Príloha č.1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2013/04292-ZIA

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č. . 2012/06329-ZME

Písomná informácia pre používateľa

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchloridu

• Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

• Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

• Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan Hospira a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako požijete Irinotecan Hospira

3. Ako používať Irinotecan Hospira

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan Hospira

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan Hospiraa na čo sa používa

Irinotecan Hospira patrí do skupiny liekov nazývajúcich sa cytostatiká (protirakovinové lieky). Irinotecan Hospira sa používa na liečbu pokročilého karcinómu hrubého čreva alebo konečníka u dospelých v pokročilom štádiu, buď v kombinácii s inými liekmi (kombinovaná liečba) alebo samostatne (monoterapia).

Váš lekár môže na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka použiť kombináciu irinotekanu s 5-fluórouracilom/kyselinou listovou (5-FU/FA) a bevacizumabom.

Váš lekár môže použiť na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka kombináciu irinotekanu s kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu.

Váš lekár môže použiť kombináciu irinotekanu s cetuximabom na liečbu rakoviny hrubého čreva (KRAS wild-type) známeho tým, že produkuje určitý typ bunkových markerov ako sú receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR), ktoré sú blokovatelné monoklonálnymi protilátkami.

Ak potrebujete akékoľvek iné informácie o vašom zdravotnom stave, prosím, spýtajte sa svojho lekára.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete IrinotecanHospira

Nepoužívajte Irinotecan Hospira

- ak ste alergický na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak máte akékoľvek iné črevné poruchy alebo keď ste mali črevnú obštrukciu v minulosti

• ak máte zvýšené hodnoty bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia)

• ak máte poruchy počtu krvných buniek (závažné poškodenie kostnej drene)

• ak máte všeobecne zlý zdravotný stav (hodnotený podľa medzinárodného štandardu)

• ak užívate prírodný liek ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

• ak ste tehotná alebo dojčíte alebo si myslíte, že ste tehotná.

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu, ktoré sa môžu používať v kombinácii s irinotekanom, si pozrite v písomnej informácii pre používateľa príslušných liekov.

Upozornenia a opatrenia

Tento liek je určený len pre dospelých. Skontrolujte so svojim lekárom, či nebol tento liek predpísaný na použitie u detí. Zvláštna pozornosť je potebná u starších pacientov.

Keďže Irinotecan Hospira je protirakovinový liek, bude vám podávaný na špecializovanom pracovisku a pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protirakovinových liekov. Špecializovaný personál vám vysvetlí nutnosť byť zvlášť opatrný počas liečby a po jej ukončení. Táto príbalová informácia pre používateľa vám má pomôcť si toto zapamätať.

Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom alebo kapecitabínom, prosím, tiež si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa príslušného lieku.

Predtým, ako začnete používať tento liek, obráťte sa na svojho lekára, ak sa vás niektoré z nasledujúcich týka:

• ak máte problémy so srdcom,

• ak fajčíte, máte vysoký krvný tlak alebo vysoký cholesterol, môže to zvýšiť riziko srdcových problémov počas liečby týmto liekom,

• ak ste mali alebo budete mať akékoľvek očkovanie.

Počas podávania irinotekanu(30 − 90 minút) a až do 24 hodín po podanímôžete pocítiť niektorý z nasledujúcich príznakov:

• hnačku

• potenie

• bolesť brucha

• slzenie očí

• poruchy zraku

• nadmerné slinenie v ústach

Medicínsky termín pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý sa dá liečiť (atropínmi). Ak pocítite akýkoľvek s týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi, ktorý vám dá potrebnú liečbu.

