Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2011/06887

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Immunoprin 75 mg

Immunoprin 100 mg

filmom obalené tablety

azatioprin

V tejto písomnej informácii pre používateľov je liek pomenovaný ako Immunoprin tablety.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Immunoprin tablety a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Immunoprin tablety

3. Ako užívať Immunoprin tablety

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Immunoprin tablety

6. Ďalšie informácie

1. čo je Immunoprin TABLETY a na čo sa POužíva

Immunoprin tablety obsahujú liečivo azatioprin, ktoré patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva. Imunosupresíva oslabujú činnosť Vášho imunitného systému. Váš lekár Vám predpísal Immunoprin tablety kvôli jednému z nasledujúcich stavov:

• aby pomohol Vášmu telu prijať transplantovaný orgán.

- na zvládnutie niektorých ochorení, pri ktorých Váš imunitný systém pôsobí proti Vášmu vlastnému telu. Tablety Immunoprinu sa môžu užívať samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu závažnej formy reumatoidnej artritídy, závažného zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) alebo na liečbu niektorých ochorení, pri ktorých Váš imunitný systém pôsobí proti Vášmu vlastnému telu (autoimunitné ochorenia), vrátane závažných zápalových ochorení kože, pečene, ciev a niektorých porúch krvi.

2. skôr ako užijete Immunoprin TABLETY

Neužívajte Immunoprin tablety

• keď ste alergický (precitlivený) na azatioprin, merkaptopurín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tabliet Immunoprinu (pozri zoznam pomocných látok uvedených v časti 6.). Alergická reakcia môže zahŕňať vyrážku, svrbenie, ťažkosti s dýchaním alebo opuch tváre, pier, hrdla alebo jazyka.

• keď máte závažné infekčné ochorenie

• keď máte závažné ochorenie pečene alebo závažné ochorenie kostnej drene

• keď máte zápal podžalúdkovej žľazy (zápal pankreasu)

• keď ste boli nedávno očkovaný živou vakcínou, ako je vakcína proti pravým kiahňam a proti žltej zimnici

• keď ste tehotná (pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár)

• keď dojčíte

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Immunoprinu tablety

Immunoprin tablety nebudete užívať, pokiaľ nemôžete byť sledovaný z dôvodu výskytu vedľajších účinkov.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa objavia vriedky vo Vašom hrdle, horúčka, infekcie, tvorba modrín alebo krvácanie.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom

• ak Vás budú počas užívania tabliet Immunoprinu očkovať.

• ak máte ťažkosti, pri ktorých Vaše telo tvorí veľmi málo prirodzenej látky nazývanej tiopurín metyltransferáza (TPMT).

• ak trpíte ochorením známym ako Leschov-Nyhanov syndróm.

Pacienti užívajúci imunosupresíva môžu byť vystavení zvýšenému riziku vzniku rakoviny, predovšetkýmnon-Hodgkinových lymfómov, sarkómov (napr. Kaposiho a non-Kaposiho), nádorov maternice a rakoviny kože. Počas liečby tabletami Immunoprinu sa vyhnite pôsobeniu silného slnečného žiarenia alebo UV lúčov.

Ak sa filmom obalené tablety musia deliť, musí sa zabrániť kontaktu kože s uvoľneným práškom tablety alebo s rozlomenou časťou.

Krvné vyšetrenia

Počas prvých 8 týždňov liečby budete raz týždenne potrebovať vyšetrenie krvi. Vyšetrenia krvi môžete potrebovať ešte častejšie, ak:

• ste starší pacient

• užívate vysokú dávku

• máte ochorenie pečene alebo obličiek

• máte ochorenie kostnej drene

• máte zvýšenú činnosť sleziny

Je dôležité, aby ste používali účinnú formu antikoncepcie (ako sú kondómy), nakoľko tablety Immunoprinu môžu spôsobovať vrodené vývojové chyby, ak ich užívajú muži či ženy.

Upozornenie:

Vysadenie tabliet Immunoprinu sa má uskutočniť pri starostlivom sledovaní pacienta. Opýtajte sa, prosím, svojho lekára.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím,svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ako napr.:

• alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol (na liečbu dny)

• liečivá používané na uvoľnenie svalov, ako je kurare, d-tubokurarín, pankurónium alebo sukcinylcholín

• iné imunosupresíva, ako je cyklosporín alebo takrolimus

• infliximab (na liečbu Crohnovej choroby)

• olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín (na liečbu ulceróznej kolitídy)

• warfarín alebo fenprokumón (používané na zriedenie krvi)

• ACE inhibítory (na liečbu vysokého krvného tlaku a zlyhávania srdca)

• trimetoprim a sulfametoxazol (antibiotiká)

• cimetidín (na liečbu vredov tráviaceho traktu)

• cytotoxické lieky alebo lieky, ktoré spomaľujú alebo zastavujú tvorbu nových krviniek

• furosemid (diuretikum používané pri zlyhávaní srdca)

• očkovacie látky, ako je vakcína proti hepatitíde typu B

• akékoľvek živé očkovacie látky

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná, nesmiete užívať tablety Immunoprinu, pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár. Ak ste tehotná, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Pacienti mužského aj ženského pohlavia v reprodukčnom veku majú používať antikoncepčné opatrenia, s výnimkou vnútromaternicových teliesok (napr. špirála, Copper T). Tri mesiace po ukončení liečby tabletami Immunoprinu musíte pokračovať v používaní antikoncepčných opatrení.

