Písomná informácia pre používateľa

Immunoprin 50 mg

filmom obalené tablety

azatioprin

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Immunoprin 50 mg a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Immunoprin 50 mg

3. Ako užívať Immunoprin 50 mg

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Immunoprin 50 mg

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Immunoprin 50 mg a na čo sa používa

Immunoprin 50 mg patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva. To znamená, že znižujú silu vášho imunitného systému.

Imunosupresíva sú niekedy potrebné na to, aby pomohli vášmu telu prijať transplantovaný orgán,alebo aby liečili niektoré ochorenia, pri ktorých váš imunitný systém reaguje proti vášmu vlastnému telu (autoimúnne ochorenia ako reumatoidná artritída).

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Immunoprin 50 mg

Neužívajte Immunoprin 50 mg

• ak ste alergický na azatioprin alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

• ak dojčíte.

• ak ste alergický na merkaptopurín.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete užívať Immunoprin 50 mg, obráťte sa na svojho lekára.

• ak trpíte ochorením známym ako Leschov-Nyhanov syndróm. Je to zriedkavé ochorenie vyskytujúce sa v rodinách, ktorým chýba látka nazývaná HPRT alebo hypoxantínguanínová fosforibozyltransferáza.

• ak máte ťažkosti s pečeňou alebo obličkami.

• ak plánujete otehotnieť alebo ak vaša partnerka plánuje otehotnieť (pozri časť 2. Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť).

• ak máte ťažkosti, pri ktorých vaše telo tvorí veľmi málo látky nazývanej tiopurínmetyltransferáza (TPMT).

• ak ste prekonali ovčie kiahne alebo pásový opar.

• ak sa plánujete dať očkovať (pozri časť 2. Iné lieky a Immunoprin 50 mg).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka niečo z vyššie uvedeného, predtým, ako začnete užívať Immunoprin 50 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Váš lekár vám bude chcieť počas užívania Immunoprinu 50 mg pravidelne vyšetrovaťkrvný obraz, aby zistil akékoľvek zmeny (pozri časť 3. Ako užívať Immunoprin 50 mg).

Ak užívate imunosupresíva, užívanie Immunoprinu 50 mg môže u vás spôsobiť vyššie riziko:

• nádorov, vrátane rakoviny kože. Preto, ak užívate Immunoprin 50 mg, vyhýbajte sa nadmernému vystavovaniu sa slnečnému žiareniu, noste ochranné oblečenie a používajte opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom.

• závažnej infekcie ovčích kiahní alebo pásového oparu. Preto, ak užívate Immunoprin 50 mg, vyhýbajte sa kontaktu s ľuďmi, ktorí majú ovčie kiahne alebo pásový opar.

• iných infekcií ako je PML (progresívna multifokálna leukoencefalopatia), je to oportúnna infekcia (vyskytujúca sa u ľudí s oslabeným imunitným systémom). Ak sa u vás prejavia akékoľvek znaky infekcie, obráťte sa na svojho lekára (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).

Iné lieky a Immunoprin 50 mg

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to preto, lebo tento liek môže ovplyvniť účinok iných liekov. Niektoré ďalšie lieky môžu tiež ovplyvniť účinok tohto lieku. Predovšetkým povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo plánujete užívať:

• vakcíny (používajú sa na predchádzanie ochoreniam) (pozri časť 2. Upozornenia a opatrenia),

• ribavirín (používa sa na liečbu vírusových infekcií),

• metotrexát (používa sa hlavne na liečbu rakoviny),

• alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol (používajú sa hlavne na liečbu dny),

• penicilamín (používa sa hlavne na liečbu reumatoidnej artritídy),

• ACE inhibítor (používa sa hlavne na liečbu vysokého krvného tlaku-hypertenzie),

• antikoagulanciá ako warfarín alebo acenokumarol (používajú sa na zabránenie zrážaniu krvi),

• cimetidín (používa sa na liečbu žalúdočných vredov a ťažkostí s trávením),

• indometacín (používa sa na úľavu od bolesti a pôsobí protizápalovo),

• cytostatiká (zahŕňajú niektoré antibiotiká (napr. antracyklíny) a tiež lieky používané na liečbu rôznych druhov rakoviny),

• aminosalicyláty, napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín (používajú sa hlavne na liečbu ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby),

• kotrimoxazol (antibiotikum, používa sa na liečbu infekcií spôsobených baktériami).

Ak si nie ste istý, či sa vás týka niečo z vyššie uvedeného, predtým, ako začnete užívať Immunoprin 50 mg, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Immunoprin 50 mg a jedlo a nápoje

Neužívajte Immunoprin 50 mg menej ako 1 hodinu pred alebo menej ako 3 hodiny po jedle alebo mlieku. Tabletu zapite vodou (pozri časť 3. Ako užívať Immunoprin 50 mg).

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek (pozri časť 2. Upozornenia a opatrenia).

Ak ste tehotná alebo je možné, že ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať Immunoprin 50 mg. Váš lekár dôkladne zváži, či máte užívať tento liek v závislosti od rizík a prínosu liečby.

Počas liečby Immunoprinom 50 mg nesmiete dojčiť. Je to preto, lebo malé množstvá môžu prejsť do materského mlieka.

Immunoprin 50 mg môže zvýšiť plodnosť u pacientov mužského aj ženského pohlavia;preto počas užívania Immunoprinu 50 mg musíte prijať osobitné opatrenia, vrátane používania antikoncepcie inej ako je vnútromaternicové teliesko.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie je známe, že by Immunoprin 50 mg ovplyvňoval vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Ak sa u vás prejaví akýkoľvek vedľajší účinok tohto lieku, nemusíte byť schopný viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Immunoprin 50 mg obsahuje laktózu

Immunoprin 50 mg obsahuje monohydrát laktózy. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, obráťte sa na svojho lekára predtým, ako začnete užívať tento liek.