Po jednom dni po liečbeirinotekanom až do ďalšej liečbymôžete pociťovať rôzne príznaky, ktoré môžu byť vážne a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

Takými môžu byť:

Hnačka

Ak vám hnačka začne po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekanu („neskorá hnačka“), môže to byť vážne. Toto je časté okolo 5. dňa po podaní. Hnačka sa má liečiť ihneď a pod prísnym dohľadom. Ihneď po prvej hnačkovitej stolici nasleduje:

1. Vezmite si protihnačkový liek, ktorý vám podal lekár, presne ako vám on/ona povedal/a. Bez konzultácie s lekárom sa liečba nesmie meniť. Odporúčaný protihnačkový liek je loperamid (najskôr 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny, tiež aj v noci). Týmto spôsobom sa pokračuje najmenej 12 hodín po poslednej tekutej stolici. Odporúčaná dávka loperamidu sa nesmie užívať po viac ako 48 hodinách.

2. Okamžite pite veľké množstvá vody a rehydratačných tekutín (napr. voda, sóda, šumivé napoje, polievku alebo perorálnu rehydratačnú liečbu).

3. Okamžite informujte svojho lekára, ktorý má dohľad nad liečbou a povedzte mu/jej o hnačke. Ak nemáte možnosť hovoriť so svojim lekárom, kontaktujte oddelenie v nemocnici, kde sa podáva irinotekan. Je veľmi dôležité, aby vedeli o hnačke.

Hospitalizácia kvôli zvládnutiu hnačky je odporúčaná v nasledovných prípadoch:

• ak máte hnačku a tiež aj horúčku (nad 38 °C)

• ak máte závažnú hnačku (a vracanie) s nadmernými stratami vody vyžadujúcimi intravenóznu hydratáciu

• ak máte hnačku aj 48 hodín po začiatku jej liečby

Upozornenie!Nepoužívajte inú liečbu na hnačku okrem tej, ktorú vám predpísal váš lekár a používajte tekutiny uvedené vyššie. Riaďte sa pokynmi svojho lekára. Protihnačková liečba sa nemá používať preventívne, dokonca ani vtedy, ak ste mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

Horúčka

Ak sa zvýši telesná teplota nad 38 °C, môže to byť znakom infekcie, zvlášť ak máte zároveň aj hnačku. Ak máte horúčku (nad 38 °C), ihneď sa obráťte na svojho lekára alebo oddelenie v nemocnici, kde Vám podajú nevyhnutnú liečbu.

Nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie

Ak máte nauzeu a/alebo vraciate, ihneď sa obráťte na svojho lekára alebo oddelenie v nemocnici.

Neutropénia

Irinotekan môže spôsobovať pokles v počte niektorých bielych krviniek, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v boji proti infekciám. Toto sa nazýva neutropénia. Neutropénia býva počas liečby irinotekanom častá a je reverzibilná (vratná). Váš lekár má pre vás zariadiť pravidelné krvné testy, pre kontrolu počtu bielych krviniek. Neutropénia je vážna a má sa okamžite liečiť a starostlivo monitorovať.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď sa obráťte na svojho lekára.

Poškodenie funkcie pečene

Pred začiatkom liečby irinotekanom a pred každým nasledujúcim liečebným cyklom vám váš lekár bude kontrolovať pečeňové testy (formou krvných testov).

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s poruchami obličiek, overte si u svojho lekára, či nemáte problémy s obličkami.

Ak po návrate z nemocnice domov pociťujete jeden alebo viac z vyššie opísaných príznakov, ihneď sa obráťte na lekára alebo nemocnicu, kde vám bola podaná liečba irinotekanom.

Iné lieky a Irinotecan Hospira

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi. Toto platí aj pre bylinné prípravky.

Nasledujúce liečivá môžu meniť účinok irinotekanu:

• karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín (liečivá používané na liečbu epilepsie)

• ketokonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií)

• rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy)

• prírodné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nemá užívať počas liečby ani medzi liečbami irinotekanom, pretože môže znižovať účinok irinotekanu

• atanazavir (používaný na liečbu HIV)

• antikoagulanciá (používané na riedenie krvi)

• vakcíny. Informujte svojho lekára, ak ste mali, alebo očakávate akékoľvek očkovanie

• cyklosporín alebo takrolimus (používané na tlmenie imunitného systému vášho tela).

Ak podstúpite operáciu, prosím, oznámte svojmu lekárovi alebo anesteziológovi, že užívate tento liek, pretože môže meniť účinok iných liekov používaných počas chirurgického zákroku.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná, nesmiete dostať irinotekan.

