Písomná informácia pre používateľa

Irinotecan Hikma 20 mg/ml

infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používaťtento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan Hikma a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan Hikma

3. Ako používať Irinotecan Hikma

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan Hikma

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan Hikma a na čo sa používa

Irinotecan Hikma patrí do skupiny liečiv nazývaných antineoplastické cytostatiká (lieky proti rakovine).

Irinotecan Hikma je určený na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom hrubého čreva a konečníka, buď v kombinácii s inými liekmi alebo samostatne.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan Hikma

Nepoužívajte Irinotecan Hikma:

• ak ste alergický na irinotekán (trihydrát irinotekániumchloridu) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak trpíte chronickým zápalovým ochorením čreva a/alebo upchatím (obštrukciou) čreva

• ak dojčíte

• ak máte problémy s pečeňou, ktoré sú sprevádzané zvýšenými hladinami bilirubínu v krvi (viac ako trojnásobok hornej hranice normy)

• ak máte krvné bunky v nerovnováhe (závažnú poruchu kostnej drene)

• ak je váš celkový zdravotný stav zlý (výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO)

• ak užívate akékoľvek lieky viazané na lekársky predpis alebo rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného (liek proti depresii).

Ak vám budú podávať Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom, určite si prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa týchto liekov.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Irinotecan Hikma, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Irinotecan Hikmavám budú podávať len na oddeleniach, ktoré sa špecializujú na podávanie liekov proti rakovine (antineoplastická cytotoxická chemoterapia) pod dohľadom odborného lekára, ktorý je vyškolený na používanie týchto liekov. Pracovníci tohto oddelenia vám vysvetlia, čomu musíte venovať osobitnú pozornosť počas liečby a po liečbe. Táto písomná informácia pre používateľa vám môže pomôcť zapamätať si to.

Tento liek je určený len pre dospelých.

Ak bol tento liek predpísaný dieťaťu, poraďte sa so svojím lekárom.

Osobitná opatrnosť je potrebná aj u starších pacientov.

Počas podávania Irinotecanu Hikma (30  90 minút)a do 24 hodín po ňomsa u vás môžu vyskytnúť niektoré z nasledujúcich príznakov: hnačka, potenie, bolesť brucha, slzenie, poruchy videnia, nadmerné slinenie. Lekársky výraz pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“ a možno ho liečiť (atropínom).

Ak máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to oznámte svojmu lekárovi, ktorý vám poskytne potrebnú liečbu.

Od prvého dňa po liečbe Irinotecanom Hikma do nasledujúcej liečbysa u vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

Hnačka

Ak dostanete hnačku po viac ako 24 hodinách od podania Irinotecanu Hikma („neskorá hnačka“), môže ísť o závažnú hnačku. Často sa vyskytuje približne po 5 dňoch od podania lieku. Hnačka sa má liečiť ihneď a vyžaduje prísny dohľad. Okamžite po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:

• Užite liek proti hnačke, ktorý vám predpísal váš lekár, presne podľa jeho pokynov. Liečbu nemeňte bez toho, aby ste sa o tom poradili s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite 4 mg a potom užívajte 2 mg každé 2 hodiny, aj počas noci). V užívaní tohto lieku pokračujte ešte aspoň 12 hodín od posledného výskytu tekutej stolice. Odporúčanú dávku loperamidu však nesmiete užívať dlhšie ako 48 hodín.

• Ihneď vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (t. j. vodu, sódu, perlivé nápoje, polievku alebo perorálne rehydratačné roztoky).

• Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada na vašu liečbu, že ste dostali hnačku. Ak sa nemôžete skontaktovať s lekárom, obráťte sa na nemocničné oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Hikma. Je veľmi dôležité, aby bol zdravotnícky personál o hnačke informovaný.

Hospitalizácia (pobyt v nemocnici) z dôvodu hnačky sa odporúča v nasledujúcich prípadoch:

• máte hnačku aj horúčku (nad 38 °C)

• máte závažnú hnačku (a vraciate), čo vedie k nadmernej strate vody, ktorá si vyžaduje podanie tekutín do žily

• hnačku máte stále, aj po 48 hodinách od začatia liečby hnačky.

Upozornenie!Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý vám predpísal váš lekár, a pite len uvedené tekutiny. Dodržiavajte pokyny lekára. Liek proti hnačke sanemápoužívať preventívne (t. j. keď sa hnačka ešte nevyskytla), ani vtedy, keď sa u vás vyskytla neskorá hnačka pri predchádzajúcich liečebných cykloch.

Horúčka

Ak sa vaša telesná teplota zvýši nad 38 °C, ihneď kontaktujte svojho lekára alebo nemocničné oddelenie, aby vám mohli poskytnúť potrebnú liečbu.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Porucha funkcie pečene

Pred začiatkom liečby Irinotecanom Hikma a pred každým ďalším liečebným cyklom musí váš lekár skontrolovať funkciu pečene (krvnými testami).

Porucha funkcie obličiek

Tento liek nebol testovaný u pacientov, ktorí majú problémy s obličkami. Ak máte akékoľvek problémy s obličkami, poraďte sa so svojím lekárom.

Zmeny zloženia krvi

Z dôvodu rizika zmien zloženia krvi bude lekár sledovať vašu krv každý týždeň.

Iné lieky a Irinotecan Hikma

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Toto platí aj pre prípravky na rastlinnej báze s vysokým obsahom vitamínov a minerálnych solí.

Nasledujúce lieky môžu meniť účinky Irinotecanu Hikma, a preto sa nemajú podávať súbežne:

• karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín (na liečbu epilepsie)

• ketokonazol (na liečbu plesňových infekcií)

• rifampicín (na liečbu tuberkulózy).

Rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)sa nesmú užívať súbežne s Irinotecanom Hikma, dokonca ani medzi liečebnými cyklami, pretože môžu ovplyvniť účinok Irinotecanu Hikma. Ak užívate nejaké prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného, ihneď ich vysaďte a oznámte to svojmu lekárovi.

Irinotecan Hikma môže ovplyvňovať účinok nasledujúcich liekov:

• lieky na uvoľnenie svalov, ktoré sa používajú počas operácie (napr. suxametónium, nedepolarizujúce lieky) – Irinotecan Hikma môže predĺžiť alebo blokovať ich účinok. Ak máte podstúpiť operáciu, povedzte svojmu lekárovi alebo anesteziológovi, že sa liečite týmto liekom.

Irinotecan Hikmaa jedlo a nápoje

Neaplikovateľné.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete používať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo:

Ak ste tehotná, Irinotecan Hikma vám nesmú podať, pokiaľ to nebolo jasne stanovené.

Ak ste žena v plodnom veku a budú vám podávať Irinotecan Hikma, máte byť poučená o tom, že nemáte otehotnieť. Počas liečby a minimálne 3 mesiace od jej ukončenia majú muži i ženy používať účinnú antikoncepciu.

Ak aj napriek tomu počas tohto obdobia otehotniete, musíte ihneď informovať svojho lekára.

Dojčenie:

Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do materského mlieka. Z tohto dôvodu nesmiete dojčiť, kým sa liečite Irinotecanom Hikma.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Do 24 hodín od podania Irinotecanu Hikma sa môžu vyskytnúť závraty alebo poruchy videnia. Ak sa tieto príznaky objavia, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Ak máte akékoľvek pochybnosti, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Irinotecan Hikma obsahuje sorbitol.Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte ho pred použitím tohto lieku.

3. Ako používať Irinotecan Hikma

Irinotecan Hikma vám podajú infúziou do žily, ktorá bude trvať 30 – 90 minút. Dávkovanie závisí od vášho veku, veľkosti a celkového zdravotného stavu. Závisí aj od iných liekov, ktoré ste mohli dostať na liečbu rakoviny. Lekár vypočíta veľkosť povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²).

• Ak ste sa v minulosti liečili 5-fluóruracilom, tak zvyčajne budete dostávať samotný Irinotecan Hikma (monoterapia) každé 3 týždne v dávke 350 mg/m².

• Ak ste ešte nepodstúpili chemoterapiu, tak obyčajne budete dostávať Irinotecan Hikma každé 2 týždne v dávke 180 mg/m². Potom dostanete kyselinu folínovú a 5-fluóruracil.

Ak dostávate Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom, pozrite si písomnú informáciu pre používateľa cetuximabu. Irinotecan Hikma sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu. Počas liečby sa riaďte pokynmi lekára.

Ak dostávate Irinotecan Hikma v kombinácii s bevacizumabom, pozrite si písomnú informáciu pre používateľa bevacizumabu. Na základe vášho zdravotného stavu a vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, môže lekár dávkovanie upraviť.

Ak použijete viac Irinotecanu Hikma, ako máte

Netýka sa.

Ak zabudnete použiť Irinotecan Hikma

Netýka sa.

Ak prestanete používať Irinotecan Hikma

Netýka sa.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, ajtento liekmôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Lekár vám tieto vedľajšie účinky objasní a vysvetlí riziká a prínosy liečby. Niektoré z vedľajších účinkov je potrebné liečiť okamžite.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 pacientov)

• Poruchy krvi:

• Neutropénia (znížený počet bielych krviniek) – zvyšuje riziko infekcií.

• Anémia (znížený počet červených krviniek) – môže spôsobiť bledosť kože, slabosť a dýchavičnosť.

• Pri kombinovanej liečbe: trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) – spôsobuje modriny, sklon ku krvácaniu a neobvyklé krvácanie.

• Závažná neskorá hnačka.

• Pri monoterapii: závažná nevoľnosť a vracanie.

• Pri monoterapii: horúčka.

• Pri monoterapii: infekcie.

• Vypadávanie vlasov (po ukončení liečby vlasy opäť narastú).

• Pri kombinovanej liečbe: prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 pacientov)

• Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako bolesť brucha; sčervenanie, bolesť, svrbenie očí alebo slzenie (konjunktivitída, t. j. zápal spojoviek); nádcha (rinitída); nízky krvný tlak (hypotenzia); rozšírenie krvných ciev (vazodilatácia); potenie; zimnica; pocit celkového nepohodlia a choroby; závrat; poruchy zraku; zúženie zreničiek (mióza); slzenie (lakrimácia) a zvýšené slinenie – vyskytujú sa počas podávania infúzie Irinotecanu Hikma alebo do 24 hodín po ňom. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu.

• Pri monoterapii: trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) – spôsobuje modriny, sklon ku krvácaniu a neobvyklé krvácanie.

• Pri kombinovanej liečbe: horúčka.

• Pri kombinovanej liečbe: infekcie.

• Infekcie spojené so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek (neutropénia) – tieto v 3 prípadoch spôsobili smrť.

• Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek (febrilná neutropénia).

• Pri kombinovanej liečbe: závažná nevoľnosť a vracanie.

• Strata vody (dehydratácia), často spojená s hnačkou a/alebo vracaním.

• Zápcha.

• Závažná slabosť (asténia).

• Pri monoterapii: prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov (transaminázy, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

• Prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín kreatinínu.

• Pri kombinovanej liečbe: prechodné, závažné (3. stupeň) zvýšenie sérových hladín bilirubínu.

