Písomná informácia pre používateľa

Imavec 100 mg filmom obalené tablety

Imavec 400 mg filmom obalené tablety

imatinib

Pozornesiprečítajtecelúpísomnúinformáciupredtým,akozačneteužívaťtentoliek,pretože obsahujeprevásdôležitéinformácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

Vtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľasadozviete:

1. Čo je Imavec a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imavec

3. Ako užívať Imavec

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Imavec

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Imavec a na čo sa používa

Imavecjeliek,ktorýobsahujeliečivonazývanéimatinib.Tentoliekúčinkujetak,žebráni množeniuabnormálnychbuniekpriochorenínazývanomchronickámyelocytováleukémia(CML).Leukémiajerakovinabielychkrviniek.Tietobielekrvinkyobvyklepomáhajútelubojovaťproti infekciám.Chronickámyelocytováleukémiajedruhomleukémie,priktorejniektoréabnormálnebiele krvinky(nazývanémyeloidnébunky)sazačnúnekontrolovanemnožiť.

UdospelýchpacientovsaImavecpoužívanaliečbuneskoréhoštádiachronickejmyelocytovej leukémienazývaného„blastickákríza“.Udetíadospievajúcichsavšakmôžepoužívaťnaliečbu všetkýchštádiítohtoochorenia.

VďalšíchčastiachtejtopísomnejinformácieprepoužívateľabudemepoužívaťskratkuCML,keďsa budehovoriťo tomtoochorení.

Aksachcetedozvedieť,akoImavecúčinkujealeboprečovámpredpísalitentoliek,obráťtesa nasvojholekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imavec

Imavecvámpredpíšelenlekár,ktorýmáskúsenostisliekmipoužívanýminaliečburakoviny krvi.

Dôslednedodržujtevšetkypokynysvojholekára,ajkeďsabudúlíšiťodvšeobecnýchúdajovvtejto písomnejinformáciiprepoužívateľa.

NeužívajteImavec

• ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Aksavástotýka,povedzteotomsvojmulekárovianeužiteImavec.

Aksimyslíte,žeby stemohlibyťalergický,aleniestesiistý,poraďtesaslekárom.

Upozorneniaaopatrenia

Obráťtesanasvojholekárapredtým,akozačneteužívaťImavec:

• ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

• ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.

Aksavásniečozuvedenéhotýka,povedzteotomsvojmulekárovipredtým,akoužijete

Imavec.

Ihneďpovedztesvojmulekárovi,aksavámpočasliečbyImavecom veľmirýchlozvýši telesnáhmotnosť.Imavecmôžespôsobiť,žetelozadržiavavodu(závažnézadržiavanie tekutiny).

Počasužívania Imavecu si lekárbudepravidelneoverovať,čiliekúčinkuje.Pravidelnevám budúkontrolovaťajkrvatelesnúhmotnosť.

Detiadospievajúci

Imavec je určený na liečbu detí a dospievajúcich s CML.NiesúžiadneskúsenostispoužitímudetísCMLmladších ako2-ročných.

NiektorédetiadospievajúciužívajúciImavecmôžurásťpomalšie,akojenormálne.Lekárbude kontrolovaťichrastpočaspravidelnýchnávštev.

InéliekyaImavec

Akužívate,alebostevposlednomčaseužívali,resp.budeteužívaťďalšielieky,vrátaneliekov, ktorýchvýdajniejeviazanýnalekárskypredpis(napr.paracetamol)aliekovzliečivýchrastlín (napr.ľubovníkbodkovaný),povedztetosvojmulekárovialebolekárnikovi.Určité lieky môžu ovplyvniť účinok Imavecu, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Imavecu, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Imavecu. Imavec môžerovnakoovplyvniťniektoréinélieky.

Tehotenstvo,dojčenieaplodnosť

• Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

• Imavec sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Imavecu v tehotenstve.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

• Počas liečby Imavecom nedojčite.

• Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Imavecu, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.

Vedenievozidielaobsluhastrojov

Počasužívaniatohtoliekumôžetepocítiťzávratyaleboospalosťalebomaťneostrévidenie.Aksato stane,neveďtevozidláanepoužívajtežiadnenástrojealeboneobsluhujtestroje,kýmsanebudeteopäť cítiťdobre.

3. Ako užívať Imavec

VášlekárvámpredpísalImavec,pretožetrpítezávažnýmochorením.Imavecvámmôže pomôcťbojovaťprotitomutoochoreniu.

Vždyvšakužívajtetentoliekpresnetak,akovámpovedalvášlekár,lekárnikalebozdravotnásestra. Jedôležité,abystetorobilitakdlho,akovámlekár,lekárnikalebozdravotnásestrapovie.Aksinie steniečímistý,overtesitousvojholekára,lekárnikaalebozdravotnejsestry.

NeprestaňteužívaťImavec,kýmvámtoneodporučívášlekár.Aktentoliekužnemôžeteužívať tak,akovámtopredpísallekár,alebomátepocit,žehoužnepotrebujete,ihneďsaspojtesosvojím lekárom.

Koľko Imavecu užiť

Použitieudospelých

Lekárvámpresnepovie,koľkotabliet Imavecumáteužiť.

Zvyčajnázačiatočnádávkaje600mgaužívasaako6tablietrazdenne.

Zvyčajná začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako jedna tableta po 400 mg spolu s 2 tabletami po 100 mg razdenne.

Vášlekárvámmôžepredpísaťvyššiualebonižšiudávkuvzávislostiodvašejodpovedenaliečbu. Akjevašadennádávka800mg(8tabliet),užívajte4tabletyránoa4tabletyvečer.

Váš lekár vám môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od vašej odpovede na liečbu. Ak je vaša denná dávka 800 mg (2 tablety), užívajte jednu tabletu ráno a druhú tabletu večer.

Použitieudetíadospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Imavecu máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo podávaného Imavecu závisí od ochorenia vášhodieťaťa,jehotelesnejhmotnostiavýšky.Celkovádenná dávkaudetía dospievajúcich nesmieprekročiť800mg.Liekmožnopodávaťvášmudieťaťudennebuďvjednejdávke, alebodennúdávkumožnorozdeliťnadvepodania(polovicaránoapolovicavečer).

KedyaakoužívaťImavec

• Imavec užívajte pri jedle. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania Imavecu.

• Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.

Aktabletynemôžeteprehĺtať,môžeteichrozpustiťv poháriobyčajnejvodyalebojablkovejšťavy:

• Použite približne 50 ml na každú 100 mg tabletu.

• Použite približne 200 ml na každú 400 mg tabletu.

• Miešajte tekutinu lyžičkou až do úplného rozpustenia tabliet.

• Keď sa tableta rozpustí, ihneď vypite všetko, čo je v pohári. Stopy rozpustených tabliet môžu ostať v pohári.

Tabletasamôžerozdeliťnarovnakédávky.

AkodlhoužívaťImavec

Pokračujtevužívaní Imavecu každýdeňtakdlho,akovámtopovievášlekár.

Akužijeteviac Imavecu, akomáte

Aksteomylomužiliprílišveľatabliet,okamžiteotompovedztelekárovi.Možnobudetepotrebovať

lekárskeošetrenie.Vezmitesisoseboubalenielieku.

AkzabudneteužiťImavec

• Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

• Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

• Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Akmáteakékoľvekďalšieotázkytýkajúcesapoužitiatohtolieku,opýtajtesasvojholekára,lekárnika alebozdravotnejsestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Takakovšetkylieky,ajtentoliekmôžespôsobovaťvedľajšieúčinky,hocisaneprejaviaukaždého. Zvyčajnebývajúslabéažstrednesilné.Vedľajšieúčinkysamôžuvyskytovaťsurčitoučastosťou,ktorájeurčenánasledovne:

• Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb.

• Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb.

• Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb.

• Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb.

• Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb.

• Neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektorévedľajšieúčinkymôžubyťzávažné.Aksauvásvyskytneniektorýznasledujúcich účinkov,okamžiteotompovedztesvojmulekárovi:

Veľmičastéalebočastévedľajšieúčinky:

• Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imavec môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu

(závažné zadržiavanie tekutiny).

• Prejavy infekcie, ako je horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach.

Imavec môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

• Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).

Menejčastéalebozriedkavévedľajšieúčinky:

• Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

• Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

• Pocit točenia hlavy, závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

• Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

• Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

• Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

• Nutkanie na vracanie (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

• Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou).

• Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

• Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

• Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

• Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

• Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

• Nedoslýchavosť.

• Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

• Podliatiny.

• Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

• Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

• Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov

s vaječníkmi alebo maternicou).

• Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).

Aksauvásvyskytneniektorýztýchtoúčinkov,ihneďotompovedztesvojmulekárovi.

Kďalšímvedľajšímúčinkommôžupatriť:

Veľmičastévedľajšieúčinky:

• Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

• Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

• Kožné vyrážky.

• Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

• Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

• Zvýšenie telesnej hmotnosti.

Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.

Častévedľajšieúčinky:

• Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

• Závraty alebo pocit slabosti.

• Nespavosť (insomnia).

• Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

• Krvácanie z nosa.

• Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

• Svrbenie.

• Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

• Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

• Vredy v ústach.

• Bolesť a opuch kĺbov.

• Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

• Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

• Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.

Neznáme:

• Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

• Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.

Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.

Hlásenie vedľajších účinkov

Aksauvásvyskytneakýkoľvekvedľajšíúčinok,obráťtesanasvojholekára,lekárnikaalebozdravotnúsestru.Tosatýkaajakýchkoľvekvedľajšíchúčinkov,ktoréniesúuvedenévtejto písomnejinformáciiprepoužívateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Imavec

Tentoliekuchovávajtemimodohľaduadosahudetí.