Ak sa vy alebo váš partner liečite irinotekanom, musíte počas liečby zabrániť otehotneniu. Muži a ženy majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej:

• 3 mesiace po ukončení liečby.

Ak predsa len počas tohto obdobia otehotniete, ihneď o tom informujte svojho lekára.

Počas liečby irinotekanom nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

V niektorých prípadoch Irinotecan Hospira môže spôsobovať vedľajšie účinky, ktoré môžu ovplyvňovať vašu schopnosť viesť vozidlá obsluhovať stroje. Ak nie ste si istý, overte si to u svojho lekára.

Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecan Hospira môžete pociťovať závraty alebo mať poruchy videnia. Ak sa vám to stane, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Irinotecan Hospira obsahuje sorbitol. Ak viete o vašej neznášanlivosti niektorých druhov cukrov (napr.neznášanlivosť fruktózy), informujte svojho lekára predtým, ako vám podajú tento liek.

3. Ako používať IrinotecanHospira

Vždy používajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Len pre dospelých

Irinotekana vám podajú infúziou do žily počas 30 − 90 minút.Dávka závisí od vášho veku, výšky, telesnej hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Váš lekár podľa výšky a telesnej hmotnosti vypočíta veľkosť povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²). Dávka bude tiež záležať na tom, akú inú liečbu ste dostali proti rakovine.

• Ak ste sa už liečili 5-fluórouracilom, tak budete bežne liečený samotným irinotekanom, s počiatočnou dávkou 350 mg/m² podávanou každé tri týždne.

• Ak ste v minulosti nedostali chemoterapiu, bežne dostanete 180 mg/m² irinotekanu každé 2 týždne. Potom bude nasledovať kyselina folínová a 5-fluórouracil.

Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom, irinotekan sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po skončení infúzie cetuximabu.

Riaďte sa pokynmi svojho lekára v súvislosti s vašou súčasnou liečbou.

Tieto dávky môže váš lekár upraviť v závislosti od vášho stavu a akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré môžete mať.

Ak použijete viac Irinotecanu Hospira ako máte

V prípade, že dostanete vyššiu dávku irinotekanu ako bola požadovaná, vyskytujúce sa vedľajšie nežiaduce účinky môžu byť závažnejšie. Dostanete maximálnu podpornú liečbu na prevenciu dehydratácie spôsobenej hnačkou a na liečbu iných infekčných komplikácií. Ak si myslíte, že ste dostali vyššiu dávku, obráťte sa na svojho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa používania tohto lieku, spýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár s vami prediskutuje tieto nežiaduce účinky a vysvetlí vám riziká a prínosy vašej liečby.

Niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov sa musia liečiť okamžite:

• hnačka

• zníženie počtu neutrofilných granulocytov, je to typ bielych krviniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v boji proti infekciám

• horúčka

• nauzea a vracanie

• ťažkosti s dýchaním (možný príznak závažných alergických reakcií)

Pozorne si prečítajte pokyny opísané v časti „Upozornenia a opatrenia” a riaďte sa nimi, ak pocítite niektorý z vyššie uvedených nežiaducich účinkov.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):

• poruchy počtu krvných buniek vrátane abnormálne nízkeho počtu neutrofilných granulocytov - typu bielych krviniek (neutropénia) a zníženie množstva hemoglobínu v krvi (anémia)

• v kombinovanej liečbe trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) spôsobujúca modriny, náchylnosť ku krvácaniu a nadmerné krvácanie

• v monoterapii horúčka

• v monoterapii infekcie

• závažná neskorá hnačka

• v monoterapii závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie (nevoľnosť)

• vypadávanie vlasov (po ukončení liečby sa rast vlasov obnoví)

• v kombinovanej liečbe, prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb):

