+ ipil.sk

Imavec 400 mg filmom obalené tablety



Príbalový leták

Schválený text k rozhodnutiu o registrácii ev. č.: 2011/07984-REG, 2011/07982-REG

Písomná informácia pre používateľa


Imavec 100 mg filmom obalené tablety

Imavec 400 mg filmom obalené tablety

imatinib


Pozornesiprečítajtecelúpísomnúinformáciupredtým,akozačneteužívaťtentoliek,pretože obsahujeprevásdôležitéinformácie.

  • Túto písom informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

  • Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

  • Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

  • Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.


Vtejtopísomnejinformáciiprepoužívateľasadozviete:

  1. Čo je Imavec a na čo sa používa

  2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imavec

  3. Ako užívať Imavec

  4. Možné vedľajšie účinky

  5. Ako uchovávať Imavec

  6. Obsah balenia a ďalšie informácie


  1. Čo je Imavec a na čo sa používa


Imavecjeliek,ktorýobsahujeliečivonazývanéimatinib.Tentoliekúčinkujetak,žebráni množeniuabnormálnychbuniekpriochorenínazývanomchronickámyelocytováleukémia(CML).Leukémiajerakovinabielychkrviniek.Tietobielekrvinkyobvyklepomáhajútelubojovaťproti infekciám.Chronickámyelocytováleukémiajedruhomleukémie,priktorejniektoréabnormálnebiele krvinky(nazývanémyeloidnébunky)sazačnúnekontrolovanemnožiť.


UdospelýchpacientovsaImavecpoužívanaliečbuneskoréhoštádiachronickejmyelocytovej leukémienazývanéhoblastickákríza“.Udetíadospievajúcichsavšakmôžepoužívaťnaliečbu všetkýchštádiítohtoochorenia.


VďalšíchčastiachtejtopísomnejinformácieprepoužívateľabudemepoužívaťskratkuCML,keďsa budehovoriťo tomtoochorení.


Aksachcetedozvedieť,akoImavecúčinkujealeboprečovámpredpísalitentoliek,obráťtesa nasvojholekára.


  1. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Imavec


Imavecvámpredpíšelenlekár,ktorýmáskúsenostisliekmipoužívanýminaliečburakoviny krvi.


Dôslednedodržujtevšetkypokynysvojholekára,ajkeďsabudúlíšiťodvšeobecnýchúdajovvtejto písomnejinformáciiprepoužívateľa.


NeužívajteImavec

  • ak ste alergický na imatinib alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).


Aksavástotýka,povedzteotomsvojmulekárovianeužiteImavec.


Aksimyslíte,žeby stemohlibyťalergický,aleniestesiistý,poraďtesaslekárom.


Upozorneniaaopatrenia

Obráťtesanasvojholekárapredtým,akozačneteužívaťImavec:

  • ak máte alebo ste niekedy mali ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom.

  • ak užívate liek levotyroxín, pretože vám odstránili štítnu žľazu.


Aksavásniečozuvedenéhotýka,povedzteotomsvojmulekárovipredtým,akoužijete

Imavec.


Ihneďpovedztesvojmulekárovi,aksavámpočasliečbyImavecom veľmirýchlozvýši telesnáhmotnosť.Imavecmôžespôsobiť,žetelozadržiavavodu(závažnézadržiavanie tekutiny).


Počasužívania Imavecu si lekárbudepravidelneoverovať,čiliekúčinkuje.Pravidelnevám budúkontrolovajkrvatelesnúhmotnosť.


Detiadospievajúci

Imavec je určený na liečbu detí a dospievajúcich s CML.NiežiadneskúsenostispoužitímudetísCMLmladších ako2-ročných.


NiektorédetiadospievajúciužívajúciImavecmôžusťpomalšie,akojenormálne.Lekárbude kontrolovaťichrastpočaspravidelnýchnávštev.


InéliekyaImavec

Akužívate,alebostevposlednomčaseužívali,resp.budeteužívaťďalšielieky,vrátaneliekov, ktorýchvýdajniejeviazanýnalekárskypredpis(napr.paracetamol)aliekovzliečivýchrastlín (napr.ľubovníkbodkovaný),povedztetosvojmulekárovialebolekárnikovi.Určité lieky môžu ovplyvniť účinok Imavecu, keď sa užívajú súčasne. Môžu zvýšiť alebo znížiť účinok Imavecu, čo má za následok buď zvýšenie vedľajších účinkov, alebo zníženie účinnosti Imavecu. Imavec môžerovnakoovplyvniťniektoréinélieky.


Tehotenstvo,dojčenieaplodnosť

  • Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.

  • Imavec sa neodporúča užívať počas tehotenstva, ak to nie jednoznačne potrebné, pretože to môže poškodiť vaše dieťa. Lekár sa s vami porozpráva o možných rizikách užívania Imavecu v tehotenstve.

  • Ženy, ktoré môžu otehotnieť, majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu.

  • Počas liečby Imavecom nedojčite.

  • Pacientom, ktorých znepokojuje ich plodnosť počas užívania Imavecu, sa odporúča, aby sa poradili so svojím lekárom.


Vedenievozidielaobsluhastrojov

Počasužívaniatohtoliekumôžetepocítiťzávratyaleboospalosťalebomaťneostrévidenie.Aksato stane,neveďtevozidláanepoužívajtežiadnenástrojealeboneobsluhujtestroje,kýmsanebudeteopäť cítiťdobre.


  1. Ako užívať Imavec


VášlekárvámpredpísalImavec,pretožetrpítezávažnýmochorením.Imavecvámmôže pomôbojovprotitomutoochoreniu.


Vždyvšakužívajtetentoliekpresnetak,akovámpovedalvášlekár,lekárnikalebozdravotnásestra. Jedôležité,abystetorobilitakdlho,akovámlekár,lekárnikalebozdravotnásestrapovie.Aksinie steniečímistý,overtesitousvojholekára,lekárnikaalebozdravotnejsestry.

NeprestaňteužívaťImavec,kýmvámtoneodporučívášlekár.Aktentolieknemôžeteužívať tak,akovámtopredpísallekár,alebomátepocit,žehonepotrebujete,ihneďsaspojtesosvojím lekárom.


Koľko Imavecu užiť


Použitieudospelých

Lekárvámpresnepovie,koľkotabliet Imavecumáteiť.


Zvyčajnázačiatočnádávkaje600mgaužívasaako6tablietrazdenne.

Zvyčajná začiatočná dávka je 600 mg a užíva sa ako jedna tableta po 400 mg spolu s 2 tabletami po 100 mg razdenne.


Vášlekárvámmôžepredpísaťvyššiualebonižšiudávkuvzávislostiodvašejodpovedenaliečbu. Akjevašadennádávka800mg(8tabliet),užívajte4tabletyránoa4tabletyvečer.

Váš lekár vám môže predpísať vyššiu alebo nižšiu dávku v závislosti od vašej odpovede na liečbu. Ak je vaša denná dávka 800 mg (2 tablety), užívajte jednu tabletu ráno a druhú tabletu večer.


Použitieudetíadospievajúcich

Lekár vám povie, koľko tabliet Imavecu máte podať vášmu dieťaťu. Množstvo podávaného Imavecu závisí od ochorenia vášhodieťaťa,jehotelesnejhmotnostiavýšky.Celkovádenná dávkaudetía dospievajúcich nesmieprekročiť800mg.Liekmožnopodávaťvášmudieťaťudennebuďvjednejdávke, alebodennúdávkumožnorozdeliťnadvepodania(polovicaránoapolovicavečer).


KedyaakoužívaťImavec

  • Imavec užívajte pri jedle. Pomôže vás to ochrániť pred žalúdočnými ťažkosťami počas užívania Imavecu.

  • Tablety prehĺtajte celé a zapíjajte ich veľkým pohárom vody.


Aktabletynemôžeteprehĺtať,môžeteichrozpustiťv poháriobyčajnejvodyalebojablkovejšťavy:

  • Použite približne 50 ml na každú 100 mg tabletu.

  • Použite približne 200 ml na každú 400 mg tabletu.

  • Miešajte tekutinu lyžičkou až do úplného rozpustenia tabliet.

  • Keď sa tableta rozpustí, ihneď vypite všetko, čo je v pohári. Stopy rozpustených tabliet môžu ostať v pohári.


Tabletasamôžerozdeliťnarovnakédávky.


AkodlhoužívaťImavec

Pokračujtevužívaní Imavecu každýdeňtakdlho,akovámtopovievášlekár.


Akužijeteviac Imavecu, akomáte

Aksteomylomužiliprílišveľatabliet,okaiteotompovedztelekárovi.Možnobudetepotrebovať

lekárskeošetrenie.Vezmitesisoseboubalenielieku.


AkzabudneteužImavec

  • Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Ak je ale už takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.

  • Potom pokračujte vo svojom normálnom rozvrhu užívania.

  • Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


Akmáteakékoľvekďalšieotázkytýkajúcesapoužitiatohtolieku,opýtajtesasvojholekára,lekárnika alebozdravotnejsestry.


  1. Mož vedľajšie účinky


Takakovšetkylieky,ajtentoliekmôžespôsobovaťvedľajšieúčinky,hocisaneprejaviaukaždého. Zvyčajnebývajúslabéstrednesilné.Vedľajšieúčinkysamôžuvyskytovaťsurčitoučastosťou,ktorájeurčenánasledovne:

  • Veľmi časté: môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb.

  • Časté: môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb.

  • Menej časté: môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb.

  • Zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb.

  • Veľmi zriedkavé: môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb.

  • Neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.


Niektorévedľajšieúčinkyžubyťzávažné.Aksauvásvyskytneniektorýznasledujúcich účinkov,okaiteotompovedztesvojmulekárovi:


Veľmičastéalebočastévedľajšieúčinky:

  • Náhle zvýšenie telesnej hmotnosti. Imavec môže spôsobiť, že vaše telo zadržiava vodu

(závažné zadržiavanie tekutiny).

  • Prejavy infekcie, ako je horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach.

Imavec môže znížiť počet bielych krviniek, takže infekcie môžete dostávať ľahšie.

  • Neočakávané krvácanie alebo vznik krvných podliatin (bez toho, aby ste sa zranili).


Menejčastéalebozriedkavévedľajšieúčinky:

  • Bolesť na hrudi, nepravidelný srdcový rytmus (prejavy problémov so srdcom).

  • Kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo bolestivé dýchanie (prejavy problémov s pľúcami).

  • Pocit točenia hlavy, závraty alebo mdloby (prejavy nízkeho tlaku krvi).

  • Nutkanie na vracanie (nauzea) so stratou chuti do jedenia, svetlý moč, zožltnutie kože alebo očí (prejavy problémov s pečeňou).

  • Vyrážky, sčervenenie kože s pľuzgiermi na perách, očiach, koži alebo v ústach, šúpanie kože, horúčka, vypuklé červené alebo purpurové miesta na koži, svrbenie, pocit pálenia, pľuzgierovité vyrážky (prejavy problémov s kožou).

  • Silná bolesť brucha, krv pri vracaní, v stolici alebo v moči, čierna stolica (prejavy problémov s tráviacou sústavou).