2. Ako užívať Immunoprin 50 mg

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Nemeňtedávku ani neukončujte užívanie Immunoprinu 50 mg bez konzultácie so svojím lekárom. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Množstvo užívaného Immunoprinu 50 mg sa môže líšiť u jednotlivých pacientov a určí vám ho lekár. Dávka závisí od ochorenia, na ktoré sa liečite.

Váš lekár vám bude chcieť počas užívania Immunoprinu 50 mg pravidelnevyšetrovať krvný obraz, aby zistil akékoľvek zmeny (pozri časť 2. Upozornenia a opatrenia).

Odporúčaná dávka je:

Dospelí s transplantovaným orgánom: V prvý deň liečby je zvyčajná dávka až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, potom je zvyčajná denná dávka 1 až 4 mg/kg telesnej hmotnosti.

Počas liečby vám lekár upraví dávku v závislosti od vašej reakcie na liek.

Dospelí s inými ochoreniami:Zvyčajná dennádávka je 1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti.

Počas liečby vám lekár upraví dávku v závislosti od vašej reakcie na liek.

U starších pacientov môže byť potrebné zníženie dávky.

U pacientov s ťažkosťami s obličkami alebo pečeňou môže byť potrebné zníženie dávky.

Použitie u detí

Dávkovanie u detí stransplantovaným orgánom je rovnaké ako u dospelých.

Spôsob podávania

Immunoprin 50 mg užívajte tak, ako vám povedal váš lekár. Je dôležité, aby ste užívali tento liek v správnom čase. V lekárni vám označia, koľko a ako často máte užívať váš liek.

Tabletu prehltnite celú s malým množstvom vody (200 ml). Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Tablety užite aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo mliekom alebo aspoň 3 hodiny po jedle alebo mlieku (pozri časť 2. Immunoprin 50 mg a jedlo a nápoje).

Ak užijete viac Immunoprinu 50 mg, ako máte

Ak užijete príliš veľa tabliet, ihneďvyhľadajtesvojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Immunoprin 50 mg

Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Informujte svojho lekára, ak ste vynechali dávku.

Ak sa blíži čas užitia vašej ďalšej dávky, neužívajte vynechanú dávku a užite vašu ďalšiu dávku ako zvyčajne. Inak ju užite hneď ako si spomeniete, potom sa vráťte k zvyčajnému užívaniu.

Ak prestanete užívať Immunoprin 50 mg

Predtým, ako ukončíte užívanie Immunoprinu 50 mg, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom. Neukončujte užívanie Immunoprinu 50 mg, pokiaľ vám lekár nepovedal, že je to pre vás bezpečné.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Tento liek môže spôsobiť nasledujúce vedľajšie účinky:

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, ukončite užívanie tohto lieku, môžete potrebovať bezodkladnú lekársku starostlivosť:

• Alergická reakcia, príznaky môžu zahŕňať:

• celkovú únavu, závrat, nevoľnosť, vracanie alebo hnačku

• vysokú teplotu (horúčku), triašku alebo zimnicu

• začervenanie kože alebo kožnú vyrážku

• bolesť svalov alebo kĺbov

• zmeny v množstve a zafarbení moču (ťažkosti s obličkami)

• závrat, zmätenosť, mdloby alebo slabosť spôsobené nízkym krvným tlakom

• Ľahšie sa vám tvoria podliatiny alebo spozorujete nezvyčajné krvácanie

• Máte vysokú teplotu (horúčku) alebo iné znaky infekcie

• Cítite sa veľmi unavený

• Spozorujete opuch kdekoľvek na vašom tele

• Spozorujete akékoľvek zmeny na koži, napr. pľuzgiere alebo olupovanie

• Váš zdravotný stav sa náhle zhorší

• Prídete do kontaktu s niekým, kto má ovčie kiahne alebo pásový opar

• Vraciate krv alebo máte čiernu alebo krvavú stolicu

• Máte silnú bolesť v hornej časti žalúdka s nevoľnosťou a vracaním

Ak spozorujete čokoľvek z vyššie uvedeného, ukončite užívanie tohto lieku a vyhľadajte okamžite svojho lekára.

Iné vedľajšie účinky zahŕňajú:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou u pacientov po transplantácii

• zníženie funkcie vašej kostnej drene, čo môže spôsobiť, že sa nebudete cítiť dobre alebo sa to

prejaví vo vašich krvných testoch

• nevoľnosť alebo strata chuti do jedla

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou

• nízky počet krvných doštičiek, čo môže spôsobiť ľahšiu tvorbu podliatin alebo krvácanie

• nízky počet červených krviniek (anémia)

• pankreatitída (zápal pankreasu - podžalúdkovej žľazy), ktorá u vás môže spôsobiť silnú bolesť v hornej časti žalúdka s nevoľnosťou a vracaním

• ťažkosti s pečeňou, ktoré u vás môžu spôsobiť bledú stolicu, tmavý moč, svrbenie a zožltnutie kože a očí a nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene

• rôzne druhy rakoviny, vrátane rakoviny krvi, lymfatického systému a kože (pozri časť 2. Upozornenia a opatrenia) u pacientov po transplantácii

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• hnačka

• reakcie z precitlivenosti (alergické reakcie)