Počas liečby Immunoprinom nesmiete dojčiť, pretože metabolity vytvorené v tele prechádzajú do materského mlieka a môžu poškodiť Vaše dieťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvekliek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas užívania tabliet Immunoprinu môžete bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pokiaľ sa u Vás neobjavia závraty. Závraty sa môžu zhoršiť pri požívaní alkoholu. Ak ste pili alkohol, nesmiete viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Immunoprinu tablety

Tablety Immunoprinu obsahujú laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. ako užívať Immunoprin TABLETY

Tablety sa majú užívať počas jedla a zapiť pohárom tekutiny.

Dávkovanie

Pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu

Zvyčajná dávka v prvý deň liečby je až 5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Zvyčajná dávka je potom 1 – 4 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Ostatné stavy

Zvyčajná dávka je v rozmedzí 1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Deti a dospievajúci:

Deťom mladším ako 18 rokov sa užívanie Immunoprinu neodporúča z dôvodu nedostatočných údajov pre liečbu chronickej juvenilnej artritídy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a nodóznej polyarteritídy.

V prípade všetkých ostatných indikácií sa uvedené odporúčané dávky používajú u detí a dospievajúcich ako aj dospelých pacientov.

Starší pacienti:

Starší pacienti môžu potrebovať nižšie dávky.

Pacienti s ochorením pečene alebo obličiek môžu potrebovať nižšiu dávku. Pacienti so závažným ochorením pečene nesmú užívať Immunoprin tablety.

O trvaní liečby Immunoprinom rozhodne Váš lekár.

Ak máte dojem, že účinok Immunoprinu je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, poraďte sa, prosím, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak užijete viac tabliet Immunoprinu, ako máte

Ihneď kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo najbližšie zdravotnícke zariadenie.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Immunoprin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú uvedené nižšie podľa frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované nasledovne:

Veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10

Časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100

Menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1000

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000

Neznáme: z dostupných údajov

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa u Vás vyskytne náhla dýchavičnosť, ťažkosti s dýchaním, opuch očných viečok, tváre alebo pier, vyrážka alebo svrbenie (najmä, ak postihuje celé Vaše telo).

Závažné vedľajšie účinky

Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa u Vás objaví akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov:

- silné nutkanie na vracanie

- hnačka

- horúčka, zimnica

- bolesť svalov a kostí, stuhnutie svalstva

- únava, závraty

- zápal krvných ciev

- ochorenia obličiek (medzi príznaky môžu patriť zmeny v množstve vylúčeného moču a zmeny v jeho zafarbení)

Tiež sa zaznamenali nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté:

• infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou u pacientov po transplantácii

• zníženie funkcie Vašej kostnej drene

• nízka hladina bielych krviniek pri vyšetrení krvi, ktorá môže spôsobiť vznik infekcie

• pocit na vracanie (nauzea) a vracanie, strata chuti do jedla (anorexia)

Časté:

- nízka hladina krvných doštičiek, ktorá môže zapríčiniť ľahšiu tvorbu modrín alebo krvácanie

Menej časté:

• infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou u všetkých pacientov s výnimkou pacientov po transplantácii

• nízka hladina červených krviniek, ktorá môže spôsobiť, že sa cítite unavený, máte bolesti hlavy, pri cvičení máte skrátený dych, pociťujete závraty a ste bledý

• reakcie z precitlivenosti, ktoré môžu viesť k celkovému diskomfortu, závratom, pocitu na vracanie, vracaniu, hnačke, horúčke, trasu, kožným reakciám ako je vyrážka, zápalu krvných ciev, bolesti svalov a kĺbov, nízkemu krvnému tlaku, poruchám funkcie obličiek a pečene a problémom s Vašimi črevami

• zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť silnú bolesť v hornej časti brucha, s pocitom na vracanie (nauzea) a vracaním

• problémy s pečeňou, ktoré môžu zapríčiniť bledú stolicu, tmavý moč, svrbenie a zožltnutie kože a očí a tiež zmeny vo výsledkoch testov funkcie pečene

Zriedkavé:

• problémy s krvou a kostnou dreňou, ktoré môžu spôsobiť slabosť, únavu, bledosť, bolesti hlavy, boľavý jazyk, zadýchanosť, tvorbu modrín alebo infekcie

• problémy s črevami vedúce k vzniku hnačky, bolesti brucha, zápche, pocitu na vracanie (nauzea) a vracaniu

• závažné poškodenie funkcie pečene, ktoré môže byť život ohrozujúce

• strata vlasov, ktorá sa môže zlepšiť aj napriek tomu, že pokračujete v užívaní tabliet Immunoprinu

• rôzne druhy rakoviny vrátane rakoviny krvi, lymfy a kože

Veľmi zriedkavé:

- život ohrozujúce alergické reakcie vedúce k vzniku závažných stavov postihujúcich kožu (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza)

- zápal Vašich pľúc spôsobujúci zadýchanosť, kašeľ a horúčku

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Immunoprin TABLETY

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom

Nepoužívajte Immunoprin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ďalšie informácie

Čo Immunoprin tablety obsahuje

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 75 mg alebo 100 mg azatioprinu.

Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy, kukuričný škrob, povidón 25 (E1201), sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý

Obal tablety: polyvinylalkohol, mastenec (E553b), makrogol 3350, polysorbát 80 (E433), čistená voda

Ako vyzerá Immunoprin tablety a obsah balenia

Immunoprin 75 mg filmom obalené tablety sú svetložlté, okrúhle tablety s deliacou ryhou.

Immunoprin 100 mg filmom obalené tablety sú svetložlté, podlhovasté tablety s deliacou ryhou.

Má sa zabrániť deleniu tabliet. Ak by mohlo byť delenie tabliet nevyhnutné, je potrebné zabrániť kontaminácii kože a inhalácii častíc tabliet. Na prípadné dlhodobé dávkovanie sa majú v prípade potreby použiť iné lieky s obsahom 25 mg.

Balenie:

Polyetylénové plastové obaly s PE skrutkovacím uzáverom obsahujúce 50 alebo100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG,

Mondseestrasse 1, A 4866 Unterach, Rakúsko

Výrobca:

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestraße 11, 4866 Unterach, Rakúsko

Haupt Pharma Amareg GmbH

Donaustauferstrasse 378, 93055 Regensburg, Nemecko

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke Allee 1, 39179 Barleben, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Krajina	Názov lieku
Rakúsko	Immunoprin 75 a 100 mg - Filmtabletten
Belgicko	Azathioprin Sandoz 75 a 100 mg filmomhulde tabletten
Bulharsko	Immunoprin 75 a 100 mg film coated tablets
Česká republika	Immunoprin 75 a 100 mg
Dánsko	Immunoprin, filmovertrukne tabletter 100 mg
Estónsko	Immunoprin 75 a 100 mg
Fínsko	Immunoprin 75 a 100 mg kalvopäällysteinen tabletti
Nemecko	Azathioprin Hexal 75 a 100 mg Filmtabletten
Maďarsko	Azathioprin “Ebewe“ 100 mg filmtabletta
Taliansko	Immunoprin® Forte 75 mg a 100 mg compresse rivestite con film
Lotyšsko	Immunoprin 75 a 100 mg
Litva	Immunoprin 75 a 100 mg
Luxembursko	Azathioprin Sandoz 75 mg a 100 mg filmomhulde tabletten
Holandsko	Immunoprin 75 a 100 mg, filmomhulde tabletten
Nórsko	Azathioprin Ebewe 75 a 100 mg Tablett, filmdrasjert
Poľsko	Immunoprin, tabletki powlekane 100 mg
Portugalsko	Azathioprin Ebewe 75 a 100 mg Comprimidos Revestidos
Rumunsko	Immunoprin 75 a 100 mg compr. film.
Slovenská republika	Immunoprin 75 a 100 mg
Slovinsko	Immunoprin 75 a100 mg film coated tablets
Španielsko	Immunoprin 75 a 100 mg comprimidos
Švédsko	Immunoprin, Filmdragerad tablett 100 mg
Veľká Británia	Immunoprin 75 a 100 mg film coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 09/2012.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Immunoprin 75 mg

Immunoprin 100 mg

filmom obalené tablety

Pokyny pre použitie a zaobchádzanie a likvidáciu

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S cytotoxickými látkami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi v prípade, že zdravotnícky personál delí tablety na polovice.

Nepoužité lieky ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymipožiadavkami.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2108/10109 a 2108/10110.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Immunoprin 75 mg

Immunoprin 100 mg,

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 75 mg alebo 100 mg azatioprinu.

Tento liek obsahuje 54,15 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete Immunoprinu 75 mg.

Tento liek obsahuje 72,20 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete Immunoprinu 100 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

75 mg: Svetložltá, okrúhla tableta s deliacou ryhou

100 mg: Svetložltá, podlhovastá tableta s deliacou ryhou

Aj keď delenie tabliet nie je plánované, tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice (pozri časť 4.2).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Immunoprin sa používa pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako prídavok k imunosupresívnym liečivám, ktoré tvoria hlavnú časť liečby (základ imunosupresie).

Immunoprin sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liečivami používa ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostávajú alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

Immunoprin sa používa ako imunosupresívny antimetabolit buď v monoterapii alebo častejšie v kombinácii s inými liečivami (zvyčajne kortikosteroidmi) a/alebo výkonmi, ktoré ovplyvňujú imunitnú odpoveď. Terapeutický účinok môže byť badateľný až po týždňoch alebo mesiacoch a môže zahŕňať steroid-šetriaci účinok, dôsledkom čoho je zníženie toxicity spojenej s vysokým dávkovaním a dlhodobým užívaním kortikosteroidov.