Nepoužívajtetentoliekpodátumeexspirácie,ktorýjeuvedenýnaškatuľkeablistripoEXP.Dátum exspiráciesavzťahujenaposlednýdeňvdanommesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužitebalenie,ktoréjepoškodenéalebonesiestopynedovolenéhozaobchádzania.

Nelikvidujteliekyodpadovouvodoualebodomovýmodpadom.Nepoužitýliekvráťtedolekárne. Tietoopatreniapomôžuchrániťživotnéprostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

ČoImavecobsahuje

Liečivojeimatinib(akomesilát).

Každáfilmomobalenátableta Imavecu obsahuje100mgimatinibu(akomesilátu).

Každá filmom obalená tableta Imavecu obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).

Ďalšiezložkysúsilika, koloidná bezvodná, mikrokryštalická celuóza, krospovidón, bezvodýhydrogenfosforečnanvápenatý,mastenec.

ObalovúvrstvutabletytvoríobalovásústavaOpadryBrown(ktoráobsahuje Hydroxypropylcelulóza,červenýoxidželezitý(E172), makrogol (Polyetylénglykol 4000),žltýoxidželezitý(E172),mastenec, oxidtitaničitý(E171).

AkovyzeráImavecaobsahbalenia

Imavec 100 mg filmom obalené tablety sú hnedooranžovej farby, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety majú vytlačené číslo "100" na jednej strane a čiaru na zlomenie na druhej strane, so symbolom "N" na jednej strane od čiary na zlomenie a "I" na druhej strane od čiary na zlomenie. Tablety je možné zlomiť na dve identické polovice.

Imavec 400 mg filmom obalené tablety sú hnedooranžovej farby, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety majú vytlačené číslo "400" na jednej strane a symbolom "NI" na druhej strane.

Imavec filmom obalené tablety sú dodávané v obaloch z PVC/PE/PVDC/alu.

Veľkosť balenia:

20, 60, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľrozhodnutiaoregistrácii

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko

Výrobcovia

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko

S.C. POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.

Alba Iulia Street, No. 156,

550052 Sibiu

Romunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Imavec 100 mg филмирани таблетки

Poľsko Imavec 100 mg tabletki powlekane

Estónsko Imavec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lotyšsko Imavec 100 mg plėvele dengtos tabletės

Litva Imavec 100 mg apvalkotās tabletes

Rumunsko Imavec 100 mg comprimate filmate

Slovenská republika Imavec 100 mg filmom obalené tablety

Slovinsko Imavec100 mg filmsko obložene tablete

Nemecko Imavec 100 mg Filmtabletten

Bulharsko Imavec 400 mg филмирани таблетки

Poľsko Imavec 400 mg tabletki powlekane

Estónsko Imavec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lotyšsko Imavec 400 mg plėvele dengtos tabletės

Litva Imavec 400 mg apvalkotās tabletes

Rumunsko Imavec 400 mgcomprimate filmate

Slovenská republika Imavec 400 mg filmom obalené tablety

Slovinsko Imavec400 mg filmsko obložene tablete

Nemecko Imavec 400 mg Filmtabletten

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2014.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOVLIEKU

Imavec 100mgfilmomobalenétablety

Imavec 400mgfilmomobalenétablety

2. KVALITATÍVNEAKVANTITATÍVNEZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg imatinibu (ako mesilátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).

Úplnýzoznampomocnýchlátok,pozričasť6.1.

3. LIEKOVÁFORMA

Filmomobalenátableta.

100 mg:

Hnedooranžové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s veľkosťou približne 9 mm a s označením "100" na jednej strane a deliacou ryhou na druhej strane, so symbolom "N" na jednej strane od čiary na zlomenie a "I" na druhej strane od čiary na zlomenie.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

400 mg:

Hnedooranžové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s veľkosťou približne 19*7 mm s označením "400" na jednej strane a "NI" na druhej strane.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutickéindikácie

Imavecjeindikovanýnaliečbu:

• pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie.

• pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze.

• dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.

ÚčinokImavecunavýsledoktransplantáciekostnejdrenesanestanovil.

Udospelýchapediatrickýchpacientovsaúčinnosťimatinibuzakladánastupnicelkovej hematologickejacytogenetickejodpovedeaprežívaníbezprogresiepriCML.

4.2 Dávkovaniea spôsobpodávania

Liečbumápodľa potreby začaťlekár,ktorýmáskúsenostisliečboupacientovshematologickýmimalignitami a malígnymi sarkómami.

Predávky400mgavyššie(pozriodporúčanienadávkovanieuvedenénižšie)jedostupná400mg

^{filmomobalenátableta.}

Pre dávky iné, ako 400 mg a 800 mg (odporúčané dávkovania nájdete nižšie), je k dispozícii 100 mg rozdeliteľná tableta.

Predpísanádávkasapodávaperorálnesjedlomaveľkýmpoháromvody,abysaminimalizovaloriziko podráždeniagastrointestinálnehotraktu.Dávky400mgalebo600mgsamajúpodávaťrazdenne,zatiaľ čodennádávka800mgsamápodávaťako400mgdvakrátdenne,ránoavečer.

Upacientov,ktoríniesúschopníprehĺtaťfilmomobalenétablety,možnotabletyrozpustiťv pohári minerálnejvodyalebojablkovejšťavy.Požadovanýpočettablietsapridádoprimeranéhoobjemu nápoja(približne50mlpri100mgtabletea200mlpri400mgtablete)apremiešalyžičkou.Suspenziasamápodaťihneďpoúplnomrozpadetablety/tabliet.

DávkovaniepriCMLudospelýchpacientov

U dospelých pacientovvblastickejkrízejeodporúčanádávkaImavecu 600mg/deň.Blastickúkrízu definujúblastyvkrvialebokostnejdreni≥30%aleboextramedulárnepostihnutieinéako hepatosplenomegália.

Trvanieliečby:Vklinickýchskúšaniachsavliečbeimatinibompokračovaloaždoprogresieochorenia.Účinokukončenialiečbypodosiahnutíkompletnejcytogenetickejodpovedesanesledoval.

Ozvýšenídávkyzo600mgnamaximum800mg(podávanýchako400mgdvakrátdenne)

upacientovvblastickejkrízemožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakcienalieka niejeprítomnázávažnáneutropéniaalebotrombocytopénianesúvisiacasleukémiou,zanasledujúcich okolností:progresiaochorenia(kedykoľvek);nedosiahnutieuspokojivejhematologickejodpovede

ponajmenej3mesiacochliečby;nedosiahnutiecytogenetickejodpovedepo12mesiacochliečby; alebovymiznutiepredtýmdosiahnutejhematologickeja/alebocytogenetickejodpovede.Pozvýšení dávkysamusiapacientidôslednesledovaťpremožnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakcií

privyššíchdávkovaniach.

_{DávkovaniepriCMLu pediatrických pacientov}

_{Dávkovanieudetísamástanoviťpodľaplochypovrchutela(mg/m2).Odporúčasadennádávka}

340mg/_m2udetívchronickejfázeCMLavpokročilýchfázachCML(nemásaprekročiťcelková dávka800mg).Liekmožnopodávaťbuďrazdenne,alebodennúdávkumožnorozdeliťnadve podania-jednoránoajednovečer.Odporúčanianadávkovaniesavsúčasnostizakladajúnamalom počtepediatrickýchpacientov(pozričasti5.1a5.2).

Niesúskúsenostisliečboudetímladšíchako2-ročných.

Ozvýšenídávkyz340mg/_m2dennena570mg/_m2denne(nemásaprekročiťcelkovádávka800mg)

udetímožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakcienaliekaniejeprítomnázávažná neutropéniaalebotrombocytopénianesúvisiacasleukémiou,zanasledujúcichokolností:progresia ochorenia(kedykoľvek);nedosiahnutieuspokojivejhematologickejodpovedeponajmenej

3mesiacochliečby;nedosiahnutiecytogenetickejodpovedepo12mesiacochliečby;alebovymiznutie predtýmdosiahnutejhematologickeja/alebocytogenetickejodpovede.Pozvýšenídávkysamusia pacientidôslednesledovaťpremožnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakciíprivyšších dávkovaniach.

Úpravadávkovaniaprenežiaducereakcie

Nehematologickénežiaducereakcie

Aksapriužívaníimatinibuvyviniezávažnánehematologickánežiaducareakcia,liečbasamusí vysadiťaždovymiznutiaudalosti.Potommožnovliečbeprimeranýmspôsobompokračovať,

vzávislostiodpočiatočnejzávažnostiudalosti.

Aksazvýšibilirubínna>3-násobokstanovenejhornejhranicenormálnehorozmedzia(IULN)alebo pečeňovéaminotransferázyna>5-násobokIULN,imatinibsamávysadiť,kýmsahladinybilirubínu nevrátiana<1,5-násobokIULNahladinyaminotransferázna<2,5-násobokIULN.Vliečbe imatinibompotommožnopokračovaťprizníženejdennejdávke.Udospelýchsamádávkaznížiťzo 600na400mg,aleboz 800mgna600mg,a udetíz 340na260mg/_m2/deň.

Hematologickénežiaducereakcie

Prizávažnejneutropéniialebotrombocytopéniisaodporúčazníženiedávkyaleboprerušenieliečby, akosauvádzavnasledujúcejtabuľke.