• vypadávanie vlasov

• mastná stolica

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

• závažné poškodenie pečene, ktoré môže byť život ohrozujúce

• ťažkosti s vašou krvou a kostnou dreňou (prejavy zahŕňajú slabosť, únavu, bledosť, tvorbu

podliatín alebo infekcie)

• zápal pľúc, ktorý u vás môže spôsobiť dýchavičnosť, kašeľ a horúčku

• ťažkosti s vašimi črevami, ktoré môžu spôsobiť hnačku, bolesť brucha, zápchu, nevoľnosť alebo vracanie (vred na žalúdku alebo čreve)

Veľmi zriedkavé(môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)

• kožná vyrážka alebo začervenanie, ktoré môžu prejsť do život ohrozujúcich kožných reakcií

zahŕňajúcich rozsiahlu vyrážku s pľuzgiermi a olupovaním kože

• rôzne druhy rakoviny kože

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe VHlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Immunoprin 50 mg

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Immunoprin 50 mg obsahuje

- Liečivo je azatioprin.

- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, manitol, kukuričný škrob, povidón K25, sodná soľ kroskarmelózy, nátriumstearylfumarát, hypromelóza a makrogol 400.

Ako vyzerá Immunoprin 50 mg a obsah balenia

Svetložltá, okrúhla, po oboch stranách vypuklá filmom obalená tableta s vyrazeným „AZA“, deliacou ryhou a „50“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

Immunoprin je dostupný v PVC/PVDC/hliníkovom blistrovom balení obsahujúcom 50 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

EBEWE Pharma GES.m.b.H. Nfg. KG,

Mondseestrasse 1, A 4866 Unterach, Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Immunoprin 50 mg – Filmtabletten

Česká republika Immunoprin 50 mg

Dánsko Azathioprin "Ebewe", filmovertrukne tabletter

Maďarsko Azathioprin "Ebewe" 50 mg filmtabletta

Taliansko Immunoprin 50 mg compresse rivestite con film

Poľsko Immunoprin, tabletki powlekane 50 mg

Slovenská republika Immunoprin 50 mg

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny pre použitie a zaobchádzanie a likvidáciu

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S imunosupresívnymi látkami sa má zaobchádzať v prísnom súlade s lokálnymi pokynmi.

Deliaca ryha sa preto nemá používať.

Nepoužité lieky, ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymipožiadavkami.

Inkompatibility

Neaplikovateľné.

Podávanie

Na perorálne použitie.

Tableta sa má užiť celá aspoň s jedným pohárom vody (200 ml).

Čas použiteľnosti

3 roky

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ

1. NÁZOV LIEKU

Immunoprin 50 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg azatioprinu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

Svetložltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s vyrazeným „AZA“, deliacou ryhou a „50“ na jednej strane a hladká na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Immunoprin 50 mg sa používa pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako prídavok k imunosupresívam, ktoré tvoria hlavnú časť liečby (základ imunosupresie).

Immunoprin 50 mg sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívami používa ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostávajú alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

U pacientov, ktorí netolerujú steroidy alebo ktorí sú závislí od steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov terapeutická odpoveď neadekvátna, je Immunoprin 50 mg indikovaný buď v monoterapii alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a výkonmi v závažných prípadoch nasledujúcich ochorení:

• závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné zvládať menej toxickými látkami (antireumatiká, ktoré modifikujú chorobu, DMARD)

• závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída)

• systémový lupus erythematosus

• dermatomyozitída a polymyozitída

• autoimunitná chronická aktívna hepatitída

• polyarteritis nodosa

• autoimunitná hemolytická anémia

• chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Popri klinických skúsenostiach sa špecialistom odporúča za určitých okolností overiť postup aj v odbornej medicínskej literatúre.

Všeobecné

Ak nie je možná perorálna cesta podania, môže sa podať intravenózne injekcia azatioprinu. Avšak hneď ako môže byť znovu tolerovaná perorálna liečba, má sa prestať s intravenóznou cestou podávania.

Dávkovanie

Dávkovanie pri transplantácii – dospelí

V závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu sa môže počas prvého dňa liečby podať celodenná dávka až 5 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, a to buď v perorálnej alebo intravenóznej forme.

Udržiavacia dávka sa má pohybovať od 1 do 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí byť podávaná v súlade s klinickými odporúčaniami a hematologickou toleranciou pacienta.

Z údajov vyplýva, že liečba azatioprinom má byť pre riziko odmietnutia transplantátu udržiavaná natrvalo aj v prípade, ak sú potrebné len nízke dávky.

Dávkovanie pri iných stavoch – dospelí

Vo všeobecnosti sa odporúča počiatočná dávka od 1 do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a môže byť v rámci tohto limitu upravená v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť evidentná počas týždňov alebo mesiacov) a hematologickej tolerancie.

Ak je odpoveď na terapiu zjavná, má sa zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu možnú hladinu kompatibilnú s udržaním tejto odpovede. Ak sa neobjaví žiadne zlepšenie stavu pacienta v priebehu troch mesiacov, má sa zvážiť vynechanie lieku.

Odporúčaná udržiavacia dávka sa môže pohybovať od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od klinického stavu a individuálnej reakcie pacienta, vrátane hematologickej tolerancie.

Pediatrická populácia

Transplantáty: Pozri vyššie Dávkovanie pri transplantácii – dospelí

Sclerosa multiplex: Ochorenie sa zvyčajne nevyskytuje u detí. Liek sa nemá používať.

Iné indikácie: Rovnaké dávkovanie ako u dospelých, pozri vyššie.