Menej časté vedľajšie účinky (u menej ako 1 zo 100 pacientov)

• Mierne alergické reakcie spôsobujúce kožné vyrážky (vrátane červenej svrbiacej kože, žihľavky), zápal spojoviek, nádcha.

• Mierne kožné reakcie, mierne reakcie v mieste podania infúzie.

• Včasné účinky, ako problémy s dýchaním.

• Choroba pľúc (intersticiálna pľúcna choroba) – prejavuje sa dýchavičnosťou, suchým kašľom a praskavými zvukmi pri nádychu.

• Čiastočné alebo úplné upchatie čreva (črevná obštrukcia, ileus). Krvácanie do tráviaceho traktu.

• Zápal čreva, ktorý spôsobuje bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy ako pseudomembranózna kolitída).

• Problémy s obličkami (nedostatočná funkcia obličiek), nízky krvný tlak (hypotenzia) alebo kolaps (srdcovo-cievne zlyhanie) sa vyskytli u pacientov, ktorí stratili veľa vody v dôsledku hnačky a/alebo vracania alebo sepsy (tzv. otrava krvi).

Zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 1 000 pacientov)

• Závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie) zahŕňajúce opuch rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď kontaktujte svojho lekára.

• Včasné účinky, ako sťahy svalov alebo kŕče a znížená citlivosť (parestézia).

• Zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha (kolitída vrátane zápalu slepého čreva, ischemickej a ulceróznej kolitídy).

• Prederavenie čreva, nechutenstvo (anorexia), bolesť brucha, zápal sliznice (mukozitída).

• Zápal pankreasu – s príznakmi alebo bez nich.

• Zvýšený krvný tlak (hypertenzia) počas podávania infúzie alebo po ňom.

• Znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi – väčšinou súvisia s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (u menej ako 1 z 10 000 pacientov)

• Prechodné poruchy reči.

• Zvýšené hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré štiepia cukry (amyláza) alebo tuky (lipáza).

• Jeden prípad periférnej trombocytopénie (zníženie počtu krvných doštičiek) spojenej s protilátkami proti krvným doštičkám.

Ak dostanete Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť s týmito kombináciami. Preto si nezabudnite prečítať aj písomnú informáciu pre používateľa cetuximabu alebo bevacizumabu.

Ak sa u vás vskytnú akékoľvek vedľajšie účinky, povedzte to vášmu lekárovi alebo lekárnikovi. Môžu to aj byť akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.

Je dôležité informovať lekára, ak sa u vás objaví:

• „včasná“ hnačka spojená s príznakmi označovanými ako „akútny cholinergný syndróm“ (pozri časť 2)

• „neskorá“ hnačka

• hnačka pretrvávajúca 48 hodín od začiatku liečby

• horúčka

• nevoľnosť, vracanie

• poruchy dýchania, suchý kašeľ, praskavé zvuky v pľúcach (krepitácie).

V nasledujúcich prípadoch je potrebná hospitalizácia (pobyt v nemocnici):

• hnačka spolu s horúčkou (nad 38 °C),

• závažná hnačka (a vracanie) s prejavmi nadmernej straty vody (nevyhnutná podať náhradu tekutín do žily),

• hnačka, ktorá neustúpi do 48 hodín od začiatku jej liečby.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebozdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Irinotecan Hikma

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Len na jednorazové použitie.

Irinotecan Hikma sa má zriediť a použiť okamžite po otvorení.

Nepoužívajte tento liekpo dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan Hikmaobsahuje

• Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu. 1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá irinotekánu 17,33 mg/ml.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

• Ďalšie zložky sú sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 3,5) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Hikmaa obsah balenia

Injekčná liekovka z tmavého skla s gumovou zátkou FluroTec (alebo jej podobnou) a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia:

Balenie s jednou 2 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 5 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 15 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 25 ml injekčnou liekovkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hikma Farmacêutica(Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B, Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

Tel:+351 21 980 84 10

Fax:+351 21 961 51 02

e-mail:geral@hikma.pt

Výrobca

Thymoorgan Pharmazie GmbH

Schiffgraben 23

38690 Goslar

Nemecko

Tel. +49 (0) 5324 7701-0

Fax +49 (0) 5324 7701-30

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy akualizovaná v apríli 2015.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

Irinotecan Hikma 40 mg/2 ml, infúzny koncentrát

Irinotecan Hikma 100 mg/5 ml, infúzny koncentrát

Irinotecan Hikma 300 mg/15 ml, infúzny koncentrát

Irinotecan Hikma 500 mg/25 ml, infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchloridu

Zaobchádzanie:

Tak ako pri iných cytostatikách/cytotoxických látkach, aj pri príprave Irinotecanu Hikma a zaobchádzaní s ním je nevyhnutná opatrnosť. Musia sa používať okuliare, maska a rukavice.

V prípade kontaktu koncentrátu alebo zriedeného roztoku s pokožkou ju ihneď dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak by roztok Irinotecanu Hikma alebo infúzny roztok prišiel do kontaktu so sliznicami, okamžite ich opláchnite vodou.

Pokyny na riedenie:

Tak ako iné injekčné lieky, aj roztok Irinotecanu Hikma sa musí pripraviť asepticky.

Ak v originálnej injekčnej liekovke spozorujete akúkoľvek zrazeninu, alebo ak sa táto vytvorí po rekonštitúcii, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Asepticky natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu Hikma z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite ho do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúziu potom dôkladne premiešajte otáčaním v ruke.