U pacientov, ktorí sú alergickí na steroidy alebo ktorí sú závislí od steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov terapeutická odpoveď neadekvátna, sa Immunoprin používa buď v monoterapii alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a výkonmi pri nasledujúcich závažných prípadoch ochorení:

• závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné zvládať menej toxickými látkami (antireumatiká, ktoré modifikujú chorobu, DMARD)

• závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída)

• systémový lupus erythematosus

• dermatomyozitída a polymyozitída

• autoimunitná chronická aktívna hepatitída

• polyarteritis nodosa

• autoimunitná hemolytická anémia

• chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tableta sa má zapiť minimálne jedným pohárom tekutiny (200 ml).

Tablety sa majú užívať počas jedla, aby sa znížilo riziko vzniku nevoľnosti.

Transplantácia

V závislosti od zvoleného imunosupresívneho liečebného režimu sa v prvý deň liečby môže podať až 5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň. Udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od 1 – 4 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a musí sa prispôsobiť klinickým potrebám a hematologickej znášanlivosti.

Dôkazy svedčia o tom, že liečba Immunoprinom sa má udržiavať neobmedzené dlhú dobu. Z dôvodu rizika odvrhnutia transplantátu dokonca aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

Ostatné stavy

Úvodná dávka je zvyčajne 1 ‑ 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a má sa upraviť v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť badateľná počas týždňov až mesiacov) a hematologickej znášanlivosti.

V prípade evidentnej terapeutickej odpovede sa má zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu hladinu, ktorou sa udrží terapeutická odpoveď. Ak sa zdravotný stav pacienta počas troch až šiestich mesiacov nezlepší, má sa zvážiť ukončenie liečby liekom.

Potrebná udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/ deň do 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň v závislosti od liečeného klinického stavu a individuálnej odpovede pacienta, vrátane hematologickej znášanlivosti.

Pri liečbe chronickej aktívnej hepatitídy sa dávkovanie zvyčajne pohybuje v rozmedzí 1 až 1,5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň.

Používanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a/alebo pečene:

U pacientov s insuficienciou obličiek a/alebo pečene sa majú podávať dávky na spodnej hranici normálneho rozsahu. Immunoprin je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Používanie u detí a dospievajúcich:

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odporúčanie užívania Immunoprinu pri liečbe chronickej juvenilnej artritídy, systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a nodóznej polyarteritídy.

V prípade ostatných indikácií sa uvedené odporúčané dávky používajú u detí a dospievajúcich ako aj dospelých pacientov.

Použitie u starších pacientov:

Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o znášanlivosti Immunoprinu staršími pacientmi. Odporúča sa, aby sa podávali dávky na spodnej hranici normálneho rozsahu (pre sledovanie krvného obrazu, pozri časť 4.4).

Ak sa alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol podáva súbežne s azatioprinom, musí sa dávka azatioprinu znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časť 4.5).

Môže trvať týždne alebo mesiace, kým sa objaví terapeutický účinok.

Liek sa môže podávať dlhodobo, pokiaľ ho pacient toleruje.

Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom sledovaní pacienta.

Má sa zabrániť deleniu tabliet na polovicu. Ak by mohlo byť delenie tabliet nevyhnutné, je potrebné zabrániť kontaminácii kože a inhalácii častíc tabliet (pozri časti 4.4 a 6.6).

Na prípadné dlhodobé dávkovanie sa majú v prípade potreby použiť iné lieky s obsahom 25 mg.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo azatioprin, 6-merkaptopurín (metabolit azatioprinu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Závažné formy infekcie

• Závažné poškodenie funkcie pečene alebo kostnej drene

• Pankreatitída

• Akákoľvek živá vakcína, najmä BCG vakcína, vakcína proti pravým kiahňam a žltej zimnici.

• Gravidita, pokiaľ prínos liečby nepreváži riziká (pozri časť 4.6)

• Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Existujú potenciálne riziká spojené s užívaním filmom obalených tabliet Immunoprinu. Preto sa nemajú predpisovať, pokiaľ u pacienta nie je možné počas liečby adekvátnym spôsobom sledovať toxické účinky.

• Počas prvých ôsmich týždňov liečby sa musí minimálne raz za týždeň vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu vrátane stanovenia počtu trombocytov. Častejšie vyšetrenia sa majú vykonávať:

- ak sa užívajú vysoké dávky

- u starších pacientov

- ak je poškodená funkcia obličiek

- v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie pečene (pozri tiež časti 4.2 a 5.2)

- v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.2)

- u pacientov s hypersplenizmom.

Po 8 týždňoch sa frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže znížiť. Odporúča sa, aby sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu vykonávalo jedenkrát mesačne alebo minimálne v intervaloch, ktoré nepresahujú 3 mesiace.

Pacienti musia byť poučení o tom, aby okamžite informovali svojho lekára o vzniku vredov v oblasti hrdla, horúčke, infekciách, podliatinách, krvácaní alebo o iných znakoch myelosupresie.