  • Závažné zníženie tvorby moču, pocit smädu (prejavy problémov s obličkami).

  • Nutkanie na vracanie (nauzea) s hnačkou a vracaním, bolesť brucha alebo horúčka (prejavy problémov s črevami).

  • Silná bolesť hlavy, slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení, náhla strata vedomia (prejavy problémov s nervovou sústavou).

  • Bledosť kože, pocit únavy a dýchavičnosť a tmavý moč (prejavy nízkeho počtu červených krviniek).

  • Bolesť očí alebo zhoršenie zraku.

  • Bolesť bedrových kĺbov alebo ťažkosti pri chodení.

  • Necitlivé alebo studené prsty na nohách a rukách (prejavy Raynaudovho syndrómu).

  • Náhly opuch a sčervenenie kože (prejavy infekcie kože nazývanej celulitída).

  • Nedoslýchavosť.

  • Svalová slabosť a svalové kŕče s poruchou srdcového rytmu (prejavy zmien množstva draslíka v krvi).

  • Podliatiny.

  • Bolesť žalúdka s nutkaním na vracanie (nauzea).

  • Svalové kŕče s horúčkou, červenohnedý moč, svalová bolesť alebo slabosť (prejav problémov so svalmi).

  • Bolesť v panve, niekedy s nutkaním na vracanie a vracaním, s neočakávaným krvácaním z pošvy, závraty alebo mdloby následkom nízkeho krvného tlaku (prejavy problémov

s vaječníkmi alebo maternicou).

  • Nutkanie na vracanie, dýchavičnosť, nepravidelný tep srdca, zakalený moč, únava a/alebo nepríjemné pocity v kĺboch spojené s abnormálnymi výsledkami laboratórnych testov (napr. vysoká hladina draslíka, kyseliny močovej a fosforu a nízka hladina vápnika v krvi).


Aksauvásvyskytneniektorýztýchtoúčinkov,ihneďotompovedztesvojmulekárovi.


Kďalšímvedľajšímúčinkomžupatriť:


Veľmičastévedľajšieúčinky:

  • Bolesť hlavy alebo pocit únavy.

  • Nutkanie na vracanie (nauzea), vracanie, hnačka alebo tráviace ťažkosti.

  • Kožné vyrážky.

  • Svalové kŕče alebo bolesť kĺbov, svalov alebo kostí.

  • Opuchy, napr. okolo členkov, alebo opuchnuté oči.

  • Zvýšenie telesnej hmotnosti.


Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.


Častévedľajšieúčinky:

  • Strata chuti do jedenia, zníženie telesnej hmotnosti alebo porucha vnímania chuti.

  • Závraty alebo pocit slabosti.

  • Nespavosť (insomnia).

  • Výtok z oka so svrbením, sčervenením a opuchom (zápal očných spojoviek), slzenie alebo neostré videnie.

  • Krvácanie z nosa.

  • Bolesť alebo nadúvanie brucha, plynatosť, pálenie záhy alebo zápcha.

  • Svrbenie.

  • Neobvyklé vypadávanie alebo rednutie vlasov.

  • Znížená citlivosť na rukách alebo nohách.

  • Vredy v ústach.

  • Bolesť a opuch kĺbov.

  • Suchosť v ústach, suchosť kože alebo suchosť očí.

  • Znížená alebo zvýšená citlivosť kože.

  • Návaly tepla, zimnica alebo nočné potenie.

Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.

Neznáme:

  • Sčervenenie a/alebo opuch dlaní a chodidiel, ktoré môže sprevádzať mravčenie a pálčivá bolesť.

  • Spomalenie rastu u detí a dospievajúcich.


Akvámniektorýztýchtoúčinkovspôsobujezávažnéťažkosti,povedzteotomsvojmulekárovi.


Hlásenie vedľajších účinkov

Aksauvásvyskytneakýkoľvekvedľajšíúčinok,obráťtesanasvojholekára,lekárnikaalebozdravotnúsestru.Tosatýkaajakýchkoľvekvedľajšíchúčinkov,ktorénieuvedenévtejto písomnejinformáciiprepoužívateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.


  1. Ako uchovávať Imavec


Tentoliekuchovávajtemimodohľaduadosahudetí.


Nepoužívajtetentoliekpodátumeexspirácie,ktorýjeuvedenýnaškatuľkeablistripoEXP.Dátum exspiráciesavzťahujenaposlednýdeňvdanommesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.


Nepoužitebalenie,ktoréjepoškodenéalebonesiestopynedovolenéhozaobchádzania.


Nelikvidujteliekyodpadovouvodoualebodomovýmodpadom.Nepoužitýliekvráťtedolekárne. Tietoopatreniapomôžuchrániťživotnéprostredie.


  1. Obsah balenia a ďalšie informácie


ČoImavecobsahuje

Liečivojeimatinib(akomesilát).

Každáfilmomobalenátableta Imavecu obsahuje100mgimatinibu(akomesilátu).

Každá filmom obalená tableta Imavecu obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).


Ďalšiezložkysilika, koloidná bezvodná, mikrokryštalická celuóza, krospovidón, bezvodýhydrogenfosforečnanvápenatý,mastenec.


ObalovúvrstvutabletytvoríobalovásústavaOpadryBrown(ktoráobsahuje Hydroxypropylcelulóza,červenýoxidželezitý(E172), makrogol (Polyetylénglykol 4000),žltýoxidželezitý(E172),mastenec, oxidtitaničitý(E171).


AkovyzeráImavecaobsahbalenia

Imavec 100 mg filmom obalené tablety sú hnedooranžovej farby, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety majú vytlačené číslo "100" na jednej strane a čiaru na zlomenie na druhej strane, so symbolom "N" na jednej strane od čiary na zlomenie a "I" na druhej strane od čiary na zlomenie. Tablety je možné zlomiť na dve identické polovice.

Imavec 400 mg filmom obalené tablety sú hnedooranžovej farby, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety majú vytlačené číslo "400" na jednej strane a symbolom "NI" na druhej strane.

Imavec filmom obalené tablety sú dodávané v obaloch z PVC/PE/PVDC/alu.


Veľkosť balenia:

20, 60, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.


Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


Držiteľrozhodnutiaoregistrácii

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko


Výrobcovia

Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko


S.C. POLIPHARMA INDUSTRIES S.R.L.

Alba Iulia Street, No. 156,

550052 Sibiu

Romunsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:


Bulharsko Imavec 100 mg филмирани таблетки

Poľsko Imavec 100 mg tabletki powlekane

Estónsko Imavec 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lotyšsko Imavec 100 mg plėvele dengtos tabletės

Litva Imavec 100 mg apvalkotās tabletes

Rumunsko Imavec 100 mg comprimate filmate

Slovenská republika Imavec 100 mg filmom obalené tablety

Slovinsko Imavec100 mg filmsko obložene tablete

Nemecko Imavec 100 mg Filmtabletten

Bulharsko Imavec 400 mg филмирани таблетки

Poľsko Imavec 400 mg tabletki powlekane

Estónsko Imavec 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Lotyšsko Imavec 400 mg plėvele dengtos tabletės

Litva Imavec 400 mg apvalkotās tabletes

Rumunsko Imavec 400 mgcomprimate filmate

Slovenská republika Imavec 400 mg filmom obalené tablety

Slovinsko Imavec400 mg filmsko obložene tablete

Nemecko Imavec 400 mg Filmtabletten


Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 01/2014.

0



Imavec 400 mg filmom obalené tablety

Súhrn údajov o lieku


Schválený text k rozhodnutiu o registrácii ev. č.: 2011/07984-REG, 2011/07982-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOVLIEKU


Imavec 100mgfilmomobalenétablety

Imavec 400mgfilmomobalenétablety


2. KVALITATÍVNEAKVANTITATÍVNEZLOŽENIE


Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg imatinibu (ako mesilátu).

Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg imatinibu (ako mesilátu).


Úplnýzoznampomocnýchlátok,pozričasť6.1.


3. LIEKOVÁFORMA


Filmomobalenátableta.


100 mg:

Hnedooranžové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s veľkosťou približne 9 mm a s označením "100" na jednej strane a deliacou ryhou na druhej strane, so symbolom "N" na jednej strane od čiary na zlomenie a "I" na druhej strane od čiary na zlomenie.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.


400 mg:

Hnedooranžové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s veľkosťou približne 19*7 mm s označením "400" na jednej strane a "NI" na druhej strane.


4. KLINICKÉÚDAJE


4.1 Terapeutickéindikácie


Imavecjeindikovanýnaliečbu:

  • pediatrických pacientov s novodiagnostikovanou chronickou myelocytovou leukémiou (CML) s pozitívnym (Ph+) chromozómom Philadelphia (bcr-abl), u ktorých sa transplantácia kostnej drene nepovažuje za liečbu 1. línie.

  • pediatrických pacientov s Ph+ CML v chronickej fáze po zlyhaní liečby interferónom alfa alebo v akcelerovanej fáze alebo v blastickej kríze.

  • dospelých pacientov s Ph+ CML v blastickej kríze.


ÚčinokImavecunavýsledoktransplantáciekostnejdrenesanestanovil.


Udospelýchapediatrickýchpacientovsaúčinnoimatinibuzakladánastupnicelkovej hematologickejacytogenetickejodpovedeaprežívaníbezprogresiepriCML.


4.2 Dávkovaniea spôsobpodávania


Liečbumápodľa potreby začaťlekár,ktorýmáskúsenostisliečboupacientovshematologickýmimalignitami a malígnymi sarkómami.


Predávky400mgavyššie(pozriodporúčanienadávkovanieuvedenénižšie)jedostupná400mg

filmomobalenátableta.

Pre dávky iné, ako 400 mg a 800 mg (odporúčané dávkovania nájdete nižšie), je k dispozícii 100 mg rozdeliteľná tableta.


Predpísanádávkasapodávaperorálnesjedlomaveľkýmpoháromvody,abysaminimalizovaloriziko podráždeniagastrointestinálnehotraktu.Dávky400mgalebo600mgsamajúpodávaťrazdenne,zatiaľ čodennádávka800mgsamápodávaťako400mgdvakrátdenne,ránoavečer.


Upacientov,ktorínieschopníprehĺtaťfilmomobalenétablety,možnotabletyrozpustiťv pohári minerálnejvodyalebojablkovejšťavy.Požadovanýpočettablietsapridádoprimeranéhoobjemu nápoja(približne50mlpri100mgtabletea200mlpri400mgtablete)apremiešalyžičkou.Suspenziasamápodaťihneďpoúplnomrozpadetablety/tabliet.


DávkovaniepriCMLudospelýchpacientov

U dospelých pacientovvblastickejkrízejeodporúčanádávkaImavecu 600mg/deň.Blastickúkrízu definujúblastyvkrvialebokostnejdreni30%aleboextramedulárnepostihnutieinéako hepatosplenomegália.


Trvanieliečby:Vklinickýchskúšaniachsavliečbeimatinibompokračovalodoprogresieochorenia.Účinokukončenialiečbypodosiahnutíkompletnejcytogenetickejodpovedesanesledoval.