Pokyny na ochranu pri riedení:
Liek sa má pripravovať na mieste určenom na manipuláciu s liekom (pokiaľ možno v systéme s vertikálnym laminárnym prúdením vzduchu). Pracovné miesto sa má chrániť tak, že sa prekryje jednorazovým savým papierom a plastom. Má sa používať ochranné oblečenie: ochranné okuliare, pokrývka hlavy, plášť, rukavice a jednorazové masky.

Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky, infúzne fľaše, skúmavky, injekčné striekačky, použité katétre a hadičky, ako aj cytotoxický odpad sa považujú za nebezpečný odpad a majú sa likvidovať v súlade s miestnymi pokynmi na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM odpadom.

Ak sa liek rozleje, treba použiť ochranné oblečenie. Rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do kontajnerov pre nebezpečný odpad. Kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody a dôkladne vyčistiť. Materiály použité na čistenie sa majú zlikvidovať ako nebezpečný odpad.

Ak sa Irinotecan Hikma dostane do kontaktu s pokožkou, zasiahnutú oblasť dôkladne opláchnite tečúcou vodou a potom umyte mydlom a vodou.

Ak dôjde ku kontaktu so sliznicami, postihnutú oblasť poriadne umyte vodou. Ak máte obavy, kontaktujte lekára.
Ak sa Irinotecan Hikma dostane do kontaktu s očami, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:

Všetky materiály použité na zriedenie a podanie lieku sa majú zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi nemocnice pre cytotoxické látky.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Hikma 20 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá irinotekánu 17,33 mg/ml.

Injekčné liekovky s Irinotecanom Hikma obsahujú 40 mg, 100 mg, 300 mg alebo 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 2, 5, 15 alebo 25 ml infúzneho koncentrátu v uvedenom poradí.

Pomocná látka so známym účinkom: 1 ml roztoku obsahuje 45 mg sorbitolu (E 420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Intravenózne použitie.

Irinotecan Hikma je priehľadný roztok.

pH: 3,0 – 4,0

Osmolarita: 265 – 350 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Hikma je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,

• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim obsahujúci 5-fluóruracil.

Irinotecan Hikma v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán.

Irinotecan Hikma v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny koncentrát Irinotecan Hikma sa má podávať infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie

Pri monoterapii (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):

Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma je 350 mg/m²vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé 3 týždne (pozri časti 4.4 a 6.6).

Pri kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5-FU) a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledujúcej schéme (pozri časť 5.1):

Irinotecan Hikma + 5-FU/FA s dávkovacou schémou každé 2 týždne.

Odporúčaná dávka Irinotecanu Hikma je 180 mg/m²raz za 2 týždne vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu.

Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu, pozri súhrn charakteristických vlastností cetuximabu.

Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekánu, aká bola podaná v posledných cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekán sa nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

Úpravy dávkovania

Irinotecan Hikma sa má podávať až po primeranom ústupe všetkých nežiaducich účinkov na 0. alebo 1. stupeň podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s liečbou.

Na začiatku ďalšej infúzie v rámci liečby sa má dávka Irinotecanu Hikma, prípadne aj 5-FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch sa má v prípade potreby znížiť dávka Irinotecanu Hikma a/alebo 5-FU o 15 až 20 %:

• hematologická toxicita: neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (4. stupňa),

• nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Odporúčania pre úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii s irinotekánom, sa musia riadiť súhrnom charakteristických vlastností cetuximabu.

Úpravy dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s Irinotecanom Hikma/5-FU/FA, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

Dĺžka liečby

Liečba Irinotecanom Hikma má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom  2 sa má začiatočná dávka Irinotecanu Hikma určiť na základe hladiny bilirubínu v krvi(až do 3‑násobku hornej hranice referenčného rozpätia [ULN]). U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), čím sa zvyšuje riziko hematotoxicity.

V tejto skupine pacientov sa má preto každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s bilirubínom < 1,5-násobok ULN je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma 350 mg/m².

• U pacientov s bilirubínom v rozmedzí 1,5 − 3-násobok ULN je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Hikma 200 mg/m².

• Pacienti s bilirubínom ˃ 3-násobok ULN nemajú byť liečení Irinotecanom Hikma (pozri časti 4.3 a 4.4).

Údaje o kombinovanej liečbe irinotekánomu pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Použitie Irinotecanu Hikma sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek neodporúča, pretože sa neuskutočnili štúdie v tejto skupine pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. Avšak vzhľadom na vyššiu frekvenciu výskytu znížených biologických funkcií sa má dávka v tejto skupine pacientov zvoliť opatrne. Táto skupina pacientov si vyžaduje intenzívnejší dohľad (pozri časť 4.4).

Deti

Irinotecan Hikma sa nemá podávať deťom.

Spôsob podávania

Irinotecan Hikma je cytotoxický, informácie týkajúce sa riedenia a špeciálnych opatrení na likvidáciu a zaobchádzanie s liekom, pozri časť 6.6.

Irinotecan Hikma sa má podávať intravenóznou infúziou počas 30 – 90 minút.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť 4.4).

• Laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Hladina bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha kostnej drene.

• Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.

• Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Hikma sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie chemoterapie na liečbu rakoviny.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich účinkov sa Irinotecan Hikma predpíše v nasledujúcich prípadoch len po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• pacienti s rizikovým faktorom, najmä pacienti s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.

• zriedkavé prípady pacientov, u ktorých sa dá predpokladať, že nebudú schopní dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej liečby hnačky kombinovaná s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Hikma používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne.Avšak u pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom závažnej neutropénie sa môže zvážiť dávkovacia schéma raz týždenne (pozri časť 5.1).