• závažný prechodný akútny cholinergný syndróm; hlavné príznaky sú definované ako pri včasnej hnačke a rôzne iné príznaky ako sú bolesť brucha; červené, boľavé, svrbiace alebo zaslzené oči (konjuktivitída); výtok z nosa (rinitída); nízky krvný tlak; sčervenanie spôsobené rozšírením krvných ciev (vazodilatácia); potenie; zimnica; pocit celkovej indisponovanosti a choroby; závraty; poruchy zraku; zúženie zrenice; vlhnutie očí a zvýšenie slinivosti vyskytujúce sa počas podania a počas prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Hospira

• v monoterapii trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) spôsobujúca modriny, náchylnosť ku krvácaniu a nadmerné krvácanie

• v kombinovanej liečbe horúčka

• v kombinovanej liečbe infekcie

• infekcie spojené so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek (neutropénia), ktoré viedlo v 3 prípadoch k úmrtiu

• horúčka spojená so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• v kombinovanej liečbe závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie (nevoľnosť)

• strata vody (dehydratácia), často spojená s hnačkou a/alebo vracaním

• zápcha

• pocit slabosti (asténia)

• v monoterapii prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov (transamináz, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu

• prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie hladín kreatinínu v krvi

• v kombinovanej liečbe prechodné výrazné (stupeň 3) zvýšenie sérových hladín bilirubínu

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb):

• mierna alergická reakcia (kožná vyrážka vrátane začervenanej svrbivej kože, urtikária, konjuktivitída, rinitíta)

• mierne kožné reakcie

• mierne reakcie v mieste podania infúzie

• ochorenie pľúc, prejavujúce sa skráteným dychom, suchým kašľom a praskaním pri nádychu (intersticiálna choroba pľúc); včasné účinky ako sú ťažkosti s dychom

• čiastočné alebo celkové upchatie čreva (črevná obštrukcia, ileus), krvácanie do žalúdka a čreva

• zápal čreva spôsobujúci bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy ako pseudomembranózna kolitída)

• obličková nedostatočnosť, nízky krvný tlak alebo kardio-cirkulačné zlyhanie u pacientov, ktorí boli dehydratovaní a mali hnačku a/alebo vracali alebo mali sepsu

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb):

• závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie) vrátane svrbenia rúk, nôh, členkov, tváre, pier na ústach alebo hrdla, ktoré môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo mimoriadne ťažkosti s dýchaním

• kontrakcie svalov alebo kŕče a znížená citlivosť (parestézia)

• zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha (kolitída vrátane tyfilitídy – zápalu slepého čreva, ischemická a ulceratívna kolitída)

• črevná perforácia

• strata chuti do jedla

• bolesť brucha

• zápal sliznice úst

• zníženie hladín draslíka a sodíka v krvi, väčšinou súvisiace s hnačkou a vracaním

• symptomatický a asymptomatický zápal pankreasu (hlavne bolesť brucha)

• počas podania a po podaní zvýšený krvný tlak

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb):

• prechodné problémy s rečou

• zníženie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré rozkladajú cukry (amyláza) a tuky (lipáza)

• jeden prípad nízkeho počtu krvných doštičiek spôsobený protilátkami proti doštičkám

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmto vedľajším účinkom môže byť vyrážka podobná akné. Preto sa uistite, že ste si tiež si prečítali písomnú informáciu pre používateľa cetuximabu.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahrňovať: veľmi časté krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, infarkt myokardu a horúčka u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto sa uistite, že ste si tiež si prečítali písomnú informáciu pre používateľa kapecitabínu.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takéto vedľajšie účinky zahŕňajú: nízky počet bielych krviniek, krvné zrazeniny, vysoký tlak a infarkt myokardu. Preto sa uistite, že ste si ktiež si prečítali písomnú informáciu pre používateľa kapecitabínu.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, alebo zdravotnú sestru.To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa.Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať IrinotecanHospira

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

• Koncentrát: Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Po otvorení sa injekčné liekovky musia ihneď použiť, lebo neobsahujú žiadne antibakteriálne stabilizačné prostriedky.

• Zriedený koncentrát: Len pre jednorazové použitie. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať.