_{Úpravadávkypreneutropéniuatrombocytopéniu:}

Chronická fáza CML u detí (pri dávke 340 mg/ m2)	ANC < 1,0 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 50 x 109/l	1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 75 x 109/l. 2. Pokračovať v liečbe imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou). 3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračovať v liečbe imatinibom zníženou dávkou 260 mg/ m2.
Blastická kríza (začiatočná dávka 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 400 mg. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 300 mg. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 300 mg.
Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/ m2)	aANC < 0,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov < 10 x 109/l	1. Overiť, či cytopénia súvisí s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene). 2. Ak cytopénia nesúvisí s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týždňov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2. 4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týždňov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým ANC ≥ 1 x 109/l a počet trombocytov ≥ 20 x 109/l, potom pokračovať v liečbe dávkou 200 mg/m2.
ANC = absolútny počet neutrofilov avýskyt po najmenej jednom mesiaci liečby

Osobitnéskupinypacientov

Použitie v pediatrickej populácii:NiesúžiadneskúsenostispoužitímudetísCMLmladšíchako

2-ročných(pozričasť5.1).

Insuficienciapečene:Imatinibsametabolizujehlavnevpečeni.Pacientomsľahkou,stredneťažkou aleboťažkouporuchoufunkciepečenesamápodávaťnajnižšiaodporúčanádávka400mgdenne. Dávkumožnoznížiť,akniejetolerovaná(pozričasti4.4,4.8a5.2).

_{Hodnotenieporuchyfunkciepečene:}

Porucha funkcie pečene	Testy funkcie pečene
Ľahká	Celkový bilirubín: = 1,5 ULN AST: >ULN (hodnota môže byť normálna alebo < ULN, ak celkový bilirubín je > ULN)
Stredne ťažká	Celkový bilirubín: > 1,5 - 3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota
Ťažká	Celkový bilirubín: > 3 - 10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN=hornáhranicanormálnehorozmedziazdravotníckehozariadenia

AST=aspartátaminotransferáza

Insuficienciaobličiek:Pacientomsporuchoufunkcieobličiekalebodialyzovanýmpacientomsamá akozačiatočnádávkapodávaťnajnižšiaodporúčanádávka400mgdenne.Utýchtopacientovsavšak odporúčaopatrnosť.Dávkumožnoznížiť,akniejetolerovaná.Akjedávkatolerovaná,možnoju zvýšiťprinedostatočnejúčinnosti(pozričasti4.4a5.2).

Staršípacienti:Farmakokinetikaimatinibusanesledovalaosobitneustaršíchpacientov.Vklinických skúšaniachsdospelýmipacientmi,zktorýchviacako20%bolo65-ročnýchastarších,sa nepozorovalivýznamnérozdielyvofarmakokinetikesúvisiacesvekom.Niejepotrebnéosobitné odporúčanienadávkovanieustaršíchpacientov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosťnaliečivoalebonaktorúkoľvekzpomocnýchlátokuvedenýchvčasti6.1.

4.4 Osobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní

Aksaimatinibpodávasúčasnesinýmiliekmi,súmožnéliekovéinterakcie.Opatrnosťjepotrebnápri užívaníimatinibusketokonazolomaleboinýmisilnýmiinhibítormiproteázy, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5),substrátmiCYP3A4 súzkymterapeutickýmoknom(napr.cyklosporínomalebopimozidom)alebosubstrátmiCYP2C9 súzkymterapeutickýmoknom(napr. takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínomainýmikumarínovýmiderivátmi(pozričasť4.5).

Súčasnéužívanieimatinibualiekov,ktoréindukujúCYP3A4(napr.dexametazón,fenytoín, karbamazepín,rifampicín,fenobarbitalaleboHypericumperforatum-ľubovníkbodkovaný)môže významneznížiťexpozíciuimatinibu,atýmprípadnezvýšiťrizikozlyhanialiečby.Pretojepotrebné vyhnúťsasúčasnémupodávaniusilnýchinduktorovCYP3A4aimatinibu(pozričasť4.5).

Hypotyreóza

Klinicképrípadyhypotyreózysazaznamenaliupacientovpotyreoidektómii,ktorípočasliečby imatinibomdostávalisubstitúciulevotyroxínu(pozričasť4.5).Utakýchtopacientovsamajú dôslednemonitorovaťhladinytyreotropínu(TSH).

Hepatotoxicita

Imatinibsametabolizujehlavnevpečeniaiba13%savylučujeobličkami.Upacientovsporuchou funkciepečene(ľahkou,stredneťažkoualeboťažkou)samajúdôslednemonitorovaťperiférnykrvný obrazapečeňovéenzýmy(pozričasti4.2,4.8a5.2).Musísavziaťdoúvahy,žepacientisGISTmôžu maťv pečenimetastázy,ktorémôžuspôsobiťzhoršeniefunkciepečene.

Priimatinibesapozorovaliprípadypoškodeniapečenevrátanezlyhaniapečeneanekrózypečene.Pri kombinovaníimatinibusrežimamivysokýchdávokchemoterapiesapozorovalozvýšeniezávažnýchreakciípečene.Funkciapečenesamástarostlivomonitorovaťv prípade,keďsaimatinibkombinujes režimamichemoterapie,oktorýchjetiežznáme,žesaspájajúsporuchoufunkciepečene(pozričasti 4.5a4.8).

Zadržiavanietekutiny

Závažnézadržiavanietekutiny(pleurálnyvýpotok,edém,pľúcnyedém,ascites,povrchovýedém)sa zaznamenaloupribližne2,5%pacientovsnovodiagnostikovanouCMLužívajúcichimatinib.Pretosa naliehavoodporúčapravidelnekontrolovaťhmotnosťpacientov.Neočakávanérýchlezvýšenie hmotnostisamádôslednevyšetriťaakjetopotrebné,másazačaťsprimeranoupodpornou starostlivosťoualiečebnýmiopatreniami.Vklinickýchskúšaniachbolzvýšenývýskyttýchtoudalostíu staršíchpacientovapacientovsochorenímsrdcavanamnéze.Pretosamápostupovaťopatrne upacientovsporuchoufunkciesrdca.

Pacientisochorenímsrdca

Pacientovsochorenímsrdca,rizikovýmifaktormiprezlyhaniesrdcaalebozlyhanímobličiek vanamnézejepotrebnéstarostlivosledovaťakaždéhopacientasprejavmi alebopríznakmipoukazujúciminazlyhaniesrdcaaleboobličiekjepotrebnévyšetriťaliečiť.

Upacientovshypereozinofilnýmsyndrómom(HES)apostihnutímsrdcasasozačatímliečby imatinibomspájaliojedineléprípadykardiogénnehošoku/poruchyfunkcieľavejkomory.Popodaní systémovýchsteroidov,opatreniachnapodporucirkulácieadočasnomvysadeníimatinibubolo ochoreniepodľahláseníreverzibilné.Pretožepriimatinibebolimenejčastohlásenénežiaduceúčinky nasrdce,másaupacientovsHES/CELpredzačatímliečbyzvážiťdôkladnévyhodnoteniepomerujej prínosuarizika.

Myelodysplastické/myeloproliferatívneochoreniaspreskupeniamigénuPDGFRby samohlispájaťs vysokýmihladinamieozinofilov.Predpodanímimatinibusamápretozvážiťvyhodnoteniestavu kardiológom,echokardiografickévyšetrenieastanoveniesérovéhotroponínuupacientovsHES/CEL a upacientovsMDS/MPDspojenýmisvysokýmihladinamieozinofilov.Akjeniektorýnález abnormálny,másanazačiatkuliečbyuvážiťsledovaniekardiológomaprofylakticképoužitie systémovýchsteroidov(1-2mg/kg)počasjednéhoaždvochtýždňovsúčasnesimatinibom.

Gastrointestinálnekrvácanie

Vklinickomskúšaníupacientovsneresekovateľnýma/alebometastazujúcimGISTsazaznamenalo gastrointestinálnekrvácanieajkrvácanievovnútrinádoru(pozričasť4.8).Nazákladedostupných údajovsanezistilipredisponujúcefaktory(napr.veľkosťnádoru,lokalizácianádoru,poruchyzrážania krvi),ktoréby upacientovsGISTzvyšovalirizikoniektoréhozuvedenýchtypovkrvácania.Pretože zvýšenávaskularitaanáchylnosťnakrvácaniesúcharakteristickoučrtouasúčasťouklinického priebehuGIST,majúsauvšetkýchpacientovpoužívaťštandardnépostupymonitorovaniaaliečby krvácania.

Syndrómzrozpadunádoru

Vzhľadomnamožnývýskytsyndrómuzrozpadunádoru(TLS)sapredzačatímliečbyimatinibom odporúčaúpravaklinickyvýznamnejdehydratáciealiečbavysokýchhladínkyselinymočovej(pozri časť4.8).

Laboratórnevyšetrenia

Počasliečbyimatinibomsamusiapravidelnevykonávaťkontrolykompletnéhokrvnéhoobrazu. LiečbaimatinibomsaupacientovsCMLspájalasneutropénioualebotrombocytopéniou.Výskyt týchtocytopéniívšakpravdepodobnesúvisísfázouliečenéhoochoreniaaječastejšíupacientov

vakcelerovanejfázeCMLaleboblastickejkrízeakoupacientovvchronickejfázeCML.Liečbu imatinibommožnoprerušiťalebomožnoznížiťdávku,akosaodporúčavčasti4.2.

