Príloha č.2 k notifikácii o zmene ev. č.: 2014/00296

Písomná informácia pre používateľa

Indivina 1 mg/ 2,5 mg

Indivina 1 mg/ 5 mg

Indivina 2 mg/ 5 mg

tablety

estradiolvalerát, medroxyprogesterón acetát.

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože

obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte ďalšie otázky, prosím, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebolekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Indivina a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Indivinu

3. Ako užívať Indivinu

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Indivinu

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Indivina a na čo sa používa

Indivina je liek na náhradnú hormonálnu liečbu (HSL) určená pre ženy po menopauze, minimálne 3

roky po poslednej menštruácii. Indivina obsahuje kombináciu dvoch ženských hormónov -

estrogén a gestagén.

Indivina sa používa na:

Úľavu od príznakov v období po prechode

V období prechodu klesá množstvo estrogénu, ktoré ženské telo vyrába. Toto môže vyvolať príznaky,

ako je horúčava v tvári, na krku a na hrudi (návaly horúčavy).

Indivina tieto príznaky po prechode zmierňuje. Indivina sa vám predpíše, ak tieto príznaky vážne

znepríjemňujú váš každodenný život.

Predchádzanie osteoporóze (rednutie kostí)

U niektorých žien sa môže po prechode (menopauze) vyvinúť lámavosť kostí (osteoporóza).

S lekárom by ste mali prediskutovať všetky dostupné možnosti. Ak máte zvýšené riziko zlomenín

kostí z dôvodu osteoporózy, a iné lieky nie sú pre vás vhodné, môžete na predchádzanie osteoporóze

po prechode používať Indivinu.

Podávanie Indiviny sa odporúča len u žien, ktoré sú viac ako 3 roky po menopauze a ktoré stále majú maternicu.

Indivina nevyvolá návrat pravidelného menštruačného krvácania. Špinenie alebo krvácanie sa môže vyskytnúť v priebehu prvých mesiacov liečby. Ku koncu prvého roka podávania 80-90 % žien liečených Indivinou vôbec nekrváca.

S liečbou žien starších ako 65 rokov nie je dostatok skúseností.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Indivinu

Anamnéza a pravidelné prehliadky:

Liečba hormonálnou substitučnou terapiou má byť indikovaná iba po dôkladnom zvážení všetkých rizík a prospechu, ktoré sa s ňou spájajú. Liečba má pokračovať iba vtedy, ak prínos liečby prevažuje nad jej rizikami.

Údaje týkajúce sa rizík súvisiacich s HSL v liečbe predčasnej menopauzy (z dôvodu zlyhania vaječníkov alebo po chirurgickom zákroku) sú obmedzené. U mladších žien s predčasným nástupom menopauzy môže byť pomer prospechu a rizika priaznivejší než u starších žien. Vhodnosť liečby má vždy posúdiť lekár.

Pred začiatkom alebo obnovením HSL je nutné, aby váš lekár zhodnotil vašu rodinnú a osobnú anamnézu, môže tiež požadovať vykonanie niektorých fyzikálnych vyšetrení, vrátane vyšetrenia prsníkov a vnútorných vyšetrení, ak to bude považovať za nevyhnutné.

V priebehu liečby sa majú vykonávať pravidelné kontrolné vyšetrenia (vždy minimálne raz ročne). Počas týchto kontrolných vyšetrení máte s lekárom prebrať prospech a riziká ďalšej liečby Indivinou.

Nezabúdajte tiež na pravidelné vyšetrenia prsníkov (mamografiu) podľa odporučenia vášho lekára.

Neužívajte Indivinu ak:

sa u vás vyvinul niektorý z nasledovných stavov. V prípade, že si nie ste istá, kontaktujte svojho lekára:

• Ak máte alebo ste mali karcinóm prsníka (známy, v anamnéze uvedený alebo ak je naň podozrenie)

• Ak máte známe alebo je podozrenie, že máte estrogénom podmienené nádory, napr. rakovina sliznice maternice (karcinóm endometria)

• Ak sa u vás vyskytuje vaginálne krvácanie, ktorého príčina nie je známa

• Ak u vás dochádza k nadmernému rastu sliznice maternice (endometriálna hyperplázia), ktorý sa nelieči

• Ak máte alebo ste mali krvnú zrazeninu v žilách (žilový trombembolismus), ako napr. trombóza v dolnej končatine (hlboká žilová trombóza) alebo pľúcna embólia

• Ak je u vás známa trombofilná porucha (napr. deficit proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu) –

• Ak máte alebo ste nedávno prekonali ochorenie spôsobené krvnou zrazeninou v artériách (tepnách) ako napr. infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, anginu pectoris

• Ak sa u vás prejavuje aktívne alebo v anamnéze uvádzané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili do normálu

• Ak máte diagnostikované zriedkavé dedičné ochorenie krvi nazývané porfýria

• Ak máte alergiu (precitlivenosť) na liečivá (estradiol) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok obsiahnutých v tomto lieku (uvedených v časti 6)

Ak sa u vás počas liečby Indivinou vyvinie akýkoľvek z vyššie uvedených stavov, ukončite užívanie lieku a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Ak sa u vás niekedy vyskytol niektorý z nasledujúcich stavov, pred začatím liečby to povedzte lekárovi, pretože v priebehu liečby Indivinou sa tieto stavy môžu vrátiť alebo zhoršiť. Ak sa tak stane, budete musieť navštevovať lekára častejšie kvôli prehliadke týchto stavov:

• fibroidy v maternici (myómy)

• rast výstelky maternice mimo maternice (endometrióza) alebo nadmerný rast výstelky maternice (hyperplázia endometria) v minulosti

• zvýšené riziko tvorby krvných zrazením (pozri „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

• zvýšené riziko rakoviny citlivej na estrogény (akou je rakovina prsníka, ktorú mali mala matka, sestra alebo stará matka, )

• vysoký krvný tlak

• porucha pečene, akou je nezhubný nádor pečene

• cukrovka

• žlčové kamene

• migréna alebo ťažké bolesti hlavy

• porucha imunitného systému, ktorá postihuje viaceré telesné orgány (systémový lupus

• erytematosus, SLE)

• epilepsia

• astma

• ochorenie, postihujúce ušný bubienok a sluch (otoskleróza)

• veľmi vysoká hladina tukov v krvi (triglyceridy)

• zadržiavanie tekutiny kvôli srdcových alebo obličkovým ťažkostiam

Prestaňte užívať Indivinu a okamžite vyhľadajte lekára

Ak počas užívania HSL zistíte čokoľvek z nasledovného:

• ktorýkoľvek zo stavov, uvedených v časti „Neužívajte Indivinu“

• zožltnutie kože alebo očných bielkov (žltačka). Toto môže byť znakom ochorenia pečene

• prudký vzostup krvného tlaku (príznakom môže byť bolesť hlavy, únava, závrat)

• prvý výskyt bolestí hlavy, ktoré sa podobajú ma migrénu

• ak otehotniete

• ak spozorujete znaky krvnej zrazeniny, ako je

• bolestivý opuch a sčervenenie nôh

• náhla bolesť na hrudníku

• sťažené dýchanie

Viac informácií nájdete v časti „Krvné zrazeniny v žile (trombóza)“

Poznámka: Indiniva nie je kontraceptívum. Ak uplynulo menej ako 12 mesiacov od vašej poslednej menštruácie alebo ak ešte nemáte 50 rokov, môže byť ešte stále potrebné použitie dodatočnej antikoncepcie, aby sa zabránilo tehotenstvu. Poraďte sa s lekárom.

HSL a rakovina

Nadmerné zhrubnutie výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakovina výstelky maternice (rakovina endometria).

Pri užívaní HSL, ktorá obsahuje iba samotný estrogén, sa zvýši riziko nadmerného zhrubnutia výstelky maternice (hyperplázia endometria) a rakoviny výstelky maternice (rakovina endometria).

Gestagén obsiahnutý v lieku Indivina vás chráni pred vyššie uvedenému nárastu rizika hyperplázie a rakoviny endometria.

Nepravidelné krvácanie

V priebehu prvých 3 – 6 mesiacov užívania lieku Indivina sa môže u vás objaviť nepravidelné krvácanie alebo kvapky krvi (špinenie). Ak však nepravidelné krvácanie

• pokračuje aj po prvých 6 mesiacoch

• začne po viac ako 6 mesiacoch od začiatku užívania lieku Indivina

• pokračuje aj po ukončení užívania lieku Indivina,

vyhľadajte lekára čo najskôr.

Rakovina prsníka

Dôkazy naznačujú, že užívanie kombinovanej HSL estrogén – gestagén a možno taktiež užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén zvyšuje riziko rakoviny prsníka, Toto dodatočné riziko závisí od dĺžky užívania HSL. Dodatočné riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov, avšak po niekoľkých rokoch (najviac 5) od ukončenia liečby sa vráti do normálu.

Porovnanie

V priemere u 9 až 17 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien, ktoré užívajú HSL 5 rokov, bude počet prípadov 13 až 23 na 1 000 užívateliek (t.j. 4 až 6 prípadov navyše).

Pravidelne si vyšetrujte prsníky. Navštívte lekára, ak zistíte zmeny, ako sú:

• priehlbinky v koži

• zmeny na bradavkách

• akékoľvek viditeľné alebo hmatateľné hrčky

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je zriedkavá. U žien, ktoré užívali HSL aspoň 5 až 10 rokov sa hlásilo nepatrne zvýšené riziko rakoviny vaječníkov.

V priemere u asi 2 žien z 1 000 vo veku medzi 50 až 69 rokmi, ktoré neužívajú HSL, sa po 5 rokoch diagnostikuje rakovina prsníka. U žien vo veku medzi 50 až 79 rokmi, ktoré užívajú HSL 5 rokov, budú 2 až 3 prípady na 1 000 užívateliek (t.j. až po 1 prípad navyše).

Pôsobenie HSL na srdce a krvný obeh

Krvné zrazeniny v žile (trombóza)

Riziko krvných zrazenín v žile je u užívateliek HSL 1,3 až 3 razy vyššie ako u neužívateliek, najmä počas prvého roku užívania.

Krvné zrazeniny môžu byť závažné a ak sa niektorá dostane do pľúc, môže vyvolať bolesť na hrudníku, dýchavičnosť, stratu vedomia alebo dokonca smrť.

Pravdepodobnosť krvnej zrazeniny v žilách sa zvyšuje pribúdajúcim vekom a v prípade, že sa na vás vzťahuje čokoľvek z nasledovného. Ak sa vás týka ktorákoľvek z týchto situácií, oznámte to lekárovi:

• nie ste schopná dlhej chôdze kvôli väčšiemu chirurgickému výkonu, poraneniu alebo chorobe (pozrite taktiež „Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu“ v časti 3.).

• máte výraznú nadváhu (BMI > 30 kg/m²)

• máte nejaký problém so zrážavosťou krvi, ktorý vyžaduje dlhodobú liečbu liekmi, zabraňujúcimi tvorbe krvných zrazenín

• niektorý z vašich priamych príbuzných niekedy mal krvnú zrazeninu v nohe, pľúcach alebo v inom orgáne

• máte systémový lupus erytematosus

• máte rakovinu

Popis znakov krvnej zrazeniny nájdete v „Prestaňte užívať Indivinu a okamžite vyhľadajte lekára“

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 4 až 7 z 1 000 očakávať výskyt krvnej zrazeniny v žile. U 50-60 ročných žien, ktoré 5 rokov užívali estrogénovú – gestagénovú HSL, bude takýchto prípadov 9 až 12 na 1 000 užívateliek (t.j. 5 prípadov navyše).

Ochorenie srdca (srdcový infarkt)

Nie je žiadny dôkaz, že by HSL chránila pred srdcovým infarktom.

U žien nad 60 rokov, užívajúcich estrogénovú – gestagénovú HSL, je nepatrne väčšia pravdepodobnosť vývoja srdcového ochorenia než u žien, ktoré žiadnu HSL neužívajú.

Mozgová porážka

U užívateliek HSL je 1,5-násobne vyššie riziko mozgovej porážky oproti neužívateľkám. Počet dodatočných prípadov mozgovej porážky z dôvodu užívania HSL vekom stúpa.

Porovnanie

U päťdesiatročných žien, ktoré neužívali HSL, možno po piatich rokoch v priemere u 8 z 1 000 očakávať výskyt mozgovej porážky.

U päťdesiatročných žien, ktoré 5 rokov užívali HSL, bude takýchto prípadov 11 na 1 000 užívateliek (t.j. 3 prípady navyše).

Ostatné stavy

HSL nechráni pred ubúdaním pamäte. U žien, ktoré začali užívať HSL po 65. roku veku sa objavili určité dôkazy o vyššom rozsahu ubúdania pamäte. Poraďte sa s lekárom.

Informujte svojho lekára, ak viete, že máte vysoké hodnoty triglyceridov. U žien, ktoré užívajú estrogén sa hlásili ojedinelé prípady vzostupu hodnôt triglyceridov, ktoré môžu spôsobiť pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy).

Iné lieky a Indivina

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať pôsobenie lieku Indivina. To môže viesť k nepravidelnému krvácaniu. Týka sa to nasledujúcich liekov:

• lieky na liečbu epilepsie (ako je fenobarbital, fenytoín, karbamazepín)

• lieky na liečbu tuberkulózy (ako je rifampicín a rifabutín)

• lieky na liečbu infekcie HIV (napr. nevirapín, efavirenez, nelfinavir a ritonavir)

• rastlinné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane voľnopredajných liekov, rastlinných liekov alebo iných prírodných prípravkov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Laboratórne testy

Ak potrebujete vyšetrenie krvi, povedzte lekárovi alebo zdravotnej sestre, že užívate Indivina, pretože tento liek môže ovplyvniť výsledky iných testov.

Tehotenstvo, dojčenie a laktácia

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Indivina sa nesmie užívať počas tehotenstva. Ak sa domnievate, že ste tehotná, prestaňte užívať Indivinu a kontaktujte svojho lekára.

Indivina sa nesmie používať počas dojčenia.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nie sú žiadne náznaky, že by užívanie Indiviny ovplyvňovalo vedenie vozidiel a obsluhu strojov.

Indivina obsahuje laktózu.

Indivina obsahuje laktózu (druh cukru). Ak neznášate niektoré cukry, konzultujte to so svojím

lekárom pred začatím užívania Indiviny.

3. Ako užívať Indivinu

Vždy používajte tento liek presne tak, ako je to uvedené v tejto informácii alebo ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Lekár vám predpíše najnižšiu dávku lieku a najkratší možný čas liečby. Ak máte pocit, že predpísaná

dávka je príliš silná alebo slabá, vyhľadajte svojho lekára.

Každý deň užite jednu tabletu Indivina, najlepšie vždy v rovnakom čase dňa. Tablety sa prehĺtajú celé.

Váš lekár určí správnu dávku a trvanie liečby, ktoré závisia od vášho zdravotného stavu. Bežne sa liečba začína tabletami Indivina s najnižším obsahom liečiv, ktorá sa neskôr v prípade potreby zvýši. Dodržiavajte odporúčania lekára a nikdy dávku svojvoľne nemeňte.

Ak už nemáte menštruáciu, HSL ste neužívali, alebo meníte liečbu z iného kombinovaného lieku na kontinuálne podávanie, môžete Indivinu začať užívať v ktorýkoľvek deň. Ak prechádzate z cyklickej formy HSL, začnite Indivinu brať jeden týždeň po poslednej tablete cyklickej terapie. Ak si nie ste istá, poraďte sa s lekárom alebo s lekárnikom.

Ak sa musíte podrobiť chirurgickému výkonu

Ak idete na chirurgický zákrok, povedzte chirurgovi, že užívate Indivinu. Možno bude potrebné

prerušiť užívanie Indiviny asi 4 až 6 týždňov pred operáciou, aby sa znížilo riziko krvnej zrazeniny

(pozri taktiež časť 2 „Krvné zrazeniny v žile“). Poraďte sa lekárom, kedy môžete znovu začať užívať

Indivinu.

Ak užijete viac Indiviny, ako máte

Ak vy alebo niekto iný užije nadmerné množstvo tabliet Indivina, informujte lekára alebo lekárnika. Predávkovanie estrogénom môže spôsobiť nevoľnosť, bolesti hlavy alebo krvácanie z pošvy.

Ak zabudnete užiť Indivinu

Ak zabudnete užiť tabletu vo zvyčajnom čase, snažte sa ju zobrať v priebehu najbližších 12 hodín. Ak ste sa oneskorili o viac ako 12 hodín, zabudnutú tabletu nechajte v blistri a vo zvyčajnom čase si zoberte nasledujúcu. Dni kalendára sú vytlačené na blistri, aby vám pomohli každý deň sledovať užitie tablety.

Uistite sa, že máte dostatočnú zásobu lieku na dovolenku alebo inú cestu.

Ak začnete krvácať:

Ak sa objaví pretrvávajúce alebo nepravidelné krvácanie, kontaktujte sa s ošetrujúcim lekárom, bude treba upraviť dávku gestagénu v Indivine. Lekár sa bude pýtať na výskyt krvácania aj pri pravidelných kontrolách. Ak to pomôže, zaznamenajte si krvácanie v denníku.

Ak máte pocit, že účinok liečby Indivinou je príliš silný alebo slabý, samovoľne liečbu nemeňte ani neprerušujte, ale poraďte sa s ošetrujúcim lekárom.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

V porovnaní so ženami, neužívajúcimi HSL, sa u žien, užívajúcich HSL častejšie hlásili nasledujúce

ochorenia:

• rakovina prsníka

• nadmerný rast alebo zhubné bujnenie výstelky maternice (hyperplázia endometria alebo rakovina)

• rakovina vaječníkov

• krvné zrazeniny v žilách nôh alebo pľúc (venózny trombembolizmus)

• srdcové ťažkosti

• mozgová porážka

• možné ubúdanie pamäte, ak sa HSL začne užívať po 65. roku veku

Viac sa o týchto vedľajších účinkoch dozviete v časti 2.

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 10 pacientov):

Nevoľnosť, bolesť v oblasti brucha, bolesť hlavy, nepravidelné krvácanie, zväčšenie finroidov v maternici, zmeny telesnej hmotnosti, opuchy, citlivosť prstov, zväčšenie prsov, zmeny nálady, zahŕňajúce pocity úzkosti a depresívne nálady, zmeny libida.

Najčastejšie sa vyskytujúce vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne obvykle slabé a s pokračovaním v liečbe ustupujú.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 zo 100 pacientov):

Migréna, závrat, kŕče v nohách, zvýšený krvný tlak, vaginálna kandidóza, tráviace ťažkosti, pálenie záhy, plynatosť, vracanie, ochorenie žlčníka, žlčníkové kamene.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 z 1 000 pacientov):

Kožná vyrážka, svrbenie, rast alebo strata vlasov, zrážanie krvi. Veľmi ojedinelé boli prípady iných kožných stavov u žien užívajúcich HSL.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa hlásili sú:

• poruchy kože a podkožného tkaniva:

- zmeny farby kože najmä na tvári alebo na krku (tehotenská chloazma)

- bolestivé červené uzly na koži (erythema nodosum)

- vyrážky a ostro ohraničené sčervenenie alebo vriedky (erythema multiforme)

- sčervenenie kože (vaskulární purpura)

• pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Indivinu

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa

vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Indivina obsahuje

- Liečivá sú estradiolvalerát a medroxyprogesterón acetát v troch rôznych koncentráciách obsahu v 1 tablete: 1 tableta Indivina 1 mg/ 2,5 mg obsahuje: estradiolvalerát 1 mg, medroxyprogesterón acetát 2,5 mg. 1 tableta Indivina 1 mg/ 5 mg obsahuje: estradiolvalerát 1 mg, medroxyprogesterón acetát 5 mg. 1 tableta Indivina 2 mg/ 5 mg obsahuje: estradiolvalerát 2 mg, medroxyprogesterón acetát 5 mg.

- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, želatína, magnéziumstearát.

Ako vyzerá Indivina a obsah balenia

Tablety Indiviny sú biele, okrúhle, so skosenou hranou, s priemerom 7 mm, ploché, na jednej strane označené kódom 1+2,5, 1+5, alebo 2+5.

Obsah balenia: 1x28 tabliet, 3x28 tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

Výrobca

Orion Corporation Orion Pharma
Tengströmnikatu 8
FIN- 20360 Turku
FINSKO

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v apríli 2014.

Príloha č.1 k notifikácii o zmene ev. č.: 2014/00296

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Indivina 1 mg/ 2,5 mg

Indivina 1 mg/ 5 mg

Indivina 2 mg/ 5 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 tableta Indivina 1 mg/2,5 mg obsahuje: estradiolvalerát 1 mg, medroxyprogesterón acetát 2,5 mg.

1 tableta Indivina 1 mg/5 mg obsahuje: estradiolvalerát 1 mg, medroxyprogesterón acetát 5 mg.

1 tableta Indivina 2 mg/5 mg obsahuje: estradiolvalerát 2 mg, medroxyprogesterón acetát 5 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety biele, okrúhle, so skosenou hranou, s priemerom 7 mm, ploché, na jednej strane označené kódom 1+2,5, 1+5, alebo 2+5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HSL) príznakov nedostatku estrogénu u žien s intaktnou maternicou, ktoré sú viac ako 3 roky po menopauze.

Prevencia osteoporózy u žien v postmenopauze s vysokým rizikom vzniku zlomenín, ktoré neznášajú alebo majú kontraindikované iné lieky schválené na prevenciu osteoporózy (pozri časť 4.4).

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Indivina je určená na kontinuálnu kombinovanú HSL, kde sa estrogén spolu s gestagénom podáva každý deň bez prerušenia.

Dávkovanie: Jedna tableta denne perorálne bez vynechania liečby. Tablety sa užívajú každý deň v približne rovnakom čase. Liečbu sa odporúča tabletami Indivina 1 mg/2,5 mg. Dávkovanie sa môže následne upraviť v závislosti od klinickej odpovede na terapiu podľa individuálnych potrieb pacientky.

Dávka 2,5 mg medroxyprogesterón acetátu (MPA) zvyčajne stačí na zamedzenie krvácania z prieniku. Ak sa toto krvácanie objaví a pretrváva, ale abnormalita endometria sa vylúčila, dávka sa môže zvýšiť na 5 mg MPA (tablety Indivina 1 mg/ 5 mg).

Ak dávka 1 mg estradiolvalerátu (E₂V) nie je dostatočná na zmiernenie príznakov deficitu estrogénov, môže sa zvýšiť na 2 mg (tablety Indivina 2 mg/ 5 mg).

U žien s amenoreou, ktoré neužívajú hormonálnu substitučnú liečbu, alebo u žien, ktoré prechádzajú z aplikácie iného lieku kontinuálnej kombinovanej HSL, sa Indivina môže začať podávať v ktorýkoľvek deň cyklu. Ženy, u ktorých sa mení liečba z cyklickej HSL, začnú Indivinu užívať jeden týždeň po ukončení cyklu.

Účinky estrogénu na hustotu kostnej hmoty závisia od podanej dávky, preto efekt po podaní 1 mg E₂V môže byť slabší ako po 2 mg (pozri časť 5.1).

Ak pacientka zabudla užiť 1 tabletu, táto tableta sa má znehodnotiť. Vynechanie dávky zvyšuje pravdepodobnosť medzimeštruačného krvácania alebo špinenia.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov sa musí použiť najnižšia účinná dávka na čo najkratší možný čas (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Diagnostikovaná alebo prekonaná rakovina prsníka alebo podozrenie na rakovinu prsníka

• Diagnostikované estrogén-dependentné zhubné nádory alebo podozrenie na ne (napr. endometriálny karcinóm)

• Neobjasnené genitálne krvácanie

• Neliečená endometriálna hyperplázia

• Prekonaný alebo v súčasnosti existujúci venózny trombembolizmus (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)

• Známe trombofilné poruchy (napr. deficit proteínu C, proteínu S a antitrombínu, pozri časť 4.4.)

• Aktívne alebo nedávno prekonané arteriálne trombembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)

• Akútne alebo v minulosti prekonané ochorenie pečene, pokiaľ sa pečeňové testy nevrátili na normálne hodnoty

• Známa precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Porfýria

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na liečbu postmenopauzálnych príznakov sa má HSL začať iba pri výskyte príznakov, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch treba aspoň raz ročne starostlivo zhodnotiť riziká a prínosy a HSL má pokračovať iba v prípade, ak prínosy prevažujú nad rizikami.

Dôkazy, týkajúce sa rizika, spojeného s používaním HSL v liečbe predčasnej menopauzy, sú obmedzené. Avšak z dôvodu nízkej úrovne absolútneho rizika u mladších žien, môže byť pre tieto ženy vyváženosť prínosov a rizík priaznivejšia než u starších žien.

Lekárske vyšetrenie a následné kontroly

Pred začatím alebo obnovením HSL treba zistiť úplnú osobnú a rodinnú anamnézu. Lekárska prehliadka (vrátane panvy a prsníkov) sa má vykonávať na jej základe a podľa kontraindikácií a upozornení týkajúcich sa používania lieku. Počas liečby sa odporúča vykonávať periodické kontroly s frekvenciou a rozsahom individuálne prispôsobeným pre každú ženu. Ženy majú byť informované, aké zmeny v prsníkoch treba nahlásiť lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie Zhubné nádory prsníkov). Lekárske vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi upravenými podľa klinických potrieb jednotlivých pacientok.

Situácie a stavy, ktoré si vyžadujú sledovanie

V prípade výskytu niektorých z nasledovných stavov v súčasnosti alebo v minulosti, alebo ak došlo k ich zhoršeniu počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientku treba dôsledne sledovať. Treba brať do úvahy, že tieto stavy sa môžu počas liečby Divinou vyskytnúť znova alebo zhoršiť, a to najmä v nasledovných prípadoch:

• Leiomyóm (maternicové fibroidy) alebo endometrióza

• Rizikové faktory pre trombembolické poruchy (pozri nižšie)

• Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. dedičná predispozícia 1. stupňa pre karcinóm prsníka

• Hypertenzia

• Ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)

• Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho

• Cholelitiáza

• Migréna alebo (závažné) bolesti hlavy

• Systemový lupus erythematosus

• Endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri nižšie)

• Epilepsia

• Astma

• Otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby:

Liečbu treba ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledovných situáciách:

• Žltačka alebo zhoršenie činnosti pečene

• Signifikantné zvýšenie krvného tlaku

• Nové prepuknutie bolesti hlavy migrenózneho typu

• Gravidita

Endometriálna hyperplázia a karcinóm

Riziko vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu sa u žien s intaktnou maternicou zvyšuje pri dlhodobom podávaní samotných estrogénov. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u užívateliek samotného (neoponovaného) estrogénu je v porovnaní s neužívateľkami 2- až 12-krát vyššie, v závislosti od trvania liečby a dávky estrogénu (pozri časť 4.8.). Riziko môže zostať zvýšené prinajmenšom 10 rokov po ukončení liečby.

Pridávanie gestagénu cyklicky počas aspoň 12 dní v rámci mesiaca/ 28-dňového cyklu alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén – gestagén u žien, ktorým nebola vykonaná hysterektómia, zamedzuje zvýšenému riziku, spojenému s HSL so samotným estrogénom.

Počas prvých mesiacov liečby môže dochádzať k intermenštruačnému krvácaniu a „špineniu“. V prípade výskytu týchto príznakov po určitom čase počas liečby, alebo v prípade ich pretrvávania po ukončení liečby, treba pátrať po príčine, napríklad pomocou endometriálnej biopsie, aby sa vylúčila možnosť zhubného endometriálneho nádoru.

Zhubné nádory prsníkov

Súhrn dôkazov poukazuje na zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, užívajúcich pri HSL kombináciu estrogén-gestagén a možno aj pri HSL so samotným estrogénom, a to v závislosti od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom

Randomizované, palcebom kontrolované klinické skúšanie, - štúdia „Women’s Health Initiative (WHI)“ a epidemiologické štúdie sa zhodujú v náleze zvýšeného rizika karcinómu prsníka u žien, užívajúcich pri HST kombináciu estrogén-gestagén, ktoré sa prejaví po asi 3 rokoch (pozri časť 4.8).

Liečba samotným estrogénom

V hodnotení WHI sa nezistilo žiadne zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, ktoré absolvovali hysterektómiu a užívali HSL obsahujúcu samotný estrogén. Z observačných štúdií sa prevažne zistilo malé zvýšenie rizika diagnostikovania karcinómu prsníka, ktoré je významne nižšie, ako riziko zistené u užívateliek kombinácie estrogén-gestagén (pozri časť 4.8).

Zvýšenie rizika sa prejaví po niekoľkých rokoch užívania, ale po ukončení liečby sa v priebehu niekoľkých rokov (maximálne piatich) vráti na východiskovú hodnotu.

HSL, najmä kombinovaná liečba estrogén a gestagén, zvyšuje denzitu mamografických nálezov, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu karcinómu prsníka.

Karcinóm vaječníkov

Karcinóm vaječníkov je omnoho zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Dlhodobá aplikácia (aspoň 5 až 10 rokov) výhradne estrogénovej hormonálnej substitučnej liečby je spojená s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu (pozri časť 4.8). Niekoľko štúdií vrátane klinického skúšania WHI naznačuje, že dlhodobá aplikácia kombinovanej hormonálnej substitučnej liečby môže predstavovať podobné alebo o niečo nižšie riziko (pozri časť 4.8).

Venózny trombembolizmus

Hormonálna substitučná liečba je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takýchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby než neskôr (pozri časť 4.8.).

Všeobecne uznávané rizikové faktory pre vznik VTE zahŕňajú použitie estrogénov, vyšší vek, veľký operačný výkon, pozitívnu osobnú alebo rodinnú anamnézu obezity (BMI > 30 kg/m²), gravidita/obdobie po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje zhoda ohľadom možného vplyvu kŕčových žíl pri VTE.

Rovnako ako u ostatných pacientov v pooperačnej starostlivosti sa musia zvážiť preventívne opatrenia na zamedzenie VTE po operačnom výkone. V prípade predĺženej imobilizácie po elektívnom operačnom výkone sa odporúča 4 - 6 týždňov pred výkonom dočasné prerušenie HSL. Liečba sa nemá obnoviť, kým žena nebude plne schopná pohybu.

Ženám bez VTE v osobnej anamnéze, ale s výskytom trombózy u prvostupňových príbuzných v mladom veku sa môže navrhnúť skríning po dôkladnom vysvetlení jeho obmedzení (skríningom sa môže zistiť iba časť trombofilných defektov). Ak sa popri výskyte trombózy u členov rodiny zistí trombofilný defekt, alebo je tento defekt „závažný“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S, alebo proteínu C, alebo kombinácia defektov), HSL je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už sú na antikoagulačnej liečbe, sa vyžaduje starostlivé zváženie prínosu a rizika použitia hormonálnej substitučnej liečby.

Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, liek sa musí vysadiť. Pacientky treba poučiť, že v prípade spozorovania potenciálnych trombembolických príznakov (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť) musia ihneď kontaktovať svojho lekára.

Ochorenie koronárnych artérií (CAD)

Randomizované kontrolované klinické skúšania neposkytli dôkaz o ochrane proti infarktu myokardu u žien s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré užívali kombinovanú HST s estrogénom a gestagénom alebo HST so samotným estrogénom.

Kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom

Relatívne riziko CAD je počas používania kombinovanej HST s estrogénom a gestagénom nepatrnezvýšené. Pretože absolútne riziko samotného CAD výrazne závisí od veku , navýšený počet prípadov výskytu CAD z dôvodu užívania estrogénu s gestagénom je u zdravých žien tesne pred menopauzou veľmi nízky, ale zvyšuje sa so stúpajúcim vekom.

Samotný estrogén

Z randomizovaných kontrolovaných štúdií sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika CAD u žien, ktoré

absolvovali hysterektómiu a ktoré sa liečili samotným estrogénom.

Ischemická mozgová mŕtvica

Liečba kombináciou estrogén/gestagén aj liečba samotným estrogénom sú spojené s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej mozgovej mŕtvice. Relatívne riziko sa vekom alebo časom po menopauze nemení. Keďže však riziko samotnej mozgovej mŕtvice výrazne závisí od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, ktoré užívajú HSL, bude vekom stúpať (pozri časť 4.8.).

Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín v tele, a preto pacientov s poruchami činnosti srdca alebo obličiek treba pozorne sledovať.

Ženy s už existujúcou hypertriglyceridémiou musia byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby pozorne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe žien s týmto nálezom boli zistené zriedkavé prípady významného zvýšenia koncentrácie triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich celkových hormónov štítnej žľazy, ako sa zistilo na základe meraní hladín jódu viazaného na proteíny (PBI), hladín T4 (stĺpcovou analýzou alebo rádioimunoanalytickým vyšetrením) alebo hladín T3 (rádioimunoanalyticky). Vychytávanie T3 sa znižuje, čo odráža zvýšenú hladinu TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj hladiny ďalších väzobných proteínov, t. j. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG) a globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov resp. pohlavných steroidných hormónov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Môže dochádzať i k zvýšeniu hladín iných plazmatických proteínov (substrát angiotenzín/renín, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú určité dôkazy o zvýšenom riziku možnej demencie u žien, ktorým sa začala podávať kontinuálna kombinovaná HSL alebo HSL so samotným estrogénom po 65. roku veku.

Indivina obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavou dedičnou poruchou intoleranciou galaktózy, laponskou nedostatočnosťou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov sa môže zvýšiť pri súčasnom podávaní látok, ktoré indukujú činnosť enzýmov metabolizujúcich liečivá, najmä enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a protiinfekčné látky (rifampicín, rifabutín, nevirapin, efavirenz).

Hoci ritonavir a nelfinavir sú známe ako silné inhibítory, majú naopak pri súčasnom použití so steroidnými hormónmi indukujúci vplyv.

Prípravky rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) môžu metabolizmus estrogénov a gestagénov zosilniť.

Z klinického hľadiska zvýšenie metabolizmu estrogénov a gestagénov môže mať za následok pokles ich účinku a zmeny vo frekvencii a intenzite krvácania.

4.6 Fetilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Podávanie Indiviny je počas gravidity kontraindikované. Ak žena počas užívania Indiviny otehotnie, liečba sa musí okamžite prerušiť. Údaje o expozícii Indivinou počas gravidity nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Možné riziko u ľudí nie je známe.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií, ktoré by boli relevantné pre náhodnú expozíciu plodu kombináciou estrogénu a gestagénu, neukázali žiadny teratogénny alebo fetotoxický účinok.

Laktácia

Podávanie Indiviny je počas laktácie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Indivina nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie popisovaným nežiaducim účinkom v priebehu liečby Indivinou je pocit napätia v prsníkoch, ktorý sa v klinických štúdiách vyskytol u 10,6 % žien.

Nežiaduce účinky, spojené s liečbou Indivinou, zoradené podľa klasifikácie orgánových systémov, sú uvedené nižšie:

Ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa hlásili v súvislosti s liečbou estrogénom/gestagénom:

• Porucha kože a podkožného tkaniva: chloazma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulárna purpura

• Pravdepodobnosť demencie vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Riziko karcinómu prsníka

U žien, užívajúcich kombinovanú estrogén/gestagénovú liečbu viac ako 5 rokov je hlásené až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovanie karcinómu prsníka.

Akékoľvek zvýšené riziko u užívateliek samotného estrogénu je podstatne nižšie než riziko pozorované u užívateliek kombinácií estrogén/gestagén.

Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).

Ďalej sú uvedené výsledky najväčšieho randomizovaného, placebom kontrolovaného klinického skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS).

Million Women Study – predpokladané dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Dodatočné prípady na 1000 neužívateliek HSL počas 5 rokova	Koeficient rizikab	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov (95 % CI)
		HSL so samotným estrogénom
50 - 65	9 - 12	1,2	1 – 2 (0 – 3)
		Kombinácia estrogén - gestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)

a Prevzaté zo východzieho výskytu v rozvinutých krajinách.

b Celkový koeficient rizika. Koeficient rizika nie je konštantný, ale bude stúpať s dĺžkou užívania.

Poznámka: Keďže základná incidencia karcinómu prsníka v jednotlivých krajinách EU sa líši, bude sa takisto proporcionálne meniť počet dodatočných prípadov karcinómu prsníka.

US WHI štúdie – dodatočné riziko karcinómu prsníka po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah	Výskyt u 1000 žien v ramene s placebom počas 5 rokov	Koeficient rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov (95 % CI)
		so samotným estrogénom CEE
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0) a
		CEE + MPA estrogén & gestagén b
50 - 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

a WHI štúdia u žien bez maternice, ktorá nevykázala zvýšené riziko karcinómu prsníka.

b Ak sa analýza obmedzila na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HSL, v priebehu prvých 5 rokov liečby sa neukázalo žiadne zvýšené riziko; po 5 rokoch bolo riziko vyššie než u neužívateliek.

Riziko karcinómu endometria

Ženy v postmenopauze s maternicou

Riziko karcinómu endometria u žien s maternicou, ktoré neužívali HSL, je asi 5 prípadov na každých

1 000 žien. U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotným estrogénom neodporúča, pretože

zvyšuje riziko karcinómu endometria (pozri časť 4.4).

V epidemiologických štúdiách v závislosti od trvania liečby samotným estrogénom a od dávky

estrogénu zvýšené riziko karcinómu endometria kolíše u každých 1 000 žien vo veku medzi 50 až 65

rokmi medzi 10 a 55 dodatočnými prípadmi.

Pridanie gestagénu k terapii samotným estrogénom na aspoň 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému

riziku zabrániť. V Million Women Study päťročné užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo

kontinuálnej) HSL riziko endometriálneho karcinómu nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Karcinóm ovárií

Dlhodobé užívanie HSL so samotným estrogénom alebo kombinovanej estrogén/gestagénovej HSL je

spojené s nepatrne zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. V Million Women Study päťročné

užívanie HSL viedlo k jednému dodatočnému prípadu na 2 500 užívateliek.

Riziko venózneho trombembolizmu

HSL je spojené s 1,3 až 3 – násobným zvýšením relatívneho rizika vývoja venózneho

trombembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pulmonálneho embolizmu. Výskyt tohto

stavu je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Ďalej sú

uvedené výsledky WHI štúdií:

WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
		Perorálne samotný estrogén a
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 - 10)
		Perorálne kombinácia estrogén -gestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
a Štúdia so ženami bez matermice.

Riziko ochorenia koronárnych artérií

Riziko ochorenia koronárnych artérií je u užívateliek kombinovanej estrogénovej/gestagénovej HSL vo veku nad 60 rokov nepatrne zvýšené (pozri časť 4.4).

Riziko ischemickej mozgovej mŕtvice

Liečba so samotným estrogénom alebo kombináciou estrogén/gestagén je spojené s až 1,5 násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej mozgovej mŕtvice. Riziko hemoragickej mozgovej mŕtvice sa počas užívania HSL nezvyšuje.

Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani dĺžky užívania, ale pretože východzie riziko je silne závislé od veku, celkové riziko mozgovej mŕtvice u žien, užívajúcich HSL bude vekom stúpať, pozri časť 4.4.

Kombinácia WHI štúdií – dodatočné riziko ischemickej mozgovej mŕtvicea po 5 rokoch užívania
Vekový rozsah (roky)	Výskyt na 1000 žien v ramene s placebom po 5 rokoch	Pomer rizika & 95 % CI	Dodatočné prípady na 1000 užívateliek HSL počas 5 rokov
50 - 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)
a Nerozlišovalo sa medzi ischemicku a hemoragickou mŕtvicou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie estrogénu môže vyvolať nevoľnosť, bolesti hlavy a krvácanie z maternice. Ani po požití vysokých dávok kontraceptív s obsahom estrogénu malými deťmi neboli popísané závažnejšie zdravotné problémy. Potrebná liečba je symptomatická.

Ani vysoké dávky medroxyprogesterón acetátu, používané v terapii karcinómov, neviedli k závažnejším nežiaducim účinkom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény a estrogény, fixná kombinácia, ATC kód: G03FA12

Liečivo estradiolvalerát (E₂V), syntetický 17β-estradiol je chemicky a biologicky identický s prirodzene sa vyskytujúcim estradiolom. Nahrádza stratu tvorby estrogénov u žien v menopauze a zmierňuje príznaky menopauzy.

Estrogény zabezpečujú prevenciu úbytku kostnej hmoty spôsobenou menopauzou alebo odstránením vaječníkov.

Medroxyprogesterón acetát (MPA) je 17-α-hyroxy-6-metylprogesterón derivát prirodzeného gestagénu. MPA pôsobí na endometrium tak, že zmení proliferatívnu fázu na sekretorickú, čo nastane v dôsledku jeho väzby na gestagén-špecifické receptory.

Tak ako estrogény podporujú nárast endometria, tak neoponované estrogény zvyšujú riziko hyperplázie a karcinómu endometria. Pridaním medroxyprogeserón acetátu dochádza k výraznej redukcii estrogénom indukovaného rizika hyperplázie endometria u nehysterektomovaných žien.

Informácie z klinických štúdií

Zmiernenie príznakov deficitu estrogénov a úprava krvácania

Zmiernenie príznakov menopauzy sa dosiahlo počas prvých týždňov terapie. Krvácanie alebo špinenie sa objavilo u 41 % žien, ktoré dostávali 1mg estradiolvalerátu (E2V) a u 51 % žien, ktoré užívali 2 mg E2V v priebehu prvých troch mesiacov podávania a u 9 % žien, ktoré užívali 1 mg E2V a 20 % po 2 mg E2V počas 10 -12 mesiacov liečby.

Amenorea nastala u 91 % žien po 1 mg E2V a u 80 % po 2mg E2V po 10 -12 mesiacoch liečby.

Prevencia osteoporózy
Nedostatok estrogénu v období menopauzy sa spája s úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénov na hustotu kostnej hmoty (BMD) je závislý od dávky. Ochrana je účinná pokiaľ terapia pretrváva. Po ukončení podávania HSL je rýchlosť úbytku kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.

Dôkazy na základe WHI štúdie a meta-analýzy ukázali, že súčasné užívanie HSL u zdravých žien znižuje riziko vzniku zlomenín krčku stehennej kosti, stavcov a iných typov osteoporotických zlomenín. HSL môže tiež preventívne pôsobiť u žien s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo už vzniknutou osteoporózou, ale dôkazy pre tento fakt sú obmedzené.

Pôsobenie Indiviny na hustotu kostnej hmoty (bone mineral density – BMD)v rôznej kombinácii dávky sa sledovalo u 419 žien po menopauze.

Po 4 rokoch aplikácie lieku s obsahom 1 mg estradiolu sa zistil priemerný vzostup hodnoty BMD o 6,2 + 0,5 % (štandardná odchýlka) v lumbálnej oblasti a 2,9 + 0,4 % v krčku femuru. Po dávke 2 mg denne bol nárast hodnôt 7,4 + 0,4 %, respektíve 2,9 + 0,4 %. U žien so zníženou hodnotou BMD (BMD T - skóre pod –1) boli dávky rovnako účinné a nárast bol po obidvoch dávkovacích režimoch výraznejší. V tomto súbore pacientok bol vzostup po dávke 1 mg denne 7,7 + 0,6 % v lumbálnej časti chrbtice a 3,8 + 0,6 % v krčku stehnovej kosti. Porovnateľné hodnoty po 2 mg estradiolu boli 7,3 + 0,6 % a 3,5 + 0,8 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiolvalerát sa po perorálnom podaní z tráviaceho traktu dobre absorbuje a rýchlo sa hydrolyzuje pomocou esteráz. U postmenopauzálnych žien vo veku 50-65 rokov maximálnu koncentráciu v plazme (C_max)dosahuje estradiol 4-6 hodín po opakovanom podaní 1 mg alebo 2 mg estradiolvalerátu. Po dávke 1 mg bola hodnota C_max okolo 166 pmol/l, minimálna koncentrácia (C_min) asi 101 pmol/l a priemerná koncentrácia (C_priemer) približne 123 pmol/l. Pre 2 mg dávku sú hodnoty C_max 308 pmol/l, C_min asi 171 pmol/l a C_priemer 228 pmol/l. Porovnateľné hodnoty hladiny estradiolu sa zistili u žien nad 65 rokov.

Voľný estradiol sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na globulín, viažuci pohlavné hormóny (SHBG) a sérový albumín. Estradiol podlieha extenzívnej biotransformácii. Jeho metabolity sa vylučujú močom vo forme glukuronidu a sulfátových konjugátov, spolu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. Okrem toho metabolity estrogénu prekonávajú aj enterohepatálny obeh. Len malá časť podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Absorpcia medroxyprogesterón acetátu z tráviaceho traktu po perorálnej aplikácii je nízka následkom jeho slabej rozpustnosti a existuje pri nej silná individuálna variabilita. MPA prakticky nepodlieha metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Po opakovanom podaní 2,5 alebo 5 mg MPA ženám vo veku 50-65 rokov sa maximálna koncentrácia MPA v plazme dosiahla za menej ako 2 hodiny. Po dávke 2,5 mg bola hodnota C_max okolo 0,37 ng/ml, C_min asi 0,05 ng/ml a C_priemer približne 0,11 ng/ml. Pre 5 mg dávku sú hodnoty C_max 0,64 ng/ml, C_min asi 0,12 ng/ml a C_priemer 0,21 ng/ml. Porovnateľné hodnoty hladiny MPA sa zistili u žien nad 65 rokov.

Medroxyprogesterón acetát sa vo viac ako 90 % viaže na plazmatické bielkoviny, hlavne albumín. Polčas eliminácie po p. o. podaní je približne 24 hodín. MPA sa výrazne metabolizuje v pečeni hydroxyláciou a konjugáciou a vylučuje sa močom a žlčou. Jeho metabolizmus je pomerne slabo preskúmaný a farmakologická aktivita metabolitov nie je objasnená.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách potvrdili očakávané estrogénne a gestagénne účinky estradiolu a medroxyprogesterón acetátu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, želatína, magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28 tabliet v PVC/ PVDC/Al blistri.

Veľkosť balenia: 1 x 28 alebo 3 x 28 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Fínsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Indivina 1 mg/2,5mg: 56/0113/03-S

Indivina 1mg/5mg: 56/0114/03-S

Indivina 2mg/5mg: 56/0115/03-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.4.2003

Dátum posledného predĺženia registrácie: 11.6.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2014