• Najmä pacientom s poruchou funkcie pečene sa má funkcia pečene pravidelne vyšetrovať.

• Existujú jednotlivci s dedičným nedostatkom enzýmu tiopurínmetyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Tiež sa zaznamenalo, že znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnej leukémie a myelodysplázie u jednotlivcov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprinu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8).

• Obmedzené údaje ukazujú, že Immunoprin nie je účinný u pacientov s vrodeným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto títo pacienti nemajú Immunoprin užívať.

• Ak sa súbežne s Immunoprinom užívajú antikoagulanciá kumarínového typu, má sa pozorne sledovať koagulácia (pozri časť 4.5).

• Ukončenie liečby Immunoprinom môže viesť k závažnému zhoršeniu stavu, napr. k systémovému lupus erythematosus spojenému s nefritídou, dermatomyozitíde a polymyozitíde, Crohnovej chorobe, ulceróznej kolitíde, nodóznej polyarteritíde, chronickej refraktérnej idiopatickej trombocytopenickej purpure, autoimunitnej hemolytickej anémii, závažnej aktívnej reumatoidnej artritíde alebo autoimunitnej hepatitíde.

• Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom sledovaní pacienta.

• Ak sa spolu s Immunoprinom podávajú inaktivované alebo toxoidné vakcíny, má sa vždy kontrolovať imunitná odpoveď pomocou určenia titra.

• Počas liečby Immunoprinom sa u pacientov objavil zvýšený počet nádorov kože. Vyskytovali sa prevažne na častiach kože, ktoré boli vystavené slnečnému žiareniu. Pacientov je potrebné upozorniť, aby sa príliš nevystavovali slnku alebo UV lúčom. Koža sa má vyšetrovať v pravidelných intervaloch (pozri tiež časť 4.8).

• Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s neliečenými akútnymi infekciami (pozri tiež časť 4.3).

• Pacientom so súbežnou cytotoxickou terapiou sa môže Immunoprin podávať iba pod dohľadom lekára.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia liečených azatioprinom sa preukázali chromozomálne abnormality. Je náročné posúdiť funkciu azatioprinu pri vývoji týchto abnormalít.

Karcinogenita (pozri tiež časť 4.8)

Pacienti dostávajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu in situ krčka maternice. Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie, ako s použitím určitej látky. Zaznamenalo sa, že redukcia alebo ukončenie imunosupresie sa môže spájať s čiastočnou alebo úplnou regresiou non-Hodgkinových lymfómov a Kaposiho sarkómov.

Upozornenie na zaobchádzanie s liekom:

Azatioprin je mutagénny a potenciálne karcinogénny. Pri zaobchádzaní s touto látkou sa musia dodržiavať primerané bezpečnostné opatrenia. Toto sa má osobitne vziať do úvahy u tehotných zdravotných sestier (pozri časť 6.6).

Ak sa filmom obalené tablety musia poliť, musí sa zabrániť kontaktu kože s uvoľneným práškom tablety alebo s rozlomenou časťou (pozri časti 4.2 a 6.6).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

• Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na metabolizmus azatioprinu tým, že blokujú enzým xantínoxidázu. Ak sa alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol podávajú súbežne s azatioprinom, dávka azatioprinu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časti 4.2).

• Existuje klinický dôkaz, že azatioprin antagonizuje účinok nedepolarizujúcich svalových relaxancií, ako je kurare, d-tubokurarín a pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprin ruší neuromuskulárnu blokádu, ktorá je spôsobená d-tubokurarínom a preukazujú, že azatioprin zosilňuje neuromuskulárnu blokádu spôsobenú sukcinylcholínom. Pacientov je potrebné upozorniť, aby pred tým, ako podstúpia chirurgický zákrok, informovali anesteziológa o svojej liečbe Immunoprinom.

• Ak sa azatioprin kombinuje s inými imunosupresívami, ako je cyklosporín alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy väčšie riziko nadmernej imunosupresívnej reakcie.

• Pri liečbe Crohnovej choroby sa pozorovali interakcie medzi azatioprinom a infliximabom. U pacientov užívajúcich kontinuálne dávky azatioprinu sa vyskytlo krátkodobé zvýšenie hladín 6-TGN (6-tioguanínnukleotidu, aktívneho metabolitu azatioprinu) a zníženie priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodné hodnoty po 3 mesiacoch.

• Ak sa azatioprin podáva súbežne s aminosalicylátovými derivátmi, ako je olsalazín, mesalazín a sulfasalazín, existuje riziko zvýšeného myelosupresívneho účinku azatioprinu v dôsledku inhibície jeho metabolizmu v pečeni (pozri časť 4.4).

• Zaznamenala sa inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a fenprokumónu, keď sa podávali súbežne s azatioprinom. Preto sa má zrážanlivosť krvi starostlivo sledovať.

• Súbežná liečba azatioprinom a inhibítormi ACE, trimetoprimom/sulfametoxazolom, cimetidínom alebo indometacínom zvyšuje riziko myelosupresie (pozri časť 4.4).