Upacientov,ktorídostávajúimatinib,samajúpravidelnevykonávaťtestyfunkciepečene

(aminotransferázy,bilirubín,alkalickáfosfatáza).

Upacientovsozhoršenoufunkciouobličieksaexpozíciaimatinibuvplazmezdábyťvyššiaako upacientovsnormálnoufunkciouobličiek,pravdepodobneakonásledokzvýšenejplazmatickej hladinyalfa-kysléhoglykoproteínu(AGP),bielkovinyviažucejimatinibutýchtopacientov. Pacientomsozhoršenoufunkciouobličieksamápodaťnajnižšiazačiatočnádávka.Priliečbe

pacientovsťažkýmpoškodenímfunkcieobličiekjepotrebnáopatrnosť.Dávkumožnoznížiť,aknieje tolerovaná(pozričasti4.2a5.2).

Pediatrická populácia

Zaznamenalisahláseniaoprípadochspomaleniarastuudetíaprepubertálnychdetí,ktorédostávali imatinib.Dlhodobéúčinkydlhotrvajúcejliečbyimatinibomnarastudetíniesúznáme.Pretosapočas liečbyimatinibomodporúčadôslednémonitorovanierastuudetí(pozričasť4.8).

4.5 Liekovéainéinterakcie

Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu:

Látky,ktoréinhibujúaktivituizoenzýmuCYP3A4cytochrómuP450(napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín),môžuspomaliťmetabolizmusazvýšiťkoncentrácieimatinibu.Expozícia imatinibusavýznamnezvýšila(priemernáhodnotaC_maximatinibuvzrástlao26%aAUCo40%)u zdravýchosôb,keďsaimatinibpodalsúčasnesjednorazovoudávkouketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4.

Liečivá,ktorémôžuznížiťplazmatickékoncentrácieimatinibu:

Látky,ktoréindukujúaktivituCYP3A4(napr.dexametazón,fenytoín,karbamazepín,rifampicín, fenobarbital,fosfenytoín,primidonaleboHypericumperforatum-ľubovníkbodkovaný),môžu významneznížiťexpozíciuimatinibu,atýmprípadnezvýšiťrizikozlyhanialiečby.Predchádzajúca liečbaopakovanýmpodávaním600mgrifampicínu,poktorejnasledovalajednorazovádávka400mg imatinibu,spôsobilapoklesC_maxonajmenej54%aAUC_(0-∞)onajmenej74%oprotihodnotámpred liečbourifampicínom.Podobnévýsledkysapozorovaliupacientovsmalígnymi gliómami liečenýchimatinibompočasužívaniaantiepileptíkindukujúcichenzýmy(EIAED),napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaníspacientmi,ktoríneužívaliEIAED.

Jepotrebnévyhnúťsasúčasnémupodávaniusilných induktorovCYP3A4aimatinibu.

Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžezmeniťimatinib

ImatinibzvyšujepriemernúhodnotuC_maxsimvastatínu(substrátCYP3A4)na2-násobokaAUC

na3,5-násobok,čopoukazujenainhibíciuCYP3A4imatinibom.Pretosaodporúčaopatrnosť

pripodávaníimatinibusosubstrátmiCYP3A4súzkymterapeutickýmoknom(napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom).Imatinibmôžezvyšovaťplazmatickúkoncentráciuinýchliečivmetabolizovaných CYP3A4(napr.triazolobenzodiazepíny,blokátorykalciovýchkanálovdihydropyridínovéhotypu, niektoréinhibítoryHMG-CoA- reduktázy, t.j. statíny atď.).

PretožewarfarínsametabolizujeCYP2C9,majúpacienti,ktorípotrebujúantikoagulanciá,dostávať nízkomolekulovýaleboštandardnýheparín.

ImatinibinvitroinhibujeaktivituizoenzýmuCYP2D6cytochrómuP450v podobných koncentráciách,akéovplyvňujúaktivituCYP3A4.Imatinibvdávke400mgdvakrátdennemal inhibičnýúčinoknametabolizmusmetoprololusprostredkovanýCYP2D6,sozvýšenímC_maxaAUC metoprololupribližneo23%(90%CI[1,16-1,30]).Úpravadávkysanezdábyťpotrebná,keďsa imatinibpodávasúčasnesosubstrátmiCYP2D6,prisubstrátochCYP2D6súzkymterapeutickým oknom,akojemetoprolol,savšakodporúčaopatrnosť.Upacientovliečenýchmetoprololomsamá zvážiťklinickémonitorovanie.

ImatinibinvitroinhibujeO-glukuronidáciuparacetamolushodnotouK_i58,5mikromólu/l.Táto inhibíciasanepozorovalainvivopopodaníimatinibu400mga1000mgparacetamolu.Vyššiedávky imatinibuaparacetamolusanesledovali.

Pretojepotrebnáopatrnosťprisúčasnompoužívanívysokýchdávokimatinibuaparacetamolu.

Upacientovpotyreoidektómii,ktorídostávajúlevotyroxín,saprisúčasnompodávaníimatinibumôže znížiťexpozícialevotyroxínuvplazme(pozričasť4.4).Pretosaodporúčaopatrnosť.Mechanizmus pozorovanejinterakcievšakvsúčasnostiniejeznámy.

KlinickéskúsenostisosúčasnýmpodávanímimatinibuachemoterapiesúupacientovsPh+ALL (pozričasť5.1),aleliekovéinterakciemedziimatinibomarežimamichemoterapieniesúuspokojivo opísané.Nežiaduceudalostipriimatinibe,napr.hepatotoxicita,myelosupresiaaleboiné,samôžu zhoršiťavyskytlisasprávyotom,žesúčasnépoužitiesL-asparaginázousamôžespájaťsozvýšenou hepatotoxicitou(pozričasť4.8).Pretopoužitieimatinibuvkombináciivyžadujemimoriadnu opatrnosť.

4.6 Fertilita,graviditaalaktácia

Gravidita

Niesúkdispozíciidostatočnéúdajeopoužitíimatinibuugravidnýchžien.Štúdienazvieratáchvšak preukázalireprodukčnútoxicitu(pozričasť5.3)aniejeznámepotenciálnerizikopreplod.Imatinibsa nemáužívaťpočasgravidity,pokiaľtoniejejednoznačnepotrebné.Aksapoužijepočasgravidity, pacientkasamusíoboznámiťsprípadnýmrizikompreplod.Ženámvofertilnomvekusamusí odporučiť,abypoužívaliúčinnúantikoncepciupočasliečby.

Laktácia

Údajeodistribúciiimatinibudoľudskéhomliekasúobmedzené.Štúdieudvochdojčiacichžien ukázali,žeimatinibajjehoaktívnymetabolitsamôžudistribuovaťdoľudskéhomlieka.Stanovená hodnotapomeruvmliekuaplazmeskúmanáujednejpacientkybola0,5preimatiniba0,9

premetabolit,čonaznačujeväčšiudistribúciumetabolitudomlieka.Aksazvážikombinovaná koncentráciaimatinibuametabolituamaximálnydennýpríjemmliekadojčatami,celkováočakávaná expozíciaby bolanízka(~10%terapeutickejdávky).Pretožeúčinkyexpozíciedojčaťanízkym dávkamimatinibuniesúznáme,ženyužívajúceimatinibnemajúdojčiť.

Fertilita

Vpredklinickýchštúdiáchnebolaovplyvnenáfertilitasamcovasamícpotkana(pozričasť5.3).Štúdie o pacientochužívajúcichimatinibajehoúčinkunafertilituagametogenézusanevykonali.Pacienti, ktorýchznepokojujeichfertilitapočasliečbyimatinibom,samajúporadiťsosvojímlekárom.

4.7 Ovplyvnenieschopnostiviesťvozidláa obsluhovaťstroje

Pacientisamajúupozorniťnamožnývýskytnežiaducichúčinkovpočasliečbyimatinibom,akosú závraty,neostrévideniealebosomnolencia.Pretosaodporúčaopatrnosťprivedenívozidielalebo obsluhestrojov.

4.8 Nežiaduceúčinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu

Upacientovvpokročilýchštádiáchmalignítsamôževyskytovaťmnohokomplikovanýchstavov, ktorésťažujústanoveniekauzalitynežiaducichreakciíprerôznorodosťpríznakovsúvisiacich

sozákladnýmochorením,progresiuzákladnéhoochoreniaasúčasnépodávaniepočetnýchliekov.

VklinickýchskúšaniachpriCMLsapredčasnéukončenieliečbyprenežiaducereakciesúvisiace

sliekompozorovalou 2,4%novodiagnostikovanýchpacientov,4%pacientovvneskorejchronickej fázepozlyhaníliečbyinterferónom,4%pacientovvakcelerovanejfázepozlyhaníliečby interferónoma5%pacientovvblastickejkrízepozlyhaníliečbyinterferónom.PriGISTsaskúšaný liekvysadilprenežiaducereakciesúvisiacesliekomu4%pacientov.

