhibíciu CYP3A4 imatinibom. Preto sa odporúča opatrnosť pri podávaní imatinibu so substrátmiCYP3A4 s úzkym terapeutickým oknom (napr. cyklosporínom, pimozidom. Takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom). Imatinib môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu iných liečiv metabolizovanýchCYP3A4 (napr. triazolo-benzodiazepíny, blokátory kaciových kanálov dihydropyridínového typu, niektoré inhibítory HMG-CoA-reduktázy, t.j. statíny, atď.).

Preznáme riziko krvácania spojené s použitím imatinibu (napr. hemorágie), majú pacienti,ktorí potrebujú antikoagulanciá, dostávať nízkomolekulový alebo štandardný heparín namiesto kumarínových derivátov, napr. warfarínu.

Imatinib in vitroinhibuje aktivitu izoenzýmuCYP2D6 cytochrómuP450 v podobných koncetráciách, v akých ovplyvňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávke400mgdvakrát denne mal inhibičný účinok na metabolizmus metoprololu sprostredkovanýCYP2D6, so zvýšenímC_maxa AUCmetoprololu približne o 23 %(90 % CI[1,16-1,30]). Úprava dávky sa nezdá byť potrebná, keď sa imatinib podáva súbežne so substrátmiCYP2D6, avšak pri substrátochCYP2D6 s úzkym terapeutickým oknom, ako je metoprolol, sa odporúča opatrnosť. U pacientov liečenýchmetoprololom sa má zvážiť klinické monitorovanie.

Imatinibin vitro, inhibuje O-glukuronidáciu paracetamolus hodnotouK_i58,5mikromólu/l.Tátoinhibícia sa nepozorovalain vivopo podaní400mgimatinibua 1 000 mgparacetamolu. Vyššie dávkyimatinibu a paracetamolu sa nesledovali.

Preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom užívaní vysokých dávokimatinibu a paracetamolu.

U pacientov po tyreoidektómii, ktorí dostávajúlevotyroxín, sa pri súbežnom podávaní imatinibu môže znížiť expozícia levotyroxínu v plazme (pozri časť 4.4). Preto sa odporúča opatrnosť. Avšak mechanizmuspozorovanej interakcie v súčasnosti nie je známy.

Klinické skúsenosti so súbežným podávaním imatinibu a chemoterapie sú u pacientov sPh+ ALL(pozri časť 5.1), ale liekové interakcie medzi imatinibom a režimami chemoterapie nie sú uspokojivo opísané. Nežiaduce udalosti pri imatinibe, napr. hepatotoxicita, myelosupresiaalebo iné, sa môžu zhoršiť a vyskytli sa správy o tom, že súbežné použitie s L-asparaginázou sa môže spájať so zvýšenou hepatotoxicitou(pozri časť 4.8). Preto použitie imatinibu v kombinácii vyžaduje mimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o použití imatinibu u gravidných žien sú obmedzené Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu(pozri časť 5.3)a nie je známe potenciálne riziko pre plod. Imatinib sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Ak sa použije počas gravidity, pacientka sa musí oboznámiť s prípadným rizikom pre plod.

Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby.

Laktácia

Údaje o distribúcii imatinibu do ľudského mlieka sú obmedzené. Štúdie u dvoch dojčiacich žien ukázali, že imatinib aj jeho aktívny metabolit sa môžu distribuovať do ľudského mlieka. Stanovená hodnota pomeru v mlieku a plazme skúmaná u jednej pacientky bola 0,5 preimatinib a 0,9 pre metabolit, čo naznačuje väčšiu distribúciu metabolitu do mlieka. Ak sa zváži kombinovaná koncentráciaimatinibu a metabolitua maximálny denný príjem mlieka dojčatami, celková očakávaná expozícia by bola nízka(~10 %terapeutickej dávky). Pretože účinky expozície dojčaťa nízkym dávkam imatinibu nie sú známe, ženy užívajúce imatinib namajú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách nebola ovplyvnená fertilita samcov a samíc potkana(pozri časť5.3).Štúdie o pacientoch užívajúcich imatinib a jeho účinku na fertilitu a gametogenézu sa nevykonali. Pacienti,ktorých znepokojuje ich fertilita počas liečby imatinibom, sa majú poradiť so svojím lekárom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientisa majú upozorniť na možný výskyt nežiaducich účinkov počas liečby imatinibom, ako sú závraty, neostré videnie alebo somnolencia. Preto sa odporúča opatrnosť pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov v pokročilých štádiách malignít sa môže vyskytovať mnoho komplikovaných stavov, ktoré sťažujú stanovenie kauzality nežiaducich reakcií pre rôznorodosť príznakov súvisiacich so základným ochorením, progresiu základného ochorenia a súbežné podávanie početných liekov.

V klinických štúdiách priCML sa predčasné ukončenie liečby pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom pozorovalo u 2,4 %novodiagnostikovaných pacientov, 4 %pacientovv neskorej chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom, 4 %pacientovv akcelerovanej fáze po zlyhaní liečby interferónom a 5 %pacientov v blastickej kríze po zlyhaní liečby interferónom. Pri GISTsa skúšaný liek vysadil pre nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u4% pacientov.

Nežiaduce reakcie boli okrem dvoch výnimiek podobné pri všetkých indikáciách. Myelosupresiasa pozorovala vo väčšom rozsahu u pacientov s CML ako u pacientovs GIST, čo je pravdepodobne dôsledkom základného ochorenia.V klinickom skúšaní s pacientami s neresekovateľným a/alebo metastazujúcimGIST sa vyskytlo u7 (5 %)pacientovkrvácanie3./4. stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity (CTC), a to gastrointestinálne krvácanie (3pacienti), krvácanie vo vnútri nádoru (3pacienti), alebo oboje (1 pacient). Lokalizácia nádorov v gastrointestinálnom systéme mohla byť príčinou gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4). Gastrointestinálne krvácanie alebo krvácanie vo vnútri nádoru môže byť vážne a niekedy smrteľné.Najčastejšie zaznamenané(>10 %)nežiaduce reakcie súvisiace s liekom u oboch ochorení boli slabá nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha, únava, bolesť svalov, svalové kŕče a exantém. Povrchové edémyboli častým nálezom vo všetkých klinických skúšaniach a popísali sa prevažne ako periorbitálne edémy alebo edémy dolných končatín.Tieto edémy však boli len zriedka závažné a možno ich zvládnuť diuretikami, inými podpornými opatreniami alebo znížením dávkyimatinibu.

Keď sa imatinib kombinoval s vysokými dávkamichemoterapieu pacientov sPh+ ALL, pozorovali sa prechodné toxické účinky na pečeň vo forme zvýšenia aminotransferáz ahyperbilirubinémie.

Rôzne nežiaduce reakcie, ako je pleurálnyvýtok, ascites, pľúcny edém a rýchle zvýšenie hmotnosti s povrchovým edémom alebo bez neho, možno súhrne opísať ako“zadržiavanie tekutín”. Tieto reakcie sa zvyčajne dajú zvládnuť dočasným vysadením imatinibu a podávaním diuretík a inými vhodnými podpornými opatreniami. Niektoré z týchto reakcií však môžu byť závažné alebo ohrozujúce život a niekoľko pacientov v blastickej kríze zomrelo po komplikovanom klinickom obraze pleurálneho výpotku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. V pediatrických klinických skúšaniach sa nezistili žiadne osobitné údaje týkajúce sa bezpečnosti.