Ozvýšenídávkyzo600mgnamaximum800mg(podávanýchako400mgdvakrátdenne)

upacientovvblastickejkrízemožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakcienalieka niejeprítomnázávažnáneutropéniaalebotrombocytopénianesúvisiacasleukémiou,zanasledujúcich okolností:progresiaochorenia(kedykoľvek);nedosiahnutieuspokojivejhematologickejodpovede

ponajmenej3mesiacochliečby;nedosiahnutiecytogenetickejodpovedepo12mesiacochliečby; alebovymiznutiepredtýmdosiahnutejhematologickeja/alebocytogenetickejodpovede.Pozvýšení dávkysamusiapacientidôslednesledovaťpremožnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakcií

privyššíchdávkovaniach.


DávkovaniepriCMLu pediatrických pacientov

Dávkovanieudetísamástanoviťpodľaplochypovrchutela(mg/m2).Odporúčasadennádávka

340mg/m2udetívchronickejfázeCMLavpokročilýchfázachCML(nemásaprekročiťcelková dávka800mg).Liekmožnopodávaťbuďrazdenne,alebodennúdávkumožnorozdeliťnadve podania-jednoránoajednovečer.Odporúčanianadávkovaniesavsúčasnostizakladajúnamalom počtepediatrickýchpacientov(pozričasti5.1a5.2).


Nieskúsenostisliečboudetímladšíchako2-ročných.


Ozvýšenídávkyz340mg/m2dennena570mg/m2denne(nemásaprekročiťcelkovádávka800mg)

udetímožnouvažovať,pokiaľnevzniknúzávažnénežiaducereakcienaliekaniejeprítomnázávažná neutropéniaalebotrombocytopénianesúvisiacasleukémiou,zanasledujúcichokolností:progresia ochorenia(kedykoľvek);nedosiahnutieuspokojivejhematologickejodpovedeponajmenej

3mesiacochliečby;nedosiahnutiecytogenetickejodpovedepo12mesiacochliečby;alebovymiznutie predtýmdosiahnutejhematologickeja/alebocytogenetickejodpovede.Pozvýšenídávkysamusia pacientidôslednesledovaťpremožnosťzvýšenéhovýskytunežiaducichreakciíprivyšších dávkovaniach.


Úpravadávkovaniaprenežiaducereakcie

Nehematologickénežiaducereakcie

Aksapriužívaníimatinibuvyviniezávažnánehematologickánežiaducareakcia,liečbasamusí vysadiťdovymiznutiaudalosti.Potommožnovliečbeprimeranýmspôsobompokračovať,

vzávislostiodpočiatočnejzávažnostiudalosti.


Aksazvýšibilirubínna>3-násobokstanovenejhornejhranicenormálnehorozmedzia(IULN)alebo pečeňovéaminotransferázyna>5-násobokIULN,imatinibsamávysadiť,kýmsahladinybilirubínu nevrátiana<1,5-násobokIULNahladinyaminotransferázna<2,5-násobokIULN.Vliečbe imatinibompotommožnopokračovprizníženejdennejdávke.Udospelýchsamádávkaznížiťzo 600na400mg,aleboz 800mgna600mg,a udetíz 340na260mg/m2/deň.


Hematologickénežiaducereakcie

Prizávažnejneutropéniialebotrombocytopéniisaodporúčazníženiedávkyaleboprerušenieliečby, akosauvádzavnasledujúcejtabuľke.


Úpravadávkypreneutropéniuatrombocytopéniu:


Chronická fáza CML u detí

(pri dávke 340 mg/ m2)


ANC < 1,0 x 109/l a/alebo

počet trombocytov < 50 x 109/l


1. Prerušiť podávanie imatinibu, kým

ANC 1,5 x 109/l a počet trombocytov 75 x 109/l.

2. Pokračov v liečbe

imatinibom predošlou dávkou (t.j. pred závažnou nežiaducou reakciou).

3. Pri opakovanom poklese ANC < 1,0 x109/l a/alebo počtu

trombocytov < 50 x 109/l, zopakovať krok 1 a pokračov v liečbe imatinibom zníženou dávkou 260 mg/ m2.

Blastická kríza (začiatočná dávka 600 mg)

aANC < 0,5 x 109/l a/alebo

počet trombocytov < 10 x 109/l

1. Overiť, či cytopénia súvisí

s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).

2. Ak cytopénia nesúvisí

s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 400 mg.

3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týžov, znížiť dávku ďalej na 300 mg.

4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týžov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým

ANC 1 x109/l a počet trombocytov 20 x 109/l, potom pokračov v liečbe dávkou 300 mg.

Akcelerovaná fáza CML a blastická kríza u detí (začiatočná dávka 340 mg/ m2)

aANC < 0,5 x 109/l a/alebo

počet trombocytov < 10 x 109/l

1. Overiť, či cytopénia súvisí

s leukémiou (punkcia alebo biopsia kostnej drene).

2. Ak cytopénia nesúvisí

s leukémiou, znížiť dávku imatinibu na 260 mg/m2.

3. Ak cytopénia pretrváva počas 2 týžov, znížiť dávku ďalej na 200 mg/m2.

4. Ak cytopénia pretrváva počas 4 týžov a ešte stále nesúvisí s leukémiou, vysadiť imatinib, kým

ANC 1 x 109/l a počet trombocytov 20 x 109/l, potom pokračov v liečbe dávkou 200 mg/m2.

ANC = absolútny počet neutrofilov

avýskyt po najmenej jednom mesiaci liečby


Osobitnéskupinypacientov

Použitie v pediatrickej populácii:NiežiadneskúsenostispoužitímudetísCMLmladšíchako

2-ročných(pozričasť5.1).


Insuficienciapečene:Imatinibsametabolizujehlavnevpečeni.Pacientomsľahkou,stredneťažkou aleboťažkouporuchoufunkciepečenesamápodávaťnajnižšiaodporúčanádávka400mgdenne. Dávkumožnoznížiť,akniejetolerovaná(pozričasti4.4,4.8a5.2).


Hodnotenieporuchyfunkciepečene:


Porucha funkcie pečene

Testy funkcie pečene

Ľahká

Celkový bilirubín: = 1,5 ULN

AST: >ULN (hodnota môže byť normálna alebo

< ULN, ak celkový bilirubín je > ULN)

Stredne ťažká

Celkový bilirubín: > 1,5 - 3,0 ULN AST: akákoľvek hodnota

Ťažká

Celkový bilirubín: > 3 - 10 ULN AST: akákoľvek hodnota

ULN=hornáhranicanormálnehorozmedziazdravotníckehozariadenia

AST=aspartátaminotransferáza


Insuficienciaobličiek:Pacientomsporuchoufunkcieobličiekalebodialyzovanýmpacientomsamá akozačiatočnádávkapodávaťnajnižšiaodporúčanádávka400mgdenne.Utýchtopacientovsavšak odporúčaopatrnosť.Dávkumožnoznížiť,akniejetolerovaná.Akjedávkatolerovaná,možnoju zvýšiťprinedostatočnejúčinnosti(pozričasti4.4a5.2).


Staršípacienti:Farmakokinetikaimatinibusanesledovalaosobitneustaršíchpacientov.Vklinických skúšaniachsdospelýmipacientmi,zktorýchviacako20%bolo65-ročnýchastarších,sa nepozorovalivýznamnérozdielyvofarmakokinetikesúvisiacesvekom.Niejepotrebnéosobitné odporúčanienadávkovanieustaršíchpacientov.


4.3 Kontraindikácie


Precitlivenosťnaliečivoalebonaktorúkoľvekzpomocnýchlátokuvedenýchvčasti6.1.


4.4 Osobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní


Aksaimatinibpodávasúčasnesinýmiliekmi,možnéliekovéinterakcie.Opatrnosťjepotrebnápri užívaníimatinibusketokonazolomaleboinýmisilnýmiinhibítormiproteázy, azolovými antimykotikami, niektorými makrolidmi (pozri časť 4.5),substrátmiCYP3A4 súzkymterapeutickýmoknom(napr.cyklosporínomalebopimozidom)alebosubstrátmiCYP2C9 súzkymterapeutickýmoknom(napr. takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom, chinidínom) alebo warfarínomainýmikumarínovýmiderivátmi(pozričasť4.5).


Súčasnéužívanieimatinibualiekov,ktoréindukujúCYP3A4(napr.dexametazón,fenytoín, karbamazepín,rifampicín,fenobarbitalaleboHypericumperforatum-ľubovníkbodkovaný)môže významneznížiťexpozíciuimatinibu,atýmprípadnezvýšiťrizikozlyhanialiečby.Pretojepotrebné vyhnúťsasúčasnémupodávaniusilnýchinduktorovCYP3A4aimatinibu(pozričasť4.5).


Hypotyreóza

Klinicképrípadyhypotyreózysazaznamenaliupacientovpotyreoidektómii,ktorípočasliečby imatinibomdostávalisubstitúciulevotyroxínu(pozričasť4.5).Utakýchtopacientovsamajú dôslednemonitorovaťhladinytyreotropínu(TSH).


Hepatotoxicita

Imatinibsametabolizujehlavnevpečeniaiba13%savylučujeobličkami.Upacientovsporuchou funkciepečene(ľahkou,stredneťažkoualeboťažkou)samajúdôslednemonitorovaťperiférnykrvný obrazapečeňovéenzýmy(pozričasti4.2,4.8a5.2).Musísavziaťdoúvahy,žepacientisGISTmôžu mv pečenimetastázy,ktorémôžuspôsobiťzhoršeniefunkciepečene.


Priimatinibesapozorovaliprípadypoškodeniapečenevrátanezlyhaniapečeneanekrózypečene.Pri kombinovaníimatinibusrežimamivysokýchdávokchemoterapiesapozorovalozvýšeniezávažnýchreakciípečene.Funkciapečenesamástarostlivomonitorovaťv prípade,keďsaimatinibkombinujes režimamichemoterapie,oktorýchjetiežznáme,žesaspájajúsporuchoufunkciepečene(pozričasti 4.5a4.8).


Zadržiavanietekutiny

Závažnézadržiavanietekutiny(pleurálnyvýpotok,edém,pľúcnyedém,ascites,povrchovýedém)sa zaznamenaloupribližne2,5%pacientovsnovodiagnostikovanouCMLužívajúcichimatinib.Pretosa naliehavoodporúčapravidelnekontrolovaťhmotnopacientov.Neočakávanérýchlezvýšenie hmotnostisamádôslednevyšetriťaakjetopotrebné,másazačaťsprimeranoupodpornou starostlivosťoualiečebnýmiopatreniami.Vklinickýchskúšaniachbolzvýšenývýskyttýchtoudalostíu staršíchpacientovapacientovsochorenímsrdcavanamnéze.Pretosamápostupovaťopatrne upacientovsporuchoufunkciesrdca.


Pacientisochorenímsrdca

Pacientovsochorenímsrdca,rizikovýmifaktormiprezlyhaniesrdcaalebozlyhanímobličiek vanamnézejepotrebnéstarostlivosledovaťakaždéhopacientasprejavmi alebopríznakmipoukazujúciminazlyhaniesrdcaaleboobličiekjepotrebnévyšetriťaliečiť.