Nežiaducereakcieboliokremdvochvýnimiekpodobnéprivšetkýchindikáciách.Myelosupresiasa pozorovalavoväčšomrozsahuupacientovsCMLakoupacientovsGIST,čojepravdepodobne dôsledkomzákladnéhoochorenia.Vklinickomskúšaníspacientmisneresekovateľnýma/alebo metastazujúcimGISTsavyskytlou7(5%)pacientovkrvácanie3./4.stupňapodľavšeobecných kritériítoxicity(CTC),atogastrointestinálnekrvácanie(3pacienti),krvácanievovnútrinádoru

(3pacienti),alebooboje(1pacient).Lokalizácianádorovvgastrointestinálnomsystémemohlabyť

príčinougastrointestinálnehokrvácania(pozričasť4.4).Gastrointestinálnekrvácaniealebokrvácanie

vovnútrinádorumôžebyťvážneaniekedysmrteľné.Najčastejšiezaznamenané(≥10%)nežiaduce reakciesúvisiacesliekomuobochochoreníbolislabánauzea,vracanie,hnačka,bolesťbrucha,únava, bolesťsvalov,svalovékŕčeaexantém.Povrchovéedémyboličastýmnálezomvovšetkýchklinických skúšaniachapopísalisaprevažneakoperiorbitálneedémyaleboedémydolnýchkončatín.Tieto edémyvšakbolilenzriedkazávažnéamožnoichzvládnuťdiuretikami,inýmipodpornými opatreniamialebozníženímdávkyimatinibu.

KeďsaimatinibkombinovalsvysokýmidávkamichemoterapieupacientovsPh+ALL,pozorovalisa prechodnétoxickéúčinkynapečeňvoformezvýšeniaaminotransferázahyperbilirubinémie.

Rôznenežiaducereakcie,akojepleurálnyvýpotok,ascites,pľúcnyedémarýchlezvýšeniehmotnosti s povrchovýmedémomalebobezneho,možnosúhrnneopísaťako„zadržiavanietekutiny“.Tieto reakciesazvyčajnedajúzvládnuťdočasnýmvysadenímimatinibuapodávanímdiuretíkainými vhodnýmipodpornýmiopatreniami.Niektoréztýchtoreakciívšakmôžubyťzávažnéalebo ohrozujúce životaniekoľkopacientovvblastickejkrízezomrelopokomplikovanomklinickomobraze pleurálnehovýpotku,kongestívnehozlyhaniasrdcaazlyhaniaobličiek.Vpediatrickýchklinických skúšaniachsanezistiližiadneosobitnéúdajetýkajúcesabezpečnosti.

Súhrnnežiaducichreakciívtabuľke

Nežiaducereakcie,ktorésazaznamenaličastejšieakolenvojedinelýchprípadoch,sauvádzajúďalej podľatriedyorgánovýchsystémovafrekvencievýskytu.Kategóriefrekvenciísúdefinovanépomocou nasledujúcejkonvencie:veľmičasté(≥1/10),časté(≥1/100až<1/10),menejčasté(≥1/1000až<1/100),zriedkavé(≥1/10000až< 1/1000),veľmizriedkavé(<1/10000),neznáme (zdostupnýchúdajov).

Vrámcijednotlivýchskupínfrekvenciísúnežiaduceúčinkyusporiadanévporadífrekvencie, najčastejšieakoprvé.

Nežiaducereakcieaichfrekvencieuvedenévtabuľke1súzaloženénahlavnýchregistračných klinickýchskúšaniach.

Tabuľka1Nežiaducereakcievklinickýchskúšaniach

Infekcie a nákazy
Menej časté	Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa
Zriedkavé	Hubová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zriedkavé	Syndróm z rozpadu nádoru
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	Neutropénia, trombocytopénia, anémia
Časté	Pancytopénia, febrilná neutropénia
Menej časté	Trombocytémia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia
Zriedkavé	Hemolytická anémia
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté	Anorexia
Menej časté	Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglykémia, hyponatriémia
Zriedkavé	Hyperkaliémia, hypomagneziémia
Psychické poruchy
Časté	Insomnia
Menej časté	Depresia, zníženie libida, úzkosť
Zriedkavé	Zmätenosť
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	Bolesť hlavy2
Časté	Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia
Menej časté	Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie do mozgu
Zriedkavé	Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu
Poruchy oka
Časté	Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie
Menej časté	Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém
Zriedkavé	Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté	Vertigo, tinitus, strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém
Zriedkavé	Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok
Poruchy ciev4
Časté	Návaly tepla, krvácanie
Menej časté	Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ
Menej časté	Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída
Zriedkavé	Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6
Časté	Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť v ústach, gastritída
Menej časté	Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída
Zriedkavé	Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté	Zvýšenie pečeňových enzýmov
Menej časté	Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka
Zriedkavé	Zlyhanie pečene8, nekróza pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém
Časté	Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erytém, alopécia, nočné potenie, reakcia z fotosenzitivity
Menej časté	Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť na tvorbu pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, lámavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie
Zriedkavé	Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti kostí9
Časté	Opuch kĺbov
Menej časté	Stuhnutosť kĺbov a svalov
Zriedkavé	Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté	Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté	Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém
Zriedkavé	Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	Retencia tekutiny a edém, únava
Časté	Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška
Menej časté	Bolesť na hrudi, celková nevoľnosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	Zvýšenie hmotnosti
Časté	Zníženie hmotnosti
Menej časté	Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi
Zriedkavé	Zvýšenie amylázy v krvi

¹ PneumóniasazaznamenalanajčastejšieupacientovstransformovanouCMLaupacientov s GIST.

² BolesťhlavybolanajčastejšiaupacientovsGIST.

³ Prizohľadnenípacientorokovsasrdcovépríhody,vrátanekongestívnehozlyhaniasrdca, pozorovaličastejšieupacientovstransformovanouCMLakoupacientovschronickouCML.

⁴ NávalyteplabolinajčastejšieupacientovsGISTakrvácanie(hematóm,hemorágia)bolo najčastejšieupacientovsGISTastransformovanouCML(CML-APaCML-BC).

⁵ PleurálnyvýpotokbolhlásenýčastejšieupacientovsGISTaupacientovstransformovanou

CML(CML-APaCML-BC)akoupacientovschronickouCML.

⁶⁺⁷ BolesťbruchaagastrointestinálnekrvácaniesanajčastejšiepozorovaliupacientovsGIST.

⁸ Zaznamenalosaniekoľkosmrteľnýchprípadovzlyhaniapečeneanekrózypečene.

⁹ Bolesťsvalovakostías ňousúvisiaceudalostisapozorovaličastejšieupacientovsCMLakou pacientovsGIST.

Nasledujúcetypyreakciísazaznamenalihlavnepripostmarketingovýchskúsenostiachsimatinibom. Zahŕňajúspontánnehláseniaoprípadoch,akoajvážnenežiaduceudalostizprebiehajúcichklinických skúšaní,programovrozšírenéhoprístupu,klinickýchfarmakologickýchštúdiíavýskumnýchštúdií

prineschválenýchindikáciách.Pretožetietoreakciesúhlásenéupopulácieneurčitejveľkosti,nieje vždymožnéspoľahlivoodhadnúťichfrekvenciualebourčiťpríčinnývzťahkexpozíciiimatinibu.

Tabuľka2Nežiaducereakciezpostmarketingovýchhlásení

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Neznáme	Krvácanie vo vnútri nádoru/nekróza nádoru
Poruchy imunitného systému
Neznáme	Anafylaktický šok
Poruchy nervového systému
Neznáme	Edém mozgu
Poruchy oka
Neznáme	Krvácanie do sklovca
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme	Perikarditída, tamponáda srdca
Poruchy ciev
Neznáme	Trombóza/embólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme	Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Neznáme	Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie
Neznáme	Lichenoidná keratóza, lichen planus
Neznáme	Toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme	Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu
Neznáme	Spomalenie rastu u detí

1. Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami,

ťažkouneutropéniouainýmizávažnýmisprievodnýmiochoreniami.

Odchýlkylaboratórnychhodnôt

Hematologickévyšetrenia

Cytopénie,hlavneneutropéniaatrombocytopénia,saopakovanepozorovalivovšetkýchklinických skúšaniachpriCML,sosklonomkčastejšiemuvýskytuprivysokýchdávkach≥750mg(klinické skúšaniefázyI).Výskytcytopéniívšakjednoznačnezáviselajodfázyochorenia,pričom

3.alebo4.stupeňneutropénií(ANC<1,0x10⁹/l)atrombocytopénií(počettrombocytov< 50x 10⁹/l)

savyskytoval4-až6-krátčastejšievblastickejkrízeaakcelerovanejfáze(59-64%neutropénií

a44-63%trombocytopénií)vporovnanísnovodiagnostikovanýmipacientmivchronickejfázeCML (16,7%neutropéniía8,9%trombocytopénií).PrinovodiagnostikovanejchronickejfázeCMLsa pozoroval4.stupeňneutropénie(ANC<0,5x10⁹/l)u3,6%pacientovatrombocytopénie(počet trombocytov< 10x 10⁹/l)umenejako1%pacientov.Mediántrvanianeutropenickýchepizódbol zvyčajnevrozmedzí2až3týždňov,trombocytopenickýchepizód3až4týždňov.Tietoudalostimožnoobvyklezvládnuťbuďzníženímdávky,aleboprerušenímliečbyimatinibom,alevzriedkavých prípadochsimôžuvyžiadaťtrvaléukončenieliečby.UpediatrickýchpacientovsCMLboli najčastejšiepozorovanýmipríznakmitoxicity3.alebo4.stupeňcytopéniívrátaneneutropénie, trombocytopénieaanémie.Spravidlasavyskytujúpočasniekoľkýchprvýchmesiacovliečby.