• Po nariedení: Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala v 5 % (50 mg/ml) roztoku glukózy a v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9 %) počas 72 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete v koncentráte alebo v infúznom roztoku viditeľné častice.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan Hospira obsahuje

• Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu. Každý mililiter (ml) roztoku obsahuje 20 miligramov

(mg) trihydrát irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

• Ďalšie zložky sú sorbitol (E420), kyselina mliečna, voda na injekciu, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (používajú sa na úpravu pH).

Irinotecan Hospira je vo forme infúzneho koncentrátu (koncentrovaný roztok, ktorý sa zriedi na roztok, ktorý sa podáva ako pomalá infúzia po kvapkách).

Liek sa dáva do sklenených obalov nazývaných injekčné liekovky, obsahujúce 40 mg (2 ml), 100 mg (5 ml) a 500 mg (25 ml) trihydrát irinotekániumchloridu. Injekčné liekovky sú zabalené v ochrannom plaste, aby sa znížilo riziko rozliatia pri rozbití injekčných liekoviek – toto je uvedené ako ONCO-TAIN® injekčné liekovky.

Injekčné liekovky sú dostupné v jednorazových baleniach. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire CV31 3RW

Veľká Británia

Výrobca:

Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire CV31 3RW, Veľká Británia

Hospira Enterprises B.V., Randstad 22-11, 1316 BN Almere, Holandsko

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov

POKYNY NA POUŽITIE, ZAOBCHÁDZANIE A LIKVIDÁCIU

Podobne ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách je potrebná opatrnosť pri zaobchádzaní a príprave roztokov irinotekanu.

Pokyny na použitie/zaobchádzanie Podobne ako pri iných antineoplastických látkach, irinotekan sa musí pripraviť opatrne, a tiež sa s ním musí opatrne zaobchádzať. Musia sa používať ochranné okuliare, maska na tvár a rukavice. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s cytostatikami. Ak sa koncentrát irinotekanu alebo roztoky na infúziu dostanú do kontaktu s kožou, koža sa musí ihneď dôkladne omyť mydlom a vodou. Ak sa koncentrát irinotekanu alebo roztoky na infúziu dostanú do kontaktu so sliznicou, sliznica sa musí ihneď omyť vodou. Príprava intravenóznej infúzie Podobne ako iné infúzie aj infúzia irinotekanu sa musí pripraviť asepticky. Ak sa v injekčnej liekovke alebo v infúznom roztoku spozoruje zrazenina, liek sa musí zlikvidovať v súlade so štandardnými predpismi na likvidáciu cytotoxických látok. Za aseptických podmienok odoberte požadované množstvo irinotekanu z injekčnej liekovky kalibrovanou striekačkou a vstrieknite do 250 ml infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo len 5 % (50 mg/ml) roztok glukózy. Infúzia sa potom musí dôkladne premiešať otáčaním v ruke. Likvidácia Všetky predmety, ktoré sa použili na riedenie a podávanie sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2012/06329-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 20 mg trihydrát irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrát irinotekániumchloridu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrát irinotekániumchloridu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrát irinotekániumchloridu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Obsahuje sorbitol, (E420) 45,0 mg/ml

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný, až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Irinotecan Hospira je určený na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom.

• V kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU) a kyselinou folínovou (FA) u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie.

• V monoterapii u pacientov, ktorí neboli úspešne liečení zavedeným liečebným režimom s 5-FU.

Irinotekan v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s KRAS wild-type metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR),u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia alebo po zlyhaní cytotoxickej liečby zahrňujúcej irinotekan (pozri časť 5.1).

Irinotekan v kombinácii s 5-FU, FA a bevacizumabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka v prvej línii.

Irinotekan v kombinácii s kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom v prvej línii.

Len pre dospelých. Rozriedený infúzny roztok Irinotecanu Hospira sa má podávať do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie

Dávky irinotekanu uvedené v tomto súhrne charakteristických vlastností lieku sa vzťahujú na mg trihydrát irinotekániumchloridu.