Nežiaduce reakcie

Nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali častejšie ako len v ojedinelých prípadoch, sa uvádzajú ďalej podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu.Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie:veľmi časté(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé(<1/10 000),neznáme (z dostupných údajov).

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé.

Nežiaduce reakcie a ich frekvencie uvedené v Tabuľke1 sú založené na hlavných registračných klinických skúšaniach.

Tabuľka1 Nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Anorexia
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedla, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedla, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté	Insomnia
Menej časté	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy2
Časté	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, ischias, syndróm nepokojných nôh, tremor, mozgové krvácanie
Zriedkavé	Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté	Edém viečka, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté	Hypertenzia, hematóm, subdurálny hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov syndróm fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev

..

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcia z fotosenzitivity
Menej časté	Pľuzgierový exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť na tvorbu pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože , bulózne erupcie
Zriedkavé	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgia, bolesti kostí9
Časté	Opuch kĺbov
Menej časté	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšenie hmotnosti
Časté	Zníženie hmotnosti
Menej časté	Zvýšenie kreatínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi , zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé	Zvýšenie amylázy v krvi

1 Pneumónia sa zaznamenala najčastejšie u pacientov s transformovanouCML a u pacientovs GIST.

2 Bolesť hlavy bola najčastejšia u pacientov sGIST.

3 Pri zohľadnení pacientorokov sa srdcové príhody vrátane kongestívneho zlyhania srdca pozorovali častejšie u pacientov stransformovanouCML ako u pacientov s chronickou CML.

4 Návaly tepla boli najčastejšie u pacientov s GISTa krvácanie(hematóm, hemorágia)bolo najčastejšie u pacientov s GISTa s transformovanouCML (CML-AP a CML-BC).

5 Pleurálny výpotok bol hlásený častejšie u pacientov s GISTa u pacientov s transformovanouCML (CML-AP a CML-BC)ako u pacientov schronickou CML.

6+7 Bolesť brucha agastrointestinálnekrvácanie sa najčastejšie pozorovali u pacientov s GIST.

8 Zaznamenalo sa niekoľko smrteľných prípadov zlyhania pečene a nekrózy pečene.

9 Bolesť svalov a kostí a s ňou súvisiace udalosti sa pozorovali častejšie u pacientov s CML ako u pacientov s GIST.

Nasledujúce typy reakcií sa zaznamenali hlavne pri postmarketingových skúsenostiach s imatinibom. Zahŕňajú spontánne hlásenia o prípadoch, ako aj vážne nežiaduce udalosti z prebiehajúcich klinických skúšaní, programov rozšíreného prístupu, klinických farmakologických štúdií a výskumných štúdií pri neschválených indikáciách. Pretože tieto reakcie sú hlásené u populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii imatinibu.

_Tabuľka2 Nežiaduce reakcie z_{postmarketingových hlásení}

Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme	Krvácanie vo vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme:	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme:	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Avaskulárna nekróza/ nekróza bedrového kĺbu
Neznáme	Spomalenie rastu u detí

1 smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami, ťažkouneutropénioua inými závažnými sprievodnými ochoreniami.

Odchýlky laboratórnych hodnôt

Hematologické vyšetrenia

Cytopénie, hlavneneutropénia a trombocytopénia, sa opakovane pozorovali vo všetkých klinických skúšaniach pri CML, so sklonom k častejšiemu výskytu pri vysokých dávkach >750 mg(klinické skúšanie fázy I). Výskyt cytopénií však jednoznačne závisel aj od fázy ochorenia, pričom 3. alebo4. stupeňneutropénií(ANC<1,0 x 10⁹/l) a trombocytopénií(počet trombocytov _{< 50 x 10}⁹_{/l) sa vyskytoval 4- až 6-krátčastejšie v blastickej kríze a akcelerovanejfáze(59 – 64 %neutropénií a} 44 – 63 %trombocytopénií)v porovnaní s novodiagnostikovanými pacientmiv chronickej fázeCML(16,7 %neutropénií a 8,9 %trombocytopénií). Pri novodiagnostikovanej chronickej fázeCML sa pozoroval4. stupeňneutropénie(ANC<0,5 x 10⁹/l) u 3,6 %pacientov a trombocytopénie(počet trombocytov < 10 x 10⁹/l) u menej ako1 %pacientov.Medián trvania neutropenických epizód bol zvyčajne v rozmedzí 2 až 3týždňov, trombocytopenických epizód3 až 4týždňov. Tieto udalosti možno obvykle zvládnuť buď znížením dávky, alebo prerušením liečby imatinibom, ale v zriedkavých prípadoch si môžu vyžiadať trvalé ukončenie liečby.U pediatrických pacientov s CML boli najčastejšie pozorovanými príznakmi toxicity 3. alebo4. stupeň cytopénií vrátaneneutropénie, trombocytopénie a anémie. Spravidla sa vyskytujú počas niekoľkých prvých mesiacov liečby.

V klinickom skúšaní u pacientov s neresekovateľným a/alebometastazujúcimGIST sa zaznamenala anémia 3. stupňa v 5,4 %a 4. stupňa v 0,7 %prípadov a mohla súvisieť s gastrointestinálnym krvácanímalebo krvácaním vo vnútri nádoru aspoň u niektorých z týchto pacientov.Neutropénia 3. stupňa sa pozorovalau 7,5 %a 4. stupňa u 2,7 %pacientov, trombocytopénia 3. stupňa u 0,7 %pacientov. U žiadneho pacienta sa nevyvinula trombocytopéni4. stupňa. Pokles počtu leukocytov(WBC)a neutrofilovsa vyskytoval najmä počas prvých 6 týždňov liečby, neskôr boli hodnoty pomerne stále.

Biochemické vyšetrenia

Závažné zvýšenieaminotransferáz (<5 %)alebobilirubínu (<1 %)sa pozorovalo u pacientov sCML a zvyčajne sa zvládlo znížením dávky alebo prerušením liečby (medián trvania týchto epizód bol približne jeden týždeň). Liečba sa musela trvalo ukončiť pre odchýlky pečeňových laboratórnych testov u menej ako 1 %pacientov s CML. U pacientov sGIST(klinické skúšanieB2222) sa pozorovalo zvýšenie ALT(alanínaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 6,8 %a zvýšenie AST(aspartátaminotransferázy) 3. alebo 4. stupňa u 4,8 % pacientov. Bilirubín sa zvýšil u menej ako3 % pacientov.

Vyskytli sa prípadycytolytickej a cholestatickej hepatitídya zlyhania pečene, ktoré sa niekedy skončili smrťou vrátane jedného pacienta po užití vysokej dávky paracetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s dávkami vyššími ako odporúčaná terapeutická dávka sú obmedzené. Ojedinelé prípady predávkovania imatinibom boli hlásené spontánne a v literatúre.V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná symptomatická liečba.Tieto prípady sa podľa hlásení spravidla skončili „zlepšením“ alebo „zotavením“. Pri iných rozmedziach dávok boli hlásené nasledujúce udalosti:

Dospelí

1 200 mg až 1 600 mg(trvanie sa rôznilo od1 do 10 dní):Nauzea, vracanie, hnačka, exantém, erytém, edém, opuch, únava, svalové kŕče, trombocytopénia, pancytopénia, bolesť brucha, bolesť hlavy, znížená chuť do jedenia.

1 800 mg až 3 200 mg(až3 200mgdennepočas6dní):Slabosť, myalgia, zvýšená kreatínfosfokináza, zvýšenýbilirubín, gastrointestinálnabolesť.