Neskorá hnačka:

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekánu a kedykoľvek pred nasledujúcim cyklom.Pri monoterapii bol medián času nástupu prvej hnačkovitej stolice 5. deň po podaní infúzie irinotekánu. Ak sa takáto hnačka vyskytne, pacienti majú urýchlene informovať svojho lekára a ten má ihneď začať príslušnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú: pacienti po predchádzajúcej rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom  2 a ženy.Ak sa hnačka riadne nelieči, môže ohroziť život, obzvlášť, ak je pacient súčasne neutropenický.

Keď sa vyskytne prvá hnačkovitá stolica, pacient má začať piť veľké objemy nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať príšlušná liečba hnačky.Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa Irinotecan Hikma podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol hnačku liečiť hneď, keď sa objaví. Okrem toho pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Hikma, kedy alebo či vôbec sa hnačka objaví.

V súčasnosti pozostáva odporúčaná protihnačková liečba z vysokých dávok loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny).Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa upravovať. V žiadnom prípade sa loperamid v týchto dávkach nemá podávať dlhšie ako 48 po sebe nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov  500 buniek/mm³), okrem protihnačkovej liečby sa má profylakticky podať širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa hospitalizácia odporúča z dôvodu liečby hnačky v nasledujúcich prípadoch:

• hnačka spojená s horúčkou,

• závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),

• hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia:

Počas liečby Irinotecanom Hikma sa odporúča každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov  1 000 buniek/mm³) sa má neodkladne liečiť v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické účinky, sa pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hnačkou je zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity.U pacientov so závažnou hnačkou sa má urobiť kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné hepatálne testy.

U pacientov s bilirubínom v rozmedzí 1,5 − 3-násobok ULN sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz vzhľadom na zníženie klírensu irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxocity v tejto skupine pacientov.Pokiaľ ide o pacientov s hladinou bilirubínu > 3-násobok ULN, pozri časť 4.3.

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou Irinotecanom Hikma sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami.Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním spojeným s neskorou hnačkou je potrebné z dôvodu liečby čo najskôr hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako včasná hnačka a rôzne ďalšie príznaky, ako potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8).Opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný cholinergný syndróm, sa pri ďalších dávkach Irinotecanu Hikma odporúča profylakticky podať atropíniumsulfát..

Respiračné poruchy

Intersticiálna pľúcna choroba, ktorá sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi, sa počas liečby irinotekánom vyskytuje menej často. Intersticiálna pľúcna choroba môže byť smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom intersticiálnej pľúcnej choroby zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov, radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií (colony-stimulating factors, CSF). U pacientov s rizikovými faktormi je pred liečbou irinotekánom a počas nej potrebné starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, najmä funkcie pečene, sa má dávka Irinotecanu Hikma v tejto skupine pacientov stanoviť obozretne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Hikma, kým sa neodstráni obštrukcia čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V tejto skupine pacientov sa štúdie neuskutočnili. (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej intolerancii fruktózy.

U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou sa pozorovali menej časté prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania.

Počas liečby a minimálne 3 mesiace po jej ukončení sa musia dodržiavať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi. Irinotecan Hikma má anticholínesterázovú aktivitu – lieky s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN-38, SN-38- glukuronidu (SN-38G) a zníženým farmakodynamickým účinkom.Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50 % alebo viac. Na znížení expozície irinotekánu a jeho metabolitom sa okrem indukcie enzýmov CYP 3A môže podieľať aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia.

Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu v porovnaní s monoterapiou irinotekánom spôsobilo pokles AUC APC (derivát kyseliny aminopentánovej) o 87 % a zvýšenie AUC SN-38 o 109 %.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr. ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného CYP 3A4, je potrebná opatrnosť.Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekán v dávke 350 mg/m²podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)v dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %-ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38. Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38.V dôsledku toho sa ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Neexistuje dôkaz o tom, že by cetuximab ovplyvňoval bezpečnostný profil irinotekánu alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým sa podával Irinotecan Hikma/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu, sa analyzovali v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každej liečebnej skupine). Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov, ktorým sa podával Irinotecan Hikma/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní so samostatným podaním Irinotecanu Hikma/5FU/FA. Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov – hnačky a leukopénie. U pacientov, ktorým sa podával Irinotecan Hikma/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom sa zaznamenalo viac prípadov zníženia dávky irinotekánu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekánu, sa má dávka irinotekánu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien.

Preukázalo sa, že irinotekán je u králikov a potkanov embryotoxický, fetotoxický a teratogénny.Preto sa Irinotecan Hikma nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia:

Ženy v reprodukčnom veku, ktorým sa podáva Irinotecan Hikma, majú byť poučené, aby neotehotneli, a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak otehotnejú. Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia používať antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po jej ukončení.

Laktácia:

U potkanov počas laktácie sa v mlieku zistil ¹⁴C-irinotekán. Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na možnosť výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa preto dojčenie počas liečby Irinotecanom Hikma musí prerušiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Hikma, a poučiť ich, aby neviedli motorové vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Neexistuje dôkaz o tom, že by cetuximab ovplyvňoval bezpečnostný profil irinotekánu alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom boli ďalšie hlásené nežiaduce účinky tie, ktoré sa očakávajú pri liečbe cetuximabom (ako akneiformná vyrážka 88%). Pozri súhrn charakteristických vlastností cetuximabu.

Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu, sa zaznamenali u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5-FU/FA s dávkovacou schémou každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m².

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sú definované nasledovne:

veľmi časté ( 1/10)

časté (1/100 až < 1/10)

menej časté (1/1 000 až < 1/100)

zriedkavé (1/10 000 až < 1/1 000)

veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neskorá hnačka

Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxický účinok limitujúci dávku Irinotecanu Hikma.