Užívanie u starších osôb

Existujú len obmedzené skúsenosti pri podávaní azatioprinu starším pacientom. Hoci dostupné údaje nenaznačujú, že by incidencia nežiaducich účinkov u starších pacientov bola vyššia ako u iných pacientov liečených azatioprinom, odporúča sa monitorovať funkciu obličiek a pečene a zvážiť zníženie dávky, ak sa zistí poškodenie (pozri časť 4.2 Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

U pacientov s renálnou a/alebo hepatálnou insuficienciou sa má zvážiť zníženie dávkovania (pozri časť 4.4).

Liekové interakcie

Keď sa inhibítory xantínoxidázy, ako je alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol, podávajú súbežne s azatioprinom, je bezpodmienečne nutné podať iba 25 % obvyklej dávky azatioprinu, pretože alopurinol znižuje rýchlosť katabolizmu azatioprinu (pozri časť 4.5).

Pacienti s deficitom TPMT

Pacienti s vrodenou nízkou alebo žiadnou aktivitou tiopurínovej S‑metyltransferázy (TPMT) sú viac ohrození závažnou toxicitou azatioprinu z obvyklých dávok azatioprinu a všeobecne vyžadujú značné zníženie dávky. Optimálna počiatočná dávka pre pacientov s homozygótnym deficitom nebola stanovená (pozri časť 4.4 Monitorovanie a časť 5.2).

Väčšina pacientov s heterozygótnym deficitom TPMT dokáže znášať odporúčané dávky azatioprinu, niektorí však môžu vyžadovať zníženie dávky. Genotypové a fenotypové testy na TPMT sú k dispozícii (pozri časť 4.4 Monitorovanie a časť 5.2).

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Tableta sa má užiť s aspoň jedným pohárom vody (200 ml).

Immunoprin 50 mg sa má užívať aspoň 1 hodinu pred jedlom alebo mliekom alebo aspoň 3 hodiny po jedle alebo mlieku.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Deliaca ryha nie je určená na rozlomenie tablety.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na metabolit 6-merkaptopurín.

• závažné infekcie

• závažná porucha funkcie pečene alebo kostnej drene

• pankreatitída

• akékoľvek živé vakcíny, predovšetkým BCG, kiahne, žltá zimnica

• laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Očkovanie použitím živej vakcíny má potenciál spôsobiť infekciu hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Preto sa očkovanie živými vakcínami neodporúča (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie ribavirínu a azatioprinu sa neodporúča. Ribavirín môže znižovať účinnosť a zvyšovať toxicitu azatioprinu (pozri časť 4.5).

Monitorovanie

Pri užívaní azatioprinu existujú možné riziká. Má sa predpisovať, iba ak je u pacienta možné dostatočné sledovanie toxických účinkov v priebehu liečby

Zvýšená pozornosť sa má venovať monitorovaniu hematologickej odpovede a zníženiu udržiavacieho dávkovania na minimálnu úroveň potrebnú pre klinickú odpoveď.

Počas prvých 8 týždňov liečby sa odporúča vyšetrovať kompletný krvný obraz, vrátane krvných doštičiek, každý týždeň alebo častejšie:

• pri použití vysokých dávok alebo

• pri závažnej poruche funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri tiež časti 4.2 a 5.2)

• pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie kostnej drene (pozri tiež časť 4.2)

• u pacientov s hypersplenizmom

Frekvencia vyšetrení krvného obrazu sa v priebehu liečby môže zredukovať, ale odporúča sa opakovať kompletný krvný obraz raz do mesiaca alebo najmenej v intervaloch nie dlhších ako 3 mesiace.

Pri prvých príznakoch abnormálneho poklesu počtov krvných buniek sa má okamžite prerušiť liečba, pretože počet leukocytov a trombocytov môže po ukončení liečby naďalej klesať.

Pacienti užívajúci azatioprin majú byť poučení o okamžitom hlásení akýchkoľvek známok infekcie, o tvorbe neočakávaných podliatin alebo krvácania alebo iných prejavov útlmu kostnej drene. Útlm kostnej drene je vratný, ak sa azatioprin vynechá dostatočne včas.

Azatioprin je hepatotoxický a počas liečby sa majú pravidelne monitorovať pečeňové testy. Častejšie monitorovanie sa môže odporúčať u pacientov s vopred existujúcim ochorením pečene alebo dostávajúcich inú potenciálne hepatotoxickú liečbu.

Pacientovi sa má nariadiť, aby okamžite ukončil užívanie azatioprinu, ak sa uňho zistí výskyt žltačky.

Existujú jedinci s vrodeným deficitom enzýmu tiopurín-metyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Tiež sa zaznamenalo, že znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnej leukémie a myelodysplázie u jedincov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín (aktívny metabolit azatioprinu) v kombinácii s inými cytotoxickými látkami (pozri časť 4.8). Niektoré laboratória poskytujú testovanie na deficit TPMT, aj keď sa nedokázalo, že tieto testy identifikujú všetkých pacientov, ktorým hrozí riziko závažnej toxicity. Z tohto dôvodu je stále nevyhnutné pozorné monitorovanie krvného obrazu.

Dávkovanie azatioprinu môže byť potrebné znížiť, keď sa kombinuje s inými liekmi, ktorých primárnou alebo sekundárnou toxicitou je myelosupresia (pozri časť 4.5 Cytostatiká/myelosupresíva).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene

Počas podávania azatioprinu pacientom s poruchou funkcie obličiek a/alebo poškodením pečene sa odporúča postupovať opatrne. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie dávkovania a má sa dôkladne monitorovať hematologická odpoveď (pozri časť 4.2).