6 400 mg(jednodrazová dávka):V literatúre zaznamenaný jeden prípad jedného pacienta, u ktorého sa vyskytlanauzea, vracanie, bolesť brucha, pyrexia, opuch tváre, znížený počet neutrofilov, zvýšenéaminotransferázy.

8 g až 10 g(jednodrazová dávka):Bolo hlásené vracanie agastrointestinálnabolesť.

Deti a dospievajúci

U jedného 3-ročného chlapca sa po jednorazovej dávke400mgvyskytlo vracanie, hnačka a anorexia a u ďalšieho 3-ročného chlapca po jednorazovej dávke980mgdošlo k zníženiu počtu leukocytov a hnačke.

V prípade predávkovania má byť pacient pod dohľadom a má sa mu podať primeraná podporná liečba.

5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:inhibítor proteíntyrozínkinázy, ATCkód:L01XE01

Spôsob účinku

Imatinibje inhibítor proteíntyrozínkinázy s malou molekulou, ktorý účinne inhibuje aktivitubcr-abl-tyrozínkinázy (TK), ako aj niekoľkých TK receptorov:Kit, receptorrastového faktora kmeňových buniek(SCF) kódovaný protoonkogénom c-Kit, receptory diskoidínovej domény(DDR1 a DDR2),receptor faktora stimulujúceho kolónie(CSF-1R)a receptory doštičkového rastového faktoraalfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib môže tiež inhibovať procesy v bunke, ktoré sú sprostredkované aktiváciou týchto kinázových receptorov.

Farmakodynamické účinky

Imatinibje inhibítor proteíntyrozínkinázy, ktorý účinne inhibuje bcr-abl-tyrozínkinázuin vitro, na bunkovej úrovni ain vivo. Látka selektívne inhibujeproliferáciua indukuje apoptózu bunkových línií s pozitivitoubcr-abl, ako aj čerstvých leukemických buniek od pacientov s CML s pozitívnym chromozómomPhiladelphia a od pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL).

Zlúčenina vykazuje protinádorovú účinnosť in vivona zvieracích modeloch pri použití nádorových buniek s pozitivitou bcr-abl.

Imatinib je tiež inhibítor tyrozínkináz receptora rastového faktora odvodeného od trombocytov (PDGF). PDGF-R a receptora faktora kmeňových buniek (SCF), c-Kit a inhibuje bunkové deje sprostredkované PDGF a SCF. Imatinib inhibuje in vitroproliferáciu a indukuje apoptózu buniek gastrointestinálnych strómových nádorov (GIST), ktoré vykazujú aktivujúcu mutáciu kit. Konštitutívna aktivácia proteíntyrozínkináz receptora PDGF alebo Abl ako dôsledok spojenia s rôznymi partnerskými bielkovinami alebo konštitutívna tvorba PDGF sa preukázali v patogenéze MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizáciu a proliferáciu buniek stimulovaných disregulovanou aktivitou kináz PDGFR a Abl.

Klinickéskúšanie prichronickej myelocytovej leukémii

Účinnosťimatinibu sa zakladá na stupni celkovej hematologickeja cytogenetickej odpovede a prežívaní bez progresie.

Jedno veľké medzinárodné, otvorené, nekontrolované klinické skúšanie fázy II sa vykonalo s pacientmi s CML s pozitívnym chromozómomPhiladelphia (Ph+)v blastickej kríze.Okrem toho sa liečili deti v dvoch klinických skúšaniach fázy I a v jednom klinickom skúšaní fázy II.

V klinickom skúšaníbolo 38 %pacientovvo veku>60 rokov a 12 %pacientovvo veku>70 rokov.

Myeloidná blasická kríza:bolo zaradených260 pacientovs myeloidnou blastickoukrízou. 95(37 %)z nich dostalo predtým chemoterapiuako liečbu buď akcelerovanej fázy, alebo blastickejkrízy(“už liečení pacienti”),zatiaľ čo165 (63 %)liečbu nedostalo (“neliečení pacienti ”). Prvých 37pacientovzačalo liečbu dávkou400mg, protokol sa následne upravil, aby sa umožnilo vyššie dávkovanie a zvyšných223pacientovzačalo dávkou 600 mg.

Primárnoupremennou účinnosti bol stupeňhematologickejodpovede, ktorá sa zaznamenala buď ako kompletnáhematologickáodpoveď, alebo žiadny dôkaz leukémie, alebo návrat do chronickej fázyCML. V tomto klinickom skúšaní sa u 31 %pacientovdosiahlahematologická odpoveď(36 %u predtým neliečených pacientova 22 %u predtým liečených pacientov). Podiel odpovede bol tiež vyšší u pacientov liečených dávkou 600mg(33 %)v porovnaní s pacientmi liečenými dávkou 400 mg(16 %, p=0,0220). Súčasný odhadovaný medián prežívania predtým neliečených pacientov bol7,7 mesiaca a predtým liečených pacientov 4,7mesiaca. Pozri tabuľku 3.

Lymfoidná blastickákríza:Do klinických skúšaní fázy I bol zaradený obmedzený počet pacientov (n=10). Podiel hematologickej odpovede bol70 %a jej trvanie2 – 3mesiace.

Tabuľka3 Odpoveď v klinickom skúšaní CML u dospelých

	Klinické skúšanie 0102 - Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI 95 %)
Hematologická odpoveď1	31 % (25,2 ‑ 36,8)
Kompletná hematologická odpoveď (CHR)	8 %
Žiadny dôkaz leukémie (NEL)	5 %
Návrat do chronickej fázy (RTC)	18 %
Veľká cytogenetická odpoveď2	15 % (11,2 – 20,4)
Kompletná	7 %
(Potvrdená3) [95 % CI]	(2 %) [0,6 – 4,4]
Čiastočná	8 %
1 Kritéria hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch: CHR: v klinickom skúšaní 0102 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5 % a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: Rovnaké kritéria ako CHR, ale ANC ≥ 1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l RTC: blasty BM a PB < 15 %, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30 %,bazofily v PB < 20 %, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene. BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritéria cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0 % Ph+ metafáz), čiastočné (1 – 35 %) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej jeden mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickí pacienti:Celkovo bolo zaradených26pediatrických pacientovvo veku <18 rokov buďs CML v chronickej fáze (n=11), alebos CML vblastickejkrízealebo sPh+ akútnymi leukémiami(n=15)do klinického skúšania fázyI so stupňujúcim sa dávkovaním. Bola to skupina intenzívne preliečených pacientov, z ktorých predtým 46 %dostalo transplantáciu kostnej dreneBMTa 73 %kombinovanúchemoterapiu. Pacientidostávali imatinib v dávke 260mg/m²/deň (n=5), 340mg/m²/deň(n=9), 440mg/m²/deň(n=7)a 570mg/m²/deň(n=5). Z deviatich pacientov vchronickej fázeCML, u ktorých sú dostupné cytogenetické údaje, dosiahli štyria (44 %) kompletnúa traja(33 %)čiastočnúcytogenetickú odpoveď s podielom MCyR77 %.

Celkovo 51pediatrických pacientovs novodiagnostikovanou a neliečenou CML v chronickej fáze bolo zaradených do otvoreného, multicentrického klinického skúšania fázyIIs jedným ramenom liečby. Pacientomsa podával imatinib v dávke 340 mg/m²/deň bez prerušení,ak neboli prítomné toxické príznaky obmedzujúce dávku. Liečba imatinibom vyvoláva rýchlu odpoveď u novodiagnostikovaných pediatrických pacientov s CML, s CHR78 %po8 týždňoch liečby. Vysoký stupeňCHRsprevádza vývoj kompletnej cytogenetickej odpovede(CCyR)dosahujúcej 65 %,ktorá je porovnateľná s výsledkami pozorovanými u dospelých. Navyše sa u 16 % pozorovala čiastočnácytogenetická odpoveď(PCyR)sMCyR81 %. U väčšiny pacientov, ktorí dosiahli CCyR,sa vyvinulaCCyRmedzi 3.a 10. mesiacom, pričom medián času do odpovede na základe odhadu Kaplana-Meierabol5,6mesiaca.