Upacientovshypereozinofilnýmsyndrómom(HES)apostihnutímsrdcasasozačatímliečby imatinibomspájaliojedineléprípadykardiogénnehošoku/poruchyfunkcieľavejkomory.Popodaní systémovýchsteroidov,opatreniachnapodporucirkulácieadočasnomvysadeníimatinibubolo ochoreniepodľahláseníreverzibilné.Pretožepriimatinibebolimenejčastohlásenénežiaduceúčinky nasrdce,másaupacientovsHES/CELpredzačatímliečbyzvážiťdôkladnévyhodnoteniepomerujej prínosuarizika.


Myelodysplastické/myeloproliferatívneochoreniaspreskupeniamigénuPDGFRby samohlispájaťs vysokýmihladinamieozinofilov.Predpodanímimatinibusamápretozvážiťvyhodnoteniestavu kardiológom,echokardiografickévyšetrenieastanoveniesérovéhotroponínuupacientovsHES/CEL a upacientovsMDS/MPDspojenýmisvysokýmihladinamieozinofilov.Akjeniektorýnález abnormálny,másanazačiatkuliečbyuvážiťsledovaniekardiológomaprofylakticképoužitie systémovýchsteroidov(1-2mg/kg)počasjednéhodvochtýžovsúčasnesimatinibom.


Gastrointestinálnekrvácanie

Vklinickomskúšaníupacientovsneresekovateľnýma/alebometastazujúcimGISTsazaznamenalo gastrointestinálnekrvácanieajkrvácanievovnútrinádoru(pozričasť4.8).Nazákladedostupných údajovsanezistilipredisponujúcefaktory(napr.veľkonádoru,lokalizácianádoru,poruchyzrážania krvi),ktoréby upacientovsGISTzvyšovalirizikoniektoréhozuvedenýchtypovkrvácania.Pretože zvýšenávaskularitaanáchylnosťnakrvácaniecharakteristickoučrtouasúčasťouklinického priebehuGIST,majúsauvšetkýchpacientovpoužívaťštandardnépostupymonitorovaniaaliečby krvácania.


Syndrómzrozpadunádoru

Vzhľadomnamožnývýskytsyndrómuzrozpadunádoru(TLS)sapredzačatímliečbyimatinibom odporúčaúpravaklinickyvýznamnejdehydratáciealiečbavysokýchhladínkyselinymočovej(pozri časť4.8).


Laboratórnevyšetrenia

Počasliečbyimatinibomsamusiapravidelnevykonávaťkontrolykompletnéhokrvnéhoobrazu. LiečbaimatinibomsaupacientovsCMLspájalasneutropénioualebotrombocytopéniou.Výskyt týchtocytopéniívšakpravdepodobnesúvisísfázouliečenéhoochoreniaaječastejšíupacientov

vakcelerovanejfázeCMLaleboblastickejkrízeakoupacientovvchronickejfázeCML.Liečbu imatinibommožnoprerušiťalebomožnoznížiťdávku,akosaodporúčavčasti4.2.


Upacientov,ktorídostávajúimatinib,samajúpravidelnevykonávaťtestyfunkciepečene

(aminotransferázy,bilirubín,alkalickáfosfatáza).


Upacientovsozhoršenoufunkciouobličieksaexpozíciaimatinibuvplazmezdábyťvyššiaako upacientovsnormálnoufunkciouobličiek,pravdepodobneakonásledokzvýšenejplazmatickej hladinyalfa-kysléhoglykoproteínu(AGP),bielkovinyviažucejimatinibutýchtopacientov. Pacientomsozhoršenoufunkciouobličieksamápodaťnajnižšiazačiatočnádávka.Priliečbe

pacientovsťažkýmpoškodenímfunkcieobličiekjepotrebnáopatrnosť.Dávkumožnoznížiť,aknieje tolerovaná(pozričasti4.2a5.2).


Pediatrická populácia

Zaznamenalisahláseniaoprípadochspomaleniarastuudetíaprepubertálnychdetí,ktorédostávali imatinib.Dlhodobéúčinkydlhotrvajúcejliečbyimatinibomnarastudetínieznáme.Pretosapočas liečbyimatinibomodporúčadôslednémonitorovanierastuudetí(pozričasť4.8).


4.5 Liekovéainéinterakcie


Liečivá,ktorémôžuzvýšiťplazmatickékoncentrácieimatinibu:

Látky,ktoréinhibujúaktivituizoenzýmuCYP3A4cytochrómuP450(napr. inhibítory proteáz ako indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolové antimykotiká vrátane ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu; niektoré makrolidy ako erytromycín, klaritromycín a telitromycín),môžuspomaliťmetabolizmusazvýšiťkoncentrácieimatinibu.Expozícia imatinibusavýznamnezvýšila(priemernáhodnotaCmaximatinibuvzrástlao26%aAUCo40%)u zdravýchosôb,keďsaimatinibpodalsúčasnesjednorazovoudávkouketokonazolu (inhibítor CYP3A4). Opatrnosť je potrebná pri podávaní imatinibu s inhibítormi triedy CYP3A4.


Liečivá,ktorémôžuzžplazmatickékoncentrácieimatinibu:

Látky,ktoréindukujúaktivituCYP3A4(napr.dexametazón,fenytoín,karbamazepín,rifampicín, fenobarbital,fosfenytoín,primidonaleboHypericumperforatum-ľubovníkbodkovaný),môžu významneznížiťexpozíciuimatinibu,atýmprípadnezvýšiťrizikozlyhanialiečby.Predchádzajúca liečbaopakovanýmpodávaním600mgrifampicínu,poktorejnasledovalajednorazovádávka400mg imatinibu,spôsobilapoklesCmaxonajmenej54%aAUC(0-∞)onajmenej74%oprotihodnotámpred liečbourifampicínom.Podobnévýsledkysapozorovaliupacientovsmalígnymi gliómami liečenýchimatinibompočasužívaniaantiepileptíkindukujúcichenzýmy(EIAED),napr. karbamazepínu, oxkarbazepínu a fenytoínu. Hodnota AUC imatinibu v plazme sa znížila o 73 % v porovnaníspacientmi,ktoríneužívaliEIAED.

Jepotrebnévyhnúťsasúčasnémupodávaniusilných induktorovCYP3A4aimatinibu.


Liečivá,ktorýchplazmatickékoncentráciemôžezmeniťimatinib

ImatinibzvyšujepriemernúhodnotuCmaxsimvastatínu(substrátCYP3A4)na2-násobokaAUC

na3,5-násobok,čopoukazujenainhibíciuCYP3A4imatinibom.Pretosaodporúčaopatrnosť

pripodávaníimatinibusosubstrátmiCYP3A4súzkymterapeutickýmoknom(napr. cyklosporínom, pimozidom, takrolimom, sirolimom, ergotamínom, diergotamínom, fentanylom, alfentanilom, terfenadínom, bortezomibom, docetaxelom a chinidínom).Imatinibmôžezvyšovaťplazmatickúkoncentráciuinýchliečivmetabolizovaných CYP3A4(napr.triazolobenzodiazepíny,blokátorykalciovýchkanálovdihydropyridínovéhotypu, niektoréinhibítoryHMG-CoA- reduktázy, t.j. statíny atď.).


PretožewarfarínsametabolizujeCYP2C9,majúpacienti,ktorípotrebujúantikoagulanciá,dostávať nízkomolekulovýaleboštandardnýheparín.


ImatinibinvitroinhibujeaktivituizoenzýmuCYP2D6cytochrómuP450v podobných koncentráciách,akéovplyujúaktivituCYP3A4.Imatinibvdávke400mgdvakrátdennemal inhibičnýúčinoknametabolizmusmetoprololusprostredkovanýCYP2D6,sozvýšenímCmaxaAUC metoprololupribližneo23%(90%CI[1,16-1,30]).Úpravadávkysanezdábyťpotrebná,keďsa imatinibpodávasúčasnesosubstrátmiCYP2D6,prisubstrátochCYP2D6súzkymterapeutickým oknom,akojemetoprolol,savšakodporúčaopatrnosť.Upacientovliečenýchmetoprololomsamá zvážiťklinickémonitorovanie.


ImatinibinvitroinhibujeO-glukuronidáciuparacetamolushodnotouKi58,5mikromólu/l.Táto inhibíciasanepozorovalainvivopopodaníimatinibu400mga1000mgparacetamolu.Vyššiedávky imatinibuaparacetamolusanesledovali.


Pretojepotrebnáopatrnosťprisúčasnompoužívanívysokýchdávokimatinibuaparacetamolu.


Upacientovpotyreoidektómii,ktorídostávajúlevotyroxín,saprisúčasnompodávaníimatinibumôže znížiťexpozícialevotyroxínuvplazme(pozričasť4.4).Pretosaodporúčaopatrnosť.Mechanizmus pozorovanejinterakcievšakvsúčasnostiniejeznámy.


KlinickéskúsenostisosúčasnýmpodávanímimatinibuachemoterapieupacientovsPh+ALL (pozričasť5.1),aleliekovéinterakciemedziimatinibomarežimamichemoterapienieuspokojivo opísané.Nežiaduceudalostipriimatinibe,napr.hepatotoxicita,myelosupresiaaleboiné,samôžu zhoršiťavyskytlisasprávyotom,žesúčasnépoužitiesL-asparaginázousamôžespájaťsozvýšenou hepatotoxicitou(pozričasť4.8).Pretopoužitieimatinibuvkombináciivyžadujemimoriadnu opatrnosť.


4.6 Fertilita,graviditaalaktácia


Gravidita

Niekdispozíciidostatočnéúdajeopoužitíimatinibuugravidnýchžien.Štúdienazvieratáchvšak preukázalireprodukčnútoxicitu(pozričasť5.3)aniejeznámepotenciálnerizikopreplod.Imatinibsa nemáužívaťpočasgravidity,pokiaľtoniejejednoznačnepotrebné.Aksapoužijepočasgravidity, pacientkasamuoboznámsprípadnýmrizikompreplod.Ženámvofertilnomvekusamusí odporučiť,abypoužívaliúčinnúantikoncepciupočasliečby.


Laktácia

Údajeodistribúciiimatinibudoľudskéhomliekaobmedzené.Štúdieudvochdojčiacichžien ukázali,žeimatinibajjehoaktívnymetabolitsamôžudistribuovaťdoľudskéhomlieka.Stanovená hodnotapomeruvmliekuaplazmeskúmanáujednejpacientkybola0,5preimatiniba0,9

premetabolit,čonaznačujeväčšiudistribúciumetabolitudomlieka.Aksazvážikombinovaná koncentráciaimatinibuametabolituamaximálnydennýpríjemmliekadojčatami,celkováočakávaná expozíciaby bolanízka(~10%terapeutickejdávky).Pretožeúčinkyexpozíciedojčaťanízkym dávkamimatinibunieznáme,ženyužívajúceimatinibnemajúdojčiť.