Pri monoterapii:

Veľmi časté: Závažná hnačka sa pozorovala u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa u 14 % vyskytla závažná hnačka. Medián času nástupu prvej hnačkovitej stolice bol 5. deň po podaní infúzie irinotekánu.

Pri kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Závažná hnačka sa pozorovala u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa u 3,9 % vyskytla závažná hnačka.

Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z nich sa dokázala bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie

Pri monoterapii:

Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10 % pacientov liečených antiemetikami.

Pri kombinovanej liečbe:

Časté: Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (nauzea u 2,1 % pacientov a vracanie u 2,8 % pacientov).

Dehydratácia

Časté: Zaznamenali sa epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Ostatné poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekánom a/alebo loperamidom:

• pri monoterapii u menej ako 10 % pacientov,

• pri kombinovanej liečbe u 3,4 % pacientov.

Menej časté: Zaznamenali sa prípady črevnej obštrukcie, ilea alebo gastrointestinálneho krvácania.

Zriedkavé: Zaznamenali sa prípady kolitídy, vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa prípady intestinálnej perforácie. S liečbou irinotekánom súviseli prípady symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

Ďalšie mierne účinky zahŕňajú anorexiu, abdominálnu bolesť a mukozitídu.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; medián času do dosiahnutia maximálneho poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo kombinovanú liečbu.

Pri monoterapii:

Veľmi časté: Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a u 22,6 % pacientov bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). U 18 % z hodnotiteľných cyklov došlo k poklesu počtu neutrofilov na < 1 000 buniek/mm³, z toho u 7,6 % na < 500 buniek/mm³.Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa.

Anémia sa zaznamenala približne u 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 80 g/l a 0,9 % s hemoglobínom < 65 g/l).

Epizódy infekcie sa vyskytli približne u 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov).

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou sa zaznamenala u 6,2 % pacientov a 1,7 % cyklov.

Epizódy infekcie boli spojené so závažnou neutropéniou približne u 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) a v dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) sa pozorovala u 7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a 0,2 % cyklov bol počet trombocytov  50 000 buniek/mm³. Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

Pri kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Neutropénia sa pozorovala u 82,5 % pacientov a u 9,8 % pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). U 67,3 % z hodnotiteľných cyklov došlo k poklesu počtu neutrofilov na < 1 000 buniek/mm³, z toho u 2,7 % na < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 7 – 8 dní.

Anémia sa zaznamenala u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 80 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) sa pozorovala u 32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek/mm³) sa nepozorovala.

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou sa zaznamenala u 3,4 % pacientov a 0,9 % cyklov.

Epizódy infekcie sa vyskytli približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a približne u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.

Veľmi zriedkavé: Po uvedení lieku na trh sa zaznamenal jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami.

Infekcie a nákazy

Menej časté: U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, sa pozorovali menej časté prípady renálnej

insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Časté: Akútny cholinergný syndróm. U 9 % pacientov liečených monoterapiou a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou liečbou sa pozoroval závažný prechodný akútny cholinergný syndróm. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky, ako abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšené slinenie – vyskytujú sa počas podávania infúzie Irinotecanu Hikma alebo do 24 hodín po jej podaní. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Kauzálna súvislosť s irinotekánom sa jednoznačne nepreukázala.

U 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.

Veľmi časté:U 12 % pacientov liečených monoterapiou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.

Menej časté: Zaznamenali sa mierne reakcie v mieste podania infúzie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas podávania infúzie alebo po jej podaní.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Intersticiálna pľúcna choroba, ktorá sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi, sa počas liečby irinotekánom vyskytuje menej často.Zaznamenali sa včasné účinky, ako dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: reverzibilná alopécia.

Menej časté: mierne kožné reakcie.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Zaznamenali sa mierne alergické reakcie.

Zriedkavé: Zaznamenali sa anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: Zaznamenali sa včasné účinky, ako svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

Laboratórne testy

Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe sa pozorovali prechodné sérové hladiny (1. a 2. stupňa), buď ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11 % pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.

Časté: Pri monoterapii sa pozorovaloprechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín, buď transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalicke j fosfatázy (u 8,1 % pacientov) alebo bilirubínu (u 1,8 % pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. Prechodné hladiny 3. stupňa v prípade ALT, AST a alkalickú fosfatázu pozorovali u 0 % pacientov, v prípade bilirubínu u 1 % pacientov. Hladiny 4. stupňa sa nepozorovali.

Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín kreatinínu sa pozorovalo u 7,3 % pacientov.

Zriedkavé: Zaznamenali sa prípady hypokaliémie a hyponatriémie – súviseli prevažne s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé: Zaznamenal sa vzostup hladín amylázy a/alebo lipázy.

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s infúziami irinotekánu zaznamenali prechodné poruchy reči.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hláseniauvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa prípady predávkovania dávkami približne do dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže spôsobiť smrť. Najvýznamnejšími nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Neexistuje žiadne známe antidotum pre Irinotecan Hikma. Je potrebné zaviesť maximálnu podpornú starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii spôsobenej hnačkou a aby bolo možné liečiť akékoľvek komplikácie spôsobené infekciou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: 16.1.4 – Cytostatiká a imunomodulátory, cytotoxické látky, inhibítor topoizomerázy I.

ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje:

Irinotekán je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to cytostatikum, ktoré pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý je v porovnaní s irinotekánom účinnejší v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší voči niekoľkým myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 spôsobuje poškodenia v jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že cytotoxická aktivita závisí od času a je špecifická pre S-fázu.