Európska lieková agentúra udelila výnimku s povinnosti predložiť výsledky štúdií pre imatinib vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich s chronickou myelocytovou leukémiou s pozitívnym chromozómomPhiladelphia (translokácia bcr-abl)(pozri časť 4.2, informácie o použití v pediatrii).

Klinické skúšania pri Ph+ ALL

Novodiagnistikované Ph+ ALL:V kontrolovanom klinickom skúšaní (ADE10) porovnávajúcom imatinib a indukčnú chemoterapiu u 55 novodiagnostikovaných pacientov vo veku 55 rokov a viac sa pri imatinibe podanom ako monoterapia dosiahol významne vyšší podiel kompletnej hematologickej odpovede ako pri chemoterapii (96,3 % oproti 50 %; p = 0,0001). Keď sa imatinib podal ako záchranná liečba pacientom, ktorí nereagovali alebo slabo reagovali na chemoterapiu, dosiahla sa kompletná hematologická odpoveď u 9 (81,8 %) z 11 pacientov. Tento klinický účinok sa spájal s väčším poklesom transkriptov bcr-abl u pacientov liečených imatinibom oproti skupine liečených chemoterapiou po 2 týždňoch liečby (p = 0,02). Všetci pacienti dostávali po začatí liečby imatinib a konsolidačnú terapiu (pozri tabuľku 4) a hladiny transkriptov bcr-abl boli po 8 týždňoch rovnaké v obidvoch skupinách. Ako sa očakávalo vzhľadom na usporiadanie klinického skúšania, nepozoroval sa rozdiel v trvaní remisie, prežívaní bez ochorenia alebo celkovom prežívaní, hoci pacienti s kompletnou molekulárnou odpoveďou a pretrvávajúcim minimálnym zvyškovým ochorením mali lepšie výsledky z hľadiska trvania remisie (p = 0,01) aj prežívania bez ochorenia (p = 0,02).

Výsledky pozorované v populácii 211 pacientov s novodiagnostikovanou Ph+ ALL v štyroch nekontrolovaných klinických skúšaniach (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) sa zhodujú s výsledkami opísanými vyššie. Pri imatinibe v kombinácii s indukčnou chemoterapiou (pozri tabuľku 4) sa dosiahol podiel kompletnej hematologickej odpovede 93 % (147 zo 158 vyhodnotiteľných pacientov) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 90 % (19 z 21 vyhodnotiteľných pacientov). Podiel kompletnej molekulárnej odpovede bo 48 % (49 zo 102 vyhodnotiteľných pacientov). Prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) konštantne prekračovali 1 rok a boli lepšie ako historická kontrola (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001)v dvoch klinických skúšaniach(AJP01 a AUS01).

Tabuľka4 Režim chemoterapie použitý v kombinácii s imatinibom

Klinické skúšanie ADE10
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálne, deň 1
Indukcia remisie	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 6 – 7, 13 – 16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) deň 1; Ara- C 60 mg/m2 i.v., dni 22 – 25, 29 – 32
Konsolidačná liečba I, III, V	MTX 500 mg/m2i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálne, dni 1 – 20
Konsolidačná liečba II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 5
Klinické skúšanie AAU02
Indukčná liečba (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicín 30 mg/m2 i.v., dni 1 – 3, 15 – 16; VCR 2 mg celková dávka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; prednizón 60 mg/m2 perorálne, dni 1 – 7, 15 – 21; IDA 9 mg/m2 perorálne, dni 1 – 28; MTX 15 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22; metylprednizolón 40 mg intratekálne, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidácia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1,000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1 – 4; mitoxantrón 10 mg/m2 i.v. dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1; metylprednizolón 40 mg intratekálne, deň 1
Klinické skúšanie ADE04
Prefáza	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3 – 5; MTX 15 mg intratekálne, deň 1
Indukčná liečba I	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1 –5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; daunorubicín 45 mg/m2 i.v., dni 6 – 7, 13 – 14
Indukčná liečba II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), dni 28 – 31, 35 – 38, 42 – 45; 6-MP 60 mg/m2 perorálne, dni 26 – 46
Konsolidačná liečba	DEX 10 mg/m2 perorálne, dni 1-5; vindezín 3 mg/m2 i.v., deň 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), deň 1; etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4 – 5; Ara- C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), deň 5
Klinické skúšanie AJP01
Indukčná liečba	CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), day 1; daunorubicín 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1 – 3; vinkristín 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; prednizolón 60 mg/m2/day perorálne
Konsolidačná liečba	Striedavý cyklus chemoterapie: chemoterapia vysokými dávkami MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2 – -3, počas 4 cyklov
Udržiavacia liečba	VCR 1,3 g/m2 i.v., deň 1; prednizolón 60 mg/m2 perorálne, dni 1 – 5

Klinické skúšanie AUS01
Indukčno-konsolidačná liečba	Režim hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dni 1 – 3; vinkristín 2 mg i.v., dni 4, 11; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (24 h), deň 4; DEX 40 mg/deň v dňoch 1 – 4 a 11 – -14, striedavo s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), deň 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), dni 2 – 3 (celkovo 8 cyklov)
Udržiavacia liečba	VCR 2 mg i.v. každý mesiac počas 13 mesiacov; prednizolón 200 mg perorálne, 5 dní v mesiaci počas 13 mesiacov
Všetky režimy liečby zahŕňajú podanie steroidov na profylaxiu CNS.
Ara-C: cytozínarabinozid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametazón; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurín VM26: tenipozid; VCR: vinkristín; IDA: idarubicín; i.v.: intravenózne

Relaps/refraktérna Ph+ ALL: Keď sa imatinib podával ako monoterapia pacientom s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL, u 53 zo 411pacientov s vyhodnotiteľnou odpoveďou sa dosiahol podiel hematologickej odpovede 30 % (9 % kompletnej) a podiel veľkej cytogenetickej odpovede 23 %. (Treba vziať do úvahy, že 353 zo 411 pacientov bolo liečených v programe rozšíreného prístupu k liečbe bez získania údajov o primárnej odpovedi.) Medián času do progresie v celej populácii 411 pacientov s relapsom/refraktérnou Ph+ ALL bol v rozmedzí od 2,6 do 3,1 mesiacov a medián celkového prežívania u 401 vyhodnotiteľných pacientov bol v rozmedzí od 4,9 do 9 mesiacov. Údaje boli podobné pri opätovnej analýze, do ktorej boli zahrnutí len pacienti vo veku 55 alebo viac rokov.