V monoterapii (pre pacientov, ktorí už boli liečení)

Odporúčaná dávka irinotekanu je 350 mg/m²podávaná vo forme intravenóznej infúzie v priebehu 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri časti 4.4 a 6.6).

V kombinovanej liečbe (pre pacientov, ktorí ešte neboli liečení)

Bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU) a kyselinou folínovou (FA) sa potvrdili v nasledujúcom režime (pozri časť 5.1 )

• Irinotekan a 5-FU/FA každé 2 týždne

Odporúčaná dávka irinotekanu je 180 mg/m²podávaná každé 2 týždne vo forme intravenóznej infúzie v priebehu 30 až 90 minút, a potom nasleduje infúzia FA a 5-FU.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne s cetuximabom, pozri písomnú informáciu pre používateľov príslušného lieku. Bežne sa podáva rovnaká dávka irinotekanu ako bola použitá v posledných cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúcom Irinotecan Hospira. Irinotekan sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne s bevacizumabom, pozri súhrn charakteristických vlastností príslušného lieku.

Pre dávkovanie a spôsob podávania v kombinácii s kapecitabínom, pozri časť 5.1 a príslušnú časť v súhrne charakteristických vlastností príslušného lieku.

Úpravy dávky

Irinotekan sa má podávať po náležitom zotavení zo všetkých nežiaducich účinkov na 0. alebo 1. stupeň podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky spôsobenej liečbou.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby sa má dávka irinotekanu, a ak je to vhodné aj dávka 5-FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich účinkov, ktoré boli pozorované pred infúziou. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne až do zotavenia z nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Dávka irinotekanu a/alebo 5-FU sa má znížiť o 15 % až 20 %, ak dochádza k nasledovným nežiaducim účinkom:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia [neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa], trombocytopénia a leukopénia [4. stupeň]),

• nehematologická toxicita (3. – 4. stupeň).

Úprava dávky cetuximabu podávaného v kombinácii s irinotekanom sa má riadiť odporúčaniami v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Na úpravy dávok bevacizumabu podávaného v kombinácii s irinotekanom/5-FU/FA sa pozrite v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Podľa súhrnu charakteristických vlastností kapecitabínu sa v kombinácii s kapecitabínom odporúča znížiť počiatočnú dávku kapecitabínu na 800 mg/m²dvakrát denne u 65-ročných alebo starších pacientov. Tiež si pozrite odporúčania na úpravy dávok v kombinovanom režime, ktoré sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Trvanie liečby

Liečba irinotekanom má pokračovať až do objektivizácie progresie choroby alebo do príznakov neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Monoterapia:

U pacientov s WHO výkonnostným stavom (performance status)  2 sa má počiatočná dávka irinotekanu určiť podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do 3-násobku hornej hranice normy [ULN]). U pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom vyšším ako 50 % je klírens irinotekanu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity vyššie. U takejto skupiny pacientov sa má týždenne monitorovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s hladinami bilirubínu až do 1,5-násobku ULN je odporúčaná dávka irinotekanu 350 mg/m²

• U pacientov s hladinami bilirubínu až medzi 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčaná dávka irinotekanu 200 mg/m²

• Pacienti s hladinami bilirubínu viac ako 3-násobok ULN sa nemajú liečiť irinotekanom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s poruchou funkcie pečene, ktorí sú liečení irinotekanomv kombinovanej liečbe.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Liečba irinotekanom sa neodporúča u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto skupine pacientov sa štúdie neuskutočnili (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší ľudia

U starších pacientov sa špecifické farmakokinetické štúdie neuskutočnili. Ale vzhľadom na častejší výskyt znížených biologických funkcií v tejto populácii, dávka sa má nastaviť opatrne. Táto skupina pacientov vyžaduje intenzívnejší dohľad (pozri časť 4.4).

Chronické zápalové črevné choroby a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť 4.4).

Anamnéza závažných hypersenzitívnych reakcií na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Laktácia (pozri časti 4.4. a 4.6).

Bilirubín > 3- násobok ULN(pozri časť 4.4).

Závažné poškodenie kostnej drene.