Vklinickomskúšaníupacientovsneresekovateľnýma/alebometastazujúcimGISTsazaznamenala anémia3.stupňav5,4%a4.stupňav0,7%prípadovamohlasúvisieťsgastrointestinálnym krvácanímalebokrvácanímvovnútrinádoruaspoňuniektorýchztýchtopacientov.Neutropénia 3.stupňasapozorovalau7,5%a4.stupňau2,7%pacientov,trombocytopénia3.stupňa u0,7%pacientov.Užiadnehopacientasanevyvinulatrombocytopénia4.stupňa.Poklespočtu leukocytov(WBC)aneutrofilovsavyskytovalnajmäpočasprvých6týždňovliečby,neskôrboli hodnotypomernestále.

Biochemickévyšetrenia

Závažnézvýšenieaminotransferáz(<5%)alebobilirubínu(<1%)sapozorovaloupacientovsCML a zvyčajnesazvládlozníženímdávkyaleboprerušenímliečby(mediántrvaniatýchtoepizódbol približnejedentýždeň).Liečbasamuselatrvaloukončiťpreodchýlkypečeňovýchlaboratórnych testov umenejako1%pacientovsCML.UpacientovsGIST(klinickéskúšanieB2222)sa pozorovalozvýšenieALT(alanínaminotransferázy)3.alebo4.stupňau6,8%azvýšenieAST (aspartátaminotransferázy)3.alebo4.stupňau4,8%pacientov.Bilirubínsazvýšilumenejako3% pacientov.

Vyskytlisaprípadycytolytickejacholestatickejhepatitídyazlyhaniapečene,ktorésaniekedy skončilismrťou,vrátanejednéhopacientapoužitívysokejdávkyparacetamolu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenostisdávkamivyššímiakoodporúčanáterapeutickádávkasúobmedzené.Ojedineléprípady predávkovaniaimatinibombolihlásenéspontánneavliteratúre.Vprípadepredávkovaniamábyť pacientpoddohľadomamásamupodaťprimeranásymptomatickáliečba.Tietoprípadysapodľa hláseníspravidlaskončili„zlepšením“alebo„zotavením“.Priinýchrozmedziachdávokbolihlásené nasledujúceudalosti:

Dospelí

1200mgaž1600mg(trvaniesarôznilood1do10dní):Nauzea,vracanie,hnačka,exantém,erytém, edém,opuch,únava,svalovékŕče,trombocytopénia,pancytopénia,bolesťbrucha,bolesťhlavy, znížená chuťdojedenia.

1 800mgaž3 200mg(až3 200mgdennepočas6dní):Slabosť,myalgia,zvýšenákreatínfosfokináza, zvýšenýbilirubín,bolesťžalúdkaačriev.

6400mg(jednorazovádávka):Vliteratúrezaznamenanýjedenprípadjednéhopacienta,uktoréhosa vyskytlanauzea,vracanie,bolesťbrucha,pyrexia,opuchtváre,zníženýpočetneutrofilov,zvýšené aminotransferázy.

8gaž10g(jednorazovádávka):Bolohlásenévracanieabolesťžalúdkaačriev.

Pediatrická populácia

Ujedného3-ročnéhochlapcasapojednorazovejdávke400mgvyskytlovracanie,hnačkaaanorexiaa uďalšieho3-ročnéhochlapcapojednorazovejdávke980mgdošlok zníženiupočtuleukocytova hnačke.

Vprípadepredávkovaniamábyťpacientpoddohľadomamásamupodaťprimeranápodpornáliečba.

5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamickévlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:cytostatiká,inhibítorproteíntyrozínkinázy,ATCkód:L01XE01

Mechanizmusúčinku

Imatinibjeinhibítorproteíntyrozínkinázysmaloumolekulou,ktorýúčinneinhibujeaktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy(TK),akoajniekoľkýchTKreceptorov:Kit,receptorrastovéhofaktora kmeňovýchbuniek(SCF)kódovanýprotoonkogénomc-Kit,receptorydiskoidínovejdomény(DDR1a DDR2),receptorfaktorastimulujúcehokolónie(CSF-1R)areceptorydoštičkovéhorastovéhofaktora alfaabeta(PDGFR-alfaaPDGFR-beta).Imatinibmôžetiežinhibovaťprocesyvbunke,ktorésú sprostredkovanéaktivácioutýchtokinázovýchreceptorov.

Farmakodynamickéúčinky

Imatinibjeinhibítorproteíntyrozínkinázy,ktorýúčinneinhibujebcr-abl-tyrozínkinázuinvitro,

nabunkovejúrovnia invivo.Látkaselektívneinhibujeproliferáciuaindukujeapoptózubunkových líniíspozitivitoubcr-abl,akoajčerstvýchleukemickýchbuniekodpacientovsCMLspozitívnym chromozómomPhiladelphia.

Zlúčeninavykazujeprotinádorovúúčinnosťvmonoterapiiinvivonazvieracíchmodelochpripoužití nádorovýchbuniekspozitivitoubcr-abl.

Klinickéskúšaniaprichronickejmyelocytovejleukémii

Účinnosťimatinibusazakladánastupnicelkovejhematologickejacytogenetickejodpovedea prežívaníbezprogresie.Niesúkontrolovanéklinickéskúšania,ktoréby preukázaliklinickú prospešnosť,akojezmierneniesymptómovsúvisiacichsochorenímalebopredĺženieprežívania.

Veľké,medzinárodné,otvorené,nekontrolovanéklinickéskúšaniefázyIIsavykonalospacientmi

sCMLspozitívnymchromozómomPhiladelphia(Ph+)vblastickejkríze ochorenia.Okremtohosaliečilideti vdvochklinickýchskúšaniachfázyI(spacientmisCLMaleboPh+akútnouleukémiou)vjednom klinickomskúšanífázyII.

Vklinickomskúšaníbolo38- 40%pacientovvoveku≥60rokova 10- 12%pacientovvoveku≥70rokov.

Myeloidnáblastickákríza:Zaradenýchbolo260pacientovvmyeloidnejblastickejkríze.95(37%) z nichdostalopredtýmchemoterapiuakoliečbubuďakcelerovanejfázy,aleboblastickejkrízy („predliečenípacienti“),zatiaľčo165(63%)liečbunedostalo(„neliečenípacienti“).Prvých

37pacientovzačaloliečbudávkou400mg,protokolsanásledneupravil,abysaumožnilovyššie dávkovanie,azvyšných223pacientovzačalodávkou600mg.

Primárnoupremennouúčinnostibolstupeňhematologickejodpovede,ktorásazaznamenalabuďako kompletnáhematologickáodpoveď,alebožiadnydôkazleukémie(t.j.vymiznutieblastovzkostnej dreneakrvi,alebezúplnéhozotaveniaperiférnejkrviakoprikompletnejodpovedi),alebonávratdo chronickejfázyCML.Vtomtoklinickomskúšanísau31%pacientovdosiahlahematologická odpoveď(36%upredtýmneliečenýchpacientova22%upredtýmliečenýchpacientov).Podiel odpovedeboltiežvyššíupacientovliečenýchdávkou600mg(33%)vporovnaníspacientmi liečenýmidávkou400mg(16%,p=0,0220).Súčasnýodhadovanýmediánprežívaniapredtým neliečenýchpacientovbol7,7mesiaca,predtýmliečenýchpacientov4,7mesiaca.

Lymfoidnáblastickákríza:DoklinickýchskúšanífázyIbolzaradenýobmedzenýpočetpacientov

(n=10).Podielhematologickejodpovedebol70%ajejtrvanie2-3mesiace.

_{Tabuľka3 Odpoveď u dospelýchsCML v klinických skúšaniach}

	Klinické skúšanie 0110 Údaje po 37 mesiacoch Chronická fáza, zlyhanie IFN (n=532)	Klinické skúšanie 0109 Údaje po 40,5 mesiacoch Akcelerovaná fáza (n=235)	Klinické skúšanie 0102 Údaje po 38 mesiacoch Myeloidná blastická kríza (n=260)
	% pacientov (CI95%)
Hematologická odpoveď1 Kompletná hematologická odpoveď (CHR) Žiadny dôkaz leukémie (NEL) Návrat do chronickej fázy (RTC)	95% (92,3–96,3) 95% Nedá sa použiť Nedá sa použiť	71% (65,3–77,2) 42% 12% 17%	31% (25,2–36,8) 8% 5% 18%
Veľká cytogenetická odpoveď2 Kompletná (Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná	65% (61,2–69,5) 53% (43%) [38,6–47,2] 12%	28% (22,0–33,9) 20% (16%) [11,3–21,0] 7%	15% (11,2–20,4) 7% (2%) [0,6–4,4] 8%
1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po ≥ 4 týždňoch): CHR: klinické skúšanie 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi, bazofily < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie] a klinické skúšania 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty ≥ 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie] NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC≥1 x 109/l a trombocyty ≥ 20 x 109/l (len klinické skúšanie 0102 a 0109) RTC: blasty v BM a PB < 15%, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30%, bazofily v PB < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (len klinické skúšania 0102 a 0109) BM = kostná dreň, PB = periférna krv 2 Kritériá cytogenetickej odpovede: Veľká odpoveď zahŕňa kompletné aj čiastočné odpovede: kompletné (0% Ph+ metafáz), čiastočné (1–35%) 3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.