Fertilita

Vpredklinickýchštúdiáchnebolaovplyvnenáfertilitasamcovasamícpotkana(pozričasť5.3).Štúdie o pacientochužívajúcichimatinibajehoúčinkunafertilituagametogenézusanevykonali.Pacienti, ktorýchznepokojujeichfertilitapočasliečbyimatinibom,samajúporadiťsosvojímlekárom.


4.7 Ovplyvnenieschopnostiviesťvozidláa obsluhovaťstroje


Pacientisamajúupozorniťnamožnývýskytnežiaducichúčinkovpočasliečbyimatinibom,akosú závraty,neostrévideniealebosomnolencia.Pretosaodporúčaopatrnosťprivedenívozidielalebo obsluhestrojov.


4.8 Nežiaduceúčinky


Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu

Upacientovvpokročilýchštádiáchmalignítsamôževyskytovaťmnohokomplikovanýchstavov, ktorésťažujústanoveniekauzalitynežiaducichreakciíprerôznorodosťpríznakovsúvisiacich

sozákladnýmochorením,progresiuzákladnéhoochoreniaasúčasnépodávaniepočetnýchliekov.


VklinickýchskúšaniachpriCMLsapredčasnéukončenieliečbyprenežiaducereakciesúvisiace

sliekompozorovalou 2,4%novodiagnostikovanýchpacientov,4%pacientovvneskorejchronickej fázepozlyhaníliečbyinterferónom,4%pacientovvakcelerovanejfázepozlyhaníliečby interferónoma5%pacientovvblastickejkrízepozlyhaníliečbyinterferónom.PriGISTsaskúšaný liekvysadilprenežiaducereakciesúvisiacesliekomu4%pacientov.


Nežiaducereakcieboliokremdvochvýnimiekpodobnéprivšetkýchindikáciách.Myelosupresiasa pozorovalavoväčšomrozsahuupacientovsCMLakoupacientovsGIST,čojepravdepodobne dôsledkomzákladnéhoochorenia.Vklinickomskúšaníspacientmisneresekovateľnýma/alebo metastazujúcimGISTsavyskytlou7(5%)pacientovkrvácanie3./4.stupňapodľavšeobecných kritériítoxicity(CTC),atogastrointestinálnekrvácanie(3pacienti),krvácanievovnútrinádoru

(3pacienti),alebooboje(1pacient).Lokalizácianádorovvgastrointestinálnomsystémemohlabyť

príčinougastrointestinálnehokrvácania(pozričasť4.4).Gastrointestinálnekrvácaniealebokrvácanie

vovnútrinádorumôžebyťvážneaniekedysmrteľné.Najčastejšiezaznamenané(≥10%)nežiaduce reakciesúvisiacesliekomuobochochoreníbolislabánauzea,vracanie,hnačka,bolesťbrucha,únava, bolesťsvalov,svalovékŕčeaexantém.Povrchovéedémyboličastýmnálezomvovšetkýchklinických skúšaniachapopísalisaprevažneakoperiorbitálneedémyaleboedémydolnýchkončatín.Tieto edémyvšakbolilenzriedkazávažnéamožnoichzvládnuťdiuretikami,inýmipodpornými opatreniamialebozníženímdávkyimatinibu.


KeďsaimatinibkombinovalsvysokýmidávkamichemoterapieupacientovsPh+ALL,pozorovalisa prechodnétoxickéúčinkynapečeňvoformezvýšeniaaminotransferázahyperbilirubinémie.


Rôznenežiaducereakcie,akojepleurálnyvýpotok,ascites,pľúcnyedémarýchlezvýšeniehmotnosti s povrchovýmedémomalebobezneho,možnosúhrnneopísaťakozadržiavanietekutiny“.Tieto reakciesazvyčajnedajúzvládnuťdočasnýmvysadenímimatinibuapodávanímdiuretíkainými vhodnýmipodpornýmiopatreniami.Niektoréztýchtoreakciívšakmôžubyťzávažnéalebo ohrozujúce životaniekoľkopacientovvblastickejkrízezomrelopokomplikovanomklinickomobraze pleurálnehovýpotku,kongestívnehozlyhaniasrdcaazlyhaniaobličiek.Vpediatrickýchklinických skúšaniachsanezistiližiadneosobitnéúdajetýkajúcesabezpečnosti.


Súhrnnežiaducichreakciívtabuľke

Nežiaducereakcie,ktorésazaznamenaličastejšieakolenvojedinelýchprípadoch,sauvádzajúďalej podľatriedyorgánovýchsystémovafrekvencievýskytu.Kategóriefrekvenciídefinovanépomocou nasledujúcejkonvencie:veľmičasté(≥1/10),časté(≥1/100<1/10),menejčasté(≥1/1000<1/100),zriedkavé(≥1/10000< 1/1000),veľmizriedkavé(<1/10000),neznáme (zdostupnýchúdajov).


Vmcijednotlivýchskupínfrekvenciínežiaduceúčinkyusporiadanévporadífrekvencie, najčastejšieakoprvé.


Nežiaducereakcieaichfrekvencieuvedenévtabuľke1založenénahlavnýchregistračných klinickýchskúšaniach.


Tabuľka1Nežiaducereakcievklinickýchskúšaniach


Infekcie a nákazy

Menej časté

Herpes zoster, herpes simplex, nazofaryngitída, pneumónia1, sinusitída, celulitída, infekcia horných dýchacích ciest, chrípka, infekcia močových ciest, gastroenteritída, sepsa

Zriedkavé

Hubová infekcia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Zriedkavé

Syndróm z rozpadu nádoru

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté

Neutropénia, trombocytopénia, anémia

Časté

Pancytopénia, febrilná neutropénia

Menej časté

Trombocymia, lymfopénia, útlm kostnej drene, eozinofília, lymfadenopatia

Zriedkavé

Hemolytická anémia

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté

Anorexia

Menej časté

Hypokaliémia, zvýšenie chuti do jedenia, hypofosfatémia, zníženie chuti do jedenia, dehydratácia, dna, hyperurikémia, hyperkalciémia, hyperglymia, hyponatriémia

Zriedkavé

Hyperkaliémia, hypomagneziémia

Psychické poruchy

Časté

Insomnia

Menej časté

Depresia, zníženie libida, úzkosť

Zriedkavé

Zmätenosť

Poruchy nervového systému

Veľmi časté

Bolesť hlavy2

Časté

Závraty, parestézia, poruchy vnímania chuti, hypoestézia

Menej časté

Migréna, somnolencia, synkopa, periférna neuropatia, zhoršenie pamäti, zápal sedacieho nervu, syndróm nepokojných nôh, tremor, krvácanie

do mozgu

Zriedkavé

Zvýšenie vnútrolebkového tlaku, kŕče, neuritída zrakového nervu

Poruchy oka

Časté

Edém mihalnice, zvýšená lakrimácia, krvácanie do spojoviek, konjunktivitída, suchosť očí, neostré videnie

Menej časté

Podráždenie očí, bolesť očí, orbitálny edém, krvácanie do skléry, krvácanie do sietnice, blefaritída, makulárny edém

Zriedkavé

Katarakta, glaukóm, edém zrakovej papily

Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté

Vertigo, tinitus, strata sluchu

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté

Palpitácie, tachykardia, kongestívne zlyhanie srdca3, pľúcny edém

Zriedkavé

Arytmia, fibrilácia predsiení, zastavenie srdca, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardový výpotok

Poruchy ciev4

Časté

Návaly tepla, krvácanie

Menej časté

Hypertenzia, hematóm, periférny pocit chladu, hypotenzia, Raynaudov fenomén

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté

Dyspnoe, epistaxa, kašeľ

Menej časté

Pleurálny výpotok5, bolesť hltana a hrtana, faryngitída

Zriedkavé

Bolesť pohrudnice, pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, krvácanie do pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté

Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesť brucha6

Časté

Flatulencia, distenzia brucha, gastroezofagálny reflux, zápcha, suchosť

v ústach, gastritída

Menej časté

Stomatitída, ulcerácia v ústach, gastrointestinálne krvácanie7, eruktácia, meléna, ezofagitída, ascites, vred žalúdka, hemateméza, cheilitída, dysfágia, pankreatitída

Zriedkavé

Kolitída, ileus, zápalové ochorenie čriev

Poruchy pečene a žlčových ciest

Časté

Zvýšenie pečeňových enzýmov

Menej časté

Hyperbilirubinémia, hepatitída, žltačka

Zriedkavé

Zlyhanie pečene8, nekróza pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté

Periorbitálny edém, dermatitída/ekzém/exantém

Časté

Pruritus, edém tváre, suchosť kože, erym, alopécia, nočné potenie, reakcia z fotosenzitivity

Menej časté

Pľuzgierovitý exantém, zmliaždeniny, zvýšené potenie, urtikária, ekchymóza, zvýšená náchylnosť na tvorbu pomliaždenín, hypotrichóza, znížená pigmentácia kože, exfoliatívna dermatitída, mavosť nechtov, folikulitída, petechie, psoriáza, purpura, zvýšená pigmentácia kože, bulózne erupcie

Zriedkavé

Akútna febrilná neutrofilná dermatóza (Sweetov syndróm), zmena sfarbenia nechtov, angioneurotický edém, vezikulárny exantém, erythema multiforme, leukocytoklastická vaskulitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi časté

Svalové kŕče, bolesti kostry a svalstva vrátane myalgie, artralgie a bolesti

kostí9

Časté

Opuch bov

Menej časté

Stuhnutosť kĺbov a svalov

Zriedkavé

Svalová slabosť, artritída, rabdomyolýza/myopatia

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté

Bolesť obličiek, hematúria, akútne zlyhanie obličiek, častejšie močenie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Menej časté

Gynekomastia, erektilná dysfunkcia, menorágia, nepravidelná menštruácia, porucha sexuálnej funkcie, bolesť bradaviek, zväčšenie prsníkov, skrotálny edém

Zriedkavé

Hemoragické corpus luteum/hemoragická ovariálna cysta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Retencia tekutiny a edém, únava

Časté

Slabosť, pyrexia, anasarka, zimnica, triaška

Menej časté

Bolesť na hrudi, celková nevoľno

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi časté

Zvýšenie hmotnosti

Časté

Zníženie hmotnosti

Menej časté

Zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie kreatínfosfokinázy v krvi, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi

Zriedkavé

Zvýšenie amylázy v krvi


1 PneumóniasazaznamenalanajčastejšieupacientovstransformovanouCMLaupacientov s GIST.

2 BolesťhlavybolanajčastejšiaupacientovsGIST.

3 Prizohľadnenípacientorokovsasrdcovépríhody,vrátanekongestívnehozlyhaniasrdca, pozorovaličastejšieupacientovstransformovanouCMLakoupacientovschronickouCML.

4 NávalyteplabolinajčastejšieupacientovsGISTakrvácanie(hematóm,hemorágia)bolo najčastejšieupacientovsGISTastransformovanouCML(CML-APaCML-BC).

5 PleurálnyvýpotokbolhlásenýčastejšieupacientovsGISTaupacientovstransformovanou

CML(CML-APaCML-BC)akoupacientovschronickouCML.