Klinické skúšanie pri MDS/MPD

Skúsenosti s imatinibom v tejto indikácii sú veľmi obmedzené a zakladajú sa na stupni hematologickej a cytogenetickej odpovede. Nie sú kontrolované klinické skúšania, ktoré by preukázali klinický prínos alebo predĺžené prežívanie. V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácii pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 7 pacientov s MDS/MPD, ktorí dostávali 400 mg imatinibu denne. U troch pacientov sa dosiahla kompletná hematologická odpoveď (CHR) a jeden pacient mal čiastočnú hematologická odpoveď (PHR). V čase pôvodnej analýzy sa u troch zo štyroch pacientov so zistenými preskupeniami génu PDGFR vyvinula hematologická odpoveď (2 CHR a 1 PHR). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 20 do 72 rokov. Okrem toho sú v 13 publikáciách správy o ďalších 24 pacientoch s MDS/MPD. 21 pacientov dostávalo 400 mg imatinibu denne, zatiaľ čo ďalší 3 pacienti dostávali nižšie dávky. U jedenástich pacientov sa zistili preskupenia génu PDGFR, z toho 9 dosiahlo CHR a 1 PHR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 79 rokov. Nedávno publikovaná aktualizovaná infomácia o 6 z týchto 11 pacientov ukázala, že všetci títo pacienti zostali v cytogenetickej remisii (rozmedzie 32 - 38 mesiacov). Tá istá publikácia priniesla údaje o dlhodobom následnom sledovaní 12 pacientov s MDS/MPD s preskupeniami génu PDGFR (5 pacientov zo štúdie B2225). Týmto pacientom podávali imatinib v mediáne 47 mesiacov (rozmedzie 24 dní – 60 mesiacov). U 6 z týchto pacientov následné sledovanie trvá už viac ako 4 roky. Jedenásť pacientov dosiahlo rýchlu CHR; u desiatich došlo k úplnému vymiznutiu cytogenetických abnormalít a poklesu alebo zmiznutiu fúznych transkriptov stanovených prostredníctvom RT-PCR. Medián zachovania hematologickej odpovede bol 49 mesiacov (rozmedzie 19 - 60) a cytogenetickej odpovede 47 mesiacov (rozmedzie 16 - 59). Celkové prežívanie je 65 mesiacov od stanovenia diagnózy (rozmedzie 25 - 234). Podávanie imatinibu pacientom bez génovej translokácie spravidla neprináša žiadne zlepšenie.

U pediatrických pacientov s MDS/MPD nie sú kontrolované klinické skúšania. V 4 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s MDS/MPD spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 3 mesiacov do 4 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 92,5 do 340 mg/m² denne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, cytogenetickú odpoveď a/alebo klinickú odpoveď.

Klinické skúšania pri HES/CEL

V jednom otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy II (štúdia B2225) sa testoval imatinib u rôznych populácií pacientov s ochoreniami ohrozujúcimi život, ktoré súvisia s proteíntyrozínkinázami Abl, Kit alebo PDGFR. V tomto klinickom skúšaní sa 14 pacientov s HES/CEL podávalo 100 mg až 1 000 mg imatinibu denne. Ďalších 162 pacientov s HES/CEL, o ktorých boli správy v 35 publikovaných hláseniach o prípadoch a skupinách prípadov, dostávalo imatinib v dávkach od 75 mg do 800 mg denne. Cytogenetické abnormality sa vyhodnotili u 117 z celkovej populácie 176 pacientov. U 61 z týchto 117 pacientov sa zistila fúzna kináza FIP1L1-PDGFR. U ďalších štyroch pacientov s HES v iných 3 publikovaných správach sa zistila pozitivita FIP1L1-PDGFR. Všetkých 65 pacientov s pozitivitou fúznej kinázy FIP1L1-PDGFRdosiahlo CHR, ktorá sa zachovala mesiace (rozmedzie od 1+ do 44+ mesiacov prehodnotené v čase správy).

Podľa nedávno publikovanej správy 21 z týchto 65 pacientov dosiahlo tiež kompletnú molekulárnu remisiu s mediánom následného sledovania 28 mesiacov (rozmedzie 13 – 67 mesiacov). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 25 do 72 rokov. Okrem toho skúšajúci lekári zaznamenali v hláseniach o prípadoch zlepšenie symptomatológie a iných porúch funkcie orgánov. Správy o zlepšení sa týkali srdca, nervového systému, kože/podkožného tkaniva, dýchacej sústavy/hrudníka/mediastína, kostrového svalstva/spojivových tkanív/ciev a gastrointestinálneho systému.

U pediatrických pacientov s HES/CEL nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 3 pacientoch s HES a CEL spojenými s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 2 do 16 rokov a imatinib sa im podával v dávke 300 mg/m²denne alebo v dávkach od 200 do 400 mgdenne. Všetci pacienti dosiahli kompletnú hematologickú odpoveď, kompletnú cytogenetickú odpoveď a/alebo kompletnú molekulárnu odpoveď.

Klinické skúšanie adjuvantnej liečby GIST

Imatinib v adjuvantnom použití sa skúmal v multicentrickom, dvojito zaslepenom, dlhodobom klinickom skúšaní fázy III kontrolovanom placebom (Z9001), do ktorého bolo zaradených 773 pacientov. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 18 do 91 rokov. Zaradení boli pacienti, ktorí mali histologickú diagnózu primárneho GIST s expresiou bielkoviny Kit potvrdenou imunochemicky a veľkosť nádoru bola 3 cm v najväčšom rozmere, s kompletnou hrubou resekciou primárneho GIST v období 14 – 70 dní pred registráciou. Po resekcii primárneho GIST boli pacienti randomizovaní do jednej z dvoch skupín: imatinib 400 mg/deň alebo zodpovedajúce placebo počas jedného roka.

Primárnym cieľom klinického skúšania bolo prežívanie bez recidívy (RFS), definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu recidívy alebo smrti z akejkoľvek príčiny.

Imatinib významne predĺžil RFS, 75 % pacientov bolo bez recidívy po 38 mesiacoch v skupine s imatinibom v porovnaní s 20 mesiacmi v skupine placeba (95 % CI [30–neodhadnuteľné]a[14–neodhadnuteľné] v uvedenom poradí);(pomer rizika= 0,398 [0,259 – 0,610], p < 0,0001). Po jednom roku bolo celkové RFS významne lepšie pri imatinibe (97,7 %) v porovnaní s placebom (82.3 %), (p < 0,0001). Riziko recidívy sa tak znížilo približne o 89 % v porovnaní s placebom (pomer rizika= 0,113 [0,049 – 0,264]).

Riziko recidívy po chirurgickom zákroku u pacientov s primárnym GIST sa retrospektívne vyhodnotilo na základe nasledujúcich prognostických faktorov: veľkosť nádoru, mitotický index, miesto výskytu nádoru. Údaje o mitotickom indexe boli dostupné u 556 zo 713 pacientov populácie určenej na liečbu (ITT). Výsledky analýz podskupín podľa klasifikácie rizika United States National Institutes of Health (NIH) a Armed Forces Institute of Pathology(AFIP) sú uvedené v tabuľke 6. Žiadny prínos sa nepozoroval v skupinách s nízkym a veľmi nízkym rizikom. Nepozoroval sa prínos vzhľadom na celkové prežívanie.