Pediatrickípacienti:

Celkovobolozaradených26pediatrickýchpacientovvoveku< 18rokovbuď s CMLvchronickejfáze(n=11),alebosCMLvblastickejkrízealebosPh+akútnymileukémiami (n=15)doklinickéhoskúšaniafázyIsostupňujúcimsadávkovaním.Bolatoskupinaintenzívne predliečenýchpacientov,zktorýchpredtým46%dostalotransplantáciukostnejdrene(BMT)a73% kombinovanúchemoterapiu.Pacientidostávaliimatinibvdávke260mg/_m2/deň(n=5),340mg/_m2/deň (n=9),440mg/_m2/deň(n=7)a570mg/_m2/deň(n=5).ZdeviatichpacientovvchronickejfázeCML,u ktorýchsúdostupnécytogenetickéúdaje,dosiahlištyria(44%)kompletnúatraja(33%)čiastočnú cytogenetickúodpoveď,spodielomMCyR77%.

Celkovo51pediatrickýchpacientovsnovodiagnostikovanouaneliečenouCMLvchronickejfáze bolozaradenýchdootvoreného,multicentrickéhoklinickéhoskúšaniafázyIIsjednýmramenom liečby.Pacientomsapodávalimatinibvdávke340mg/_m2/deňbezprerušení,akneboliprítomné toxicképríznakyobmedzujúcedávku.Liečbaimatinibomvyvolávarýchluodpoveď u novodiagnostikovanýchpediatrickýchpacientovsCML,sCHR78%po8týždňochliečby.Vysoký stupeňCHRsprevádzavývojkompletnejcytogenetickejodpovede(CCyR)dosahujúcej65%,ktoráje porovnateľnásvýsledkamipozorovanýmiudospelých.Navyšesau16%pozorovalačiastočná cytogenetickáodpoveď(PCyR)sMCyR81%.Uväčšinypacientov,ktorídosiahliCCyR,savyvinula CCyRmedzi3.a10.mesiacom,pričommediánčasudoodpovedenazákladeodhadupodľa Kaplana-Meierabol5,6mesiaca.

Európskaagentúrapreliekyudelilavýnimkuzpovinnostipredložiťvýsledkyštúdiípreimatinibvo všetkýchvekovýchpodskupináchdetíadospievajúcichschronickoumyelocytovouleukémious pozitívnymchromozómomPhiladelphia(translokáciabcr-abl)(preinformácieopoužitíudetí

adospievajúcich,pozričasť4.2).

5.2 Farmakokinetickévlastnosti

Farmakokinetikaimatinibu

Farmakokinetikaimatinibusahodnotilavrozmedzídávokod25do1 000mg.Farmakokinetické profilyvplazmesastanoviliv1.deňabuďna7.,alebo28.deň,keďkoncentrácievplazmedosiahli rovnovážnystav.

Absorpcia

Priemernáabsolútnabiologickádostupnosťimatinibuje98%.Poperorálnompodaníbolamedzi pacientmivysokávariabilitahodnôtAUCimatinibuvplazme.Pripodanísjedlomsvysokým obsahomtukovsamieraabsorpcieimatinibutrochuznížila(poklesC_maxo11%apredĺženiet_maxo 1,5hod)aomálosazmenšilahodnotaAUC(7,4%)vporovnaníspodanímnalačno.Účinok gastrointestinálnehochirurgickéhozákrokunaabsorpciuliečivaprineskoršompodávanísa nesledoval.

Distribúcia

Priklinickyvýznamnýchkoncentráciáchsanabielkovinyplazmypripokusochinvitroviazalo približne95%imatinibu,najviacnaalbumínakyslýalfa-glykoproteín,snízkympodielomviazaným nalipoproteíny.

Biotransformácia

HlavnýmcirkulujúcimmetabolitomuľudíjeN-demetylovanýpiperazínovýderivát,ktorývykazuje

invitropodobnúúčinnosťakonezmenenéliečivo.Zistilosa,žehodnotaAUCtohtometabolitu vplazmedosahujelen16%AUCimatinibu.VäzbanabielkovinyplazmyN-demetylovaného metabolitujepodobnáakoprinezmenenomliečive.

ImatinibajehoN-demetylovanýmetabolitspolupredstavovali65%cirkulujúcejrádioaktivity

(AUC_0-48h).Zvyšnácirkulujúcarádioaktivitasapripísalaraduvedľajšíchmetabolitov.

Výsledkyinvitroukázali,žeCYP3A4bolhlavnýľudskýenzýmP450,ktorýkatalyzuje biotransformáciuimatinibu.Zoskupinyliečiv,priktorýchprichádzadoúvahysúčasnépodávanie (paracetamol,aciklovir,alopurinol,amfotericín,cytarabín,erytromycín,flukonazol, hydroxymočovina,norfloxacín,penicillinV),lenprierytromycíne(IC₅₀50μmol/l)aflukonazole (IC₅₀118μmol/l)sapreukázalainhibíciametabolizmuimatinibu,ktoráby mohlabyťklinicky významná. Ukázalosa,žeimatinibjeinvitrokompetitívnyinhibítormarkerovýchsubstrátovCYP2C9,CYP2D6 a CYP3A4/5.PríslušnéhodnotyK_iv ľudskýchpečeňovýchmikrozómochboli27,7,5a 7,9μmol/l. Maximálneplazmatickékoncentrácieimatinibuupacientovsú2-4μmol/l,zčohovyplýva,žeje možnáinhibíciametabolizmusúčasnepodávanýchliečiv,naktoromsapodieľajúCYP2D6a/alebo CYP3A4/5.Imatinibneovplyvňovalbiotransformáciu5-fluorouracilu,aleinhibovalmetabolizmus paklitaxeluakonásledokkompetitívnejinhibícieCYP2C8(K_i=34,7μmol/l).TátohodnotaK_ije oveľa vyššiaakoočakávanéhladinyimatinibuvplazmepacientov,zčohovyplýva,žesaneočakáva interakciaprisúčasnompodávaníimatinibus5-fluorouracilom,anispaklitaxelom.

_Eliminácia

Pristanovenízlúčenínpoperorálnompodaníimatinibuoznačeného ¹⁴C sapribližne81%dávkynašlo v priebehu7dnívstolici(68%dávky)a vmoči(13%dávky).Akonezmenenýimatinibsavylúčilo 25%dávky(5%močom,20%stolicou),zvyšokbolimetabolity.

Farmakokinetikavplazme

Poperorálnompodanízdravýmdobrovoľníkombolt_½asi18hodín,zčohomožnousudzovať,že podávanie1-krátdennepostačuje.ZvyšovaniepriemernejhodnotyAUCsozvyšujúcousadávkou bolopoperorálnompodaníimatinibulineárneaúmernédávkevrozmedzí25-1000mg.Kinetika imatinibusapriopakovanompodávanínemenilaaprirovnovážnomstaveapodávaní1-krátdenne bolaakumulácia1,5-až2,5-násobná.

FarmakokinetikaupacientovsGIST

UpacientovsGISTbolaexpozíciavrovnovážnomstave1,5-násobnevyššia,akosapozorovala

upacientovsCMLprirovnakomdávkovaní(400mgdenne).Pripredbežnejanalýzefarmakokinetiky vskupinepacientovsGISTsazistilo,žetripremenné(albumín,WBCabilirubín)majúštatisticky významnúsúvislosťsfarmakokinetikouimatinibu.Zníženéhodnotyalbumínuspôsobilizníženie klírensu(CL/f)avyššiehodnotyWBCmalizanásledokzníženieCL/f.Tietosúvislostivšakniesú natoľkovýznamné,abysivyžiadaliúpravudávkovania.Vtejtoskupinepacientovmôžeprítomnosť metastázvpečeniviesťkinsuficienciipečeneazníženiumetabolizmu.

Farmakokinetikauosobitnýchskupínpacientov

PrianalýzefarmakokinetikyuosobitnýchskupínpacientovsCMLsazistillenmalývplyvvekuna distribučnýobjem(zvýšenieo12%upacientovvoveku>65rokov).Tátozmenasanepovažujeza klinickyvýznamnú.Vplyvtelesnejhmotnostinaklírensimatinibujetaký,žeupacientashmotnosťou

50kgsaočakávapriemernýklírens8,5l/hod,zatiaľčoupacientashmotnosťou100kgsaklírenszvýši na11,8l/hod.Tietozmenysanepovažujúzadostačujúce,abybolopotrebnéupraviťdávkovaniena základekgtelesnejhmotnosti.Pohlavienemávplyvnakinetikuimatinibu.

Farmakokinetikaudetí

Takakoajudospelýchpacientov,imatinibsarýchloresorbovalpoperorálnompodaníupediatrických pacientovvklinickýchskúšaniachfázyIajfázyII.Dávkami260a340mg/_m2/deňsaudetídosiahla rovnakáexpozíciaakodávkami400mga600mgudospelýchpacientov.PorovnanímAUC_(0-24)na

8.a1.deňprihladinedávok340mg/_m2/deňsazistilo,žedochádzak1,7-násobnejakumuláciiliečiva poopakovanompodávanírazdenne.

Zhoršeniefunkcieorgánov

Imatinibajehometabolitysanevylučujúvovýznamnomrozsahuobličkami.Upacientovsľahkým

astredneťažkýmzhoršenímfunkcieobličieksaplazmatickáexpozíciazdábyťvyššiaakoupacientov s normálnoufunkciouobličiek.Zvýšeniejepribližne1,5-až2-násobné,čozodpovedá1,5-násobnému stúpnutiuplazmatickéhoAGP,naktorýsaimatinibpevneviaže.Klírensimatinibuakovoľného

liečivajepravdepodobnepodobnýupacientovsozhoršenoufunkciouobličieka normálnoufunkciou obličiek,pretoževylučovanieobličkamipredstavujepriimatinibelenmenejvýznamnúdráhu eliminácie(pozričasti4.2a4.4).