6+7 BolesťbruchaagastrointestinálnekrvácaniesanajčastejšiepozorovaliupacientovsGIST.

8 Zaznamenalosaniekoľkosmrteľnýchprípadovzlyhaniapečeneanekrózypečene.

9 Bolesťsvalovakostías ňousúvisiaceudalostisapozorovaličastejšieupacientovsCMLakou pacientovsGIST.


Nasledujúcetypyreakciísazaznamenalihlavnepripostmarketingovýchskúsenostiachsimatinibom. Zahŕňajúspontánnehláseniaoprípadoch,akoajvážnenežiaduceudalostizprebiehajúcichklinických skúšaní,programovrozšírenéhoprístupu,klinickýchfarmakologickýchštúdiíavýskumnýchštúdií

prineschválenýchindikáciách.Pretožetietoreakciehlásenéupopulácieneurčitejveľkosti,nieje vždymožnéspoľahlivoodhadnúťichfrekvenciualebourčiťpríčinnývzťahkexpozíciiimatinibu.


Tabuľka2Nežiaducereakciezpostmarketingovýchhlásení


Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Neznáme

Krvácanie vo vnútri nádoru/nekróza nádoru

Poruchy imunitného systému

Neznáme

Anafylaktický šok

Poruchy nervového systému

Neznáme

Edém mozgu

Poruchy oka

Neznáme

Krvácanie do sklovca

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Neznáme

Perikarditída, tamponáda srdca

Poruchy ciev

Neznáme

Trombóza/embólia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Neznáme

Akútne zlyhanie dýchania1, intersticiálna pľúcna choroba

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neznáme

Ileus/intestinálna obštrukcia, gastrointestinálna perforácia, divertikulitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme

Syndróm palmoplantárnej erytrodyzestézie

Neznáme

Lichenoidná keratóza, lichen planus

Neznáme

Toxická epidermálna nekrolýza

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme

Avaskulárna nekróza/nekróza bedrového kĺbu

Neznáme

Spomalenie rastu u detí


  1. Smrteľné prípady sa zaznamenali u pacientov s pokročilým ochorením, závažnými infekciami,

ťažkouneutropéniouainýmizávažnýmisprievodnýmiochoreniami.


Odchýlkylaboratórnychhodnôt

Hematologickévyšetrenia

Cytopénie,hlavneneutropéniaatrombocytopénia,saopakovanepozorovalivovšetkýchklinických skúšaniachpriCML,sosklonomkčastejšiemuvýskytuprivysokýchdávkach750mg(klinické skúšaniefázyI).Výskytcytopéniívšakjednoznačnezáviselajodfázyochorenia,pričom

3.alebo4.stupeňneutropénií(ANC<1,0x109/l)atrombocytopénií(počettrombocytov< 50x 109/l)

savyskytoval4-6-krátčastejšievblastickejkrízeaakcelerovanejfáze(59-64%neutropénií

a44-63%trombocytopénií)vporovnanísnovodiagnostikovanýmipacientmivchronickejfázeCML (16,7%neutropéniía8,9%trombocytopénií).PrinovodiagnostikovanejchronickejfázeCMLsa pozoroval4.stupeňneutropénie(ANC<0,5x109/l)u3,6%pacientovatrombocytopénie(počet trombocytov< 10x 109/l)umenejako1%pacientov.Mediántrvanianeutropenickýchepizódbol zvyčajnevrozmedzí23týždňov,trombocytopenickýchepizód34týždňov.Tietoudalostimožnoobvyklezvládnuťbuďzníženímdávky,aleboprerušenímliečbyimatinibom,alevzriedkavých prípadochsimôžuvyžiadaťtrvaléukončenieliečby.UpediatrickýchpacientovsCMLboli najčastejšiepozorovanýmipríznakmitoxicity3.alebo4.stupeňcytopéniívrátaneneutropénie, trombocytopénieaanémie.Spravidlasavyskytujúpočasniekoľkýchprvýchmesiacovliečby.


Vklinickomskúšaníupacientovsneresekovateľnýma/alebometastazujúcimGISTsazaznamenala anémia3.stupňav5,4%a4.stuav0,7%prípadovamohlasúvisieťsgastrointestinálnym krvácanímalebokrvácanímvovnútrinádoruaspoňuniektorýchztýchtopacientov.Neutropénia 3.stupňasapozorovalau7,5%a4.stupňau2,7%pacientov,trombocytopénia3.stupňa u0,7%pacientov.Užiadnehopacientasanevyvinulatrombocytopénia4.stupňa.Poklespočtu leukocytov(WBC)aneutrofilovsavyskytovalnajmäpočasprvých6týžovliečby,neskôrboli hodnotypomernestále.


Biochemickévyšetrenia

Závažnézvýšenieaminotransferáz(<5%)alebobilirubínu(<1%)sapozorovaloupacientovsCML a zvyčajnesazvládlozníženímdávkyaleboprerušenímliečby(mediántrvaniatýchtoepizódbol približnejedentýždeň).Liečbasamuselatrvaloukončiťpreodchýlkypečeňovýchlaboratórnych testov umenejako1%pacientovsCML.UpacientovsGIST(klinickéskúšanieB2222)sa pozorovalozvýšenieALT(alanínaminotransferázy)3.alebo4.stupňau6,8%azvýšenieAST (aspartátaminotransferázy)3.alebo4.stupňau4,8%pacientov.Bilirubínsazvýšilumenejako3% pacientov.


Vyskytlisaprípadycytolytickejacholestatickejhepatitídyazlyhaniapečene,ktorésaniekedy skončilismrťou,vrátanejednéhopacientapoužitívysokejdávkyparacetamolu.


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie


Skúsenostisdávkamivyššímiakoodporúčanáterapeutickádávkaobmedzené.Ojedineléprípady predávkovaniaimatinibombolihlásenéspontánneavliteratúre.Vprípadepredávkovaniamábyť pacientpoddohľadomamásamupodaťprimeranásymptomatickáliečba.Tietoprípadysapodľa hláseníspravidlaskončilizlepšenímalebozotavením“.Priinýchrozmedziachdávokbolihlásené nasledujúceudalosti:


Dospelí

1200mg1600mg(trvaniesarôznilood1do10dní):Nauzea,vracanie,hnačka,exantém,erym, edém,opuch,únava,svalovékŕče,trombocytopénia,pancytopénia,bolesťbrucha,bolesťhlavy, znížená chuťdojedenia.

1 800mg3 200mg(až3 200mgdennepočas6dní):Slabosť,myalgia,zvýšenákreatínfosfokináza, zvýšenýbilirubín,bolesťžalúdkaačriev.

6400mg(jednorazovádávka):Vliteratúrezaznamenanýjedenprípadjednéhopacienta,uktoréhosa vyskytlanauzea,vracanie,bolesťbrucha,pyrexia,opuchtváre,zníženýpočetneutrofilov,zvýšené aminotransferázy.

8g10g(jednorazovádávka):Bolohlásenévracanieabolesťžalúdkaačriev.


Pediatrická populácia

Ujedného3-ročnéhochlapcasapojednorazovejdávke400mgvyskytlovracanie,hnačkaaanorexiaa uďalšieho3-ročnéhochlapcapojednorazovejdávke980mgdošlok zníženiupočtuleukocytova hnačke.


Vprípadepredávkovaniamábyťpacientpoddohľadomamásamupodaťprimeranápodpornáliečba.


5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamickévlastnosti


Farmakoterapeutickáskupina:cytostatiká,inhibítorproteíntyrozínkinázy,ATCkód:L01XE01


Mechanizmusúčinku

Imatinibjeinhibítorproteíntyrozínkinázysmaloumolekulou,ktorýúčinneinhibujeaktivitu bcr-abl-tyrozínkinázy(TK),akoajniekoľkýchTKreceptorov:Kit,receptorrastovéhofaktora kmeňovýchbuniek(SCF)kódovanýprotoonkogénomc-Kit,receptorydiskoidínovejdomény(DDR1a DDR2),receptorfaktorastimulujúcehokolónie(CSF-1R)areceptorydoštičkovéhorastovéhofaktora alfaabeta(PDGFR-alfaaPDGFR-beta).Imatinibmôžetiežinhibovaťprocesyvbunke,ktorésú sprostredkovanéaktivácioutýchtokinázovýchreceptorov.


Farmakodynamickéúčinky

Imatinibjeinhibítorproteíntyrozínkinázy,ktorýúčinneinhibujebcr-abl-tyrozínkinázuinvitro,

nabunkovejúrovnia invivo.Látkaselektívneinhibujeproliferáciuaindukujeapoptózubunkových líniíspozitivitoubcr-abl,akoajčerstvýchleukemickýchbuniekodpacientovsCMLspozitívnym chromozómomPhiladelphia.


Zlúčeninavykazujeprotinádorovúúčinnovmonoterapiiinvivonazvieracíchmodelochpripoužití nádorovýchbuniekspozitivitoubcr-abl.


Klinickéskúšaniaprichronickejmyelocytovejleukémii

Účinnoimatinibusazakladánastupnicelkovejhematologickejacytogenetickejodpovedea prežívaníbezprogresie.Niekontrolovanéklinickéskúšania,ktoréby preukázaliklinickú prospešnosť,akojezmierneniesympmovsúvisiacichsochorenímalebopredĺženieprežívania.


Veľké,medzinárodné,otvorené,nekontrolovanéklinicskúšaniefázyIIsavykonalospacientmi

sCMLspozitívnymchromomomPhiladelphia(Ph+)vblastickejkríze ochorenia.Okremtohosaliečilideti vdvochklinickýchskúšaniachfázyI(spacientmisCLMaleboPh+akútnouleukémiou)vjednom klinickomskúšanífázyII.


Vklinickomskúšaníbolo38- 40%pacientovvoveku60rokova 10- 12%pacientovvoveku70rokov.


Myeloidnáblastickákríza:Zaradenýchbolo260pacientovvmyeloidnejblastickejkríze.95(37%) z nichdostalopredtýmchemoterapiuakoliečbubuďakcelerovanejfázy,aleboblastickejkrízy (predliečenípacienti“),zatiaľčo165(63%)liečbunedostalo(neliečenípacienti“).Prvých

37pacientovzačaloliečbudávkou400mg,protokolsanásledneupravil,abysaumožnilovyššie dávkovanie,azvyšných223pacientovzačalodávkou600mg.


Primárnoupremennouúčinnostibolstupeňhematologickejodpovede,ktorásazaznamenalabuďako kompletnáhematologickáodpoveď,alebožiadnydôkazleukémie(t.j.vymiznutieblastovzkostnej dreneakrvi,alebezúplnéhozotaveniaperiférnejkrviakoprikompletnejodpovedi),alebonávratdo chronickejfázyCML.Vtomtoklinickomskúšanísau31%pacientovdosiahlahematologická odpov(36%upredtýmneliečenýchpacientova22%upredtýmliečenýchpacientov).Podiel odpovedeboltiežvyššíupacientovliečenýchdávkou600mg(33%)vporovnaníspacientmi liečenýmidávkou400mg(16%,p=0,0220).Súčasnýodhadovanýmediánprežívaniapredtým neliečenýchpacientovbol7,7mesiaca,predtýmliečenýchpacientov4,7mesiaca.


