Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/06881 - ZME

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04281 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04282 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04283 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04284 - PRE

Písomná informácia pre používateľa

INEGY 10 mg/10 mg tablety

INEGY 10 mg/20 mg tablety

INEGY 10 mg/40 mg tablety

INEGY 10 mg/80 mg tablety

ezetimib a simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je INEGY a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete INEGY

3. Ako užívať INEGY

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať INEGY

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je INEGY a na čo sa používa

INEGY je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. INEGY okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).

INEGY spôsobuje znižovanie vášho cholesterolu dvoma spôsobmi. Liečivo ezetimib znižuje cholesterol vstrebávaný vo vašom tráviacom trakte. Liečivo simvastatín patriace do triedy„statínov“, zabraňuje tvorbe cholesterolu, ktorý si vaše telo samo vyrába.

Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok vyskytujúcich sa v krvnom obehu. Váš celkový cholesterol sa skladá prevažne z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien, kde tvorí usadeniny. Tvorba usadenín môže časom viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prúdenie krvi do životne dôležitých orgánov, ako je srdce a mozog. Zablokovanie prúdenia krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu.

HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože zabraňuje hromadeniu zlého cholesterolu v stenách tepien a chráni pred srdcovými chorobami.

Ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvyšovať vaše riziko srdcových chorôb, sú triglyceridy.

INEGY sa používa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku dodržiavajte diétu na zníženie cholesterolu.

INEGY sa používa ako doplnok k diéte na zníženie cholesterolu, ak máte:

• zvýšenú hladinu cholesterolu vo vašej krvi (primárna hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna]) alebo zvýšené hladiny tukov vo vašej krvi (zmiešaná hyperlipidémia):

• ktorá nie je dostatočne kontrolovaná samotným statínom,

• na ktorú ste užívali statín a ezetimib ako samostatné tablety,

• dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu cholesterolu vo vašej krvi. Môžete tiež dostávať ďalšie liečby.

INEGY vám nepomôže schudnúť.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete INEGY

Neužívajte INEGY ak:

• ste alergický (precitlivený) na ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6: Obsah balenia a ďalšie informácie),

• máte v súčasnej dobe problémy s pečeňou,

• ste tehotná alebo dojčíte,

• užívate liek (lieky) s jedným alebo viac ako jedným z nasledovných liečiv:

• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií),

• erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (používané na liečbu infekcií),

• inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií HIV),

• boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C),

• nefazodón (používaný na liečbu depresie),

• gemfibrozil (používaný na zníženie hladiny cholesterolu),

• cyklosporín (často používaný u pacientov s transplantovaným orgánom),

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie, pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice).

• užívate alebo ste počas posledných 7 dní užívali alebo ste dostali liek nazývaný kyselina fusidová (používaná na liečbu bakteriálnej infekcie).

Ak si nie ste istý, či je váš liek uvedený vyššie, opýtajte sa svojho lekára.

Upozornenia a opatrenia

Povedzte svojmu lekárovi:

• o všetkých svojich zdravotných problémoch vrátane alergií.

• ak pijete veľké množstvá alkoholu alebo ak ste niekedy mali ochorenie pečene. INEGY nemusí byť pre vás vhodný.

• ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude potrebné, aby ste na krátky čas INEGY prestali užívať.

• ak máte ázijský pôvod, pretože sa vás môže týkať iné dávkovanie.

Predtým ako začnete užívať INEGY a ak máte akékoľvek príznaky problémov s pečeňou, kým užívate INEGY, vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi. Je to kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň.

Váš lekár môže tiež chcieť, aby vám urobili vyšetrenia krvi kvôli kontrole, ako dobre pracuje vaša pečeň po tom, ako začnete užívať INEGY.

Ak máte cukrovku alebo máte riziko vzniku cukrovky, počas užívania tohto lieku vás bude lekár pozorne sledovať. Riziko vzniku cukrovky je vyššie, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak.

Povedzte svojmu lekárovi, ak máte závažné ochorenie pľúc.

Kombinovanému použitiu INEGY a fibrátov (určité liečivá na zníženie hladiny cholesterolu) sa má vyhnúť, pretože kombinované použitie INEGY a fibrátov sa neskúmalo.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára. To preto, že v ojedinelýchprípadoch môžu byť svalové problémy závažné vrátane rozpadu svalov ústiaceho do poškodenia obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Riziko rozpadu svalov je väčšie pri vyšších dávkach INEGY, najmä pri dávke 10/80 mg. Riziko rozpadu svalov je tiež väčšie u niektorých pacientov. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa vás týka čokoľvek z nasledovného:

• máte problémy s obličkami,

• máte problémy so štítnou žľazou,

• máte vek 65 rokov alebo viac,

• ste žena,

• mali ste niekedy svalové problémy počas liečby liekmi znižujúcimi cholesterol nazývanými „statíny“ (ako simvastatín, atorvastatín a rosuvastatín) alebo fibráty (ako gemfibrozil a bezafibrát),

• máte vy alebo členovia vašej najbližšej rodiny dedičnú svalovú poruchu.

Iné lieky a INEGY

Je obzvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate liek (lieky) s niektorým z nasledovných liečiv. Užívanie INEGY s ktorýmkoľvek z týchto liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli vymenované v časti uvedenej vyššie „Neužívajte INEGY, ak“).

• cyklosporín (často používaný u pacientov s transplantovaným orgánom),

• danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu endometriózy, čo je ochorenie, pri ktorom sliznica maternice rastie mimo maternice),

• lieky s liečivom ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu hubových infekcií),

• fibráty s liečivami ako gemfibrozil a bezafibrát (používané na zníženie cholesterolu),

• erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú (používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Počas užívania tohto lieku neužívajte kyselinu fusidovú. Pozri tiež časť 4. tejto písomnej informácie pre používateľa.

• inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (používané na liečbu AIDS),

• boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C),

• nefazodón (používaný na liečbu depresie),

• amiodarón (používaný na liečbu nepravidelného tlkotu srdca),

• verapamil, diltiazem alebo amlodipín (používané na liečbu vysokého krvného tlaku, bolesti hrudníka spojenej s ochorením srdca alebo iných problémov so srdcom),

• veľké množstvá (1 gram alebo viac každý deň) niacínu alebo kyseliny nikotínovej (používanej tiež na zníženie hladiny cholesterolu),

• kolchicín (používaný na liečbu dny).

Takisto ako pre lieky uvedené vyššie, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Obzvlášť oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich:

• lieky s liečivom na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako napr. warfarín, fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá),

• cholestyramín (používaný tiež na zníženie hladiny cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým INEGY účinkuje,

• fenofibrát (používaný tiež na zníženie cholesterolu),

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy).

To, že užívate INEGY, musíte tiež povedať každému lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek.

INEGY a jedlo a nápoje

Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré menia spôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane INEGY. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitového džúsu, keďže môže u vás zvýšiť riziko svalových problémov.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte INEGY, ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo si myslíte, že ste tehotná. Ak otehotniete počas užívania INEGY, ihneď ho prestaňte užívať a povedzte to svojmu lekárovi. Neužívajte INEGY, ak dojčíte, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Deti

INEGY sa u detí mladších ako 10 rokov neodporúča.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Nepredpokladá sa, že INEGY ovplyvní vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je potrebné však vziať do úvahy, že po užití INEGY mali niektorí ľudia závrat.

INEGY obsahuje laktózu

Tablety INEGY obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. Ako užívať INEGY

Váš lekár vám určí vhodnú silu tablety v závislosti od vašej doterajšej liečby a stavu vášho osobného rizika.

Tablety nemajú deliacu ryhu a nemajú sa deliť.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

• Pred začatím s liečbou INEGY máte držať diétu na zníženie hladiny vášho cholesterolu.

• Počas užívania INEGY naďalej pokračujte v tejto diéte na zníženie cholesterolu.

Dospelí: dávka je 1 tableta INEGY užitá ústami jedenkrát denne.

Dospievajúci (vo veku 10 až 17 rokov): dávka je 1 tableta INEGY užitá ústami jedenkrát denne (nesmie sa prekročiť maximálna dávka 10 mg/40 mg jedenkrát denne).

Dávka INEGY 10 mg/80 mg je určená len pre dospelých pacientov s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikom problémov súvisiacich s ochorením srdca, ktorí nedosiahli svoju cieľovú hladinu cholesterolu pri nižších dávkach.

INEGY užite večer. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak vám lekár predpísal INEGY spolu s iným liekom na zníženie cholesterolu obsahujúcim liečivo cholestyramín alebo akýmkoľvek iným sekvestrantom žlčovej kyseliny (liek viažuci žlčové kyseliny), užívajte INEGY najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Ak užijete viac INEGY, ako máte:

• kontaktuje, prosím, svojho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť INEGY:

• neužívajte dvojnásobnú dávku; jednoducho užite vaše obvyklé množstvo INEGY vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívať INEGY:

• obráťte sa, prosím, na svojho lekára alebo lekárnika, pretože hladina vášho cholesterolu môže znova stúpnuť.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj INEGY môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého (pozri časť 2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete INEGY).

Boli hlásené nasledovné časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 pacientov):

• bolesti svalov,

• zvýšenia v laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene (transaminázy) a/alebo svalov (CK).

Boli hlásené nasledovné menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 pacientov):

• zvýšenia v krvných vyšetreniach funkcie pečene, zvýšenia hladiny kyseliny močovej v krvi, predĺženie v čase zrážania krvi, bielkovina v moči, zníženie telesnej hmotnosti,

• závrat, bolesť hlavy, pocit mravčenia,

• bolesť brucha, ťažkosti s trávením, nadúvanie, nevoľnosť, vracanie, nadutie brucha, hnačka, sucho v ústach, pálenie záhy,

• vyrážka, svrbenie, žihľavka,

• bolesť kĺbov, svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče, bolesť krku, bolesť v rukách a nohách, bolesť chrbta,

• nezvyčajná únava alebo slabosť, pocit únavy, bolesť hrudníka, opuch, obzvlášť na rukách a chodidlách,

• porucha spánku, problémy so spánkom.

Ďalej boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky u ľudí, ktorí užívali buď INEGY alebo lieky obsahujúce liečivá ezetimib alebo simvastatín:

• nízky počet červených krviniek (anémia), zníženie počtu krvných buniek, čo môže spôsobiť podliatinu/krvácanie (trombocytopénia),

• tŕpnutie alebo slabosť rúk a nôh, slabá pamäť, strata pamäti, zmätenosť,

• ťažkosti s dýchaním zahŕňajúce pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť alebo horúčku,

• zápcha,

• zápal podžalúdkovej žľazy často so silnou bolesťou brucha,

• zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: zožltnutie kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč alebo bledo sfarbená stolica, pocit únavy alebo slabosti, strata chuti do jedla, zlyhanie pečene, žlčové kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie),

• vypadávanie vlasov, vyvýšená červená vyrážka, niekedy s rankami v tvare terča (multiformný erytém),

• reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca niektoré z nasledovného: precitlivenosť (alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním a vyžaduje si okamžitú liečbu, bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvných ciev, nezvyčajná tvorba modrín, kožné vyrážky a opuch, žihľavka, citlivosť kože na slnečné žiarenie, horúčka, sčervenanie, dýchavičnosť a pocit choroby, obraz ochorenia podobného lupusu (vrátane vyrážky, kĺbových problémov a účinkov na biele krvinky)),

• svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče, svalová porucha, problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.

• zníženie chuti do jedla,

• nával tepla, vysoký krvný tlak,

• bolesť,

• ťažkosti s dosiahnutím erekcie,

• depresia,

• zmeny v niektorých laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch (lieky na zníženie cholesterolu):

• poruchy spánku, vrátane nočných môr,

• sexuálne problémy,

• cukrovka. Je viac pravdepodobná, ak máte vysokú hladinu cukrov a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak. Lekár vás bude počas užívania tohto lieku sledovať.

Ak sa u vás objaví nevysvetliteľná bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď kontaktujte svojho lekára. To preto, že v ojedinelýchprípadoch môžu byť svalové problémy závažné vrátane rozpadu svalov ústiaceho do poškodenia obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

5. Ako uchovávať INEGY

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli alebo obale po EXP.

• Tablety INEGY uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C.

Blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

Fľaše: fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo INEGY obsahuje

Liečivá sú ezetimib a simvastatín. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg simvastatínu.

Ďalšie zložky sú: butylhydroxyanizol, monohydrát kyseliny citrónovej, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, propylgalát.

Ako vyzerá INEGY a obsah balenia

Tablety INEGY sú biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s kódom „311”, „312”, „313” alebo „315” na jednej strane. Tablety nemajú deliacu ryhu a nemajú sa deliť.

Veľkosti balenia:

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, multibalenie obsahujúce 98 (2 balenia po 49), 100 alebo 300 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

Výrobca

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.

Via Emilia, 21

27100 – Pavia

Taliansko

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

Postbus 581

2003 PC Haarlem

Holandsko

Merck Sharp & Dohme Limited

Merck Manufacturing Division

Shotton Lane

Cramlington,

Northumberland, NE23 3JU,

Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod názvom:INEGY: Belgicko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Fínsko, Francúzsko, Grécko, Holandsko, Írsko, Island, Litva, Lotyšsko, Luxembursko, Maďarsko, Malta, Nemecko, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rakúsko, Slovenská republika, Slovinsko, Španielsko, Švédsko, Taliansko a Veľká Británia.

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v novembri 2014.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2013/06881 - ZME

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04281 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04282 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04283 - PRE

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev.č.: 2013/04284 - PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

INEGY 10 mg/10 mg tablety

INEGY 10 mg/20 mg tablety

INEGY 10 mg/40 mg tablety

INEGY 10 mg/80 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg simvastatínu.

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatínu.

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg simvastatínu.

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 80 mg simvastatínu.

Pomocná látka:

Každá 10 mg/10 mg tableta obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.

Každá 10 mg/20 mg tableta obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.

Každá 10 mg/40 mg tableta obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.

Každá 10 mg/80 mg tableta obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s kódom „311”, „312”, „313” alebo „315” na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

INEGY je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou) hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné použitie kombinovaného lieku:

• pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,

• pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín. Zistilo sa, že simvastatín (20 – 40 mg) znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1). Prospešný účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

INEGY je indikovaný ako prídavná liečba k diéte u pacientov s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Hypercholesterolémia

Pacient má držať primeranú diétu na zníženie lipidov a počas liečby liekom INEGY má v tejto diéte pokračovať.

Liek sa podáva perorálne. Rozsah dávkovania INEGY je 10/10 mg/deň až do 10/80 mg/deň podávaných večer. Všetky sily nemusia byť dostupné vo všetkých členských štátoch. Zvyčajná dávka je 10/20 mg/deň alebo 10/40 mg/deň podávaná v jednej dávke večer. Dávka 10/80 mg sa odporúča iba u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časť 4.4 a 5.1). Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL‑C), riziko vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súbežnú liečbu na zníženie cholesterolu.

Dávka INEGY sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti jednotlivých dávkových síl INEGY (pozri časť 5.1, tabuľka 1) a odpovede na súbežnú liečbu na zníženie hladiny cholesterolu. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť v intervaloch nie kratších ako 4 týždne. INEGY sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa nemá poliť.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je odporúčané úvodné dávkovanie INEGY 10/40 mg/deň podávaných večer. Dávka 10/80 mg sa odporúča len ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami (pozri vyššie; časti 4.3 a 4.4). INEGY sa môže u týchto pacientov použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Súbežné podávanie s inými liekmi

INEGY sa má podať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

U pacientov, ktorí súbežne s INEGY užívajú amiodarón, amlodipín, verapamil alebo diltiazem, nemá dávka INEGY prekročiť 10/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

U pacientov, ktorí súbežne s INEGY užívajú kyselinu nikotínovú v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), nemá dávka INEGY prekročiť 10/20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Použitie u detí a dospievajúcich

Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Dospievajúci ≥ 10 rokov (v puberte: chlapci v II. Tannerovom štádiu a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché): Klinická skúsenosť u pediatrických pacientov (vo veku 10‑17 rokov) je obmedzená. Odporúčaná zvyčajná úvodná dávka je 10/10 mg raz denne večer. Odporúčané rozmedzie dávkovania je 10/10 až maximálne 10/40 mg/deň (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti < 10 rokov: INEGY sa neodporúča používať u detí mladších ako 10 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2). Skúsenosť u predpubertálnych detí je obmedzená.

Použitie pri poruche funkcie pečene

U pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo‑Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so stredne závažnou (Childovo‑Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo‑Pughovo skóre > 9) sa liečba liekom INEGY neodporúča. (Pozri časti 4.4 a 5.2.)

Použitie pri poruche funkcie obličiek

U pacientov s miernou insuficienciou obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie ≥ 60 ml/min/1,73 m²) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov s chronickým ochorením obličiek a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie < 60 ml/min/1,73 m², sa odporúča dávka lieku INEGY 10/20 mg raz denne večer (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Vyššie dávky sa musia nasadzovať s opatrnosťou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenia sérových transamináz.

Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) (napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/rabdomyolýza

Pri skúsenostiach s ezetimibom po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala súbežne s ezetimibom statín. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní ezetimibu k iným liečivám, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

INEGY obsahuje simvastatín. Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG‑CoA reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením hladiny kreatínkinázy (CK) na viac ako 10‑násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG‑CoA reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy, riziko myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky simvastatínu. Z databázy klinických skúšaní, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747 pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania počas minimálne 4 rokov, vyplýva, že incidencia myopatie bola približne 0,03 % pri dávke 20 mg/deň, 0,08 % pri dávke 40 mg/deň a 0,61 % pri dávke 80 mg/deň. V týchto skúšaniach boli pacienti starostlivo sledovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je väčšie u pacientov užívajúcich INEGY 10/80 mg v porovnaní s ostatnými liečbami, ktorých základom je statín s podobnou účinnosťou na zníženie hladiny LDL-C. Dávka INEGY 10/80 mg sa má preto použiť len u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom pre vznik kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli svoje liečebné ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými rizikami. U pacientov užívajúcich INEGY 10/80 mg, u ktorých je potrebné použiť liečivo spôsobujúce interakciu, sa má použiť nižšia dávka INEGY alebo alternatívny režim, ktorého základom je statín s menším potenciálom pre liekové interakcie (pozri nižšie Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami a časti 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinickom skúšaní, v ktorom bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie lieku INEGY v dávke 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovania 4,9 rokov), bol výskyt myopatie 0,2 % pri lieku INEGY a 0,1 % pri placebe. (Pozri časť 4.8.)

V klinickom skúšaní, v ktorom boli pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia liečení simvastatínom 40 mg/deň (medián sledovania 3,9 rokov), bola incidencia myopatie približne 0,05 % u pacientov, ktorí neboli čínskeho pôvodu (n = 7367) v porovnaní s 0,24 % u pacientov čínskeho pôvodu (n = 5468). Keďže jediná ázijská populácia hodnotená v tomto klinickom skúšaní bola čínska, pri predpisovaní INEGY ázijským pacientom je potrebná opatrnosť a má sa použiť najnižšia potrebná dávka.

Meranie hladiny kreatínkinázy

Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia hladiny CK, pretože to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK signifikantne zvýšené ( 5‑násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou

Všetci pacienti, u ktorých sa začína s liečbou liekom INEGY alebo pacienti, ktorým sa dávka INEGY zvyšuje, musia byť oboznámení s rizikom myopatie a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik rabdomyolýzy. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

• starší pacienti (vek ≥ 65 rokov),

• ženské pohlavie,

• porucha funkcie obličiek,

• nekontrolovaná hypotyreóza,

• dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,

• muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,

• závislosť od alkoholu.

V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak mal pacient v minulosti poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba akýmkoľvek liekom obsahujúcim statín (ako napr. INEGY) sa má začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené ( 5‑násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

Počas liečby

Ak sa počas liečby liekom INEGY vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sú namerané hladiny aj bez namáhavého cvičenia významne zvýšené ( 5‑násobok HHN), liečba sa má zastaviť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné nepríjemnosti, a to aj v prípade, ak sú hladiny CK < 5‑násobok HHN, môže sa zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Ak príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné uvažovať o opätovnom začatí liečby liekom INEGY alebo o začatí liečby iným liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg simvastatínu sa pozorovala vyššia miera myopatie (pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie. Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba liekom INEGY sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom užívaní INEGY so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón), ako aj cyklosporínom, danazolom a gemfibrozilom. Použitie týchto liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Vzhľadom na to, že zložkou INEGY je simvastatín, riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje tiež pri súbežnom užívaní iných fibrátov, kyseliny nikotínovej v dávkach znižujúcich lipidy ( 1 g/deň) alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu s určitými dávkami INEGY (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní kyseliny fusidovej s INEGY (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, je preto užívanie INEGY súbežne s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba liekom INEGY pozastavená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Okrem toho sa má venovať zvýšená opatrnosť pri kombinovaní INEGY s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Má sa vyhnúť súbežnej konzumácii grapefruitového džúsu s INEGY.

Simvastatín sa nesmie podávať súbežne s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých je použitie systémovej kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená. Pacient má byť poučený, aby vyhľadal lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá liečba systémovou kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe ťažkých infekcií, má byť súbežné podávanie INEGY a kyseliny fusidovej posúdené individuálne pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Kombinovanému užívaniu INEGY v dávkach vyšších ako 10/20 mg denne s kyselinou nikotínovou v dávkach znižujúcich lipidy ( 1 g/deň) sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

So súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň), pričom jedno aj druhé liečivo môže spôsobovať myopatiu, ak sa podáva samostatne, boli spojené zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy.

V klinickom skúšaní (medián sledovania 3,9 rokov) zahŕňajúcom pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárneho ochorenia, ktorí mali dostatočne kontrolované hladiny LDL-C simvastatínom 40 mg/deň s ezetimibom 10 mg alebo bez neho, nemalo pridanie kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy ( 1 g/deň) žiadny dodatočný prínos na kardiovaskulárny výsledok. Preto, lekári zvažujúci kombinovanú liečbu simvastatínom a kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň)alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V tomto skúšaní bola navyše incidencia myopatie približne 0,24 % u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg alebo ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s 1,24 % u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg alebo ezetimib/simvastatín 10/40 mg súbežne s kyselinou nikotínovou/laropiprantom 2 000 mg/40 mg s riadeným uvoľňovaním. Keďže jediná ázijská populácia hodnotená v tomto klinickom skúšaní bola čínska, z dôvodu, že výskyt myopatie je vyšší u čínskych pacientov v porovnaní s pacientmi, ktorí nie sú čínskeho pôvodu, sa súbežné podávanie INEGY s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy ( 1 g/deň) neodporúča u ázijských pacientov.

Acipimox je štrukturálne podobný kyseline nikotínovej. Hoci acipimox nebol skúmaný, riziko toxických účinkov na svalstvo môže byť podobné kyseline nikotínovej.

Kombinovanému užívaniu INEGY v dávkach vyšších ako 10/20 mg denne s amiodarónom, amlodipínom, verapamilom alebo diltiazemom sa treba vyhnúť (pozri časti 4.2 a 4.5).

U pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4 v terapeutických dávkach, súbežne s INEGY, najmä vyššími dávkami INEGY, sa môže vyskytovať zvýšené riziko myopatie. Pri súbežnom podaní INEGY so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 2-5-násobne) môže byť potrebná úprava dávky. Pre určité stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 10/20 mg lieku INEGY (pozri časť 4.2).

Bezpečnosť a účinnosť INEGY podávaného s fibrátmi sa neštudovala. Existuje zvýšené riziko myopatie, ak sa simvastatín podáva súbežne s fibrátmi (zvlášť s gemfibrozilom). Preto je súbežné užívanie INEGY s gemfibrozilom kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné užívanie s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.5.).

Pečeňové enzýmy

V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu sa u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3‑násobok HHN) (pozri časť 4.8).

V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na užívanie lieku INEGY v dávke 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placeba (n = 4 620) (medián sledovaného obdobia 4,9 rokov), bol výskyt konsekutívnych zvýšení transamináz (> 3‑násobok HHN) pri lieku INEGY 0,7 % a 0,6 % pri placebe (pozri časť 4.8).

Vyšetrenia funkcie pečene sa odporúča urobiť pred začiatkom liečby liekom INEGY a potom, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých bola vytitrovaná dávka 10/80 mg, sa má urobiť dodatočné vyšetrenie pred titráciou, 3 mesiace po vytitrovaní dávky 10/80 mg a potom periodicky (napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie. Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na 3‑násobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, liek je nutné vysadiť. Majte na pamäti, že ALT sa môže vyplavovať zo svalu, preto zvyšovanie hladiny ALT s CK môže poukazovať na myopatiu (pozri vyššie Myopatia/rabdomyolýza).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu zaznamenané zriedkavé hlásenia fatálneho a nefatálneho hepatálneho zlyhania. Ak sa počas liečby liekom INEGY vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými symptómami a/alebo hyperbilirubinémia alebo žltačka, liečbu ihneď prerušte. Ak sa nezistí iná etiológia, liečbu INEGY znova nezačínajte.

INEGY sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu.

Hepatálna insuficiencia

V dôsledku neznámych účinkov zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hepatálnou insuficienciou sa u nich INEGY neodporúča (pozri časť 5.2).

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 ‑ 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s miestnymi odporúčaniami.

Pediatrickí pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)

Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou boli hodnotené v kontrolovanom klinickom skúšaní u dospievajúcich chlapcov (II. Tannerovo štádium alebo vyššie) a u dievčat minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii sa vo všeobecnosti nezaznamenal žiadny detegovateľný účinok na rast alebo sexuálne dozrievanie u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat alebo akýkoľvek účinok na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Avšak účinky ezetimibu na rast a sexuálne dozrievanie počas liečebného obdobia > 33 týždňov neboli študované (pozri časti 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného súbežne so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne sa u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov neštudovali.

Ezetimib sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché. (Pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa u pacientov mladších ako 17 rokov neštudovala.

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené (pozri vyššie a časti 4.3 a 4.5).

Antikoagulanciá

Ak je INEGY pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri užívaní niektorých statínov vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu liekom INEGY je nutné prerušiť.

Pomocná látka

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo‑galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď sa podávajú samostatne.

Počas súbežného podávania simvastatínu s fibrátmi je zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Okrem toho existuje farmakokinetická interakcia simvastatínu s gemfibrozilom, ktorá vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám simvastatínu (pozri nižšie Farmakokinetické interakcie a časti 4.3 a 4.4). So simvastatínom podávaným súbežne s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) boli spojené zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil hladinu cholesterolu v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Hoci význam tohto predklinického zistenia pre ľudí nie je známy, súbežné podávanie INEGY s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zosumarizované v tabuľke uvedenej nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným

rizikom myopatie/rabdomyolýzy

Účinky iných liekov na INEGY

INEGY

Kyselina nikotínová: V štúdii 15 zdravých dospelých spôsobilo súbežné podávanie INEGY (10/20 mg denne počas 7 dní) malé zvýšenie v priemerných AUC kyseliny nikotínovej (22 %) a kyseliny nikotinúrovej (19 %) podávaných ako NIASPAN tablety s predĺženým uvoľňovaním (1 000 mg počas 2 dní a 2 000 mg počas 5 dní po raňajkách s nízkym obsahom tuku). V tej istej štúdii súbežne podávaný NIAPSAN mierne zvýšil priemerné AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatínu (20 %) a kyseliny simvastatínovej (35 %). (Pozri časti 4.2 a 4.4.)

Štúdie liekových interakcií s vyššími dávkami simvastatínu sa neskúmali.

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Cholestyramín: Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL‑C v dôsledku pridania INEGY k cholestyramínu môže byť touto interakciou znížený (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V štúdii, ktorej sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatitínu  50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4‑násobné (rozsah 2,3‑ až 7,9‑násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie, ktorá dostávala ezetimib samotný (n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12‑násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonala. Súbežné podávanie INEGY s cyklosporínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne 1,5‑ a 1,7‑násobne v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie INEGY s gemfibrozilom je kontraindikované a s ostatnými fibrátmi sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.4).

Simvastatín

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity na HMG‑CoA reduktázu v plazme počas liečby simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej (aktívny beta-hydroxykyselinový metabolit). Telitromycín spôsobil 11‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa liečbe so silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí byť liečba liekom INEGY pozastavená (a má sa zvážiť použitie alternatívneho statínu). Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní INEGY s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom alebo diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Flukonazol: V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Cyklosporín: Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu s INEGY; preto je užívanie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG‑CoA reduktázy. Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície CYP3A4.

Danazol: Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu s INEGY; preto je užívanie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9‑násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov). Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba liekom INEGY má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou (pozri časť 4.4).

Amiodarón: Pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá preto dávka INEGY prekročiť 10/20 mg denne.

Blokátory kalciového kanála

• Verapamil: Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu s verapamilom k 2,3‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka INEGY prekročiť 10/20 mg denne.

• Diltiazem: Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu so simvastatínom 2,7‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka INEGY nemá prekročiť 10/20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom.

• Amlodipín

Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom majú zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie amlodipínu 1,6‑násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej. Preto dávka INEGY nemá prekročiť 10/20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Pacienti užívajúci iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4, súbežne s INEGY, najmä vyššími dávkami INEGY, môžu mať zvýšené riziko myopatie (pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús: Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu viedlo k 7‑násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej. Požitie 240 ml grapefruitového džúsu ráno a podanie simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9‑násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby liekom INEGY vyhnúť.

Kolchicín: Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek. Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky sledovaní.

Rifampicín: Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom znížená o 93 %.

Kyselina nikotínová: Pri súbežnom podaní simvastatínu a kyseliny nikotínovej v dávkach upravujúcich lipidy ( 1 g/deň) boli pozorované prípady myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Účinky INEGY na farmakokinetiku iných liekov

Ezetimib

V predklinických štúdiách sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulanciá:V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa INEGY pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Simvastatín

Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

Perorálne antikoagulanciá: V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín 20 - 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začiatkom liečby liekom INEGY a potom dostatočne často na začiatku liečby, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie INEGY zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba simvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

INEGY

INEGY je kontraindikovaný počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití INEGY počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. (Pozri časť 5.3.)

Simvastatín

Bezpečnosť simvastatínu u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG‑CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému blízko príbuznému inhibítoru HMG‑CoA reduktázy bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5‑násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je dokázané, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný blízko príbuzný inhibítor HMG‑CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v bežnej populácii, liečba nastávajúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa INEGY nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné. Liečba liekom INEGY sa musí prerušiť počas trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná. (Pozri časť 4.3.)

Ezetimib

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity.

Laktácia

INEGY je počas laktácie kontraindikovaný. Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa účinné zložky INEGY vylučujú do ľudského mlieka. (Pozri časť 4.3.)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však brať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť INEGY (alebo súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu ekvivalentného s podávaním INEGY) bola hodnotená v klinických skúšaniach u približne 12 000 pacientov.

Frekvencie nežiaducich udalostí sú zoradené nasledovne: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

U pacientov liečených liekom INEGY (N = 2 404) boli s vyššou incidenciou ako pri placebe (N = 1 340) pozorované nasledovné nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie pri INEGY s vyššou incidenciou ako pri placebe
Trieda orgánového systému	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT a/alebo AST; zvýšenie CK v krvi	časté
	zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie kyseliny močovej v krvi, zvýšenie gama-glutamyltransferázy, zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (international normalized ratio), prítomnosť bielkoviny v moči, zníženie hmotnosti	menej časté
Poruchy nervového systému	závrat, bolesť hlavy	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, nadúvanie, nevoľnosť, vracanie	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia, svalové spazmy, svalová slabosť, muskuloskeletárny diskomfort, bolesť krku, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, únava, nepokoj, periférny edém	menej časté
Psychické poruchy	porucha spánku	menej časté

U pacientov liečených liekom INEGY (N = 9 595) boli s vyššou incidenciou ako pri samostatne podávaných statínoch (N = 8 883) pozorované nasledovné nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie pri INEGY s vyššou incidenciou ako pri statínoch
Trieda orgánového systému	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšenie ALT a/alebo AST	časté
	zvýšenie bilirubínu v krvi, zvýšenie CK v krvi, zvýšenie gama­glutamyltransferázy	menej časté
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, parestézia	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	abdominálna distenzia, hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, nadúvanie, gastroezofágová refluxná choroba, vracanie	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritus, vyrážka, urtikária	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	časté
	artralgia, bolesť chrbta, svalové spazmy, svalová slabosť, muskuloskeletárna bolesť, bolesť v končatine	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	asténia, bolesť na hrudi, únava, periférny edém	menej časté
Psychické poruchy	insomnia	menej časté

Pediatrickí pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)

V štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (> 3-násobok HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) v skupine s ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; pre zvýšenie CK (≥ 10-násobok HHN) boli hodnoty v skupine s ezetimibom/simvastatínom 2 % (2 pacienti) a v skupine so simvastatínom v monoterapii 0 %. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.

Toto skúšanie nebolo vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Pacienti s chronickým ochorením obličiek

V štúdii Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (pozri časť 5.1) zahŕňajúcej viac ako 9 000 pacientov liečených liekom INEGY v dávke 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620) boli bezpečnostné profily počas mediánu sledovaného obdobia 4,9 rokov porovnateľné. V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miery prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí boli porovnateľné (10,4 % u pacientov liečených liekom INEGY, 9,8 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie/rabdomyolýzy bol u pacientov liečených liekom INEGY 0,2 % a u pacientov liečených placebom 0,1 %. Konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3‑násobok HHN) sa objavili u 0,7 % pacientov liečených liekom INEGY v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom. V tomto skúšaní sa neobjavili žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu vopred stanovených nežiaducich udalostí vrátane rakoviny (9,4 % pri lieku INEGY, 9,5 % pri placebe), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

V skúšaniach súbežného podávania bola incidencia klinicky významných zvýšení hladín sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3‑násobok HHN, konsekutívne) 1,7 % u pacientov liečených liekom INEGY. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní. (Pozri časť 4.4.)

Klinicky významné zvýšenia CK (≥ 10 x HHN) sa pozorovali u 0,2 % pacientov liečených liekom INEGY.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Pri používaní lieku INEGY po uvedení na trh alebo počas klinických štúdií alebo pri používaní jednej z jeho zložiek po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie.

Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia, anémia.

Poruchy nervového systému: periférna neuropatia, porucha pamäti.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:kašeľ, dyspnoe; intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu: zápcha, pankreatitída, gastritída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia, multiformný erytém, reakcie precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku, urtikáriu, anafylaxiu, angioedém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové kŕče, myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho (pozri časť 4.4); tendinopatia, niekedy komplikovaná ruptúrou.

* V klinickom skúšaní sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často (1,0 % oproti 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy metabolizmu a výživy: zníženie chuti do jedla.

Poruchy ciev: nával tepla, hypertenzia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolesť.

Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída/žltačka, fatálne a nefatálne hepatálne zlyhanie, cholelitiáza, cholecystitída.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia.

Psychické poruchy: depresia, insomnia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm z precitlivenosti, ktorý zahŕňal niektoré z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatickú polymyalgiu, dermatomyozitídu, vaskulitídu, trombocytopéniu, eozinofíliu, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov, artritídu a artralgiu, urtikáriu, fotosenzitívnu reakciu, pyrexiu, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia: zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, abnormálne výsledky pečeňových testov.

Pri statínoch vrátane simvastatínu bolo hlásené zvýšenie HbA1c a sérových hladín glukózy nalačno.

Po uvedení lieku na trh boli v súvislosti s použitím statínov vrátane simvastatínu zriedkavo zaznamenané hlásenia poškodenia kognitívnych funkcií (napr. strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, poškodenie pamäti, zmätenosť). Hlásenia nie sú vo všeobecnosti závažné a po ukončení liečby statínmi sú reverzibilné s variabilným časom pre vznik (1 deň až roky) a vymiznutie symptómov (medián 3 týždne).

Nasledujúce ďalšie nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:

• poruchy spánku, vrátane nočných môr,

• sexuálna dysfunkcia,

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

4.9 Predávkovanie

INEGY

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Súbežné podávanie ezetimibu (1 000 mg/kg) a simvastatínu (1 000 mg/kg) bolo dobre tolerované v štúdiách akútnej perorálnej toxicity na myšiach a potkanoch. U týchto zvierat sa nepozorovali žiadne klinické známky toxicity. Odhadovaná perorálna LD₅₀ pre oba druhy bola ezetimib ≥ 1 000 mg/kg/simvastatín ≥ 1 000 mg/kg.

Ezetimib

V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým jedincom až po dobu 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Simvastatín

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory HMG‑CoA reduktázy v kombinácii s inými látkami upravujúcimi lipidy, ATC kód: C10BA02

INEGY (ezetimib/simvastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku:

INEGY

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. INEGY znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový‑C), LDL‑C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL‑C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL‑C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živíc], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanolov). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V 2‑týždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [¹⁴C]‑cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Simvastatín

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu β‑hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG‑CoA reduktázu (3 hydroxy – 3 metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG‑CoA na mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené koncentrácie LDL‑C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL‑cholesterolu (VLDL‑C) aj indukciu LDL receptoru, čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL‑C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL‑C a znižuje plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového cholesterolu k HDL‑C a LDL‑C k HDL‑C.

KLINICKÉ SKÚŠANIA

V kontrolovaných klinických štúdiách INEGY signifikantne znížil celkový cholesterol, LDL‑C, Apo B, TG a non-HDL‑C a zvýšil HDL‑C u pacientov s hypercholesterolémiou.

Primárna hypercholesterolémia

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týdňovej štúdii bolo 240 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu simvastatínom a podľa National Cholesterol Education Program (NCEP) nedosiahli cieľový LDL‑C (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti od vstupných hodnôt), randomizovaných tak, aby k prebiehajúcej liečbe simvastatínom dostávali buď ezetimib 10 mg alebo placebo. Medzi pacientmi liečenými simvastatínom, ktorí pri vstupe do štúdie nemali cieľovú hladinu LDL‑C (~80%), signifikantne viac pacientov randomizovaných na ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom dosiahlo cieľovú hladinu LDL‑C ako ukazovateľ štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo podávané súbežne so simvastatínom, 76 % a 21,5 % v uvedenom poradí.

Príslušné zníženia LDL‑C pri ezetimibe alebo placebe podávaných súbežne so simvastatínom boli tiež signifikantne rozdielne (27 % a 3 %, v uvedenom poradí). Okrem toho ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom signifikantne znížil celkový‑C, Apo B a TG v porovnaní s placebom podávaným súbežne so simvastatínom.

V multicentrickom, dvojito zaslepenom, 24‑týždňovom skúšaní bolo 214 pacientov s diabetes mellitus typu 2 liečených tiazolidíndiónmi (rosiglitazón alebo pioglitazón) minimálne 3 mesiace a simvastatínom 20 mg minimálne 6 týždňov s priemerným LDL‑C 2,4 mmol/l (93 mg/dl) randomizovaných tak, aby dostávali buď simvastatín 40 mg alebo súbežne podávané účinné zložky ekvivalentné lieku INEGY 10 mg/20 mg. INEGY 10 mg/20 mg bol signifikantne účinnejší než zdvojnásobenie dávky simvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní LDL‑C (-21 % oproti 0 %), celkového‑C (-14 % oproti -1 %), Apo B (-14 % oproti -2 %) a non-HDL‑C (-20 % oproti -2 %) nad zníženia pozorované pri simvastatíne 20 mg. Výsledné hodnoty HDL‑C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa signifikantne nelíšili. Výsledky neboli ovplyvnené typom tiazolidíndiónovej liečby.

Účinnosť jednotlivých dávkových síl lieku INEGY (10/10 až 10/80 mg/deň) bola preukázaná v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní, ktoré zahŕňalo všetky dostupné dávky INEGY a všetky relevantné dávky simvastatínu. Pri porovnaní pacientov dostávajúcich všetky dávky INEGY s pacientmi dostávajúcimi všetky dávky simvastatínu sa zistilo, že INEGY signifikantne znížil celkový‑C, LDL‑C a TG (pozri tabuľku 1) ako aj Apo B (-42 % oproti -29 %), non-HDL‑C (-49 % oproti -34 %) a C-reaktívny proteín (-33 % oproti -9 %). Účinky INEGY na HDL‑C boli podobné ako účinky pozorované pri simvastatíne. Ďalšia analýza ukázala, že INEGY signifikantne zvýšil HDL‑C v porovnaní s placebom.

Tabuľka 1

Odpoveď na INEGY u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou

(Priemerná^a % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečby^b)

^a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote

^b Východisková hodnota – bez liečby liekom znižujúcim lipidy

^c INEGYzdružené dávky(10/10 - 10/80) signifikantne znížený celkový‑C, LDL‑C a TG v porovnaní so simvastatínom a signifikantne zvýšený HDL‑C v porovnaní s placebom.

V podobne navrhnutej štúdii sa výsledky pre všetky lipidové parametre vo všeobecnosti zhodovali. V združenej analýze týchto dvoch štúdií bola odpoveď lipidov na INEGY podobná u pacientov s hladinami TG väčšími alebo menšími než 200 mg/dl.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness, IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne 80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho známym bezpečnostným profilom.

INEGY obsahuje simvastatín. V dvoch veľkých placebom kontrolovaných klinických skúšaniach - Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 - 40 mg, N = 4 444 pacientov) a Heart Protection Study (40 mg, N = 20 536 pacientov) sa hodnotili účinky liečby simvastatínom u pacientov s vysokým rizikom koronárnych príhod v dôsledku existujúcej koronárnej choroby srdca, diabetu, ochorenia periférnych ciev, cievnej mozgovej príhody alebo iného cerebrovaskulárneho ochorenia v anamnéze. Dokázalo sa, že simvastatín znižuje: riziko celkovej mortality znížením úmrtí v dôsledku KCHS (koronárna choroba srdca), riziko nefatálneho infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody a potrebu koronárnych a nekoronárnych revaskularizačných výkonov.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064 pacientov s infarktom myokardu v anamnéze. V incidencii významných cievnych príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel; simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) oproti simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Preukázalo sa, že INEGY znižuje výskyt veľkých kardiovaskulárnych príhod u pacientov s chronickým ochorením obličiek; prídavný prospešný účinok lieku INEGY na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu, prevyšujúci účinok preukázaný pri simvastatíne, nebol definitívne stanovený.

Klinické štúdie u pediatrických pacientov (vo veku 10 až 17 rokov)

V multicentrickej dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (II. Tannerovo štádium a vyššie) a 106 dievčat jeden rok po menarché vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C v rozmedzí 4,1 a 10,4 mmol/l rozdelených buď do skupiny s ezetimibom 10 mg súbežne podávaným so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo do skupiny so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) osamote počas 6 týždňov, do skupiny s ezetimibom súbežne podávaným so simvastatínom 40 mg alebo do skupiny so simvastatínom 40 mg osamote počas nasledujúcich 27 týždňov a následne počas 20 týždňov odslepeného súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu (10 mg, 20 mg alebo 40 mg).

Ezetimib súbežne podávaný so simvastatínom (všetky sily) v 6. týždni signifikantne znížil hladinu celkového cholesterolu (38 % oproti 26 %), LDL-C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti 33 %) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky sily). Výsledky pre TG a HDL-C boli pre dve liečebné skupiny podobné (‑17 % oproti ‑12 % pre TG a +7 % oproti +6 % pre HDL-C). V 33. týždni boli výsledky zhodné s výsledkami v 6. týždni a signifikatne viac pacientov užívajúcich ezetimib a 40 mg simvastatínu (62 %) dosiahlo ideálne cieľové hodnoty podľa NCEP AAP (< 2,8 mmol/l[110 mg/dl] pre LDL-C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 40 mg simvastatínu (25 %). V 53. týždni, na konci odslepeného predĺženia, boli účinky na parametre lipidov zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom v dávkach nad 40 mg denne neboli študované u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na morbiditu a mortalitu v dospelosti nebola u pacientov mladších ako 17 rokov študovaná.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)

Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia sa uskutočnila u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 14), ktorí dostávali pri vstupe do štúdie simvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky simvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 5) viedlo k zníženiu LDL‑C o 13 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg. Súbežné podanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentné lieku INEGY (10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg združené, n = 9) viedlo k zníženiu LDL‑C o 23 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg. U pacientov, ktorým bol podávaný súbežne ezetimib a simvastatín ekvivalentný s INEGY (10 mg/80 mg, n = 5) došlo k redukcii LDL‑C o 29 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg.

Prevencia veľkých vaskulárnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (CKD)

Štúdia Study of Heart and Renal Protection (SHARP) bola mnohonárodná randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia vykonaná u 9 438 pacientov s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina pacientov podstupovala pri zaradení do štúdie dialýzu. Celkovo 4 650 pacientov bolo randomizovaných na užívanie lieku INEGY 10/20 mg a 4 620 na placebo a pacienti sa sledovali počas mediánu 4,9 rokov. Priemerný vek pacientov bol 62 rokov a 63 % boli muži, 72 % boli belosi, 23 % boli diabetici a u tých pacientov, ktorí nepodstupovali dialýzu, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m². Neboli udané žiadne vstupné kritéria pre hladiny lipidov. Priemerná východisková hladina LDL‑C bola 108 mg/dl. Po jednom roku vrátane pacientov, ktorí už viac neužívali skúšaný liek, sa samotným simvastatínom 20 mg znížila hladina LDL‑C o 26 % a liekom INEGY 10/20 mg o 38 % v porovnaní s placebom.

Primárnym porovnaním, ktoré bolo špecifikované protokolom štúdie SHARP, bola analýza podľa liečebného zámeru (intention-to-treat) pri „veľkých vaskulárnych príhodách“ (MVE, definované ako nefatálny infarkt myokardu alebo srdcová smrť, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný výkon) len u tých pacientov, ktorí boli v úvode randomizovaní do skupín s liekom INEGY (n = 4 193) alebo s placebom (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký súbor, ktorý bol analyzovaný pri celej kohorte randomizovanej (na začiatku štúdie alebo v 1. roku) na liek INEGY (n = 4 650) alebo placebo (n = 4 620), ako aj časti tohto súboru.

Analýza primárneho cieľového ukazovateľa preukázala, že liek INEGY signifikantne znížil riziko vzniku veľkých vaskulárnych príhod (749 pacientov s výskytom príhod v skupine s placebom oproti 693 v skupine s liekom INEGY) s relatívnym znížením rizika o 16 % (p = 0,001).

Separátny prínos samotnej ezetimibovej zložky k účinnosti signifikantne znížiť riziko vzniku veľkých vaskulárnych príhod u pacientov s CKD však dizajn tejto štúdie neumožnil sledovať.

Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 2. Liek INEGY signifikantne znížil riziko vzniku cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, s nesignifikantnými číselnými rozdielmi v prospech INEGY pri infarkte myokardu bez fatálneho konca alebo srdcovej smrti.

Tabuľka 2

Veľké vaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii SHARP^a

Absolútne zníženie hladiny LDL cholesterolu dosiahnuté pri lieku INEGY medzi pacientmi s nižšou východiskovou hladinou LDL‑C (< 2,5 mmol/l) a pacientmi podstupujúcimi pri vstupe do štúdie dialýzu bolo nižšie ako u ostatných pacientov a zodpovedajúce zníženia rizika v týchto dvoch skupinách boli zoslabené.

Aortálna stenóza

Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia „Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania 4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE) pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris a nehemoragickej mŕtvice. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne neznížili riziko MCE.

Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov (29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18; p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187) (pomer rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, pretože vo väčšej štúdii SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek výskytom rakoviny (438 pri ezetimibe/ simvastatíne oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto sa zistenia štúdie SEAS nemohli potvrdiť štúdiou SHARP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri súbežnom podávaní ezetimibu so simvastatínom neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Absorpcia:

INEGY

INEGY je bioekvivalentný so súbežne podávaným ezetimibom a simvastatínom.

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib‑glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C_max) ezetimib‑glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10‑mg tabliet.

Simvastatín

Zistilo sa, že dostupnosť aktívnej β‑hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky, čo zodpovedá rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Hlavné metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú β‑hydroxykyselina a štyri ďalšie aktívne metabolity.

Čo sa týka stavu nalačno, plazmatické profily ani aktívnych, ani celkových inhibítorov neboli ovplyvnené, keď bol simvastatín podaný bezprostredne pred testovacím jedlom.

Distribúcia:

Ezetimib

99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib‑glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Simvastatín

Simvastatín aj β‑hydroxykyselina sa viažu na proteíny ľudskej plazmy (95 %).

Farmakokinetika jednorazových a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že po opakovanom podaní nedošlo ku kumulácii lieku. Vo všetkých vyššie uvedených fakmakokinetických štúdiách došlo k maximálnej plazmatickej koncentrácii inhibítorov za 1,3 až 2,4 hodín po podaní dávky.

Biotransformácia:

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib‑glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom signifikantnej enterohepatálnej cirkulácie. Biologický polčas ezetimibu a ezetimib‑glukuronidu je približne 22 hodín.

Simvastatín

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa in vivo rýchlo hydrolyzuje na príslušnú β‑hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG‑CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha najmä v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je jeho primárnym miestom účinku s následným vylučovaním ekvivalentov liečiva do žlče. V dôsledku toho je dostupnosť aktívneho liečiva pre systémovú cirkuláciu nízka.

Po intravenóznej injekcii metabolitu – β‑hydroxykyseliny bol jeho priemerný biologický polčas 1,9 hodiny.

Eliminácia:

Ezetimib

Po perorálnom podaní ¹⁴C‑ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Simvastatín

Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu človeku bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín. Množstvo izolované v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznom podaní metabolitu β‑hydroxykyseliny bolo v priemere iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrickí pacienti

Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) sú podobné ako u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi dospievajúcimi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú k dispozícii. Klinické skúsenosti u detských a dospievajúcich pacientov zahŕňajú pacientov s HoFH, HeFH alebo sitosterolémiou. (Pozri časť 4.2.)

Starší pacienti

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (≥ 65 rokov) približne 2‑násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL‑C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších jedincov liečených ezetimibom porovnateľné. (Pozri časť 4.2.)

Insuficiencia pečene

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7‑násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14‑dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4‑násobne 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou a závažnou (Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Renálna insuficiencia

Ezetimib

Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným renálnym ochorením (n = 8; priemerný klírens kreatinínu (CrCl ≤ 30 ml/min) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5‑násobne v porovnaní so zdravými jedincami (n = 9). (Pozri časť 4.2.)

Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12‑násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Simvastatín

V štúdii pacientov so závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min) boli plazmatické koncentrácie celkových inhibítorov po jednorazovej dávke príbuzného inhibítora HMG‑CoA reduktázy približne dvojnásobne vyššie ako u zdravých dobrovoľníkov.

Pohlavie

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierme vyššie (približne o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL‑C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

INEGY

V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní. V klinických štúdiách sa takéto interakcie nevyskytli. Myopatie sa objavili u potkanov až po expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkokrát vyššie, ako je terapeutická dávka pre ľudí (približne 20‑násobok hodnoty AUC pre simvastatín a 1 800‑násobok hodnoty AUC pre aktívny metabolit). Nezistilo sa, že by súbežné podávanie ezetimibu ovplyvnilo myotoxický potenciál simvastatínu.

U psov, ktorým sa súbežne podával ezetimib a statíny, sa pri nízkych expozíciách (≤ 1‑násobok AUC u ľudí) pozorovali niektoré účinky na pečeň. Zistil sa výrazný vzostup pečeňových enzýmov (ALT, AST) bez prítomnosti nekrózy tkaniva. U psov, ktorým sa súbežne podával ezetimib a simvastatín, sa pozorovali histopatologické pečeňové nálezy (hyperplázia žlčovodu, kumulácia pigmentu, infiltrácia mononukleárnymi bunkami a malé hepatocyty). Pri dlhšom podávaní v trvaní do 14 mesiacov tieto zmeny neprogredovali. Po ukončení podávania sa pozorovala celková úprava pečeňových nálezov. Tieto zistenia zodpovedali zisteniam opísaným pri inhibítoroch HMG‑CoA reduktázy alebo sa prisúdili veľmi nízkym hladinám cholesterolu dosiahnutým u ovplyvnených psov.

Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov).

V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo súbežne so simvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.

Ezetimib

Štúdie chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnej štúdii na psoch, ktorým sa podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno vylúčiť.

Dlhodobé testy karcinogenicity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa nezistilo, že by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané mnohonásobné dávky 1000 mg/kg/deň.

Simvastatín

Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenicity nie sú žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať v súvislosti s farmakologickým mechanizmom. Pri maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxyanizol

Monohydrát kyseliny citrónovej

Sodná soľ kroskarmelózy

Hypromelóza

Monohydrát laktózy

Magnéziumstearát

Mikrokryštalická celulóza

Propylgalát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30C.

Blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

Fľaše: fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg

Biele HDPE fľaše s fóliovými indukčnými krytmi, bielym polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi a desikačným silikagélom obsahujúce 100 tabliet.

INEGY 10 mg/10 mg

Za studena tvarované pretláčacie blistre pozostávajúce z PVC/hliníkovej fólie/orientovaného polyamidového filmového laminátu prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, multibalenie obsahujúce 98 (2 balenia po 49), 100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové za studena tvarované pretláčacie blistre pozostávajúce z PVC/hliníkovej fólie/orientovaného polyamidového filmového laminátu prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.

INEGY 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg

Pretláčacie blistre z nepriehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 90 tabliet.

INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg

Pretláčacie blistre z nepriehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové pretláčacie blistre z nepriehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Veľká Británia

Tel.: + 44 1992 452206

Fax: +44 1992 479191

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

INEGY 10 mg/10 mg tablety: 31/0325/06-S.

INEGY 10 mg/20 mg tablety: 31/0326/06-S.

INEGY 10 mg/40 mg tablety: 31/0327/06-S.

INEGY 10 mg/80 mg tablety: 31/0328/06-S.

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. august 2006

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2014