• Súbežná liečba azatioprinom a látkami s myelosupresívnymi/cytotoxickými vlastnosťami môže zvýšiť myelotoxické účinky. To sa týka aj myelosupresívnej liečby, ktorá sa ukončila len krátko pred začiatkom liečby azatioprinom (pozri časť 4.4).

• Na ľudskom tkanive pečene sa in vitro preukázalo, že furosemid znižuje metabolizmus azatioprinu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

• Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže viesť k atypickej a potenciálne škodlivej odpovedi na živé vakcíny, a preto je z teoretických príčin podávanie živých vakcín pacientom liečeným azatioprinom kontraindikované (pozri časť 4.3).

• Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na inaktivované vakcíny. Takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.

Malá klinická štúdia preukázala, že štandardné terapeutické dávky azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako to bolo vyhodnotené na základe strednej hodnoty koncentrácie špecifických antikapsulárnych protilátok (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Immunoprin sa nesmie užívať počas gravidity bez dôkladného zhodnotenia rizík a prínosu liečby (pozri časť 4.3).

V štúdiách na zvieratách mal azatioprin teratogénny a embryotoxický účinok (pozri časť 5.3).

Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke stanovili v krvi plodu a amniotickej tekutine. U mnohých novorodencov, ktorých matky počas gravidity užívali azatioprin, bola zistená leukopénia a/alebo trombocytopénia. Počas gravidity sa odporúča venovať mimoriadnu starostlivosť sledovaniu krvi u matky a v prípade výskytu leukopénie dávku znížiť. Počas liečby azatioprinom a minimálne tri mesiace po jej ukončení musia pacienti mužského aj ženského pohlavia v reprodukčnom veku dodržiavať antikoncepčné opatrenia.

To sa tiež vzťahuje na pacientov s poruchami plodnosti v dôsledku chronickej urémie, pretože táto sa po transplantácii upravuje na pôvodný stav.

Zaznamenalo sa, že azatioprin ovplyvňuje účinnosť vnútromaternicových antikoncepčných teliesok.

Preto sa pri užívaní azatioprinu odporúča používať iné alebo dodatočné antikoncepčné opatrenia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom in utero sa pozorovalo prechodné zníženie imunitnej funkcie. V prípadoch liečby azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie intrauterinného rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených pôsobeniu tejto látky in utero dosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek zaznamenaných problémov.

Účinky na fertilitu

Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré zahŕňa podávanie Immunoprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu mužského a ženského pohlavia (antikoncepčné opatrenia, pozri vyššie).

Laktácia

V kolostre a materskom mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom, sa zistil aktívny metabolit azatiopurinu, 6- merkaptopurín. Dojčenie a súbežné užívanie azatioprinu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli možným nežiaducim reakciám, ako sú závraty, a z dôvodu výskytu odlišných individuálnych reakcií, môže byť schopnosť aktívne sa zúčastňovať cestnej premávky alebo obsluhovať stroje nepriaznivo ovplyvnená liečbou azatioprinom. Je to potrebné zvážiť najmä pri užívaní lieku v kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne u 15 % pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov.

Typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky azatioprinu a od trvania liečby, ako aj od základného ochorenia pacienta alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu, ktorý súvisí s dávkovaním, je zvyčajne reverzibilné potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré sa prejavuje ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami azatioprinu.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:

Veľmi časté (1/10)

Časté (1/100 až < 1/10)

Menej časté (1/1000 až < 1/100)

Zriedkavé (1/10 000 až < 1/1000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

Pacienti s transplantátom užívajúci azatioprin v kombinácii s inými imunosupresívami.

Veľmi časté:

Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Iné indikácie.

Menej časté:

Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

U pacientov užívajúcich azatioprin v monoterapii alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, sa prejavila zvýšená náchylnosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)

Zriedkavé:

Nádory vrátane non-Hodgkinových lymfómov, rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu in situ krčka maternice, akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia (pozri tiež časť 4.4).

Riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu in situ krčka maternice je zvýšené u pacientov podrobujúcich sa imunosupresívnej liečbe, a to najmä u príjemcov transplantátu dostávajúcich agresívnu liečbu. Táto liečba sa má udržať na najnižších účinných hladinách. Zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov u imunosuprimovaných pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou sa zdá byť aspoň sčasti spojené so samotným ochorením.

Zriedkavo sa hlásili prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie (niektoré v súvislosti s chromozomálnymi abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté:	Potlačenie funkcie kostnej drene, leukopénia.
Časté:	Trombocytopénia.
Menej časté:	Anémia.
Zriedkavé:	Agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, megaloblastická anémia, erytroidná hypoplázia.

Azatioprin sa môže spájať sozvyčajne reverzibilným potlačením funkcie kostnej drene súvisiacim s dávkovaním, ktoré sa najčastejšie prejavuje ako leukopénia, ale niekedy tiež ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Toto sa objavuje najmä u pacientov s predispozíciou k myelotoxicite, ako sú pacienti s deficitom TPMT a insuficienciou obličiek a pečene a pacienti, u ktorých sa pri súbežnej liečbe alopurinolom neznížila dávka azatioprinu.