WHO výkonnostný stav > 2.

Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu, pozri súhrny charakteristických vlastností príslušných liekov.

Používanie irinotekanu sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie pod dozorom kvalifikovaného lekára v používaní protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na typ a výskyt nežiaducich účinkov, sa má irinotekan predpisovať v nasledujúcich prípadoch len po zvážení očakávaného prínosu oproti možným rizikám liečby:

• u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom WHO = 2.

• v niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým príjmom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa odporúča starostlivý dohľad počas hospitalizácie.

Ak sa irinotekan používa v monoterapii, obyčajne sa používa trojtýždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba prísnejšie sledovať, alebo u ktorých je zvláštne riziko závažnej neutropénie.

Neskorá hnačka

Pacientov treba upozorniť na riziko neskorej hnačky, t.j. hnačky, ktorá sa môže vyskytnúť po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekanu a kedykoľvek pred ďalším podaním lieku. Začiatok prvej hnačkovitej stolice bol v monoterapii priemerne päť dní po infúzii irinotekanu. Pacienti majú informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa okamžite začať s vhodnou liečbou.

Zvýšené riziko hnačky majú pacienti, ktorí v minulosti podstúpili rádioterapiu brucha/panvy, ďalej tí, ktorí majú počiatočnú hyperleukocytózu a tí, ktorí majú výkonnostný stav ≥ 2 a ženy. Pri nedostatočnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúcim stavom, najmä ak je sprevádzaná neutropéniou.

Hneď ako sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať väčší objem tekutiny s obsahom elektrolytov a súčasne treba začať adekvátnu protihnačkovú liečbu. Musia sa vykonať vhodné opatrenia, aby sa zaistilo, že lekár kliniky, ktorý podáva irinotekan zabezpečí aj protihnačkovú liečbu. Po prepustení z nemocnice pacienti musia dostať predpísané lieky, aby sa liečba mohla začať ihneď, keď sa hnačka objaví. O objavení sa hnačky musia pacienti informovať svojho lekára alebo inštitúciu, kde dostali irinotekan.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokých dávok loperamidu (4 mg na začiatku a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nesmie sa meniť. V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea. Liečba má trvať aspoň 12 hodín.

V prípade hnačky spojenej so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500/mm³) je nutné okrem protihnačkovej liečby naviac podať profylakticky širokospektrálne antibiotikum.

Okrem liečby antibiotikami sa na kontrolu hnačiek odporúča hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:

• Hnačka spojená s horúčkou,

• Závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu rehydratáciu),

• Hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvom spustení liečby s vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani u pacientov, ktorí už mali neskorú hnačku pri podávaní lieku v minulosti.

Ak pacient prekonal závažnú hnačku, tak sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby s irinotekanom sa odporúča týždenné sledovanie krvného obrazu. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov ≤ 1000/mm³) sa má urgentne liečiť so širokospektrálnymi intravenózne podávanými antibiotikami počas hospitalizácie v nemocnici.

U pacientov s anamnézou závažnej hematologickej toxicity sa odporúča zníženie dávky pri nasledujúcom podaní lieku (pozri časť 4.2).

Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U týchto pacientov sa musí monitorovať kompletný krvný obraz.

Pacienti so zníženou aktivitou uridín difosfát glukuronozyltransferázy (UGT1A1).

UGT1A1 detoxikuje SN-38 na SN-38 glukuronid. Jedinci s vrodeným deficitom UGT1A1 (Crigler-Najjarov syndróm typu 1 a typu 2 alebo jednici s homozygotnou formou Gilbertovho syndrómu) majú zvýšené riziko toxicity pri podaní irinotekanu. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom sa musia vykonať pečeňové testy.

U pacientov s hodnotami bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobok ULN sa musí každý týždeň monitorovať kompletný krvný obraz, pretože majú znížený klírens irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematoxicity. Pre pacientov s hodnotami bilirubínu > 3-násobok ULN pozri časť 4.3.