_{Tabuľka5 Zhrnutie analýzyRFS v klinickom skúšaní Z9001 podľa klasifikácie rizika NIHa AFIP}

Kritéria rizika	Miera rizika	% pacientov	Počet udalostí/počet pacientov	Celkový pomer rizika (95 % CI)*	Podiel RFS (%)
			Imatinib oproti placebu		12 mesiacov	24 mesiacov
					Imatinib oproti placebu	Imatinib oproti placebu
NIH	Nízka	29,5	0/86 oproti 2/90	N.E.	100 oproti 98,7	100 oproti 95,5
	Stredná	25,7	4/75 oproti 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 oproti 94,8	97,8 oproti 89,5
	Vysoká	44,8	21/140 oproti 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 oproti 64,0	80,7 oproti 46,6
AFIP	Veľmi nízka	20,7	0/52 oproti 2/63	N.E.	100 oproti 98,1	100 oproti 93,0
	Nízka	25,0	2/70 oproti 0/69	N.E.	100 oproti 100	97,8 oproti 100
	Stredne vysoká	24,6	2/70 oproti 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 oproti 90,8	97,9 oproti 73,3
	Vysoká	29,7	16/84 oproti 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 oproti 5,1	79,9 oproti 41,5

*Celkové obdobie sledovania; N.E. – nemožno odhadnúť

V druhom multicentrickom otvorenom klinickom skúšaní fázy III (SSGXVIII/AIO) sa porovnávala liečba imatinibom 400 mg/deň trvajúca 12 mesiacov s liečbou trvajúcou 36 mesiacov u pacientov po chirurgickej resekcii GIST a s jedným z nasledujúcich kritérií: priemer nádoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 v zornom poli s vysokým rozlíšením (HPF); alebo priemer nádoru > 10 cm a akýkoľvek počet mitóz, alebo nádor akejkoľvek veľkosti a počet mitóz > 10/50 HPE, alebo rozpad nádorov v peritoneálnej dutine. Celkovo 397 pacientov dalo súhlas a bolo randomizovaných v klinickom skúšaní (199 pacientov do skupiny 12 mesiacov a 198 pacientov do skupiny 36 mesiacov), medián veku bol 61 rokov (rozmedzie od 22 do 84 rokov). Medián času sledovania bol 54 mesiacov (od dátumu randomizácie do ukončenia zberu údajov), pri celkovo 83 mesiacoch medzi randomizáciou prvého pacienta a dátumom ukončenia zberu údajov.

Primárnym parametrom v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez recidívy (RFS), definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu recidívy alebo smrti z akejkoľvek príčiny.

Liečba imatinibom trvajúca 36 mesiacov významne predĺžila RFS v porovnaní s 12 mesiacmi liečby imatinibom (s celkovým pomerom rizika (HR) = 0,46 [0,32;0,65], p < 0,0001). (Tabuľka 7, obrázok 1).

Okrem toho 36 mesiacov liečby imatinibom významne predĺžilo celkové prežívanie (OS) v porovnaní s 12 mesiacmi liečby imatinibom (HR = 0,45 [0,22;0,89], p = 0,0187). (Tabuľka 7, obrázok 2).

Dlhšie trvanie liečby (> 36 mesiacov) môže oddialiť nástup ďalších recidív, vplyv liečby na celkové prežívanie však zostáva neznámy.

Celkový počet úmrtí bol 25 v skupine 12 mesiacov liečby a 12 v skupine 36 mesiacov liečby.

Liečba imatinibom trvajúca 36 mesiacov bola lepšia ako liečba trvajúca 12 mesiacov v analýze ITT, t.j. zahŕňajúcej celú populáciu v klinickom skúšaní. V plánovanej analýze podskupín podľa typu mutácie HR pre RFS pri 36 mesiacoch liečby u pacientov s mutáciou exonu 11 bol 0,35 [95 % CI: 0,22;0,56]. Pre iné podskupiny s menej častými mutáciami nemožno vyvodiť závery pre malý počet pozorovaných udalostí.

_{Tabuľka6 12mesačnáa 36 mesačná liečba imatinibom (klinické skúšanie SSGXVIII/AIO)}

RFS	Skupina 12 mesiacov liečby %(CI)	Skupina 36 mesiacov liečby %(CI)
12 mesiacov	93,7 (89,2 - 96,4)	95,9 (91,9 - 97,9)
24 mesiacov	75,4 (68,6 - 81,0)	90,7 (85,6 – 94,0)
36 mesiacov	60,1 (52,5 – 66,9)	86,6 (80,8 – 90,8)
48 mesiacov	52,3 (44,0 – 59,8)	78,3 (70,8 – 84,1)
60 mesiacov	47,9 (39,0 – 56,3)	65,6 (56,1 – 73,4)
Prežívanie
36 mesiacov	94,0 (89,5 – 96,7)	96,3 (92,4 – 98,2)
48 mesiacov	87,9 (81,1 – 92,3)	95,6 (91,2 – 97,8)
60 mesiacov	81,7 (73,0 – 87,8)	92,0 (85,3 – 95,7)

Obrázok 1 Odhady primárneho parametra prežívania bez recidívy podľa Kaplana-Meiera

(populácia ITT)

(Čas prežívania v mesiacoch a Pravdepodobnosť prežívania bez recidívy)

Obrázok 2 Odhady celkového prežívania podľa Kaplana-Meiera (populácia ITT)

(Čas prežívania v mesiacoch a Pravdepodobnosť celkového prežívania)

U pediatrických pacientov s GIST s pozitivitou c-Kit nie sú kontrolované klinické skúšania.

V 7 publikáciách boli správy o 17 pacientoch s GIST (s mutáciami Kit a PDGFR alebo bez nich). Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od 8 do 18 rokov a imatinib sa im podával v adjuvantnej liečbe, ako aj pri metastázach v dávkach od 300 do 800 mg denne. U väčšiny pediatrických pacientov liečených pre GIST chýbali údaje potvrdzujúce mutácie c-kit alebo PDGFR, čo mohlo viesť k zmiešaným klinickým výsledkom.

Klinické skúšanie pri DFSP

Vykonalo sa jedno otvorené multicentrické klinické skúšanie fázy II (štúdia B2225), do ktorého bolo zaradených 12 pacientov s DFSP, ktorým sa podával imatinib 800 mg denne. Vek pacientov s DFSP bol v rozmedzí od 23 do 75 rokov; DFSP bol metastazujúci, lokálne rekurentný po pôvodnej resekcii a v čase zaradenia do klinického skúšania sa nepovažoval za vhodný pre ďalšiu resekciu. Primárny dôkaz účinnosti bol založený na podiele objektívnych odpovedí. Z 12 zaradených pacientov sa u 9 dosiahla odpoveď na liečbu, u jedného kompletná a u 8 čiastočná. U 3 pacientov s čiastočnou odpoveďou sa ochorenie následne odstránilo chirurgickým zákrokom. Medián trvania liečby v klinickom skúšaní B2225 bol 6,2 mesiacov, maximálne trvanie 24,3 mesiacov. Správy o ďalších 6 pacientoch s DFSP liečených imatinibom, ktorých vek bol v rozmedzí od 18 mesiacov do 49 rokov, boli v 5 publikovaných hláseniach o prípadoch. Dospelí pacienti, o ktorých boli správy v publikovanej literatúre, dostávali buď 400 mg (4 prípady), alebo 800 mg (1 prípad) imatinibu denne. Odpoveď na liečbu sa dosiahla u 5 pacientov, u 3 kompletná a u 2 čiastočná. Medián trvania liečby v publikovanej literatúre bol v rozmedzí 4 týždne a viac ako 20 mesiacov. Translokácia t(17:22)[(q22:q13)]alebo jej génový produkt bola prítomná u takmer všetkých pacientov s odpoveďou na liečbu imatinibom.

U pediatrických pacientov s DFSP nie sú kontrolované klinické skúšania. V 3 publikáciách boli správy o 5 pacientoch s DFSP a s preskupeniami génu PDGFR. Vek týchto pacientov bol v rozmedzí od novorodencov do 14 rokov a imatinib sa im podával v dávke 50 mg denne alebo v dávkach od 400 do 520 mg/m²denne. Všetci pacienti dosiahli čiastočnú a/alebo kompletnú odpoveď.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu

Farmakokinetika imatinibu sa hodnotila v rozmedzí dávok od25 do 1 000 mg. Farmakokinetické profily v plazme sa stanovili v 1. deň a buď na 7., alebo 28. deň, koncetrácie v plazme dosiahli rovnovážny stav.