Hocivýsledkyfarmakokinetickejanalýzyukázali,žemedzijedincamijeznačnávariabilita,priemerná expozíciaimatinibusanezvýšilaupacientovsrôznymstupňomporuchyfunkciepečenev porovnaní spacientmisnormálnoufunkcioupečene(pozričasti4.2,4.4a4.8).

5.3 Predklinickéúdajeobezpečnosti

Profilpredklinickejbezpečnostiimatinibusastanovilnapotkanoch,psoch,opiciachakrálikoch.

Štúdietoxicitypoopakovanompodávaníu potkanov,psovaopícukázalimaléažstredneveľké

^{hematologickézmeny,ktorésprevádzalizmenykostnejdreneupotkanovapsov.}

Pečeňbolacieľovýmorgánomupotkanovapsov.Mierneažstredneveľkézvýšenieaminotransferáz a malýpokleshladíncholesterolu,triacylglycerolov,celkovýchbielkovínaalbumínusapozorovali uobochdruhovzvierat.Vpečenipotkanovsanezistiližiadnehistopatologickézmeny.Prejavy závažnejtoxicitysapozorovalivpečenipsov,ktorídostávaliimatinibpočas2týždňov,a uktorých došlokzvýšeniupečeňovýchenzýmov,hepatocelulárnejnekróze,nekrózežlčovýchciesta hyperpláziižlčovýchciest.

Toxicitapreobličkysapozorovalauopíc,ktorédostávaliimatinibpočas2týždňova u ktorých vznikla ložiskovámineralizácia,rozšírenieobličkovýchtubulovatubulárnanefróza.Zvýšeniedusíka močovinyvkrvi(BUN)akreatinínusapozorovalouniekoľkýchzvierat.Hyperpláziaprechodného epiteluvobličkovejpapileavmočovommechúrebezzmienbiochemickýchukazovateľovvsére

amočisapozorovalaupotkanov,ktorédostávalidávky≥6mg/kgvštúdiitrvajúcej13týždňov. Prichronickompodávaníimatinibusapozorovalzvýšenývýskytoportúnnychinfekcií.

Vštúdiinaopiciachtrvajúcej39týždňovsanezistilaNOAEL(hladinabezpozorovaných nežiaducich účinkov)aniprinajnižšejdávke15mg/kg,čojepribližnejednatretinamaximálnejdávky800mg

u ľudí,prepočítanejnapovrchtela.Liečbamalazanásledokzhoršenienormálnepotlačenýchinfekcií malárieutýchtozvierat.

Imatinibsanepovažovalzagenotoxickýpriskúšaníinvitronabakteriálnychbunkách(Amesovtest), invitronacicavčíchbunkách(myšacílymfóm)ainvivonapotkaníchmikronukleoch.Pozitívne genotoxickéúčinkyimatinibusapozorovaliprijednomskúšaníinvitronacicavčíchbunkách (ováriumčínskehoškrečka),priktoromsazistilaklastogenita(chromozómováaberácia)

pometabolickejaktivácii.Dvamedziproduktyzvýrobnéhoprocesu,ktorésúprítomnéajvlieku,majú mutagénneúčinkyvAmesovomteste.Jedenztýchtomedziproduktovbolpozitívnyajvteste

namyšacomlymfóme.

Vštúdiifertilitysapopodávanípotkanímsamcompočas70dnípredpárenímznížilahmotnosť semenníkovanadsemenníkovapodielpohyblivýchspermiípridávke60mg/kg,čosapribližnerovná maximálnejklinickejdávke800mg/deň,prepočítanejnapovrchtela.Totosanepozorovalo

pridávkach≤20mg/kg.Malýažstredneveľkýpoklesspermatogenézysatiežpozorovalupsovpri perorálnychdávkach≥30mg/kg.Keďsapotkanímsamiciampodávalimatinibpočas14dnípred párenímapotomaždo6.dňagravidity,neovplyvnilotopárenie,anipočetgravidnýchsamíc.

Pridávke60mg/kgupotkaníchsamícdošlokvýznamnejpoimplantačnejstrateplodovakzníženiu počtuživýchplodov.Totosanepozorovalopridávkach≤20mg/kg.

Vštúdiipre-apostnatálnehovývojau potkanovsapriperorálnompodávanív skupines dávkou

45mg/kg/deňpozorovalčervenývaginálnyvýtokbuďna14.,alebona15.deňgravidity.Pritejto dávkesazvýšilpočetmŕtvonarodenýchmláďat,akoajúmrtímláďatvdňoch0 až4 popôrode.

UpotomkovF₁bolapritejtohladinedávoknižšiapriemernátelesnáhmotnosťodnarodenia

ažpoutrateniezvieratapočetmláďat,ktorésplnilikritériumoddeleniapredkožky,samierneznížil.

Plodnosťu F₁nebolaovplyvnená,alepridávke45mg/kg/deňsapozorovalzvýšenýpočetresorpcií a zníženýpočetživotaschopnýchplodov.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)umatiekaj generácieF₁bola15mg/kg/deň(štvrtinamaximálnejdávkyuľudí,ktoráje800mg).

Imatinibbolteratogénnyupotkanov,keďsapodávalpočasorganogenézyvdávkach≥100mg/kg,čo sapribližnerovnámaximálnejklinickejdávke800mg/deň,prepočítanejnapovrchtela.Teratogénne účinkyzahŕňaliexencefáliualeboencefalokéluaneprítomnosťalebozmenšeniefrontálnycha neprítomnosťparietálnychkostí.Tietoúčinkysanezistilipridávkach≤30mg/kg.

Vštúdiikarcinogenitynapotkanoch,trvajúcej2roky,malopodávanieimatinibuvdávkach

15,30a 60mg/kg/deňzanásledokštatistickyvýznamnéskrátenieživotausamcovpri60mg/kg/deň a usamícpri≥30mg/kg/deň.Histopatologickévyšetreniepotomstvaukázalokardiomyopatiu(obe pohlavia),chronickúprogresívnunefropatiu(samice)apapilómpredkožkovejžľazyakohlavné príčinysmrtialebodôvodynautratenie.Cieľovýmiorgánmipreneoplastickézmenyboliobličky, močovýmechúr,uretra,predkožkováaklitorisovážľaza,tenkéčrevo,prištítnetelieska,nadobličky

abezžľazováčasťžalúdka.

Papilómy/karcinómypredkožkovej/klitorisovejžľazysapozorovalipridávkach30mg/kg/deň

avyšších,čopredstavujepribližne0,5-alebo0,3-násobokdennejexpozícieuľudí(založenejnaAUC)

_{pri400mg/deňalebo800mg/deň,a0,4-násobokdennejexpozícieudetí(založenejnaAUC)pri}

340mg/_m2/deň.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)bola15mg/kg/deň.Adenóm/karcinóm obličiek,papilómmočovéhomechúraauretry,adenokarcinómytenkéhočreva,adenómyprištítnych teliesok,benígneamalígnenádorydrenenadobličiekapapilómy/karcinómybezžľazovejčastižalúdka sazaznamenalipri60mg/kg/deň,čopredstavujepribližne1,7-alebo1-násobokdennejexpozícieuľudí (založenejnaAUC)pri400mg/deňalebo800mg/deňa1,2-násobokdennejexpozícieudetí(založenejnaAUC)pri340mg/_m2/deň.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)bola

30mg/kg/deň.

Mechanizmusavýznamnosťtýchtonálezovvštúdiikarcinogenitynapotkanochniesúešteuľudí objasnené.

Non-neoplastickélézie,ktorésanezistilivpredchádzajúcichpredklinickýchštúdiách,boli

vkardiovaskulárnomsystéme,pankrease,endokrinnýchorgánochazuboch.Najdôležitejšiezmeny zahŕňalihypertrofiuadilatáciusrdca,ktoréviedliuniektorýchzvieratkpríznakominsuficiencie srdca.

6. FARMACEUTICKÉINFORMÁCIE

6.1 Zoznampomocnýchlátok

Jadro tablety

Silika, koloidná bezvodná

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón (Kollidon CL)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný

Púder

Obal tablety

Opadry Brown pozostáva z:

Hydroxypropylcelulóza

Červený oxid železitý (E172)

Macrogol (Polyetylénglykol 4000)

Žltý oxid železitý (E172)

Púder

Oxid titaničitý (E171)

Jadro tablety

Silika, koloidná bezvodná

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón (Kollidon CL)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný

Púder

Obal tablety

Opadry Brown pozostáva z:

Hydroxypropylcelulóza

Červený oxid železitý (E172)

Macrogol (Polyetylénglykol 4000)

Žltý oxid železitý (E172)

Púder

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Časpoužiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálneupozornenianauchovávanie

Neuchovávajte pri teplote nad 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou

6.5 Druhobaluaobsahbalenia

BlistrezPVC/PE/PVdC/Al

Veľkosť balenia:

20, 60, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálneopatrenianalikvidáciu

Žiadnezvláštnepožiadavky.

7. DRŽITEĽROZHODNUTIAOREGISTRÁCII

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉČÍSLA

44/0030/14-S

44/0031/14-S

9. DÁTUMPRVEJREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUMREVÍZIETEXTU