Písomná informácia pre používateľa

Irinotecan Fresenius 20 mg/ml infúzny koncentrát

Trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnka. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4..

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan Fresenius a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým ako použijete Irinotecan Fresenius

3. Ako používať Irinotecan Fresenius

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan Fresenius

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan Fresenius a na čo sa používa

Irinotecan Fresenius patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky proti rakovine). Irinotecan Fresenius sa používa na liečbu pokročilej rakoviny hrubého čreva a konečníka u dospelých, buď v kombinácii s inými liekmi alebo samostatne.

2. Čo potrebujete vedieť predtým ko použijete Irinotecan Fresenius

Nepoužívajte Irinotecan Fresenius,

• keď ste alergický na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecanu Fresenius,

• keď máte alebo ste mali chronické zápalové ochorenie čreva alebo nepriechodnosť čriev,

• keď ste tehotná alebo dojčíte, alebo ak si myslíte, že by ste mohli byť tehotná,

• keď máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej hranice normálu).

• keď máte závažné zlyhávanie kostnej drene,

• keď ste v zlom celkovom zdravotnom stave (hodnotené podľa medzinárodného štandardu),

• keď užívate prírodný liek ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum),

• keď máte zriedkavé dedičné problémy s neznášanlivosťou fruktózy,

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Fresenius

Tento liek je len pre dospelých. Ak bol tento liek predpísaný dieťaťu, overte si to u vášho lekára.

U starších pacientov je potrebná osobitná opatrnosť.

Keďže Irinotecan Fresenius je liek proti rakovine, bude vám podaný na špeciálnom oddelení a pod dohľadom lekára vyškoleného v oblasti podávania liekov proti rakovine. Personál oddelenia vám vysvetlí, na čo si máte obzvlášť dávať pozor počas liečby a po jej ukončení. Táto písomná informácia vám pomôže si to zapamätať.

Pred začiatkom liečby itinotekánom informujte svojho lekára, ak sa vás týka ktorákoľvek z nasledujúcich situácií:

• máte problémy s pečeňou alebo žltačku,

• máte problémy s ľadvinami,

• máte astmu,

• podstúpili ste niekedy rádioterapiu,

• liečba itinotekánom vyvolala u vás v minulosti silnú hnačku alebo horúčku,

• máte problémy so srdcom,

• fajčíte, máte vysoký krvný tlak alebo vysokú hladinu cholesterolu v krvi, pretože to počas liečby irinotekánom môže zvýšiť riziko vzniku problémov so srdcom,

• podstúpili ste alebo máte podstúpiť akúkoľvek vakcináciu,

• užívate akékoľvek iné lieky; pozrite si časť “Používanie iných liekov” nižšie.

1) Prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Fresenius

Počas podávania Irinotecanu Fresenius (30 – 90 min) a krátko po jeho ukončení sa môžu objaviť niektoré z týchto príznakov:

Hnačka	Slzenie očí
Potenie	Poruchy videnia
Bolesť brucha	Nadmerná tvorba slín

Lekársky výraz pre tieto príznaky je akútny cholinergný syndróm, ktorý sa dá liečiť (atropínom). Ak sa u vás objaví akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to oznámte Vášmu lekárovi, ktorý vám podá potrebnú liečbu.

2) Odo dňa podania liečby Irinotecanom Fresenius do ďalšej liečby

Počas tohto obdobia sa u vás môžu objaviť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné a vyžadujú si okamžitú liečbu a intenzívny dohľad.

Hnačka

Ak sa vaša hnačka dostaví neskôr ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Fresenius (“oneskorená hnačka”), môže byť závažná. Často sa pozoruje asi 5 dní po podaní. Hnačka sa má okamžite liečiť a intenzívne sledovať. Ihneď po prvej riedkej stolici vykonajte nasledovné:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý vám dal lekár, presne podľa jeho pokynov. Liek nemožno zameniť bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (4 mg pri prvom užití a potom 2 mg každé 2 hodiny, taktiež v noci). V tejto liečbe je potrebné pokračovať aspoň 12 hodín po poslednej riedkej stolici. Odporúčaná dávka loperamidu sa nemá užívať dlhšie ako 48 hodín.

2. Pite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (t.j. tekutín na zavodnenie organizmu, ako voda, sóda, perlivý nápoj, polievka alebo perorálna (podávaná ústami) rehydratačná liečba).

3. Okamžite informujte vášho ošetrujúceho lekára a povedzte mu o hnačke. Ak nemôžete lekára zastihnúť, kontaktujte oddelenie nemocnice, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Fresenius. Je veľmi dôležité, aby boli o hnačke informovaní.

Lekára alebo oddelenie dohliadajúce na liečbu musíte ihneď upovedomiť, ak

Poznámka:Neužívajte žiadne iné lieky proti hnačke okrem tých, ktoré vám dalvVáš lekár a tekutiny uvedené vyššie. Postupujte podľa pokynov lekára. Lieky proti hnačke sa nemajú užívať na predchádzanie ďalším prípadom hnačky. Ani v prípadoch, keď sa v predchádzajúcich cykloch u vás objavila oneskorená hnačka.

Horúčka

Ak telesná teplota prekročí 38 C, môže byť príznakom infekcie, hlavne keď tiež trpíte hnačkou. Ak máte horúčku (nad 38 C), ihneď kontaktujte Vášho lekára alebo nemocničné oddelenie, aby vám mohli podať potrebnú liečbu.

Nutkanie na vracanie a vracanie

Ihneď kontaktujte vášho lekára alebo nemocničné oddelenie, ak sa objaví nutkanie na vracanie a/alebo vracanie.

Neutropénia

Irinotecan Fresenius môže spôsobovať pokles počtu niektorých vašich bielych krviniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v boji s infekciami. Toto sa nazýva neutropénia. Neutropénia sa pozoruje počas liečby irinotekánom často a je reverzibilná (vratná). Váš lekár vám naplánuje pravidelné odbery krvi za účelom sledovania hladín týchto bielych krviniek. Neutropénia je vážny stav a má sa okamžite liečiť a dôkladne sledovať.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte vášho lekára.

Poškodenie funkcie pečene

Pred začatím liečby Irinotecanom Fresenius a pred každým nasledujúcim cyklom liečby sa má sledovať funkcia pečene (krvnými testami).

Ak sa u vás po návrate z nemocnice vyskytne jeden alebo viac uvedených príznakov, treba okamžite kontaktovať vášho lekára alebo nemocničné oddelenie dohliadajúce na liečbu Irinotecanom Fresenius.

Poškodenie funkcie obličiek

Ak máte problémy s obličkami, prosím, overte si používanie lieku u svojho lekára, pretože tento liek nebol skúšaný u pacientov, ktorí majú problémy s obličkami.

Rádioterapia

Ak ste v minulosti podstúpili rádioterapiu, upozornite na to svojho lekára pred začatím liečby Irinotecanom Fresenius.

Očkovanie

Ak ste v minulosti podstúpili, alebo ak v budúcnosti podstúpite očkovanie, upozornite na to svojho lekára pred začatím liečby Irinotecanom Fresenius.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi. Toto platí aj pre rastlinné lieky, silné vitamíny a minerály.

Ak spolu s Irinotecanom Fresenius užívate kapecitabín, cetuximab alebo bevacizumab, prečítajte si, prosím písomnú informáciu pre každý z týchto liekov.

Niektoré lieky môžu účinky Irinotecanu Fresenius meniť, napr. ketokonazol (na liečbu hubových infekcií), rifampicín (na liečbu tuberkulózy), warfarín (antikolaguant používaný na zníženiezrážavosti krvi), atazanavir (používaný na liečbu HIV), cyklosporín alebo takrolimus (používaný na utlmenie imunitného systému) a niektoré lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín, fenobarbital a fenytoín).

Rastlinný liek ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), sa nesmie užívať súbežne s Irinotecanom Fresenius, a to ani medzi cyklami liečby, keďže môže znížiť účinok irinotekánu.

Ak sa musíte podrobiť operácii, oznámte, prosím, Vášmu lekárovi alebo anestéziológovi, že užívate tento liek, keďže môže ovplyvniť účinok niektorých liekov používaných počas zákroku.

Tehotenstvo a dojčenie

Irinotecan Fresenius sa nesmie počas tehotenstva používať. Irinotecan Fresenius môže spôsobiť vrodené chyby.

Ženy v plodnom veku by nemali otehotnieť. Počas liečby a aspoň tri mesiace (u mužov) a jeden mesiac (u žien) po jej ukončení musia muži aj ženy používať antikoncepciu. Ak napriek tomu počas tohto obdobia otehotniete, musíte o tom okamžite informovať vášho lekára.

Počas liečby Irinotecanom Fresenius sa musí dojčenie prerušiť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

V niektorých prípadoch môže Irinotecan Fresenius spôsobovať vedľajšie účinky, ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Ak si nie ste istý, kontaktujte vášho lekára.

Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Fresenius môžete mať závraty alebo poruchy videnia. Ak sa to u vás vyskytne, neveďte vozidlá a nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Fresenius

Irinotecan Fresenius obsahuje sorbitol. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.

3. Akop používať Irinotecan Fresenius

Irinotecan Fresenius sa podá infúziou do vašej žily počas 30 až 90 minút.

Množstvo infúzie, ktoré dostanete, bude závisieť od vášho veku, veľkosti a celkového zdravotného stavu. Bude to tiež závisieť od ďalších liekov, ktoré môžete na liečbu rakoviny dostať. Váš lekár vypočíta plochu povrchu vášho tela v štvorcových metroch (m²).

• Ak ste v minulosti užívali 5-fluóruracil, obyčajne dostanete Irinotecan Fresenius samostatne so začiatočnou dávkou 350 mg/m² každé 3 týždne.

• Ak ste ešte v minulosti chemoterapiu nepodstúpili, dostanete zvyčajne 180 mg/m² Irinotecanu Fresenius každé dva týždne. Potom bude nasledovať liečba kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom.

• Ak sa liečite irinotekánom v kombinácii s cetuximabom, obyčajne dostanete rovnakú dávku irinotekánu, aká bola podaná v posledných cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotecan Fresenius sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Váš lekár môže toto dávkovanie upraviť podľa vášho stavu a možných nežiaducich účinkov.

Ak dostanete viac Irinotecanu Fresenius, ako máte

Je nepravdepodobné, že vám podajú príliš veľa Irinotecanu Fresenius. Ak sa to stane, môžu sa u vás objaviť závažné poruchy krvi a hnačka. Na zabránenie dehydratácii (odvodnenie) spôsobenej hnačkou a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií sa má poskytnúť maximálna podporná starostlivosť. Porozprávajte sa s lekárom, ktorý vám podáva daný liek.

Ak zabudnete použiť Irinotecan Fresenius

Je veľmi dôležité, aby ste dostali všetky naplánované dávky. Ak vynecháte dávku, okamžite kontaktujte vášho lekára.

Ak prestanete používať Irinotecan Fresenius

Neprestaňte používať liek bez súhlasu vášho lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Fresenius môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár sa s vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí vám riziká a prínos vašej liečby. Niektoré z týchto vedľajších účinkov musia byť okamžite liečené.

Pozrite tiež informácie v časti “Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Fresenius”.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 pacientov):

• poruchy krvi: neutropénia (zníženie počtu niektorých bielych krviniek), trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek), anémia,

• oneskorená hnačka,

• nutkanie na vracanie a vracanie,

• vypadávanie vlasov (vlasy opäť narastú po ukončení liečby),

• pri kombinovanej liečbe prechodné zvýšenie krvných hladín niektorých enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 pacientov):

• akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha, sčervenanie, bolesť, svrbenie a slzenie očí (konjunktivitída); výtok z nosa (rinitída); nízky krvný tlak; rozšírenie krvných ciev; potenie, zimnica; celkový pocit nepohody a choroby, závraty; poruchy videnia, zúženie zreníc; slzenie očí a zvýšená tvorba slín, objavujúce sa počas alebo do 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Fresenius,

• horúčka, infekcie (vrátane sepsy),

• horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek,

• dehydratácia, obyčajne spojená s hnačkou a/alebo vracaním,

• zápcha,

• únava,

• zvýšená hladina pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 zo 100 pacientov):

• alergické reakcie,

• mierne kožné reakcie; mierne reakcie v mieste podania infúzie,

• skoré účinky ako ťažkosti s dýchaním,

• ochorenie pľúc (pľúcne intersticiálne ochorenie),

• nepriechodnosť čriev,

• bolesť a zápal brucha spôsobujúce hnačku (ochorenie známe ako pseudomembranózna kolitída),

• u pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou (otrava krvi), sa pozorovali zriedkavé prípady obličkovej nedostatočnosti, nízky krvný tlak alebo zlyhávania srdcovo-obehového systému.

Zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 1 000 pacientov):

• závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie). Ak sa táto reakcia vyskytne, okamžite to ohláste vášmu lekárovi.

• skoré účinky ako svalové kontrakcie (sťahy) alebo kŕče a necitlivosť (parestézia),

• krvácanie z tráviaceho traktu a zápal hrubého čreva vrátane slepého čreva,

• perforácia (prederavenie) čreva; anorexia (nechutenstvo); bolesť brucha; zápal slizníc,

• zápal pankreasu,

• zvýšený krvný tlak počas podania lieku a po jeho podaní,

• znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi, zväčša súvisiace s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• prechodné poruchy reči,

• zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré spracovávajú cukry a tuky.

Ak užívate Irinotecan Fresenius v kombinácii s liekom cetuximab, niektoré z prípadných vedľajších účinkov môžu tiež súvisieť s touto kombináciou. Vedľajšie účinky môžu zahŕňať vyrážky podobné akné. Preto si pozorne prečítajte aj písomnú informáciu o cetuximabe.

Ak užívate Irinotecan Fresenius v kombinácii s liekom kapecitabín, niektoré z prípadných vedľajších účinkov môžu tiež súvisieť s touto kombináciou. Vedľajšie účinky môžu zahŕňať: veľmi časté krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, infarkt a horúčku u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto si pozorne prečítajte aj písomnú informáciu o kapecitabíne.

Ak užívate Irinotecan Fresenius v kombinácii s liekmi kapecitabín a bevacizumab, niektoré z prípadných vedľajších účinkov môžu súvisieť s touto kombináciou. Vedľajšie účinky môžu zahŕňať: nízky počet bielych krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový infarkt. Preto si pozorne prečítajte aj písomnú informáciu o kapecitabíne a bevacizumabe.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v prílohe V*.Hlásením nežiaducich účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Irinotecan Fresenius

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neuchovávajte v mrazničke.

Len na jednorazové použitie.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek sa má zriediť a použiť ihneď po otvorení.

Ak sa zriedený roztok pripravuje asepticky (t.j. postupom, ktorý vylučuje prítomnosť mikroorganizmov), môže sa uchovávať 24 hodín pri teplote 15 – 25 °C a 48 hodín pri teplote 2 – 8 °C (napr. v chladničke).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas na uchovávanie zodpovedá používateľ. Zvyčajne nemajú prekročiť24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, okrem prípadov, keď sa príprava roztoku/zriedenie (atď.) uskutočnila v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan Fresenius obsahuje

- Liečivo je je trihydrát irinotekániumchloridu. 1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu. Jedna injekčná liekovka s objemom 2 ml obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu. Jedna injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu. Jedna injekčná liekovka s obsahom 15 ml obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.Jedna injekčná liekovka s objemom 25 ml obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

- Ďalšie zložky sú sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Fresenius a obsah balenia

Irinotecan Fresenius 20 mg/ml infúzny koncentrát je číry, svetložltý roztok.

Veľkosť balenia:

1  2 ml injekčná liekovka, 1  5 ml injekčná liekovka, 1 x 15 ml injekčná liekovka alebo 1  25 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

Fresenius Kabi Oncology Plc, Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Veľká Británia

Výrobca:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Veľká Británia

alebo

Cemelog BRS Limited, 2040 Budaörs, Vasút u. 2., Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Rakúsko	Irinotecan Fresenius 20mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko	Irinokabi 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Česká republika	Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Nemecko	Irinotecan Fresenius 20mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Dánsko	Irinokabi
Estónsko	Irinotecan Fresenius
Španielsko	Irinotecan Fresenius 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
Maďarsko	Irinotecan Fresenius 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
Írsko	Irinotecan Hydrochloride20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion
Taliansko	Irinotecan Fresenius
Litva	Irinotecan Fresenius 20mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui
Lotyšsko	Irinotecion Fresenius 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Holandsko	Irinotecan HCl-trihydrat Fresenius Kabi 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
Nórsko	Irinokabi
Poľsko	Irinotecan Fresenius
Portugalsko	Irinotecano Fresenius
Švédsko	Irinokabi 20 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning
Slovenská republika	Irinotecan Fresenius 20 mg/ml infúzny koncentrát
Veľká Británia	Irinotecan Hydrochloride20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 12/ 2013.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Irinotecan Fresenius 20 mg/ml infúzny koncentrát

Pokyny na použitie – cytotoxická látka

Zaobchádzanie s Irinotecanom Fresenius

Ako v prípade iných neoplastík, aj pri zaobchádzaní s Irinotecanom Fresenius sa má postupovať opatrne. Zriedenie má urobiť vyškolený personál v aseptických podmienkach vo vymedzenom priestore. Na zabránenie kontaktu s kožou a sliznicami je potrebné urobiť bezpečnostné opatrenia.

Ochranné opatrenia na prípravu infúzneho roztoku Irinotecan Fresenius

1. Majú sa použiť ochranné rukavice, ochranný plášť a príprava sa musí uskutočniť v ochrannom zariadení. Ak nie je k dispozícii ochranné zariadenie, má sa použiť ochranné rúško na ústa a okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia lieku postupujte podľa nasledujúcich pokynov:

• máte mať ochranný odev,

• úlomky skla sa majú pozbierať a vložiť do kontajnera pre NEBEZPEČNÝ ODPAD,

• kontaminované plochy sa majú poriadne umyť veľkým množstvom studenej vody,

• umyté plochy sa potom majú poriadne utrieť a materiál použitý na utieranie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Fresenius s kožou sa má postihnuté miesto opláchnuť veľkým množstvom tečúcej vody a následne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami postihnuté miesto poriadne opláchnite vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti, kontaktujte lekára.

5. Ak sa Irinotecan Fresenius dostane do kontaktu s očami, poriadne ich vymyte veľkým množstvom vody. Okamžite kontaktujte oftalmológa.

Príprava infúzneho koncentrátu

Infúzny koncentrát Irinotecanu Fresenius sa použije na intravenóznu infúziu len ak sa pred podaním zriedi odporúčanými roztokmi, a to 0,9 %-ným infúznym roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným infúznym roztokom glukózy. Pomocou kalibrovanej injekčnej striekačky asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho roztoku Irinotecanu Fresenius z injekčnej liekovky a vstreknite ho do infúzneho vaku alebo fľaše s objemom 250 ml. Infúzia sa má dôkladne manuálne premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčnej liekovke alebo po zriedení pozoruje vznik akéhokoľvek precipitátu, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Irinotecan Fresenius sa nesmie podať intravenóznou bolusovou infúziou alebo intravenóznou infúziou kratšou ako 30 minút alebo dlhšou ako 90 minút.

Likvidácia

Všetky predmety použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom v kontakte s Irinotecanom Fresenius sa majú zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Fresenius 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.

Každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Fresenius s objemom 2 ml obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu a každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Fresenius s objemom 5 ml obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu a každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Fresenius s objemom 15 ml obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu a každá injekčná liekovka s infúznym koncentrátom Irinotecanu Fresenius s objemom 25 ml obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Pomocné látky:

Sorbitol E 420

Sodík

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Svetložltý, číry roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Fresenius je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie ochorenia v pokročilom štádiu,

• samostatne u pacientov, u ktorých bol štandardný liečebný režim s obsahom 5-fluóruracilu neúspešný.

Irinotekán v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora epidermálneho rastového faktora (epidermal growth factor receptor, EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán.

Irinotekán v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný ako liečba prvej línie (first-line therapy) u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Po zriedení sa má Irinotecan Fresenius podať infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Monoterapia (pre pacienta po predchádzajúcej liečbe):

Odporúčané dávkovanie trihydrátu Irinotecanu Fresenius je 350 mg/m² podaných intravenóznou infúziou počas 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri nižšie “Spôsob podávania” a časť 4.4 a 6.6).

Kombinovaná liečba (pre pacienta bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a kyselinou folínovou (folinic acid, FA) boli hodnotené v nasledovnom režime (pozri časť 5.1): Irinotekán plus 5FU/FA každé 2 týždne.

Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Fresenius je 180 mg/m² podaných každé 2 týždne intravenóznou infúziou počas 30 až 90 minút nasledovaných infúziou kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Informácie o dávkovaní a spôsobe súbežného podávania cetuximabu nájdete v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Obyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekánu ako sa podala v poslednom cykle predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekán sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Informácie o dávkovaní a spôsobe súbežného podávania bevacizumabu nájdete v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Úpravy dávky:

Irinotekán sa má podať po riadnom zotavení sa zo všetkých nežiaducich udalostí na 0. alebo 1. stupeň hodnotenia NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a keď hnačka súvisiaca s liečbou úplne odznela.

Na začiatku následnej infúznej terapie sa má dávka Irinotecanu Fresenius, a ak je to potrebné aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich udalostí pozorovaných pred infúziou. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, aby sa umožnilo zotavenie z nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou.

V prípade týchto nežiaducich udalostí platí pre Irinotecan Fresenius, a ak je to potrebné, tak aj pre 5 FU, zníženie dávky o 15 až 20 %

• hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (4. stupňa)],

  • nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu v kombinácii s Irinotecanom musia nasledovať podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Informácie o úprave dávky bevacizumabu počas súbežného podania s irinotekánom nájdete v súhrne charakteristických vlastností tohto lieku.

Trvanie liečby:

V liečbe irinotekánom sa má pokračovať, kým sa nezistí objektívny progres ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita.

Osobitné populácie:

Pacienti s poškodením funkcie pečene:

Monoterapia: Začiatočná dávka Irinotecanu Fresenius u pacientov s výkonnostným stupňom ≤ 2 sa má určiť na základe krvných hladín bilirubínu [do 3-násobku hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal range, ULN)]. U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom dlhším o 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. V tejto populácii pacientov je preto potrebné monitorovať krvný obraz každý týždeň.

• U pacientov s hladinou bilirubínu do 1,5-násobku ULN je odporúčaná dávka Irinotecanu Fresenius 350 mg/m².

• U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5- do 3-násobku ULN je odporúčaná dávka Irinotecanu Fresenius 200 mg/m².

• Pacienti s hladinou bilirubínu vyššou ako 3-násobok ULN nemajú byť liečení irinotekánom (pozri časť 4.3 a 4.4).

U pacientov s poškodením funkcie pečene liečených irinotekánom v kombinácii nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek:

Irinotecan sa neodporúča používať u pacientov s poškodením funkcie obličiek, keďže sa nevykonali štúdie s pacientmi z tejto populácie (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:

U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. Vzhľadom na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií tejto populácie sa však dávka musí starostlivo stanoviť. Táto populácia si vyžaduje intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci:

Irinotecan sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania

Infúzny koncentrát irinotekánu je cytotoxický; informácie o zriedení a špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.

Infúzny koncentrát irinotekánu sa nemá podať intravenóznou bolusovou infúziou alebo intravenóznou infúziou kratšou ako 30 minút alebo dlhšou ako 90 minút.

Trvanie liečby

V liečbe irinotekánom sa má pokračovať, kým sa nezistí objektívny progres ochorenia alebo neakceptovateľná toxicita.

4.3 Kontraindikácie

• Chronické zápalové ochorenie čreva a/alebo nepriechodnosť čreva (pozri časť 4.4).

• Anamnéza závažných reakcií z precitlivenosti na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

• Laktácia (pozri časť 4.4 a 4.6).

• Hladiny bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.4).

• Závažné zlyhávanie kostnej drene.

• Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.

• Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu, bevacizumabu a kapecitabínu nájdete v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie infúzneho koncentrátu irinotekánu sa má obmedziť na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a podanie sa má uskutočniť len pod dohľadom lekára kvalifikovaného v oblasti použitia protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a výskyt nežiaducich účinkov bude infúzny koncentrát irinotekánu predpísaný len v nasledujúcich prípadoch až po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• u pacientov s rizikovými faktormi, hlavne u tých s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.

• v tých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti nebudú nasledovať pokyny o zvládnutí nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej liečby hnačky kombinovaná s príjmom veľkého množstva tekutín pri nástupe oneskorenej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa irinotekán, infúzny koncentrát, používa v monoterapii, obyčajne sa predpíše v 3-týždňovom dávkovacom režime. U pacientov, ktorí potrebujú intenzívnejšie sledovanie alebo sú vystavení riziku závažnej neutropénie, možno zvážiť týždenný dávkovací režim (pozri časť 5.1).

Oneskorená hnačka

Pacienti majú byť oboznámení s rizikom oneskorenej hnačky, ktorá sa objavuje viac ako 24 hodín po podaní irinotekánu a kedykoľvek pred ďalším cyklom. V monoterapii bol medián času výskytu prvej riedkej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Fresenius. Pacienti musia urýchlene informovať svojho lekára o výskyte hnačky a ihneď začať vhodnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí sa v minulosti podrobili abdominálnej/panvovej rádioterapii, pacienti s hyperleukocytózou pred začatím liečby, pacienti s výkonnostným stupňom > 2 a ženy. Ak sa hnačka riadne nelieči, môže ohroziť život, najmä ak má pacient súčasne neutropéniu.

Ako náhle sa objaví prvá riedka stolica, pacient má začať piť veľké množstvo nápojov s obsahom elektrolytov a ihneď sa musí iniciovať vhodná liečba hnačky. Táto liečba hnačky sa predpíše na oddelení, kde sa trihydrát irinotekániumchloridu podával. Po prepustení z nemocnice si pacient má čo najskôr zaobstarať predpísaný liek, aby mohol začať s liečbou hnačky, akonáhle sa vyskytne. Okrem toho musia pacienti informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde sa trihydrát irinotekániumchloridu podáva, o tom, kedy/či sa hnačka objavila.

V súčasnosti odporúčaná liečba hnačky pozostáva z vysokých dávok loperamidu (najprv sa užijú 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). V tejto liečbe sa má pokračovať počas 12 hodín po poslednej riedkej stolici a nesmie sa meniť. Kvôli riziku paralytického ilea sa loperamid v žiadnom prípade nemá podávať v týchto dávkach dlhšie ako nasledujúcich 48 hodín. Ani sa nemá podávať kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³), okrem liečby hnačky sa má profylakticky podať širokospektrálne antibiotikum.

Okrem liečby antibiotikami sa na liečbu hnačky odporúča hospitalizácia v týchto prípadoch:

• hnačka spojená s horúčkou,

• závažná hnačka (vyžadujúca si intravenóznu hydratáciu),

• hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po začatí liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, ani u pacientov, u ktorých sa v predchádzajúcich cykloch objavila oneskorená hnačka.

U pacientov, u ktorých sa objavila závažná hnačka, sa odporúča zníženie dávky v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby irinotekánom sa odporúča týždenne kontrolovať celkový krvný obraz. Pacienti majú byť oboznámení s rizikom neutropénie a významom horúčky. Febrilná neutropénia (horúčka > 38°C a počet neutrofilov ≤ 1 000 buniek/mm³) sa má bezodkladne liečiť v nemocnici intravenóznym podaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa objavili závažné hematologické udalosti, sa pre nasledujúce podania odporúča znížiť dávku (pozri časť 4.2).

Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má vyšetriť celkový krvný obraz.

Poškodenie funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred začatím každého cyklu sa majú vyšetriť pečeňové funkcie.

U pacientov s hladinami bilirubínu v rozmedzí 1,2- až 3-násobku UNL sa má celkový krvný obraz vyšetriť každý týždeň vzhľadom na znížený klírens irinotekánu (pozri časť 5.2) a teda na zvýšené riziko hematotoxicity v tejto populácii. Pacienti s hladinou bilirubínu vyššou ako 3-násobok ULN nemajú byť liečení irinotekánom (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou irinotekánom sa odporúča profylakticky podať antiemetiká. Nauzea a vracanie boli hlásené často. Pacienti s vracaním spojeným s oneskorenou hnačkou majú byť čo najskôr hospitalizovaní a liečení.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky a symptómy ako potenie, abdominálne kŕče, slzenie, myóza a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne), okrem prípadov, kde je klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). U pacientov s astmou sa má postupovať opatrne. Profylaktické použitie atropíniumsulfátu počas podávania nasledujúcich dávok irinotekánu sa odporúča u pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a závažný cholinergný syndróm.

Poruchy dýchacej sústavy

Menej často sa počas liečby irinotekánom vyskytuje intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi. Intersticiálne ochorenie pľúc môže byť fatálne. Rizikové faktory, ktoré môžu byť spojené so vznikom intersticiálneho ochorenia pľúc, zahŕňajú používanie pneumotoxických liekov, radiačnú terapiu a faktory stimulujúce kolónie.

Pacienti s rizikovými faktormi majú byť pred liečbou irinotekánom a počas nej dôkladne monitorovaní vzhľadom na vznik respiračných symptómov.

Extravazácia

Hoci irinotekán je nonvezikant, treba postupovať opatrne, aby sa predišlo extravazácii, a miesto vpichu infúzie by malo byť sledované pre príznaky zápalu. V prípade, že dôjde k extravazácii, odporúča sa miesto opláchnuť a použiť ľad.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšený výskyt znížených biologických funkcií u starších pacientov, hlavne funkcie pečene, sa má dávka infúzneho koncentrátu irinotekánu starostlivo určiť (pozri časť 4.2).

Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo pacienti s nepriechodnosťou čreva

Pacienti nesmú byť liečení infúznym koncentrátom irinotekánu až do vyliečenia nepriechodnosti čreva (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

V tejto populácii sa nevykonali klinické štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Srdcové poruchy

Po podanie irinotekanu boly pozorované myokardiálné ischémie najmä u pacientov so základným ochorením srdca, inými známymi rizikovými faktormi srdcového ochorenia alebo v minulosti podstupujúcich chemoterapiu cytostatikami (pozri časť 4,8).

V dôsledku toho by pacienti so známymi rizikovými faktormi mali byť riadne monitorovaní a mali by byť prijaté opatrenia v snahe minimalizovať všetky modifikujúce rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie

Použitie živých alebo oslabených vakcín pomocou chemoterapeutických látok vrátane irinotekanu u imunokompromitovaných pacientov môže spôsobiť vážne alebo smrteľné infekcie. U pacientov užívajúcich irinotekán by sa malo vyhnúť vakcinácii živými vakcínami. Inaktivované (mŕtve) vakcíny sa môžu používať, avšak odpoveď na takéto vakcíny môže byť znížená.

Iné

Keďže infúzny koncentrát irinotekánu obsahuje sorbitol, nie je vhodný pre pacientov s vrodenou intoleranciou fruktózy. U pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou, sa pozorovali zriedkavé prípady obličkovej nedostatočnosti, hypotenzie alebo zlyhávania obehového systému.

Počas liečby a aspoň tri mesiace po jej ukončení sa musí používať antikoncepcia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP3A4 môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a má sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi. Keďže má irinotekán anticholínesterázovú aktivitu, lieky s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií ukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A môžu v redukcii expozície irinotekánu a jeho metabolitom hrať úlohu aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená exkrécia žlčou.

Štúdia ukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu viedlo k poklesu AUC pre APC o 87 % a zvýšeniu AUC pre SN-38 o 109 % v porovnaní so samostatne podaným irinotekánom.

U pacientov súbežne užívajúcich lieky inhibujúce (napr. ketokonazol) alebo indukujúce (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liekov ovplyvnením cytochrómu P450 3A4 sa má postupovať opatrne. Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a má sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), kde bol irinotekán v dávke 350 mg/m² súbežne podávaný s 900 mg ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), sa pozoroval pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu, SN-38, o 42 %. Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. Preto sa ľubovník bodkovaný nemá užívať spolu s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Atazanavir sulfát

Súbežné podávanie atazanaviru sulfátu, inhibítoru CYP3A4 a UGT1A1, môže zvýšiť systémovú expozíciu aktívnemu metabolitu irinotekanu SN-38. Lekári by toto mali brať na vedomie pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Bežné interakcie s všetkými cytostatikami:

Použitie antikoagulancií je bežné kvôli zvýšenému riziku trombotických príhod u nádorových ochorení. Ak je indikovaná antikoagulačná liečba antagonistou vitamínu K, je nevyhnutné častejšie sledovanie INR (medzinárodný normalizovaný pomer) kvôli obmedzenému terapeutickému indexu antikoagulancií, vysokej intraindividuálnej variabilite trombogenicity a možnosti interakcie perorálnych antikoagulancií s protinádorovou chemoterapiou.

Sprievodného podávania je kontraindikované.

- vakcína proti žltej zimnici; riziko smrteľnej generalizovanej reakcie na vakcíny

Sprievodné podávanie sa neodporúča.

- oslabené vakcíny (okrem vakcíny proti žltej zimnici): riziko systémovej, príp. smrteľnej choroby (napr. infekcie). Toto riziko je vyššie u pacientov, ktorých imunitní systém je už oslabený kvôli základnému ochoreniu.

Použitie inaktivované vakcíny, kde existuje (poliomyelitída)

- fenytoín: riziko zhoršenia kŕčov vyplývajúce zo zníženia trávenia a absorpcie fenytoínu cytostatikom alebo riziko zvýšenej toxicity kvôli zvýšenému metabolizmu fenytoínu v pečeni

Uváženie súbežného podávaní

- cyklosporín, takrolimus: Nadmerná imunosupresia môže viesť k lymfoproliferácii.

Neexistujú dôkazy, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým sa podávali bolusové dávky irinotekánu/5FU/FA (125 mg/m²irinotekánu, 500 mg/m²5-FU a 20 mg/m²leukovorínu, podávané v opakovaných 6-týždňových cykloch po dobu 4 týždňov, nasledované 2-týždňovým obdobím bez liečby) samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu irinotekánu, SN-38, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 v každej liečebnej skupine). Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorým sa podávali bolusové dávky irinotekánu/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s podaním bolusových dávek samotného irinotekánu/5FU/FA. Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu a obmedzený odber vzoriek nie je isté, či bol pozorovaný nárast hladín SN-38 spôsobený bevacizumabom. Pozoroval sa malý nárast výskytu nežiaducich udalostí hnačky a leukopénie stupňa 3-4 vo skupine prijímacej bevacizumab. Viac prípadov zníženia dávky irinotekánu bolo hlásených u pacientov užívajúcich irinotekán/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

U pacientov, u ktorých sa počas podávania kombinácie irinotekánu s bevacizumabom vyvinie závažná hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa má upraviť dávkovanie irinotekánu tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Fertilita,gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien. U zvierat sa dokázali embryotoxické, fetotoxické a teratogénne účinky irinotekánu. Podľa výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizme účinku irinotekánu by sa infúzny koncentrát irinotekánu nemal používať počas gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia:

Ženy, ktoré môžu otehotnieť, a muži musia používať efektívnu antikoncepciu, počas liečby a až jeden mesiac (ženy) a tri mesiace (muži) po jej ukončení.

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje ohľadom účinku irinotekánu na fertilitu u ľudí. Boli zdokumentované nežiaduce účinky irinotekánu na fertilitu potomkov u zvierat (pozri časť 5.3).

Laktácia

U dojčiacich potkanov bol v mlieku zistený ¹⁴C-irinotekán. Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do ľudského materského mlieka. Kvôli riziku potenciálnych nežiaducich reakcií sa má dojčenie počas liečby irinotekánom prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný výskyt závratov alebo porúch videnia, ktoré sa môžu objaviť do 24 hodín po podaní irinotekánu a majú byť poučení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa tieto symptómy dostavia.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa týkajú irinotekánu. Neexistujú dôkazy, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli dodatočne hlásené nežiaduce účinky, ktoré sú očakávané pre cetuximab (akneiformná vyrážka 88 %). Ďalšie informácie o nežiaducich reakciách na irinotekán v kombinácii s cetuximabom si preto pozrite v súhrne charakteristických vlastností oboch liekov .

Informácie o nežiaducich účinkoch počas súbežného podania s bevacizumabom nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

Nežiaduce reakcie na liek zaznamenané u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom popri tých, ktoré boli pozorované pri monoterapii kapecitabínom alebo vo skupine so zvýšenou častosťou v porovnaniu s monoterapiou kapecitabínom, zahrňujú:

Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek, všetky stupne: trombóza/embólia;

Časté nežiaduce reakcie na liek, všetky stupne: hypersenzitívna reakcia, srdcová ischémia/infarkt;

Časté nežiaduce reakcie na liek, stupeň 3 a stupeň 4: febrilná neutropénia

Kompletné informácie o nepriaznivých účinkoch kapecitabínu nájdete v súhrne charakteristických vlastností pre kapecitabín.

Nežiaduce reakcie na liek stupňa 3 a 4 zaznamenané u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom popri tých, ktoré boli pozorované pri monoterapii kapecitabínom alebo vo skupine so zvýšenou častosťou v porovnaniu s monoterapiou kapecitabínom, zahrňujú:

Časté nežiaduce reakcie na liek, stupeň 3 a stupeň 4: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt

Kompletné informácie o nepriaznivých účinkoch kapecitabínu a bevacizumabu nájdete v súhrne charakteristických vlastností pre kapecitabín a bevacizumab.

Nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré majú možnú alebo pravdepodobnú súvislosť s podávaním trihydrátu irinotekániumchloridu boli hlásené u 765 pacientov pri podávaní odporúčanej dávky 350 mg/m²v monoterapii a u 145 pacientov liečených trihydrátom irinotekániumchloridu v odporúčanej dávke 180 mg/m² podávanej každé 2 týždne v kombinácii s 5FU/FA .

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Oneskorená hnačka

Hnačka (objavuje sa viac ako 24 hodín po podaní) predstavuje dávku limitujúci toxický účinok infúzneho koncentrátu irinotekánu.

Monoterapia:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí dodržali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z cyklov, ktoré sa dali hodnotiť, sa u 14 % objavila závažná hnačka. Medián času do výskytu prvej riedkej stolice bol 5. deň po podaní infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu.

Kombinovaná liečba:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí dodržali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z cyklov, ktoré sa dali hodnotiť, sa u 3,9 % objavila závažná hnačka.

Menej časté

hlásené boli prípady pseudomembranóznej kolitídy, z ktorých jeden bol zdokumentovaný bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie

Monoterapia:

Nauzea a vracanie boli závažné približne u 10 % pacientov liečených antiemetikami.

Kombinovaná liečba:

Časté: U pacientov sa pozoroval nižší výskyt závažnej nauzey (2,1 %) a vracania (2,8 %).

Dehydratácia

Boli hlásené prípady dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

Menej často u pacientov, u ktorých sa vyskytli prípady dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním, sa pozorovali prípady obličkovej nedostatočnosti, hypotenzie alebo zlyhávania srdcovo-obehového systému.

Iné poruchy gastrointestinálneho traktu

Pozorovala sa zápcha súvisiaca s irinotekánom a/alebo loperamidom:

• v monoterapii: u menej ako 10 % pacientov,

• v kombinovanej liečbe: u 3,4 % pacientov.

Menej často sa vyskytli prípady nepriechodnosti čriev, ileusu alebo gastrointestinálneho krvácania.

Boli hlásené zriedkavé prípady kolitídy, vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zriedkavo boli hlásené prípady intestinálnej perforácie.

Prípady symptomatickej a asymptomatickej kolitídy súviseli s liečbou irinotekánom.

Iné mierne účinky zahŕňajú anorexiu, bolesť brucha a mukozitídu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neutropénia predstavuje dávku limitujúci toxický účinok. Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna, medián času do poklesu na najnižšiu hodnotu bol 8. deň v monoterapii aj v kombinovanej liečbe.

Monoterapia:

Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 22,6 % pacientov. Z cyklov, ktoré sa dali hodnotiť, sa u 18 % pozoroval počet neutrofilov menej ako 1 000 buniek/mm³vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Celkové uzdravenie nastalo obyčajne do 22. dňa.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov. Epizódy infekcie sa objavili u približne 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov), boli spojené so silnou neutropéniou u približne 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) a mali za následok smrť v dvoch prípadoch.

Anémia bola hlásená približne u 58,7 % pacientov (8 % s hodnotou hemoglobínu < 80 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobínu < 65 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) sa pozorovala u 7,4 % pacientov a v 1,8 % cyklov; z čoho v 0,9 % prípadov a v 0,2 % cyklov bol počet krvných doštičiek ≤ 50 000 buniek/mm³ .

Takmer všetci pacienti sa uzdravili do 22. dňa.

Kombinovaná liečba:

Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 9,8 % pacientov. Z cyklov, ktoré sa dali hodnotiť, sa u 67,3 % pozoroval počet neutrofilov menej ako 1 000 buniek/mm³vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Celkové uzdravenie nastalo obyčajne do 7 – 8 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cyklov.

Epizódy infekcie sa objavili u približne 2 % pacientov (0,5 % cyklov), boli spojené so silnou neutropéniou u približne 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) a mali za následok smrť v jednom prípade.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hodnotou hemoglobínu < 80 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola hlásená u 32,6 % pacientov a v 21,8 % cyklov. Nepozorovala sa závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm³). Hlásený bol jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami.

Infekcie a nákazy

Menej často sa vyskytli prípady obličkovej nedostatočnosti, hypotenzie a srdcovo-obehového zlyhávania u pacientov, u ktorých sa objavila sepsa.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Akútny cholinergný syndróm

Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm sa pozoroval u 9 % pacientov liečených monoterapiou a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Hlavné symptómy boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, malátnosť, závraty, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšená tvorba slín, objavujúce sa počas podávania infúzie trihydrátu irinotekániumchloridu alebo do 24 hodín po ňom. Tieto symptómy odznejú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou. Kauzálny vzťah s irinotekánom nebol jasne stanovený.

Horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie sa objavila u 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou.

Menej často boli hlásené mierne reakcie v mieste podania infúzie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Boli hlásené zriedkavé prípady hypertenzie počas podávania infúzie a po ukončení jej podávania.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Počas liečby irinotekánom sa nie veľmi často vyskytne intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi. Hlásené boli skoré účinky ako dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Reverzibilná alopécia bola veľmi častá. Boli hlásené mierne kožné reakcie, ale nie veľmi často.

Poruchy imunitného systému

Nie veľmi často sa vyskytujú mierne alergické reakcie a zriedkavo

anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Hlásené boli skoré účinky ako svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

Laboratórne vyšetrenia

V monoterapii boli počas absencie progresívnych metastáz v pečeni pozorované prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín transamináz u 9,2 %, alkalickej fosfatázy u 8,1 % a bilirubínu u 1,8 % pacientov. Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladiny sérového kreatinínu sa pozorovalo u 7,3 % pacientov.

V kombinovanej liečbe boli počas absencie progresívnych metastáz v pečeni pozorované prechodne zvýšené sérové hladiny ( 1. a 2. stupňa) ALT (alanínaminotransferáza) u 15 %, AST (aspartátaminotransferáza) u 11 %, alkalickej fosfatázy u 11 % a bilirubínu u 10 % pacientov. Prechodné zvýšenie sérových hladín 3. stupňa sa pozorovalo pre ALT (alanínaminotransferáza) u 0 %, AST (aspartátaminotransferáza) u 0 %, alkalickej fosfatázy u 0 % a bilirubínu u 1 % pacientov. Zmeny 4. stupňa sa nepozorovali.

Zvýšenie hladín amyláz a/alebo lipáz bolo hlásené zriedkavo.

Zriedkavé boli prípadyhypokalémie a hyponatriémie, väčšinou súvisiace s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé: Zvýšenie hladín amyláz a/alebo lipáz.

Poruchy nervového systému

Postmarketingové hlásenia uvádzali veľmi zriedkavo prechodné poruchy reči súvisiace s infúziou irinotekánu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Objavili sa hlásenia predávkovania v dávkach do približne dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže viesť k smrti. Najdôležitejšie hlásené nežiaduce reakcie boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Pre irinotekán nie je známe antidotum. Za účelom prevencie dehydratácie spôsobenej hnačkou a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií sa má poskytnúť maximálna podporná starostlivosť.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotecan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastikum, ktoré pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa vo väčšine tkanív karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal byť aktívnejší ako irinotekán v čistenej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekán voči viacerým myšacím a ľudským kultúram nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 vyvoláva lézie na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita je závislá od času a je špecifická pre S-fázu.

V podmienkach in vitro sa nezistilo, že by irinotekán a SN‑38 boli významne rozpoznávané P‑glykoproteínom MDR (gén mnohopočetnej rezistencie k liekom). Oba vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým kultúram rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má Irinotecan širokú protinádorovú aktivitu in vivovoči myšacím nádorovým modelom (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a voči ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotecan je tiež aktívny voči nádorom s expresiou P-glykoproteínu MDR (leukémie P388 rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorovej aktivity irinotekánu je jeho najdôležitejším farmakologickým účinkom inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Kombinovaná liečba kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom

Štúdia fázy III sa uskutočnila s 385 pacientmi s neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorým sa irinotekán podával v 2-týždňovom (pozri časť 4.2) alebo týždňovom režime. Počas 2-týždňového režimu sa v 1. deň podá trihydrát irinotekániumchloridu v dávke 180 mg/m² raz za dva týždne, po ktorom nasleduje infúzia kyseliny folínovej (200 mg/m²formou intravenóznej infúzie počas 2 hodín) a 5-fluóruracilu (400 mg/m²formou intravenóznej bolusovej injekcie, po ktorej nasleduje intravenózna infúzia dávky 600 mg/m²počas 22 hodín). V 2. deň sa kyselina folínová a 5-fluóruracil podajú v rovnakých dávkach a režimoch. Počas týždňového dávkovacieho režimu nasleduje po podaní irinotekánu v dávke 80 mg/m² infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m²formou intravenóznej infúzie počas 2 hodín) a potom 5-fluóruracilu (2 300 mg/m²formou intravenóznej infúzie počas 24 hodín) počas 6 týždňov.

V štúdií s kombinovanou terapiou s 2 vyššie popísanými režimami bola účinnosť irinotekánu hodnotená u 198 pacientov.

	Kombinované režimy (n = 198)		Týždenný režim (n = 50)		2-týždňový režim (n = 148)
	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA
Miera odpovede na liečbu (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p-hodnota	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Medián času do progresie ochorenia (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5		3,7
p-hodnota	p < 0,001		NV		p = 0,001
Medián trvania odpovede na liečbu (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3		9,5
p-hodnota	NV		p = 0,043		NV
Medián trvania odpovede liečbu a stabilizácie (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5		5,6
p-hodnota	p < 0,001		NV		p = 0,003
Medián času do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1		3,0
p-hodnota	p=0,0014		NV		p<0,001
Medián prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6		13,0
p-hodnota	p = 0,028		NV		p = 0,041

5FU: 5-fluóruracil

FA: kyselina folínová

NV: nevýznamné

*: Podľa analýzy populácie uvedenej v protokole

V týždňovom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným 5FU/FA. Závažná neutropénia (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) sa vyskytla u 5,8 % pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s FU/FA a u 2,4 % pacientov liečených samotným 5FU/FA.

Okrem toho bol medián času do definitívneho zhoršenia stupňa výkonnostného stavu významne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená pomocou EORTC QLQ-C30 dotazníka. Čas do definitívneho zhoršenia bol v skupinách liečených irinotekánom jednoznačne dlhší. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života (Global Health Status/Quality of life) bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, aj keď nie významne, čo dokazuje, že účinnosť irinotekánu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s bevazicumabom:

Randomizovaná dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III s aktívnym komparátorom hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekánom/5FU/FA ako liečbu prvej línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekán/5FU/FA viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, hodnotený celkovým prežívaním, sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane podskupín definovaných podľa veku, pohlavia, výkonnostného stupňa, umiestnenia primárneho nádoru, počtu postihnutých orgánov a trvania metastatického ochorenia. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti v štúdii AVF2107g sú zhrnuté v tabuľke nižšie:

		AVF2107g
			1. liečebná skupina Irinotekán/5FU/FA Placebo	2. liečebná skupina Irinotekán/5FU/FA Avastina
Počet pacientov			411	402
Celkové prežitie
Medián času (mesiace)			15,6	20,3
95 % interval spoľahlivosti			14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Pomer rizikab				0,660
p-hodnota				0,00004
Prežitie bez progresie
Stredná hodnota času (mesiace)			6,2	10,6
Hazard ratio				0,54
p-hodnota				< 0,0001
Celková miera odpovede na liečbu
Miera (%)			34,8	44,8
95 % interval spoľahlivosti			30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p-hodnota				0,0036
Trvanie odpovede
Medián času (mesiace)	7,1			10,4
25 – 75 percentilov (mesiace)	4,7 – 11,8			6,7 – 15,0

^a5 mg/kg každé 2 týždne.

^bOproti kontrolnej skupine.

V kombinovanej liečbe s cetuximabom

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým neužívali žiadne lieky pre metastatické ochorenie, porovnala kombináciu cetuximabu a irinotekánu plus podávanie infúzí 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so samotnou tou istou chemoterapiou (599 pacientov). Pomer pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu z populácie pacientov hodnotiteľných pre status KRAS tvoril 64 %.

Nižšie sú zhrnuté údaje o účinnosti získané na základe tejto štúdie:

	Celková populácia		Populácia s génom KRAS divokého typu
Premenná/štatistické údaje	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95% IS)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
hodnota p	0,0038		0,0025
PFS
% (95% IS)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
hodnota p	0,0479		0,0167

IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekán plus infuzní podávání 5-FU/FA,

ORR (objective response rate) = miera objektívnej odpovedi (pacienti s úplnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS (progression-free survival) = prežitie bez progresie

V kombinovanej liečbe kapecitabínom

Údaje z fázy III randomizovanej, kontrolovanej štúdie (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1000 mg/m₂po dobu 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom k liečbe prvej línie pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo náhodne zaradených do skupiny podstupujúci sekvenčnú liečbu kapecatibínom (n=410) alebo kombinovanú liečbu (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom ako liek prvej línie (1250 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní), irinotekánom ako liek druhej línie (350 mg/m²v 1. deň) a tretí druh kombinácia kapecitabínu (1000 mg/m2 dvakrát denne po dobu 14 dní) s oxaliplatínom (130 mg/m²v 1. deň). Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom ako liek prvej línie (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg/m²v 1. deň) (XELIRI) a kapecitabínom ako liečba druhej línie (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní) plus oxaliplatín (130 mg/m²v 1. deň). Všetky liečebné cykly boli podstúpené v 3-týždňovým intervalu. V liečby prevej línie bol medián prežitia bez progresie u populácie ITT (všetci liečení pacienti) 5,8 mesiaca (95% IS, 5,1 – 6,2 mesiaca) pre monoterapiu kapecitabínom a 7,8 mesiaca (95% IS, 7,0 – 8,3 mesiaca) pre XELIRI (p=0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy fázy II multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom k liečbe prvej línie pacientov s metastatickým kolorektálným karcinómom. 115 pacientov bolo náhodne zaradených do skupiny podstupujúci liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m²dvakrát denne po dobu 2 týždňov, s následným 7-denným obdobím bez liečby), irinotekán (200 mg/m²v podobe 30-minútovej infúzie v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/m²v podobe 30 až 90-minútovej infúzie v 1. deň každé 3 týždne); celkovo bolo do skupiny liečené kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatínom plus bevacizumabem náhodne zaradených 118 pacientov: kapecitabín (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 2 týždňov, s následným 7-denným obdobím bez liečby), oxaliplatín (130 mg/m²v podobe 2-hodinovej infúzie v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg v podobe 30 až 90-minútovej infúzie v 1. deň každé 3 týždne). Prežitie bez progresie po 6 mesiacoch u populácie ITT (všetci liečení pacienti) bolo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovedi (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Monoterapia druhej línie metastatického kolorektálneho karcinómu:

Klinické štúdie fázy II/III sa uskutočnili s viac ako 980 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom a predchádzajúcou neúspešnou liečbou 5-FU, ktorým sa podával irinotekán v 3-týždňovom dávkovacom režime. Účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou ochorenia pri liečbe 5-FU pri zaradení do štúdie.

	Fáza III
	Irinotekán oproti podpornej starostlivosti			Irinotekán oproti 5-FU
	Trihydrát irinotekánium chloridu n = 183	Podporná starostlivosť n = 90	p-hodnoty	Trihydrát irinotekániumchloridu n = 127	5-FU n = 129	p-hodnoty
Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p = 0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Medián prežívania (mesiace)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA: neaplikovateľné

*: štatisticky významný rozdiel

V štúdiách fázy II, ktoré sa uskutočnili so 455 pacientmi, ktorým sa podával irinotekán v 3-týždňovom dávkovacom režime, bolo prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch 30 % a medián prežívania bol 9 mesiacov. Medián času do progresie ochorenia bol 18 týždňov.

Uskutočnili sa tiež nekomparatívne štúdie fázy II s 304 pacientmi, ktorým sa podával irinotekán v týždňovom dávkovacom režime v dávke 125 mg/m²podane intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián času do progresie ochorenia 17 týždňov a medián prežívania bol 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov so začiatočnou dávkou 125 mg/m²v porovnaní s 3-týždňovým dávkovacím režimom. Medián času nástupu prvej riedkej stolice bol 11. deň.

V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní liečby cytostatikami zahrňujúciirinotekán:

Účinnosť kombinácie cetuximabu a irinotekánu sa skúmala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovanú liečbu podstúpilo celkom 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých zlyhala predchádzajúca cytotoxická liečba s obsahom irinotekánu a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale väčšina z nich mala výkonnostný stupeň podľa Karnofského 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou skúmala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté nižšie:

CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), DCR = miera kontroly ochorenia (disease control rate; pacienti s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou na liečbu alebo stabilizovaným ochorením počas aspoň 6 týždňov), ORR = miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate; pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou na liečbu), OS = celkový čas prežívania (overal survival time), PFS = prežívanie bez progresie (progression-free survival)

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom z hľadiska miery objektívnej odpovede na liečbu (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázali účinky na celkové prežívanie (pomer rizika 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita významných prejavov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) pôvodnému liečivu a metabolitu SN-38. Medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a oboma hodnotami AUC irinotekánu a metabolitu SN-38 v monoterapii sa zistili významné korelácie.

Pacienti so zníženou UGT1A1 aktivitou

Jednou z metabolických ciest inaktivácie aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38 je glukuronidácia na neaktívny SN-38 glukorinid (SN-38G) uridin difosfát-glukuronosyl transferázou 1A1 (UGT1A1). Gén UGT1A1 je vysoko polymorfný, z čoho vyplývajú variabilné metabolické schopnosti medzi jednotlivými osobami. Jedna špecifická variácia génu UGT1A1 zahŕňa polymorfizmus v promotorové oblasti známom ako variant UGT1A1*28. Tento variant a iné kongeniálne deficity v expresy UGT1A1 (ako napr. Criglerov-Najjarov a Gilbertov syndróm) sú spojené so zníženou aktivitou tohto enzýmu. Údaje z metaanalýzy svedčí o tom, že osoby s Criglerovým-Najjarovým syndrómom (typu 1 a 2) alebo osoby s homozygotnou alelou UGT1A1*28 (Gilbertov syndróm) sú vystavení zvýšenému riziku hematologickej toxicity (stupeň 3 a 4) po podaní irinotekánu v stredne vysokých alebo vysokých dávkach (>150 mg/m²). Vzťah medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky spôsobenej irinotekánom nie je jasný.

U pacientov homozygotných pre alelu UGT1A1*28 sa odporúča podať bežnú počiatočnú dávku irinotekánu. Avšak títo pacienti by mali byť sledovaní z dôvodu vzniku hematologickej toxicity. Pre pacientov, u ktorých sa v predošlom liečení vyskytla hematologická toxicita, by mala byť zvážená znížená počiatočná dávka irinotekánu. Presná znížená počiatočná dávka u tejto populácie pacientov nie je známa a akékoľvek ďalšie modifikácie dávky by mali byť určené podľa tolerancie liečby pacientom (pozri časť 4.2 a 4.4)

Momentálne neexistuje dostatočné množstvo údajov pre vypracovanie záveru ohľadne klinickej účinnosti genotypizácie UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovacím režimom 30-minútovej intravenóznej infúzie 100 až 750 mg/m²každé tri týždne irinotekán vykazoval dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m²a distribučný objem v ustálenom stave (V_ss): 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas v prvej fáze trojfázového modelu bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a polčas v terminálnej fáze bol 14,2 hodín. Metabolit SN-38 vykazoval dvojfázový eliminačný profil s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 13,8 hodín. Po ukončení infúzie s odporúčanou dávkou 350 mg/m²boli priemerné maximálne plazmatické koncentrácie irinotekánu 7,7 µg/ml a metabolitu SN-38 56 ng/ml, priemerné hodnoty plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) boli 34 µg.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre metabolit SN-38. V prípade metabolitu SN-38 sa zvyčajne pozoruje veľká interindividuálna variabilita.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekánu sa uskutočnila so 148 pacientmi s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečenými rôznymi režimami a rôznymi dávkami v štúdiách fázy II. Farmakokinetické parametre odhadnuté na základe trojkompartmentného modelu boli podobné parametrom pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a metabolitu SN-38 narastá proporcionálne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a dávkovacieho režimu.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitrobola približne 65 % a metabolitu SN-38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu so ¹⁴C-značeným liekom ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, 33 % v stolici prevažne cez žlč a 22 % v moči.

Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12 % podanej dávky, sú:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38, pričom SN-38 je prevažne eliminovaný glukuronidáciou a ďalej exkréciou žlčou a obličkami (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). Následne sa SN-38 glukuronid pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.

• Oxidácie závislé od enzýmov cytochrómu P450 3A, vedúce k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu a tvorbe APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (derivát primárneho amínu) (pozri časť 4.5).

V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, glukuronid SN‑38 a SN‑38.Len SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

Klírens irinotekánu je u pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5- až 3-násobkom UNL znížený o približne 40 %. U týchto pacientov vedie dávka irinotekánu 200 mg/m²k plazmatickej expozícii lieku porovnateľnej s expozíciou irinotekánu v dávke 350 mg/m²u pacientov s karcinómom s normálnymi parametrami pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ukázalo sa, že irinotekán a metabolit SN-38 sa správajú mutagénne v teste chromozomálnych aberácii in vitrona bunkách CHO ako aj mikronukleovom teste na myšiach in vivo.

V Amesovom teste však ich mutagénny potenciál nebol dokázaný.

U potkanov liečených maximálnou dávkou 150 mg/m²(čo je menej ako polovica odporúčanej dávky pre ľudí) podávanou raz týždenne počas 13 týždňov, neboli v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby hlásené žiadne nádory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po podaní jednorazovej a opakovanej dávky irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetickom a lymfatickom systéme. U psov bola hlásená oneskorená hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa tiež pozorovala alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a bola reverzibilná.

Reprodukcia

Irinotekán mal teratogenné účinky u potkanov a králikov v dávkach nižších ako v liečebná dávka pre ľudí. Potkanie mláďatá narodené liečeným zvieratám s vonkajšími abnormalitami preukázali zníženie fertility. Toto sa nepreukázalo u morfologicky normálnych mláďat. U gravidných potkanov bol zaznamenaný pokles hmotnosti placenty a potomkov, pokles životaschopnosti plodu a nárast abnormalít v správaní.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol E 420

Kyselina mliečna

Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6 (pozri tiež časť 4.2).

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčná liekovka pred otvorením

2 rok.

Po otvorení

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť ihneď po jej prvom otvorení.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania po zriedení v odporúčaných rozpúšťadlách pre infúziu (pozri časť 6.6) bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 15 – 25 °C a počas 48 hodín pri teplote 2 – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení, okrem prípadov, keď spôsob otvorenia a riedenia zabránia riziku mikrobiálnej kontaminácie.

Ak sa nepoužije okamžite, za podmienky a čas uchovávania zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka s objemom 2 ml

Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu I s objemom 2 ml uzavretých chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 5 ml

Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu I s objemom 5 ml uzavretých chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 15 ml

Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu I s objemom 15 ml uzavretých chlórbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s objemom 25 ml

Infúzny koncentrát je naplnený do injekčných liekoviek z hnedého skla typu I s objemom 30 ml uzavretých šedábutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Veľkosti balenia:

1 x 2 ml injekčná liekovka

1 x 5 ml injekčná liekovka

1 x 15 ml injekčná liekovka

1 x 25 ml injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne upozornenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom

Ako v prípade všetkých antineoplastík, aj pri zaobchádzaní s infúznym koncentrátom irinotekánu je potrebné postupovať opatrne. Zriedenie má vykonať vyškolený personál v aseptických podmienkach vo vymedzenom priestore. Na zabránenie kontaktu s kožou a sliznicami sú potrebné bezpečnostné opatrenia.

Pokyny na riedenie

Infúzny koncentrát irinotekánu sa použije na intravenóznu infúziu len ak sa pred podaním zriedi odporúčanými roztokmi, a to 0,9 %-ným infúznym roztokom chloridu sodného alebo 5 %-ným infúznym roztokom glukózy. Pomocou kalibrovanej injekčnej striekačky asepticky odoberte požadované množstvo infúzneho roztoku irinotekánu z injekčnej liekovky a vstreknite ho do infúzneho vaku alebo fľaše s objemom 250 ml. Infúzia sa má dôkladne manuálne premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčnej liekovke alebo po zriedení pozoruje vznik akéhokoľvek precipitátu, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Ochranné opatrenia pri príprave infúzneho roztoku irinotekánu:

1. Majú sa použiť ochranné rukavice, ochranný plášť a príprava sa má uskutočniť v ochrannom zariadení. Ak nie je k dispozícii ochranné zariadenie, má sa použiť ochranné rúško na ústa a okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú sa zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia lieku postupujte podľa nasledujúcich pokynov:

• máte mať ochranný odev,

• rozbité sklo sa má pozbierať a vložiť do nádoby pre NEBEZPEČNÝ ODPAD,

• kontaminované plochy sa majú poriadne umyť veľkým množstvom studenej vody.

• umyté plochy sa potom majú poriadne utrieť a materiál použitý na utieranie sa má zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu infúzneho koncentrátu irinotekánu s kožou sa má postihnuté miesto opláchnuť veľkým množstvom tečúcej vody a následne umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami postihnuté miesto poriadne opláchnite vodou. Ak máte akékoľvek ťažkosti, kontaktujte lekára.

5. Ak sa infúzny roztok irinotekánu dostane do kontaktu s očami, poriadne ich vymyte veľkým množstvom vody. Okamžite kontaktujte oftalmológa.

Likvidácia

Všetky predmety použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom v kontakte s irinotekánom sa majú zlikvidovať podľa miestnych pokynov pre zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology, Plc, Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire,GU35 0NF,Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0083/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1802.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2013