Leschov-Nyhanov syndróm

Podľa určitých údajov azatioprin nie je účinný u pacientov s deficitom hypoxantín-guanín-fosforibozyltransferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Preto sa pre prítomnosť abnormálneho metabolizmu u týchto pacientov podávanie azatioprinu neodporúča.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia, ktorí boli liečení azatioprinom, boli zistené chromozomálne abnormality. Je ťažké určiť úlohu azatioprinu pri vzniku týchto abnormalít.

V lymfocytoch detí pacientov liečených azatioprinom boli preukázané chromozomálne abnormality, ktoré časom ustúpili. Okrem mimoriadne zriedkavých prípadov sa nepozoroval u detí pacientov liečených azatioprinom žiadny zrejmý fyzický dôkaz anomálie.

U pacientov liečených azatioprinom na viacero ochorení sa preukázal synergistický klastogénny účinok azatioprinu a dlhovlnného ultrafialového svetla.

Účinok na fertilitu

Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré zahŕňa podávanie azatioprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility u príjemcov transplantátu mužského a ženského pohlavia (pozri časť 4.6).

Karcinogenita (pozri tiež časť 4.8)

Pacienti dostávajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu in situ krčka maternice. Zdá sa, že riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím špecifickej látky. . Zaznamenalo sa, že redukcia alebo ukončenie imunosupresie sa môže spájať s čiastočnou alebo úplnou regresiou non-Hodgkinových lymfómov a Kaposiho sarkómov.

Pacienti liečení viacerými imunosupresívami môžu byť vystavení riziku nadmernej imunosupresie, preto je potrebné takúto liečbu udržiavať pri najnižšej účinnej dávke.

Ako je zvyčajné u pacientov so zvýšeným rizikom rakoviny kože, je treba obmedziť vystavenie sa slnečnému a UV žiareniu, a pacienti majú nosiť ochranné oblečenie a používať opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom.

Infekcia vírusom Varicella zoster (pozri tiež časť 4.8)

Počas podávania imunosupresív môže nadobudnúť infekcia vírusom varicella zoster závažný priebeh (VZV; ovčie kiahne a herpes zoster). Opatrnosť je potrebná hlavne s ohľadom k nasledovnému:

Pred začiatkom podávania imunosupresív si musí lekár preveriť, či má pacient VZV v anamnéze. Pri určovaní predošlej expozície môže byť užitočné sérologické testovanie. Pacienti, ktorí boli v minulosti bez expozície sa majú vyhnúť kontaktu s jedincami s ovčími kiahňami alebo s herpes zoster.

Ak je pacient exponovaný VZV, musia sa prijať špeciálne opatrenia, aby sa u pacientov nerozvinuli ovčie kiahne alebo herpes zoster a môže sa zvážiť pasívna imunizácia imunoglobulínom proti varicella zoster (VZIG).

Ak je pacient infikovaný VZV, majú sa prijať náležité opatrenia, ktoré môžu zahŕňať protivírusovú liečbu a podpornú starostlivosť.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

PML, oportúnna infekcia spôsobená vírusom JC, bola hlásená u pacientov dostávajúcich azatioprin s inými imunosupresívami. Imunosupresívna liečba sa má prerušiť pri prvých znakoch alebo príznakoch naznačujúcich PML a má sa vykonať príslušné vyhodnotenie na stanovenie diagnózy (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vakcíny

Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže spôsobiť atypickú a potenciálne škodlivú odpoveď na živé vakcíny, preto sa podávanie živých vakcín pacientom podstupujúcim liečbu azatioprinom neodporúča (pozri časť 4.4).

Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na usmrtené vakcíny a takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.

Malá klinická štúdia naznačila, že štandardné terapeutické dávky azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu, ako sa vyhodnotilo na základe priemernej koncentrácie antikapsulárnych špecifických protilátok.

Účinok súbežne podávaných liekov na azatioprin

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozínmonofosfátdehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej produkcii aktívnych 6‑tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprinu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia; preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4 a časť 5.2 Metabolizmus).

Cytostatiká/myelosupresíva (pozri časť 4.4)

Ak je to možné, má sa zabrániť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napríklad penicilamín. Existujú konfliktné klinické hlásenia interakcií medzi azatioprinom a kotrimoxazolom spôsobujúcich závažné hematologické abnormality.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia naznačujúce, že z dôvodu súbežného podávania azatioprinu a ACE inhibítorov sa môžu rozvinúť hematologické anomálie.

Bolo naznačené, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré môže súbežné podávanie azatioprinu ešte zosilňovať.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je redukovaná konverzia biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súbežného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprinom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprinu znížená na 25 % pôvodnej dávky (pozri časť 4.2).

Aminosalicylát

Existuje in vitro a in vivo dôkaz, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní s aminosalicylátovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprinu (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát

Metotrexát (20 mg/m² perorálne) zvýšil AUC 6‑merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát (2 g/m² intravenózne) zvýšil AUC 6‑merkaptopurínu o 69 % alebo metotrexát (5 g/m² intravenózne) zvýšil AUC 6‑merkaptopurínu o 93 %. Preto, ak sa azatioprin podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa udržal vhodný počet bielych krviniek.

Účinok azatioprinu na iné lieky

Antikoagulanciá

Bola hlásená inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu a acenokumarolu, ak sa podávali súbežne s azatioprinom; preto môžu byť potrebné vyššie dávky antikoagulancií. Keď sa antikoagulanciá podávajú súbežne s azatioprinom, odporúča sa starostlivé monitorovanie koagulačných testov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Pozoroval sa výskyt značnej transplacentárnej a transamniotickej transmisie azatioprinu a jeho metabolitov z matky na plod.

Immunoprin 50 mg sa bez starostlivého zhodnotenia rizík a prínosu nemá podávať pacientkám, ktoré sú gravidné alebo u ktorých je pravdepodobné, že otehotnejú v blízkej budúcnosti.

Dôkazy o teratogenite azatioprinu u človeka sú nejednoznačné. Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, ak jeden z partnerov užíva azatioprin, je potrebné odporučiť adekvátne antikoncepčné opatrenia.

V štúdiách na zvieratách mal azatioprin teratogénny a embryotoxický účinok (pozri časť 5.3).

Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke stanovili v krvi plodu a amniotickej tekutine. U niektorých novorodencov, ktorých matky počas tehotenstva užívali azatioprin, bola zistená leukopénia a/alebo trombocytopénia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom in utero dochádza k prechodnému zníženiu imunitnej funkcie. V prípadoch liečby azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie intrauterinného rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených tejto látke in utero dosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek zaznamenaných problémov.

Laktácia

V kolostre a materskom mlieku žien užívajúcich azatioprin bol zistený 6- merkaptopurín. Dojčenie a súbežné užívanie azatioprinu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita

Pozri časť 4.4 Účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú žiadne údaje o vplyve azatioprinu na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Z farmakológie lieku nie je možné predvídať škodlivý vplyv na tieto aktivity.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne u 15 % pacientov sa môže očakávať, že sa u nich vyskytnú nežiaduce účinky.

Typ, častosť a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky azatioprinu a od dĺžky liečby, ako aj od základného ochorenia u pacienta alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu je s dávkou súvisiace zvyčajne reverzibilné potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré sa prejavuje ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami azatioprinu. Ďalšie prejavy potlačenia funkcie kostnej drene, ako je trombocytopénia, anémia, makrocytóza alebo megaloblastické zmeny kostnej drene sa vyskytujú menej často.

Typ a častosť nežiaducich účinkov azatioprinu sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	U 20 % pacientov s homotrans-plantátom obličky (RH).	Náchylnosť na infekciu u pacientov so zápalovým ochorením čriev.	U < 1 % pacientov s reumatoid-nou artritídou (RA).
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifiko- vaných novotvarov (cysty a polypy)		Až u 2,8 % pacientov s RH (s klesajúcou frekvenciou): karcinóm zo skvamóznych buniek na koži, non-Hodgki-nove lymfómy, karcinóm krčka maternice, Kaposiho sarkóm, karcinóm vulvy.	Postransplan-tačné lymfoprolife-ratívne ochorenie.		Akútna myeloidná leukémia a myelodys-plastické syndrómy.
Poruchy krvi a lymfatické-ho systému.	Leukopénia u > 50 % pacientov s RH (významná u 16 %), u 28 % s RA u 15 % s Crohno-vou chorobou.	Trombocyto-pénia, anémia. Výrazná leukopénia u 5,3 % pacientov s RA.		Granulocyto-pénia, pancytopénia a aplastická anémia, megaloblastic-ká anémia, erytroidná hypoplázia.
Poruchy imunitného systému			Reakcie z precitlive-nosti vrátane celkovej malátnosti, hypotenzie, závratu, leukocytózy, exantému, závažnej nauzey a vracania, hnačky, horúčky, triašky, zimnice, vyrážky, bolesti svalov bolesti kĺbov, vaskulitídy, poruchy činnosti obličiek, zvýšenia hladín pečeňových enzýmov.		Reakcie z precitlivenosti s fatálnym koncom.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				Intersticiálna pneumonitída (reverzibilná).
Poruchy gastrointes-tinálneho traktu	Nevoľnosť a anorexia s občasným vracaním (u 12 % pacientov s RA).	Pankreatitída (0,2 – 8 % najčastejšie u príjemcov orgánu a u pacientov s Crohnovou chorobou).	Steatorea. Hnačka.	Gastro-duodenálny vred, intestinálne krvácanie, nekróza alebo perforácia. Kolitída, divertikulitída. Tieto komplikácie sa vyskytujú len po transplantácii. Etiológia je nejasná. Určitú úlohu však môže zohrávať súbežná liečba steroidmi.
Poruchy pečene a žlčových ciest		Poruchy činnosti pečene. Rôzne patologické stavy, vrátane cholestázy, deštruktívneho zápalu žlčových ciest, sínusoidálnej dilatácie, peliosis hepatis, roztrúsenej fibrózy a uzlinovej regeneračnej hyperplázie u 3 – 10 % pacientov s RH.	Hepatotoxicita sa vyskytuje u < 1 % pacientov s RA.	Život ohrozujúce venookluzívneochorenie pečene.
Poruchy kože a podkožné-ho tkaniva			Alopécia.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Pri užívaní azatioprinu po transplantáciách a v súvislosti s ostatnými indikáciami existuje zvýšené riziko vzniku nádoru. Pre indikáciu, ktorá súvisí s transplantáciami sú však dávky zvyčajne vyššie. Riziko vzniku nádoru je preto vyššie, ak sa liek používa v súvislosti s transplantáciami, ako keď sa používa v súvislosti s ostatnými indikáciami. Typy nádorov sa však v závislosti od indikácie nelíšia. Nádory sa typicky objavujú počas stavov spojených s imunosupresiou (indukované onkovírusmi alebo prirodzenou radiáciou).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Predispozíciou pre toxický účinok azatioprinu na kostnú dreň je deficit TPMT a porucha funkcie pečene a obličiek.

Hoci sa nežiaduce účinky na hematopoézu objavujú najčastejšie na začiatku liečby azatioprinom, bol hlásený aj neskorší výskyt. Preto sa odporúča starostlivé monitorovanie krvného obrazu, a to aj u pacientov so stabilnou dlhodobou liečbou (pozri časť 4.4).

Poruchy imunitného systému

V prípade výskytu reakcie z precitlivenosti, okamžité ukončenie liečby azatioprinom a začatie podpory cirkulácie v prípade potreby, viedlo vo väčšine prípadov k uzdraveniu. Po reakcii z precitlivenosti na liek sa azatioprin nemá znovu podávať.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Poruchy gastrointestinálneho traktu sa môžu zmierniť podávaním azatioprinu v rozdelených dávkach a/alebo počas jedla.

Je potrebné uvedomiť si, že zhoršenie hnačky u pacientov s IBD (inflamatory bowel disease, zápalové ochorenie čreva) by mohlo súvisieť s liečbou azatioprinom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Bolo popísané zriedkavé, avšak život ohrozujúce venookluzívne ochorenie pečene počas dlhodobého podávania azatioprinu, najmä u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánu. V ojedinelých prípadoch viedlo prerušenie liečby azatioprinom buď k dočasnému alebo trvalému uzdraveniu z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Cholestáza a zhoršenie činnosti pečene sú zvyčajne reverzibilné a po ukončení liečby azatioprinom sa upravia.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Mnohokrát sa u pacientov užívajúcich azatioprin, samostatne alebo v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, popisovalo vypadávanie vlasov. V mnohých prípadoch tento symptóm spontánne vymizol aj napriek tomu, že sa v liečbe naďalej pokračovalo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Hlavnými znakmi predávkovania azatioprinom sú nevysvetliteľné infekcie, ulcerácia v hrdle, tvorba podliatin a krvácanie a sú spôsobené útlmom kostnej drene, ktorý býva maximálny po 9 až 14 dňoch. Tieto príznaky sa častejšie vyskytujú pri chronickom predávkovaní ako pri jednorazovom akútnom podaní. Existuje hlásenie o pacientovi, ktorý užil jednorazovo 7,5 g azatioprinu.

Okamžité toxické účinky tohto predávkovania boli nevoľnosť, vracanie a hnačka, nasledovala mierna leukopénia a mierne poruchy pečeňových funkcií. Zotavenie bolo normálne.

Liečba

Keďže neexistuje žiadne špecifické antidotum, má sa dôkladne monitorovať krvný obraz a v prípade potreby sa majú iniciovať všeobecné podporné opatrenia spolu s príslušnou krvnou transfúziou. Aktívne opatrenia (ako napríklad použitie aktívneho uhlia) nemusia byť účinné v prípade predávkovania azatioprinom, pokiaľ sa tento postup nedá vykonať do 60 minút od požitia.

Ďalej sa má postupovať podľa toho, ako je klinicky indikované alebo podľa odporúčania národného toxikologického centra.

Účinnosť dialýzy u pacientov, ktorí sa predávkovali azatioprinom, nie je známa, aj keď je azatioprin čiastočne dialyzovateľný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Antineoplastické a imunosupresívne látky, ATC kód: L04AX01

Mechanizmus účinku

Azatioprin je prekurzor 6‑merkaptopurínu (6‑MP). 6‑MP je neaktívny, ale pôsobí ako purínový antagonista a vyžaduje bunkovú absorpciu a vnútrobunkový anabolizmus na tioguanínové nukleotidy (TGN) pre imunosupresiu. TGN a iné metabolity (napríklad 6‑metyl‑merkaptopurínové ribonukleotidy) inhibujú novú purínovú syntézu a vzájomné konverzie purínových nukleotidov. TGN sú tiež zabudované do nukleových kyselín, čo prispieva k imunosupresívnym účinkom lieku. Ďalšie potenciálne mechanizmy azatioprinu zahŕňajú inhibíciu väčšieho počtu dráh syntézy nukleových kyselín, čo pôsobí proti proliferácii buniek, ktoré sa zúčastňujú pri determinácii a amplifikácii imunitnej odpovede.

Vzhľadom na tieto mechanizmy môže byť terapeutický účinok azatioprinu evidentný až po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby.

Aktivita metylnitroimidazolového podielu, metabolitu azatioprinu, nie však 6‑MP, nebola jednoznačne definovaná. Avšak vo viacerých systémoch sa zdá, že mení aktivitu azatioprinu v porovnaní s 6‑MP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Plazmatické hladiny azatioprinu a 6‑merkaptopurínu nekorelujú dobre s terapeutickým účinkom alebo toxicitou azatioprinu.

Distribúcia

Distribučný objem v ustálenom stave (Vdss) azatioprinu nie je známy. Priemerný (± SD) zdanlivý Vdss pre 6‑MP je 0,9 (±0,8) l/kg, aj keď toto môže byť podhodnotený odhad, pretože 6‑MP sa vylučuje v celom tele (a nie iba v pečeni).

Koncentrácie 6‑MP v mozgovomiechovom moku (CSF) sú nízke alebo zanedbateľné po i.v. alebo perorálnom podaní 6‑MP.