Lymfoidnáblastickákríza:DoklinickýchskúšanífázyIbolzaradenýobmedzenýpočetpacientov

(n=10).Podielhematologickejodpovedebol70%ajejtrvanie2-3mesiace.


Tabuľka3 Odpoveď u dospelýchsCML v klinických skúšaniach



Klinické skúšanie

0110

Údaje po

37 mesiacoch

Chronická fáza, zlyhanie IFN (n=532)

Klinické skúšanie

0109

Údaje po

40,5 mesiacoch

Akcelerovaná fáza

(n=235)

Klinické skúšanie

0102

Údaje po

38 mesiacoch

Myeloid blastická kza

(n=260)


% pacientov (CI95%)

Hematologická odpov1

Kompletná hematologická

odpov (CHR)

Žiadny kaz leukémie

(NEL)

Návrat do chronickej fázy

(RTC)

95% (92,3–96,3)

95%


Nedá sa použiť


Nedá sa použiť

71% (65,3–77,2)

42%


12%


17%

31% (25,236,8)

8%


5%


18%

Vká cytogenetická odpoveď2


Kompletná (Potvrdená3) [95% CI] Čiastočná

65% (61,2–69,5)


53%

(43%) [38,6–47,2]

12%

28% (22,0–33,9)


20%

(16%) [11,3–21,0]

7%

15% (11,220,4)


7%

(2%) [0,6–4,4]

8%

1 Kritériá hematologickej odpovede (všetky odpovede sa majú potvrdiť po 4 týždňoch):

CHR: klinické skúšanie 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombocyty < 450 x 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5% v krvi, žiadne blasty a promyelocyty v krvi,

bazofily < 20%, žiadne extramedulárne postihnutie] a klinické skúšania 0102 a 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombocyty 100 x 109/l, žiadne blasty v krvi, blasty v BM < 5% a žiadne extramedulárne postihnutie]

NEL: rovnaké kritériá ako CHR, ale ANC1 x 109/l a trombocyty 20 x 109/l (len klinické

skúšanie 0102 a 0109)

RTC: blasty v BM a PB < 15%, blasty+promyelocyty v BM a PB < 30%, bazofily v PB < 20%,

žiadne extramedulárne postihnutie okrem sleziny a pečene (len klinické skúšania 0102 a

0109)

BM = kost dreň, PB = periférna krv

2 Kritériá cytogenetickej odpovede:

Vká odpov zahŕňa komplet aj čiastné odpovede: komplet (0% Ph+ metafáz), čiastoč

(1–35%)

3 Kompletná cytogenetická odpoveď potvrdená druhým cytogenetickým vyhodnotením kostnej drene vykonaným najmenej 1 mesiac po začiatočnom vyšetrení kostnej drene.


Pediatrickípacienti:

Celkovobolozaradených26pediatrickýchpacientovvoveku< 18rokovbuď s CMLvchronickejfáze(n=11),alebosCMLvblastickejkrízealebosPh+akútnymileukémiami (n=15)doklinickéhoskúšaniafázyIsostupňujúcimsadávkovaním.Bolatoskupinaintenzívne predliečenýchpacientov,zktorýchpredtým46%dostalotransplantáciukostnejdrene(BMT)a73% kombinovanúchemoterapiu.Pacientidostávaliimatinibvdávke260mg/m2/deň(n=5),340mg/m2/deň (n=9),440mg/m2/deň(n=7)a570mg/m2/deň(n=5).ZdeviatichpacientovvchronickejfázeCML,u ktorýchdostupnécytogenetickéúdaje,dosiahlištyria(44%)kompletnúatraja(33%)čiastoč cytogenetickúodpoveď,spodielomMCyR77%.


Celkovo51pediatrickýchpacientovsnovodiagnostikovanouaneliečenouCMLvchronickejfáze bolozaradenýchdootvoreného,multicentrickéhoklinickéhoskúšaniafázyIIsjednýmramenom liečby.Pacientomsapodávalimatinibvdávke340mg/m2/deňbezprerušení,akneboliprítomné toxicképríznakyobmedzujúcedávku.Liečbaimatinibomvyvolávarýchluodpoveď u novodiagnostikovanýchpediatrickýchpacientovsCML,sCHR78%po8týždňochliečby.Vysoký stupeňCHRsprevádzavývojkompletnejcytogenetickejodpovede(CCyR)dosahujúcej65%,ktoráje porovnateľnásvýsledkamipozorovanýmiudospelých.Navyšesau16%pozorovalačiastočná cytogenetickáodpoveď(PCyR)sMCyR81%.Uväčšinypacientov,ktorídosiahliCCyR,savyvinula CCyRmedzi3.a10.mesiacom,pričommediánčasudoodpovedenazákladeodhadupodľa Kaplana-Meierabol5,6mesiaca.


Európskaagentúrapreliekyudelilavýnimkuzpovinnostipredložiťvýsledkyštúdiípreimatinibvo všetkýchvekovýchpodskupináchdetíadospievajúcichschronickoumyelocytovouleukémious pozitívnymchromomomPhiladelphia(translokáciabcr-abl)(preinformácieopoužitíudetí

adospievajúcich,pozričasť4.2).


5.2 Farmakokinetickévlastnosti


Farmakokinetikaimatinibu

Farmakokinetikaimatinibusahodnotilavrozmeddávokod25do1 000mg.Farmakokinetické profilyvplazmesastanoviliv1.deňabuďna7.,alebo28.deň,keďkoncentrácievplazmedosiahli rovnovážnystav.


Absorpcia

Priemernáabsolútnabiologickádostupnosťimatinibuje98%.Poperorálnompodaníbolamedzi pacientmivysokávariabilitahodnôtAUCimatinibuvplazme.Pripodanísjedlomsvysokým obsahomtukovsamieraabsorpcieimatinibutrochuznížila(poklesCmaxo11%apredĺženietmaxo 1,5hod)aomálosazmenšilahodnotaAUC(7,4%)vporovnaníspodanímnalačno.Účinok gastrointestinálnehochirurgickéhozákrokunaabsorpciuliečivaprineskoršompodávanísa nesledoval.


Distribúcia

Priklinickyvýznamnýchkoncentráciáchsanabielkovinyplazmypripokusochinvitroviazalo približne95%imatinibu,najviacnaalbumínakyslýalfa-glykoproteín,snízkympodielomviazaným nalipoproteíny.


Biotransformácia

HlavnýmcirkulujúcimmetabolitomuľudíjeN-demetylovanýpiperazínovýderivát,ktorývykazuje

invitropodobnúúčinnoakonezmenenéliečivo.Zistilosa,žehodnotaAUCtohtometabolitu vplazmedosahujelen16%AUCimatinibu.VäzbanabielkovinyplazmyN-demetylovaného metabolitujepodobnáakoprinezmenenomliečive.


ImatinibajehoN-demetylovanýmetabolitspolupredstavovali65%cirkulujúcejrádioaktivity

(AUC0-48h).Zvyšnácirkulujúcarádioaktivitasapripísalaraduvedľajšíchmetabolitov.


Výsledkyinvitroukázali,žeCYP3A4bolhlavnýľudskýenzýmP450,ktorýkatalyzuje biotransformáciuimatinibu.Zoskupinyliečiv,priktorýchprichádzadoúvahysúčasnépodávanie (paracetamol,aciklovir,alopurinol,amfotericín,cytarabín,erytromycín,flukonazol, hydroxymočovina,norfloxacín,penicillinV),lenprierytromycíne(IC5050μmol/l)aflukonazole (IC50118μmol/l)sapreukázalainhibíciametabolizmuimatinibu,ktoráby mohlabyťklinicky významná. Ukázalosa,žeimatinibjeinvitrokompetitívnyinhibítormarkerovýchsubstrátovCYP2C9,CYP2D6 a CYP3A4/5.PríslušnéhodnotyKiv ľudskýchpečeňovýchmikrozómochboli27,7,5a 7,9μmol/l. Maximálneplazmatickékoncentrácieimatinibuupacientov2-4μmol/l,zčohovyplýva,žeje možnáinhibíciametabolizmusúčasnepodávanýchliečiv,naktoromsapodieľajúCYP2D6a/alebo CYP3A4/5.Imatinibneovplyovalbiotransformáciu5-fluorouracilu,aleinhibovalmetabolizmus paklitaxeluakonásledokkompetitívnejinhibícieCYP2C8(Ki=34,7μmol/l).TátohodnotaKije oveľa vyššiaakoočakávanéhladinyimatinibuvplazmepacientov,zčohovyplýva,žesaneočakáva interakciaprisúčasnompodávaníimatinibus5-fluorouracilom,anispaklitaxelom.


Eliminácia

Pristanovenízlúčenínpoperorálnompodaníimatinibuoznačeného 14C sapribližne81%dávkynašlo v priebehu7dnívstolici(68%dávky)a vmoči(13%dávky).Akonezmenenýimatinibsavylúčilo 25%dávky(5%močom,20%stolicou),zvyšokbolimetabolity.


Farmakokinetikavplazme

Poperorálnompodanízdravýmdobrovoľníkombolt½asi18hodín,zčohomožnousudzovať,že podávanie1-krátdennepostačuje.ZvyšovaniepriemernejhodnotyAUCsozvyšujúcousadávkou bolopoperorálnompodaníimatinibulineárneaúmernédávkevrozmedzí25-1000mg.Kinetika imatinibusapriopakovanompodávanínemenilaaprirovnovážnomstaveapodávaní1-krátdenne bolaakumulácia1,5-2,5-násobná.


FarmakokinetikaupacientovsGIST

UpacientovsGISTbolaexpozíciavrovnovážnomstave1,5-násobnevyššia,akosapozorovala

upacientovsCMLprirovnakomdávkovaní(400mgdenne).Pripredbežnejanalýzefarmakokinetiky vskupinepacientovsGISTsazistilo,žetripremenné(albumín,WBCabilirubín)majúštatisticky významsúvislosťsfarmakokinetikouimatinibu.Zníženéhodnotyalbumínuspôsobilizníženie klírensu(CL/f)avyššiehodnotyWBCmalizanásledokzníženieCL/f.Tietosúvislostivšakniesú natoľkovýznamné,abysivyžiadaliúpravudávkovania.Vtejtoskupinepacientovmôžeprítomnosť metastázvpečeniviesťkinsuficienciipečeneazníženiumetabolizmu.


Farmakokinetikauosobitnýchskupínpacientov

PrianalýzefarmakokinetikyuosobitnýchskupínpacientovsCMLsazistillenmalývplyvvekuna distribučnýobjem(zvýšenieo12%upacientovvoveku>65rokov).Tátozmenasanepovažujeza klinickyvýznamnú.Vplyvtelesnejhmotnostinaklírensimatinibujetaký,žeupacientashmotnosťou

50kgsaočakávapriemernýklírens8,5l/hod,zatiaľčoupacientashmotnosťou100kgsaklírenszvýši na11,8l/hod.Tietozmenysanepovažujúzadostačujúce,abybolopotrebnéupraviťdávkovaniena základekgtelesnejhmotnosti.Pohlavienemávplyvnakinetikuimatinibu.