In vitrosa zistilo, že irinotekán a SN-38 nie sú signifikantne rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekán široký protinádorový účinok proti myšacím modelom nádorov (adenokarcinóm pankreatického vývodu P03, adenokarcinóm prsníka MA16/C, adenokarcinómy hrubého čreva C38 a C51) a proti ľudským xenoimplantátom (adenokarcinóm hrubého čreva Co-4, adenokarcinóm prsníka Mx-1, adenokarcinómy žalúdka ST-15 a SC-16). Irinotekán je takisto účinný voči nádorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (leukémia P388 rezistentná na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku je najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekánu inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje:

Monoterapia:

Klinické štúdie fázy II/III sa vykonali u viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovacou schémou každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba režimom s obsahom 5-FU. Účinnosť irinotekánu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri liečbe 5-FU pri vstupe do štúdie.

	Fáza III
	Irinotekán oproti podpornej liečbe			Irinotekán oproti 5-FU
	Irinotekán n = 183	Podporná liečba n = 90	Hodnoty p	Irinotekán n = 127	5-FU n = 129	Hodnoty p
Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p = 0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2 *	13,8	p = 0,0001	44,8 *	32,4	p = 0,0351
Medián prežívania (mesiace)	9,2 *	6,5	p = 0,0001	10,8 *	8,5	p = 0,0351

NA: neaplikovateľné

*: štatisticky signifikantné

V štúdiách fázy II vykonaných u 455 pacientov s dávkovaním každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30 % a medián prežívania 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov liečených dávkovacou schémou raz týždenne v dávke 125 mg/m²podávanej intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián času do progresie 17 týždňov a medián prežívania 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovacej schéme raz týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m², v porovnaní s dávkovacou schémou každé 3 týždne. Medián času nástupu prvej hnačkovitej stolice bol 11. deň.

Kombinovaná liečba:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovacou schémou buď každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne. Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekán v dávke 180 mg/m²jedenkrát každé 2 týždne, po ňom infúzia kyseliny folínovej (200 mg/m²intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a 5-fluóruracil (400 mg/m²ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou infúziou 600 mg/m²trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu v rovnakom dávkovacom režime.

Pri dávkovacej schéme raz týždenne sa podáva irinotekán v dávke 80 mg/m², potom infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m²intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a potom 5-fluóruracil (2 300 mg/m²intravenóznou infúziou trvajúcou 24 hodín) počas 6 týždňov.

V skúšaní s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie sa účinnosť irinotekánu hodnotila u 198 liečených pacientov:

	Kombinovaný režim (n = 198)		Dávkovanie raz týždenne (n = 50)		Dávkovanie každé 2 týždne (n = 148)
	irinotekán +5-FU/FA	5-FU/FA	irinotekán +5-FU/FA	5-FU/FA	irinotekán +5-FU/FA	5-FU/FA
Miera odpovede (%)	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
Hodnota p	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Medián času do progresie (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Hodnota p	p < 0,001		NS		p = 0,001
Medián trvania odpovede (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Hodnota p	NS		p = 0,043		NS
Medián trvania odpovede a stabilizácie (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Hodnota p	p < 0,001		NS		p = 0,003
Medián času do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Hodnota p	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Medián prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Hodnota p	p = 0,028		NS		p = 0,041

5-FU: 5-fluóruracil

FA: kyselina folínová

NS: nesignifikantné

*: analýza populácie podľa protokolu

Pri dávkovacej schéme raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených Irinotecanom Hikma v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným 5-FU/FA. Incidencia závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bola 5,8 % u pacientov liečených Irinotecanom Hikma v kombinácii s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených samotným 5-FU/FA.

Okrem toho bol medián času do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5-FU/FA (p = 0,046).

V tejto štúdii fázy III sa kvalita života hodnotila na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. V skupinách liečených irinotekánom sa definitívne zhoršenie výkonnostného stavu vyskytovalo vždy neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekánu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

Kombinácia s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa sledovala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovaná liečba sa podávala celkovo 356 pacientom s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, u ktorých nedávno zlyhala cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60 – väčšina z nich však mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CPO2-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečenou skupinou sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Štúdia	n	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI	Medián	95 % CI	Medián	95 % CI
cetuximab + irinotekán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCLCP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

CI: confidence interval, interval spoľahlivosti

DCR: disease control rate, miera kontroly ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou

odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením minimálne počas 6 týždňov)

ORR: objective response rate, miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou alebo parciálnou

odpoveďou)

OS: overall survival time, celkové prežívanie

PFS: progression-free survival, prežívanie bez progresie

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom lepšia v zmysle miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V tomto randomizovanom skúšaní sa nepreukázal žiaden vplyv na celkové prežívanie (HR0,91; p = 0,48).

Kombinácia s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia fázy III kontrolovaná aktívnym komparátorom hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekánom/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekán/5-FU/FA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos vyjadrený celkovým prežívaním sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane podskupín definovaných vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Pozri tiež súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

	AVF2107g
	1. skupina irinotekán/5-FU/FA + placebo	2. skupina irinotekán/5-FU/FA + bevacizumaba
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
medián času (mesiace)	15,6	20,3
95 % CI	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
HR b		0,660
hodnota p		0,00004
Prežívanie bez progresie
medián času (mesiace)	6,2	10,6
HR		0,54
hodnota p		< 0,0001
Miera celkovej odpovede
miera (%)	34,8	44,8
95 % CI	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
hodnota p		0,0036
Trvanie odpovede
medián času (mesiace)	7,1	10,4
25. – 75. percentil (mesiace)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^a: 5 mg/kg každé 2 týždne

^b: v porovnaní s kontrolnou skupinou

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) materskému liečivu a metabolitu SN-38. Pri monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu leukocytov a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekánu aj metabolitu SN–38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovacou schémou 100 až 750 mg/m²30-minútovou intravenóznou infúziou každé 3 týždne sa ukázalo, že irinotekán má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. U SN-38 sa preukázal dvojfázový eliminačný profil s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 13,8 hodín. Na konci infúzie s odporúčanou dávkou 350 mg/m²bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekánu 7,7 g/ml a SN-38 56 ng/ml; priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 g.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre SN-38. V prípade SN-38 sa zvyčajne pozoruje veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

U 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom sa v rámci skúšaní fázy II vykonala populačná farmakokinetická analýza pre irinotekán – týmto pacientom sa irinotekán podával podľa rôznych dávkovacích schém a v rôznych dávkach. Farmakokinetické parametre odhadnuté pomocou trojkompartmentového modelu boli podobné parametrom pozorovaným v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a dávkovacej schémy.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitrobola približne 65 % a SN-38 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu (mass balance and metabolism studies) s liekom značeným ¹⁴C ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou, hlavne žlčou, a 22 % močom.

Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:

• hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej exkréciou žlčou alebo obličkami (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). SN-38-glukuronid (SN-38G) sa potom pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.

• oxidácia sprostredkovaná cytochrómom P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu, čím vzniká APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, SN-38G a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 – 3-násobok ULN je klírens irinotekánu znížený asi o 40 %. U týchto pacientov spôsobí dávka irinotekánu 200 mg/m²plazmatickú expozíciu lieku porovnateľnú s expozíciou pri dávke 350 mg/m²u pacientov s karcinómom a s normálnymi hepatálnymi parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekán a SN -38 sú in vitromutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako aj v mikronukleovom teste na myšiachin vivo. V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne počas 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m²(čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa po 91 týždňoch od ukončenia liečby nepozorovali žiadne nádory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov sa zaznamenala neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa pozorovala aj alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitol (E 420)

kyselina mliečna

hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 3,5)

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Irinotecan Hikma nepodávajte súbežne s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6 (pozri aj časť 4.2).

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Len na jednorazové použitie.

Irinotecan Hikma sa má zriediť a použiť okamžite po otvorení.

Po zriedení 5 % glukózou sa fyzikálna a chemická stabilita preukázala počas 24 hodín, ak sa liek uchováva pri teplote 2 – 8 °C a počas 6 hodín, ak sa uchováva pri teplote 15 – 30 °C.

Po zriedení chloridom sodným sa fyzikálna a chemická stabilita preukázala počas 6 hodín, ak sa liek uchováva pri teplote 15 – 30 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má Irinotecan Hikma použiť ihneď.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného a zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z tmavého skla s gumovou zátkou FluroTec (alebo ekvivalentnou) a hliníkovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia:

Balenie s jednou 2 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 5 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 15 ml injekčnou liekovkou.

Balenie s jednou 25 ml injekčnou liekovkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie:

Tak ako pri iných cytostatikách/cytotoxických látkach, aj pri príprave Irinotecanu Hikma a zaobchádzaní s ním je nevyhnutná opatrnosť. Musia sa používať okuliare, maska a rukavice.

V prípade kontaktu koncentrátu alebo zriedeného roztoku s pokožkou ju ihneď dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak by roztok Irinotecanu Hikma alebo infúzny roztok prišiel do kontaktu so sliznicami, okamžite ich opláchnite vodou.

Pokyny na riedenie:

Tak ako iné injekčné lieky, aj roztok Irinotecanu Hikma sa musí pripraviť asepticky.

Ak v originálnej injekčnej liekovke spozorujete akúkoľvek zrazeninu, alebo ak sa táto vytvorí po rekonštitúcii, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Asepticky natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu Hikma z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstreknite ho do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúziu potom dôkladne premiešajte otáčaním v ruke.

Pokyny na ochranu pri riedení:
Liek sa má pripravovať na mieste určenom na manipuláciu s liekom (pokiaľ možno v systéme s vertikálnym laminárnym prúdením vzduchu). Pracovné miesto sa má chrániť tak, že sa prekryje jednorazovým savým papierom a plastom. Má sa používať ochranné oblečenie: ochranné okuliare, pokrývka hlavy, plášť, rukavice a jednorazové masky.

Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky, infúzne fľaše, skúmavky, injekčné striekačky, použité katétre a hadičky, ako aj cytotoxický odpad sa považujú za nebezpečný odpad a majú sa likvidovať v súlade s miestnymi pokynmi na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM odpadom.

Ak sa liek rozleje, treba použiť ochranné oblečenie. Rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do kontajnerov pre nebezpečný odpad. Kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom studenej vody a dôkladne vyčistiť. Materiály použité na čistenie sa majú zlikvidovať ako nebezpečný odpad.

Ak sa Irinotecan Hikma dostane do kontaktu s pokožkou, zasiahnutú oblasť dôkladne opláchnite tečúcou vodou a potom umyte mydlom a vodou.

Ak dôjde ku kontaktu so sliznicami, postihnutú oblasť poriadne umyte vodou. Ak máte obavy, kontaktujte lekára.
Ak sa Irinotecan Hikma dostane do kontaktu s očami, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia:

Všetky materiály použité na zriedenie a podanie lieku sa majú zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi nemocnice pre cytotoxické látky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacêutica(Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B, Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugalsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0758/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. novembra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2015