Biotransformácia

Azatioprin sa in vivo rýchle štiepi prostredníctvom glutatión‑S‑transferázy na 6-MP a metylnitroimidazolovú zložku. 6-MP rýchlo prechádza bunkovými membránami a v značnej miere sa metabolizuje mnohými viackrokovými cestami na aktívne a neaktívne metabolity, pričom neprevláda žiadny jeden enzým. Z dôvodu komplexného metabolizmu nevysvetľuje inhibícia jedného enzýmu všetky prípady nedostatočnej účinnosti a/alebo zvýšenej myelosupresie. Prevládajúce enzýmy zodpovedné za metabolizmus 6‑MP alebo jeho následné metabolity sú: polymorfná enzýmová tiopurínová S‑metyltransferáza (TPMT) (pozri časť 4.4 Aminosalicyláty), xantínová oxidáza (pozri časť 4.5Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol), inozínmonofosfátová dehydrogenáza (IMPDH) (pozri časť4.5 Ribavirín) a hypoxantínguanínová fosforibozyltransferáza (HPRT). Ďalšie enzýmy zúčastňujúce sa tvorby aktívnych a neaktívnych metabolitov sú: guanozínmonofosfátová syntetáza (GMPS, ktorá tvorí TGN) a inozíntrifosfátová pyrofosfatáza (ITPáza).

Samotný azatioprin sa tiež metabolizuje pomocou aldehydovej oxidázy, kedy sa tvorí 8‑hydroxyazatioprin, ktorý môže byť aktívny.

Ďalšími cestami sa tvoria aj viaceré neaktívne metabolity.

Existuje dôkaz, že polymorfizmus v génoch kódujúcich rôzne enzýmové systémy zúčastňujúce sa na metabolizme azatioprinu, môže predpovedať nežiaduce liekové reakcie na liečbu azatioprinom.

Tiopurínová S‑metyltransferáza (TPMT)

Aktivita TPMT inverzne súvisí s koncentráciou erytrocytových tioguanínových nukleotidov derivovaných z 6‑MP, pričom vyššie koncentrácie tioguanínových nukleotidov spôsobujú väčší pokles počtov bielych krviniek a neutrofilov. U osôb s deficitom TPMT sa môžu rozvinúť veľmi vysoké cytotoxické koncentrácie tioguanínových nukleotidov.

Genotypové testovanie môže určiť alelický vzor pacienta. Aktuálne 3 alely – TPMT*2, TPMT*3A a TPMT*3C – zodpovedajú približne 95 % osôb so zníženými úrovňami aktivity TPMT. Približne 0,3 % (1:300) pacientov má dve nefunkčné (homozygótne deficitné) alely génu TPMT a má malú alebo nemá žiadnu detekovateľnú enzýmovú aktivitu. Približne 10 % pacientov má jednu nefunkčnú (homozygótnu) alelu TPMT, čo vedie k nízkej alebo strednej aktivite TPMT, a 90 % osôb má normálnu aktivitu TPMT s dvomi funkčnými alelami. Existovať môže tiež skupina tvoriaca približne 2 % osôb, ktoré majú veľmi vysokú aktivitu TPMT. Fenotypové testovanie určuje úroveň tiopurínových nukleotidov alebo aktivitu TPMT v červených krvinkách a môže byť tiež informatívne (pozri časť 4.4).

Eliminácia

Po perorálnom podaní 100 mg ³⁵S‑azatioprinu sa 50 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 12 % v stolici po uplynutí 24 hodín. Hlavnou zlúčeninou v moči bol neaktívny oxidovaný metabolit kyselina tiomočová. Menej ako 2 % sa vylúčilo v moči ako azatioprin alebo 6‑MP. Azatioprin má vysoký extrakčný pomer s celkovým klírensom väčším ako 3 l/min. u bežných dobrovoľníkov. Neexistujú žiadne údaje o renálnom klírense ani polčase azatioprinu. Renálny klírens 6‑MP je 191 ml/min./m² a polčas 6‑MP je 0,9 hod.

Osobitné populácie pacientov

Starší ľudia

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie u starších pacientov (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie s azatioprinom preukázali, že nie je žiadny rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach 6‑MP u uremických pacientov v porovnaní s pacientmi po transplantácii obličiek. Keďže sa vie iba málo o aktívnych metabolitoch azatioprinu pri poruchách funkcie obličiek, u pacientov so zhoršenou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť podávanie nižších dávok (pozri časť 4.2).

Azatioprin a/alebo jeho metabolity sa vylučujú hemodialýzou, pričom približne 45 % rádioaktívnych metabolitov sa vylúči počas dialýzy trvajúcej 8 hodín.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Štúdia s azatioprinom sa uskutočnila v troch skupinách pacientov po transplantácii obličiek: pacienti bez ochorenia pečene, pacienti s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a pacienti s poruchou funkcie pečene a cirhózou. Táto štúdia preukázala, že expozícia 6‑merkaptopurínom bola 1,6‑krát vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene (ale bez cirhózy) a 6‑krát vyššia u pacientov s poruchou funkcie pečene a cirhózou v porovnaní s pacientmi bez ochorenia pečene. Preto sa má zvážiť podávanie znížených dávok pacientom so zhoršenou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita
Štúdie na gravidných potkanoch, myšiach a králikoch, u ktorých sa použil azatioprin v dávkach od 5 do 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň počas obdobia organogenézy, ukázali rozličné stupne fetálnych abnormalít.

Teratogenita bola evidentná na králikoch pri dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza

Manitol

Kukuričný škrob

Povidón K25

Sodná soľ kroskarmelózy

Nátriumstearylfumarát

Obal tablety:

Hypromelóza

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/ hliníkové blistrové balenie

50 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S imunosupresívnymi látkami sa má zaobchádzať v prísnom súlade s lokálnymi pokynmi. Deliaca ryha sa preto nemá používať.

Nepoužité lieky, ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené v zreteľne označených nádobách. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma GmbH Nfg. KG

Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0155/06-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 9.mája 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30.júna 2010 - bez časového obmedzenia

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015