Farmakokinetikaudetí

Takakoajudospelýchpacientov,imatinibsarýchloresorbovalpoperorálnompodaníupediatrických pacientovvklinickýchskúšaniachfázyIajfázyII.Dávkami260a340mg/m2/deňsaudetídosiahla rovnakáexpozíciaakodávkami400mga600mgudospelýchpacientov.PorovnanímAUC(0-24)na

8.a1.deňprihladinedávok340mg/m2/deňsazistilo,žedochádzak1,7-násobnejakumuláciiliečiva poopakovanompodávanírazdenne.


Zhoršeniefunkcieorgánov

Imatinibajehometabolitysanevylučujúvovýznamnomrozsahuobličkami.Upacientovsľahkým

astredneťažkýmzhoršenímfunkcieobličieksaplazmatickáexpozíciazdábyťvyššiaakoupacientov s normálnoufunkciouobličiek.Zvýšeniejepribližne1,5-2-násobné,čozodpovedá1,5-násobnému stúpnutiuplazmatickéhoAGP,naktorýsaimatinibpevneviaže.Klírensimatinibuakovoľného

liečivajepravdepodobnepodobnýupacientovsozhoršenoufunkciouobličieka normálnoufunkciou obličiek,pretoževylučovanieobličkamipredstavujepriimatinibelenmenejvýznamdráhu eliminácie(pozričasti4.2a4.4).


Hocivýsledkyfarmakokinetickejanalýzyukázali,žemedzijedincamijeznačnávariabilita,priemerná expozíciaimatinibusanezvýšilaupacientovsrôznymstupňomporuchyfunkciepečenev porovnaní spacientmisnormálnoufunkcioupečene(pozričasti4.2,4.4a4.8).


5.3 Predklinickéúdajeobezpečnosti


Profilpredklinickejbezpečnostiimatinibusastanovilnapotkanoch,psoch,opiciachakrálikoch.


Štúdietoxicitypoopakovanompodávaníu potkanov,psovaopícukázalimaléstredneveľké

hematologickézmeny,ktorésprevádzalizmenykostnejdreneupotkanovapsov.


Pečeňbolacieľovýmorgánomupotkanovapsov.Miernestredneveľkézvýšenieaminotransferáz a malýpokleshladíncholesterolu,triacylglycerolov,celkovýchbielkovínaalbumínusapozorovali uobochdruhovzvierat.Vpečenipotkanovsanezistiližiadnehistopatologickézmeny.Prejavy závažnejtoxicitysapozorovalivpečenipsov,ktorídostávaliimatinibpočas2týžov,a uktorých došlokzvýšeniupečeňovýchenzýmov,hepatocelulárnejnekróze,nekrózežlčovýchciesta hyperpláziižlčovýchciest.


Toxicitapreobličkysapozorovalauopíc,ktorédostávaliimatinibpočas2týžova u ktorých vznikla ložiskovámineralizácia,rozšírenieobličkovýchtubulovatubulárnanefróza.Zvýšeniedusíka močovinyvkrvi(BUN)akreatinínusapozorovalouniekoľkýchzvierat.Hyperpláziaprechodného epiteluvobličkovejpapileavmočovommechúrebezzmienbiochemickýchukazovateľovvsére

amočisapozorovalaupotkanov,ktorédostávalidávky6mg/kgvštúdiitrvajúcej13týždňov. Prichronickompodávaníimatinibusapozorovalzvýšenývýskytoportúnnychinfekcií.


Vštúdiinaopiciachtrvajúcej39týždňovsanezistilaNOAEL(hladinabezpozorovaných nežiaducich účinkov)aniprinajnižšejdávke15mg/kg,čojepribližnejednatretinamaximálnejdávky800mg

u ľudí,prepočítanejnapovrchtela.Liečbamalazanásledokzhoršenienormálnepotlačenýchinfekcií malárieutýchtozvierat.


Imatinibsanepovažovalzagenotoxickýpriskúšaníinvitronabakteriálnychbunkách(Amesovtest), invitronacicavčíchbunkách(myšacílymm)ainvivonapotkaníchmikronukleoch.Pozitívne genotoxickéúčinkyimatinibusapozorovaliprijednomskúšaníinvitronacicavčíchbunkách (ováriumčínskehoškrečka),priktoromsazistilaklastogenita(chromozómováaberácia)

pometabolickejaktivácii.Dvamedziproduktyzvýrobnéhoprocesu,ktoréprítomnéajvlieku,majú mutagénneúčinkyvAmesovomteste.Jedenztýchtomedziproduktovbolpozitívnyajvteste

namyšacomlymme.


Vštúdiifertilitysapopodávanípotkanímsamcompočas70dnípredpárenímznížilahmotnosť semenníkovanadsemenníkovapodielpohyblivýchspermpridávke60mg/kg,čosapribližnerovná maximálnejklinickejdávke800mg/deň,prepočítanejnapovrchtela.Totosanepozorovalo

pridávkach20mg/kg.Malýstredneveľkýpoklesspermatogenézysatiežpozorovalupsovpri perorálnychdávkach30mg/kg.Keďsapotkanímsamiciampodávalimatinibpočas14dnípred párenímapotomdo6.dňagravidity,neovplyvnilotopárenie,anipočetgravidnýchsamíc.

Pridávke60mg/kgupotkaníchsamícdošlokvýznamnejpoimplantačnejstrateplodovakzníženiu počtuživýchplodov.Totosanepozorovalopridávkach20mg/kg.


Vštúdiipre-apostnatálnehovývojau potkanovsapriperorálnompodávav skupines dávkou

45mg/kg/dpozorovalčervenývaginálnyvýtokbuďna14.,alebona15.deňgravidity.Pritejto dávkesazvýšilpočetmŕtvonarodenýchmláďat,akoajúmrtímláďatvdňoch0 až4 popôrode.

UpotomkovF1bolapritejtohladinedávoknižšiapriemernátelesnáhmotnosťodnarodenia

poutrateniezvieratapočetmláďat,ktorésplnilikritériumoddeleniapredkožky,samierneznížil.

Plodnosťu F1nebolaovplyvnená,alepridávke45mg/kg/deňsapozorovalzvýšenýpočetresorpcií a zníženýpočetživotaschopnýchplodov.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)umatiekaj generácieF1bola15mg/kg/deň(štvrtinamaximálnejdávkyuľudí,ktoráje800mg).


Imatinibbolteratogénnyupotkanov,keďsapodávalpočasorganogenézyvdávkach100mg/kg,čo sapribližnerovnámaximálnejklinickejdávke800mg/deň,prepočítanejnapovrchtela.Teratogénne účinkyzahŕňaliexencefáliualeboencefalokéluaneprítomnosťalebozmenšeniefrontálnycha neprítomnosťparietálnychkostí.Tietoúčinkysanezistilipridávkach30mg/kg.


Vštúdiikarcinogenitynapotkanoch,trvajúcej2roky,malopodávanieimatinibuvdávkach

15,30a 60mg/kg/deňzanásledokštatistickyvýznamnéskrátenieživotausamcovpri60mg/kg/deň a usamícpri30mg/kg/deň.Histopatologickévyšetreniepotomstvaukázalokardiomyopatiu(obe pohlavia),chronickúprogresívnunefropatiu(samice)apapilómpredkožkovejžľazyakohlavné príčinysmrtialebodôvodynautratenie.Cieľovýmiorgánmipreneoplastickézmenyboliobličky, močovýmechúr,uretra,predkožkováaklitorisovážľaza,tenkéčrevo,prištítnetelieska,nadobličky

abezžľazováčasťžalúdka.


Papilómy/karcinómypredkožkovej/klitorisovejžľazysapozorovalipridávkach30mg/kg/deň

avyšších,čopredstavujepribližne0,5-alebo0,3-násobokdennejexpozícieuľudí(založenejnaAUC)

pri400mg/deňalebo800mg/deň,a0,4-násobokdennejexpozícieudetí(založenejnaAUC)pri

340mg/m2/deň.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)bola15mg/kg/deň.Adenóm/karcinóm obličiek,papilómmočovéhomechúraauretry,adenokarcinómytenkéhočreva,adenómyprištítnych teliesok,benígneamalígnenádorydrenenadobličiekapapilómy/karcinómybezžľazovejčastižalúdka sazaznamenalipri60mg/kg/deň,čopredstavujepribližne1,7-alebo1-násobokdennejexpozícieuľudí (založenejnaAUC)pri400mg/deňalebo800mg/deňa1,2-násobokdennejexpozícieudetí(založenejnaAUC)pri340mg/m2/deň.Hladinabezpozorovanýchúčinkov(NOEL)bola

30mg/kg/deň.


Mechanizmusavýznamnosťtýchtonálezovvštúdiikarcinogenitynapotkanochnieešteuľudí objasnené.


Non-neoplastickélézie,ktorésanezistilivpredchádzajúcichpredklinickýchštúdiách,boli

vkardiovaskulárnomsystéme,pankrease,endokrinnýchorgánochazuboch.Najdôležitejšiezmeny zahŕňalihypertrofiuadilatáciusrdca,ktoréviedliuniektorýchzvieratkpríznakominsuficiencie srdca.


6. FARMACEUTICKÉINFORMÁCIE


6.1 Zoznampomocnýchlátok


Jadro tablety

Silika, koloidná bezvodná

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón (Kollidon CL)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný

Púder


Obal tablety

Opadry Brown pozostáva z:

Hydroxypropylcelulóza

Červený oxid železitý (E172)

Macrogol (Polyetylénglykol 4000)

Žltý oxid železitý (E172)

Púder

Oxid titaničitý (E171)


Jadro tablety

Silika, koloidná bezvodná

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón (Kollidon CL)

Hydrogénfosforečnan vápenatý, bezvodný

Púder




Obal tablety

Opadry Brown pozostáva z:

Hydroxypropylcelulóza

Červený oxid železitý (E172)

Macrogol (Polyetylénglykol 4000)

Žltý oxid železitý (E172)

Púder

Oxid titaničitý (E171)


6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné.


6.3 Časpoužiteľnosti


3 roky


6.4 Špeciálneupozornenianauchovávanie


Neuchovávajte pri teplote nad 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou


6.5 Druhobaluaobsahbalenia


BlistrezPVC/PE/PVdC/Al


Veľkosť balenia:

20, 60, 120 a 180 filmom obalených tabliet.

10, 30 a 90 filmom obalených tabliet.


Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.


6.6 Špeciálneopatrenianalikvidáciu


Žiadnezvláštnepožiadavky.


7. DRŽITEĽROZHODNUTIAOREGISTRÁCII


Helm AG

Nordkanalstr. 28

20097 Hamburg

Nemecko


8. REGISTRAČNÉČÍSLA


44/0030/14-S

44/0031/14-S


9. DÁTUMPRVEJREGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUMREVÍZIETEXTU

0


Imavec 400 mg filmom obalené tablety