Absorpcia

Priemerná absolútna bioalogická dostupnosť imatinibu je98 %. Po perorálnom podaní bola medzi pacientmi vysoká variabilita hodnôt AUCimatinibu v plazme. Pri podaní s jedlom s vysokým obsahom tukov sa miera absorpcieimatinibu trochu znížila(poklesC_maxo 11 % a predĺženiet_maxo 1,5 hod) a o málo sa zmenšila hodnota AUC(7,4 %)v porovnaní s podaním nalačno. Účinokgastrointestinálnehochirurgického zákroku na absorpciu liečiva pri neskoršom podávaní sa nesledoval.

Distribúcia

Pri klinicky významných koncentráciách sa na bielkoviny plazmy pri pokusochin vitroviazalo približne 95 % imatinibu, najviac na albumín a kyslý alfa-glykoproteín, s nízkym podielom viazaným nalipoproteíny.

Biotransformácia

Hlavným cirkulujúcimmetabolitom u ľudí jeN-demetylovanýpiperazínovýderivát, ktorý vykazujein vitropodobnú činnosť ako nezmenené liečivo. Zistilo sa, že hodnota AUCtohtometabolituv plazme dosahuje len16 % AUCimatinibu.Väzba na bielkoviny plazmyN-demetylovanéhometabolituje podobná ako pri nezmenenom liečive.

Imatiniba jeho N-demetylovanýmetabolitspolu predstavovali 65 %cirkulujúcejrádioaktivity(AUC_(0-48h)).Zvyšná cirkulujúcarádioaktivitasa pripísala radu vedľajších metabolitov.

Výsledky in vitroukázali, že CYP3A4 bol hlavný ľudský enzýmP450, ktorý katalyzuje biotransformáciuimatinibu. Zo skupiny liečiv, pri ktorých prichádza do úvahy súbežné podávanie(paracetamol, aciklovir, alopurinol,amfotericín, cytarabín, erytromycín, flukonazol, hydroxymočovina, norfloxacín, penicillin V),len prierytromycíne (IC₅₀50µmol/l)a flukonazole (IC₅₀118µmol/l)sa preukázala inhibíciametabolizmu imatinibu, ktorá by mohla byť klinicky významná.

Ukázalo sa, že imatinibje in vitrokompetetívny inhibítor markerových substrátov CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4/5. Príslušné hodnoty K_iv ľudských pečeňových mikrozómoch boli27; 7,5 a 7,9μmol/l. Maximálneplazmatické koncentrácie imatinibu upacientovsú 2 – 4 μmol/l, z čoho vyplýva, že je možná inhibícia metabolizmu súbežne podávaných liečiv, na ktorej sa podieľajú CYP2D6 a/aleboCYP3A4/5. Imatinib neovplyvňoval biotransformáciu5-fluorouracilu, aleinhiboval metabolizmuspaklitaxelu ako následok kompetitívnej inhibície CYP2C8 (K_i= 34,7 µmol/l). Táto hodnotaK_ije oveľa vyššia ako očakávané hladiny imatinibu v plazme pacientov, z čoho vyplýva, že sa neočakáva interakcia pri súbežnom podávaní imatinibu s 5-fluorouracilom,ani s paklitaxelom.

Eliminácia

Pri stanovení zlúčenín po perorálnom podaní imatinibu označeného¹⁴C sa približne81 % dávky našlo v priebehu 7dní v stolici (68 %dávky)a v moči (13 %dávky). Ako nezmenený imatinib sa vylúčilo25 %dávky (5% močom, 20 %stolicou), zvyšok bolimetabolity.

Farmakokinetika v plazme

Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom bol t_½asi18hodín, z čoho možno usudzovať, že podávanie 1-krát denne je postačujúce. Zvyšovanie priemernej hodnotyAUCso zvyšujúcou sa dávkou bolo po perorálnom podaní imatinibu lineárne a úmerné dávke v rozmedzí 25 – 1 000 mg. Kinetika imatinibu sa pri opakovanom podávaní nemenila a pri rovnovážnom stave a podávaní 1-krát denne bola akumulácia1,5 – 2,5-násobná.

Farmakokinetika u pacientov sGIST

U pacientov s GISTbola expozícia v rovnovážnom stave1,5-násobne vyššia, ako sa pozorovala u pacientovs CML pri rovnakom dávkovaní (400mgdenne).Pri predbežnej analýze farmakokinetiky v skupine pacientov sGISTsa zistilo, že tri premenné(albumín, WBCa bilirubín)majú štatisticky významnú súvislosť s farmakokinetikou imatinibu. Znížené hodnoty albumínu spôsobili zníženie klírensu (CL/f) a vyššie hodnotyWBCmali za následok zníženie CL/f. Tieto súvislosti však nie sú natoľko významné, aby si vyžiadali úpravu dávkovania. V tejto skupine pacientov môže prítomnosť metastáz v pečeni viesť k insuficiencii pečene a zníženiu metabolizmu.

Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov

Pri analýze farmakokinetikyu špeciálnych skupín pacientov s CML sa zistil len malý vplyv veku na distribučný objem (zvýšenie 12 %u pacientov vo veku>65 rokov). Táto zmena sa nepovažuje za klinicky významnú. Vplyv telesnej hmotnosti na klírensimatinibu je taký, že u pacienta s hmotnosťou50kgsa očakáva priemerný klírens8,5l/h, zatiaľ čo u pacienta s hmotnosťou100kgsa klírens zvýšil na 11,8l/h. Tieto zmeny sa nepovažujú za dostačujúce, aby bolo potrebné upraviť dávkovanie na základe kg telesnej hmotnosti. Pohlavie nemá vplyv na kinetikuimatinibu.

Farmakokinetika u detí

Tak ako aj u dospelých pacientov, imatinib sa rýchlo absorboval po perorálnom podaní u pediatrických pacientov v klinických skúšaniach fázy I aj fázy II. Dávkami 260 a 340 mg/m²/deň sa u detí dosiahla rovnaká expozícia ako dávkami 400 mg a 600 mg u dospelých pacientov. Porovnaním AUC_(0-24)na 8. a 1. deň pri hladine dávok 340 mg/m²/deň sa zistilo, že dochádza k 1,7-násobnej akumulácii liečiva po opakovanom podávaní raz denne.

Zhoršenie funkcie orgánov

Imatiniba jeho metabolity sa nevylučujú vo významnom rozsahu obličkami.U pacientov s ľahkým a stredne ťažkým zhoršením funkcie obličiek sa plazmatická expozícia zdá byť vyššia ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Zvýšenie je približne1,5-až2-násobné, čo zodpovedá 1,5-násobnému stúpnutiu plazmatickéhoAGP, na ktorý sa imatinib pevne viaže. Klírens imatinibu ako voľného liečiva je pravdepodobne podobný u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a normálnou funkciou obličiek, pretože vylučovanie obličkami predstavuje pri imatinibe len menej významnú dráhu eliminácie (pozri časti 4.2 a4.4).

Hoci výsledkyfarmakokinetickej analýzy ukázali,že medzi jedincami je značná variabilita, priemerná expozícia imatinibu sa nezvýšila u pacientov s rôznym stupňom poruchy pečene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene(pozri časti 4.2, 4.4a 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Profil predklinickej bezpečnostiimatinibu sa stanovil na potkanoch, psoch, opiciach a králikoch.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov, psov a opíc ukázali malé až stredne veľké hematologické zmeny, ktoré sprevádzali zmeny kostnej drene u potkanov a psov.

Pečeň bola cieľovým orgánom u potkanov a psov. Mierne až stredne veľké zvýšenie aminotransferáz a malý pokles hladíncholesterolu, triacylglycerolov, celkových bielkovín a albumínu sa pozorovali u oboch druhov zvierat. V pečeni potkanov sa nezistili žiadne histopatologickézmeny. Prejavy závažnejtoxicitysa pozorovali v pečeni psov, ktorí dostávali imatinib počas 2týždňova u ktorých došlo k zvýšeniu pečeňovýchenzýmov, hepatocelulárnejnekróze, nekróze žlčových ciest a hyperplázii žlčových ciest.

Toxicitapre obličky sa pozorovala u opíc, ktoré dostávali imatinib počas2týždňova u ktorých vznikla ložiskovámineralizácia, rozšírenie obličkových tubulov a tubulárna nefróza. U niekoľkých zvierat sa pozorovalo zvýšenie dusíka močoviny v krvi(BUN)a kreatinínu. Hyperpláziaprechodnéhoepiteluv obličkovej papile a v močovom mechúre bez zmien biochemických ukazovateľov v sére a moči sa pozorovala u potkanov, ktoré dostávali dávky>6mg/kgv štúdií trvajúcej 13 týždňov. Pri dlhodobom podávaní imatinibu sa pozoroval zvýšený výskyt oportúnnych infekcií.

V štúdii na opiciach trvajúcej39týždňov sa nezistilaNOAEL(hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov)ani pri najnižšej dávke15mg/kg, čo je približne jedna tretina maximálnej dávky800mgu ľudí prepočítanej na povrch tela. Liečba mala za následok zhoršenie normálne potlačených infekcií malárie u týchto zvierat.

Imatinibsa nepovažoval zagenotoxický pri skúšaníin vitrona bakteriálnychbunkách(Amesovtest), in vitrona cicavčích bunkách(myšací lymfón)a in vivona potkaních mikronukleoch. Pozitívne genotoxické účinkyimatinibu sa pozorovali pri jednom skúšaníin vitrona cicavčích bunkách(ovárium čínskeho škrečka),pri ktorom sa zistilaklastogenita(chromozómová aberácia)pri metabolickej aktivácii. Dva medziprodukty z výrobného procesu, ktoré sú prítomné aj v lieku, majú mutagénne účinky v Amesovom teste. Jeden z týchto medziproduktov bol pozitívny aj v teste na myšacomlymfóme.

V štúdiifertilitysa po podávaní potkaním samcom počas 70dní pred párením znížila hmotnosť semeníkov a nadsemeníkov a podiel pohyblivých spermií pri dávke60mg/kg, čo sa približne rovná maximálnejklinickej dávke800 mg/deň prepočítanej na povrch tela. To sa nepozorovalo pri dávkach≤20 mg/kg. Malý až stredne veľký pokles spermatogenézy sa tiež pozoroval u psov pri perorálnych dávkach ≥30 mg/kg. Keď sa potkaním samiciam podával imatinib počas 14dní pred párením a potom až do6. dňa gravidity, neovplyvnilo to párenie, ani počet gravidných samíc. Pri dávke60mg/kgu potkaních samíc došlo k významnej poimplantačnej strate plodov a k zníženiu počtu živých plodov. Toto sa nepozorovalo pri dávkach≤20 mg/kg.

V štúdii pre- a postnatálneho vývoja potkanov sa pri perorálnom podávaní v skupine dávky 45 mg/kg/deňpozoroval červený vaginálny výtok buď na 14., alebona15. deň gravidity. Pri tejto dávke sa zvýšil počet mŕtvonarodených mláďat v dňoch 0 až 4 po pôrode. U potomkovF₁bola pri tejto hladine dávok nižšia priemerná telesná hmotnosť od narodenia až po utratenie zvierat a počet mláďat, ktoré splnili kritérium oddelenia predkožky, sa mierne znížil. Plodnosť u F₁nebola ovplyvnená, ale pri dávke 45mg/kg/deň sa pozoroval zvýšený počet resorpcií a znížený počet životaschopných plodov. Hladina bez pozorovaných účinkov(NOEL)u matiek aj generácieF₁bola15mg/kg/deň(štvrtina maximálnej dávky u ľudí, ktorá je800mg).

Imatinibbolteratogénnyu potkanov, keď sa podával počasorganogenézy v dávkach ≥100 mg/kg, čo sa približne rovná maximálnej klinickejdávke800mg/deň prepočítanej na povrch tela. Teratogénneúčinky zahŕňali exencefáliu alebo encefalokénu a neprítomnosť alebo zmenšenie frontálnych a neprítomnosť parietálnych kostí. Tieto účinky sa nezistili pri dávkach≤30 mg/kg.

V štúdiikarcinogenity na potkanoch trvajúcej 2 roky malo podávanieimatinibu v dávkach 15, 30 a 60mg/kg/deňza následokštatistickyvýznamné skrátenie života u samcov pri60mg/kg/deňa u samíc pri ≥30 mg/kg/deň. Histopatologické vyšetreniepotomstva ukázalo kardiomyopatiu(obe pohlavia), chronickú progresívnunefropatiu(samice)a papilómpredkožkovej žľazy ako hlavné príčiny smrti alebo dôvody na utratenie. Cieľovými orgánmipre neoplastické zmeny boli obličky, močový mechúr, uretra, predkožková a klitorisová žľaza, tenké črevo, prištítne telieska, nadobličky a bezžľazová časť žalúdka.

Papilómy/karcinómy predkožkovej/klitorisovej žľazy sa pozorovali pri dávkach30 mg/kg/deň a vyšších, čo predstavuje približne0,5-alebo0,3-násobok dennejexpozície u ľudí (založenej naAUC)pri400mg/deň alebo800 mg/deň a 0,4-násobok dennej expozície u detí (založenej na ATC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 15 mg/kg/deň. Adenóm/karcinóm obličiek, papilóm močového mechúra a uretry, adenokarcinómy tenkého čreva, adenómy prištítnych teliesok, benígne a malígne nádory drene nadobličiek a papilómy/karcinómy bezžľazovej časti žalúdka sa zaznamenali pri 60 mg/kg/deň, čo predstavuje približne 1,7- alebo 1-násobok dennej expozície u ľudí (založenej naAUC)pri400mg/deň alebo800 mg/deň a 1,2-násobok dennej expozície u detí (založenej na ATC) pri 340 mg/m²/deň. Hladina bez pozorovaných účinkov (NOEL) bola 30 mg/kg/deň.

Mechanizmusa významnosť týchto nálezov v štúdii karcinogenity na potkanoch nie sú ešte u ľudí objasnené.

Non-neoplastické lézie, ktoré sa nezistili v predchádzajúcich predklinických štúdiách, boli v kardiovaskulárnom systéme, pankrease, endokrinných orgánoch a zuboch. Najdôležitejšie zmeny zahŕňali hypertrofiu a dilatáciu srdca, ktoré viedli u niektorých zvierat k príznakom insuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E460)

hypromelóza (E463)

povidón (E1201)

krospovidón (typ A) (E1201)

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát (E572)

Obalová vrstva:

hypromelóza (E464)

makrogol 400

mastenec (E553b)

červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre PVC/PE/PVDC/Alu

Veľkosť balenia

30, 60, 90 a 120 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHIDNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37 Praha

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0205/13-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20.05.2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2013