V súvislosti s liečbou azatioprinom sa objavilo reverzibilné zvýšenie priemerného korpuskulárneho objemu a obsahu hemoglobínu v červených krvinkách, ktoré súvisí s dávkou. Tiež sa pozorovali megaloblastické zmeny kostnej drene, avšak závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Veľmi zriedkavé:

Hypersenzitívne reakcie Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.

Po podaní azatioprinu sa občas popísalo niekoľko rozdielnych klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť charakteristickými prejavmi precitlivenosti. Medzi klinické prejavy patrí celková malátnosť, závraty, nauzea, vracanie, hnačka, horúčka, stuhnutosť, exantém, vyrážka, vaskulitída, bolesť svalov, bolesť kĺbov, hypotenzia, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene a cholestáza (pozri časť Poruchy pečene a žlčových ciest).

Opakované podanie v mnohých prípadoch potvrdilo súvislosť s azatioprinom.

Okamžité vysadenie liečby azatioprinom a začatie podpory cirkulácie v prípade potreby viedlo vo väčšine prípadov k uzdraveniu.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásila smrť, ku ktorej prispela prítomnosť iného výrazného základného ochorenia.

Po výskyte reakcie z precitlivenosti na azatioprin sa má u každého pacienta individuálne starostlivo zvážiť potreba ďalšieho podávania azatioprinu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé:

Reverzibilná pneumonitída.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté:	Nauzea a anorexia s občasným vracaním.
Menej časté:	Pankreatitída.
Zriedkavé:	Kolitída, divertikulitída a perforácia čreva sa zaznamenali v skupine pacientov s transplantovaným orgánom, závažná hnačka v skupine pacientov so zápalových ochorením čreva.

Iba u menšieho počtu pacientov sa po prvom podaní azatioprinu vyskytla nauzea. Podanie tabliet po jedle to môže zmierniť.

Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva sa popísali u príjemcov transplantátu dostávajúcich imunosupresívnu liečbu. Etiológia však nie je jasne zistená. Môže to byť následok užívania vysokých dávok kortikostereoidov. Závažná hnačka znovu sa vyskytujúca pri opätovnom podaní sa zaznamenala u pacientov so zápalovým ochorením čreva liečených azatioprinom.

Pankreatitída sa zaznamenala u malého percenta pacientov liečených azatioprinom, a to najmä u pacientov s transplantovanou obličkou a tých, u ktorých bolo diagnostikované zápalové ochorenie čreva. Je náročné nájsť spojitosť medzi pankreatitídou a podávaním jedného konkrétneho liečiva, avšak niekedy jej opakovaný výskyt potvrdil súvislosť s azatioprinom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté:	Cholestáza a zhoršenie výsledkov testov funkcie pečene.
Zriedkavé:	Život ohrozujúce poškodenie pečene.

V súvislosti s liečbou azatioprinom sa občas hlásila cholestáza a zhoršenie funkcie pečene, ktoré sú zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto sa môže spájať s príznakmi reakcií z precitlivenosti (pozri Reakcie z precitlivenosti).

V súvislosti s chronickým podávaním azatioprinu sa predovšetkým u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánu, popísalo zriedkavé, avšak život ohrozujúce poškodenie pečene. Medzi histologické nálezy patrí dilatácia sínusoidov, peliosis hepatis, venookluzívna choroba a nodulárna regeneratívna hyperplázia. Ak je klinické podozrenie na venookluzívne ochorenie, azatioprin sa má natrvalo vysadiť. V niektorých prípadoch viedlo prerušenie liečby azatioprinom buď k dočasnému alebo trvalému uzdraveniu z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Zriedkavé:

Alopécia

Mnohokrát sa u pacientov užívajúcich azatioprin a iné imunosupresíva popísalo vypadávanie vlasov. V mnohých prípadoch tento stav spontánne vymizol aj napriek tomu, že sa v liečbe naďalej pokračovalo. Súvislosť medzi alopéciou a liečbou azatioprinom je nejasná.

4.9 Predávkovanie

Znaky a príznaky

Hlavnými znakmi predávkovania filmom obalenými tabletami Immunoprinu 50 mg sú nevysvetliteľné infekcie, výskyt vredov v hrdle, podliatiny a krvácanie. Ich výskyt je dôsledkom potlačenia funkcie kostnej drene, ktoré môže dosiahnuť svoje maximum 9 až 14 dní po predávkovaní. Tieto znaky sa s väčšou pravdepodobnosťou prejavujú pri chronickom predávkovaní, skôr ako po akútnom predávkovaní jednorazovou dávkou. Zaznamenal sa prípad pacienta, ktorý jednorazovo užil nadmernú dávku 7,5 g azatioprinu. Okamžite po predávkovaní sa objavili toxické účinky, ako nauzea, vracanie a hnačka a následne mierna leukopénia a mierne zmeny vo funkcii pečene. Zotavenie bolo úspešné.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Použil sa výplach žalúdka. Dôležité je následné sledovanie vrátane hematologického sledovania, čo umožní včasnú liečbu akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu objaviť. Význam dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmerné dávky azatioprinu je neznámy, hoci azatioprin je možné čiastočne odstrániť pomocou dialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva.

ATC kód: L04AX01

Azatioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurínu (6-MP). In vivo sa rýchlo štiepi na 6-MP a 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.

6-MP ľahko prestupuje cez bunkové membrány a vo vnútri bunky sa premieňa na niekoľko purínových tioanalógov, vrátane hlavného aktívneho nukleotidu, kyseliny tioinozínovej. Rýchlosť premeny sa líši od jedného človeka k druhému. Nukleotidy neprechádzajú cez bunkové membrány a preto necirkulujú v telesných tekutinách. Bez ohľadu na to, či sa sa podáva priamo alebo vznikol z azatioprinu in vivo, 6-MP sa prevažne eliminuje ako inaktívny oxidovaný metabolit, kyselina tiomočová. Táto oxidácia je spôsobená enzýmom xantínoxidáza, ktorý je inhibovaný alopurinolom. Aktivita metylnitroimidazolovej časti nebola jasne definovaná. Napriek tomu sa však zdá, že v porovnaní s pôsobením 6-MP modifikuje aktivitu azatioprinu v rôznych systémoch. Stanovenie plazmatických koncentrácií azatioprinu alebo 6-MP nemá žiadnu predpovednú hodnotu pokiaľ ide o účinnosť alebo toxicitu týchto zlúčenín.

Azatioprin ovplyvňuje imunologické reakcie aj rast nádorov. Jeho hlavná úloha spočíva v tom, že pôsobí ako látka potláčajúca imunitnú odpoveď. Presný mechanizmus, ktorým sa tento účinok dosahuje, nie je známy. Napriek tomu sa predpokladajú nasledujúce mechanizmy účinku:

1. Pôsobenie uvoľneného 6-MP ako purínového antimetabolitu.

2. Možná blokáda SH-skupín alkyláciou.

3. Inhibícia mnohých ciest v biosyntéze nukleovej kyseliny, čím sa zabraňuje rozmnožovaniu a aktivite buniek imunitného systému (B- a T-lymfocyty).

4. Poškodenie deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) prostredníctvom včleňovania purínových tioanalógov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa azatioprin dobre absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne 1 – 2 hodiny po užití dávky.

Azatioprin sa v organizme rýchlo distribuuje. Biologický polčas azatioprinu v plazme je 3 ‑ 5 hodín. Iba 30 % lieku sa viaže na plazmatické proteíny, 12,5 % prestupuje do mozgovomiešneho moku.

Azatioprin sa vo veľkej miere metabolizuje na kyselinu 6-tioinozínovú a metylmerkaptopurínribonukleotid, ktoré sú čiastočne zodpovedné za účinok lieku.

Účinok in vivo sa komplikuje aktivitou metylnitroimidazolu, ktorý sa tiež zistil.

Až 50 % dávky sa počas prvých 24 hodín po podaní vylúči do moču, pričom približne 10 % vo forme nezmenenej látky. Iba 12,6 % dávky sa vylúči počas 48 hodín stolicou. Neexistujú dôkazy o enterohepatálnej cirkulácii.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek môže byť potrebné dávku znížiť, pravdepodobne ako výsledok zníženej eliminácie aktívnych metabolitov azatioprinu.

Taktiež u pacientov s poškodením funkcie pečene je metabolizmus azatioprinu zmenený. Premena na aktívnu formu je obmedzená a znížené je najmä odbúravanie na eliminovateľné metabolity (pozri časti 4.2 a 4.4).

Merkaptopurín, metabolit azatioprinu, sa zistil v kolostre a v materskom mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita a embryoletalita sa pozorovali na mnohých druhoch zvierat s rôznym stupňom náchylnosti. Dávka 5 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne podaná králikom v 6. až 14. dni gravidity spôsobila abnormality skeletu. Dávky 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti denne podané myšiam a potkanom v 3. až 12. dni gravidity boli pre embryá smrteľné.

Azatioprin bol v mnohých štúdiách genotoxicity in vitroa in vivo mutagénny.

V dlhodobých štúdiách karcinogenity azatioprinu u myší a potkanov, bol pri dávkach vo výške do dvojnásobku terapeutických dávok u ľudí pozorovaný zvýšený výskyt lymfosarkómov (myši) a epiteliálnych nádorov a karcinómov (potkany).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza (E460)

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Povidón 25 (E1201)

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát (E572)

Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety:

Polyvinylalkohol

Mastenec (E553b)

Makrogol 3350

Polysorbát 80 (E433)

Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové plastové obaly s polyetylénovým skrutkovacím uzáverom.

50 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S cytotoxickými látkami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi v prípade, že zdravotnícky personál delí tablety na polovice (pozri časti 4.2 a 4.4).

Nepoužité lieky ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma GmbH Nfg. KG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Immunoprin 75 mg: 59/0713/10-S

Immunoprin 100 mg: 59/0714/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2010