Nauzea a vracanie

Profylaktická liečba s antiemetikom sa odporúča pred každým podávaním irinotekanu. Nauzea a vracanie sa vyskytujú veľmi často. Pacienti s vracaním spojeným s neskorou hnačkou majú byť ihneď hospitalizovaní na liečbu.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a niektoré iné znaky a príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, mióza a slinenie), má sa podať atropínsulfát (0,25 mg podkožne), pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8).

U pacientov s astmou je potrebná opatrnosť. V prípade, ak by pacient dostal akútny a závažný cholinergný syndróm sa pred ďalšou aplikáciou irinotekanu odporúča profylakticky podať atropín sulfát.

Poruchy dýchania

Počas terapie irinotekanom sa pozorovalo menej často intersticiálne pľúcne ochorenie, prejavujúce sa formou pľúcnych infiltrátov. Intersticiálne pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory vzniku intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a používanie rastových faktorov. Prípadné respiračné symptómy u pacientov s rizikovými faktormi majú byť pred a počas terapie irinotekanom starostlivo sledované.

Extravazácia

Treba postupovať opatrne, aby sa zabránilo extravazácii a miesto podania infúzie sa má sledovať, či sa neobjavia príznaky zápalu, nakoľko irinotekan je známy ako pľuzgierotvorné liečivo. Ak dôjde k extravazácii, odporúča sa opláchnuť postihnuté miesto a použiť ľad.

Poruchy srdca

Ischemickésrdcovépríhody boli pozorovanépoliečbeirinotekanomprevažneupacientovso základnýmochorenímsrdca, sinýmiznámymirizikovýmifaktormipresrdcovéochorenie, alebopri predchádzajúcej cytotoxickejchemoterapii(pozri časť 4.8).

Pacientov soznámymirizikovýmifaktormitreba starostlivo sledovať, a má sapokúsiť minimalizovaťvšetkymodifikovateľnérizikovéfaktory(napr. fajčenie, vysokýkrvnýtlakahyperlipidémia).

Imunosupresívne účinky/zvýšená citlivosť voči infekciám

Podávanie živých alebo oslabených živých vakcín u pacientov s oslabeným imunitným systémom po podaní chemoterapeutík vrátane irinotekanu, môže mať za následok vážne alebo fatálne infekcie. U pacientov, ktorí užívajú irinotekan, sa má vyhnúť očkovaniu živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, ale odpoveď na tieto vakcíny môže byť oslabená.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, napr. funkcie pečene u starších pacientov, má sa dávka irinotekanu u tejto skupiny pacientov určiť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pacienti s obštrukciou čreva

Kým sa obštrukcia čreva neodstráni, pacienti sa nesmú liečiť irinotekanom (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U tejto skupiny pacientov neboli vykonané štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné

Pretože liek obsahuje sorbitol, nie je vhodný pre pacientov so zriedkavou dedičnou intoleranciou fruktózy. V zriedkavých prípadoch sa pozoroval výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného šoku a to u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním alebo mali sepsu.

Ženy vo fertilnom veku a muži musia počas liečby a aspoň tri mesiace po ukončení liečby používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, hypericum perforatum(ľubovník bodkovaný)) cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) môže meniť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a látkami blokujúcimi neuromuskulárny prenos. Irinotekan je anticholinesteráza a lieky, ktoré majú anticholinesterázovú aktivitu môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív indukujúcich cytochróm P450 3A (CYP3A) (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženiu expozície irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a k zníženiu farmakodynamického účinku.
Účinky týchto antikonvulzív sa prejavujú zmenšením AUC SN-38 a SN-38G o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov CYP3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia, zohrávať úlohu pri znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.

Štúdia ukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC hlavného oxidačného metabolitu APC o 87 % a zvýšenie AUC SN-38 o 109 % v porovnaní so samostatne podávaným irinotekanom.U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, známe ako inhibítory (napr. ketokonazol) alebo induktory (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín) metabolizmu liekov sprostredkovaného CYP3A je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekan v dávke 350 mg/m² podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %-ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu, SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohto dôvodu sa ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-FU/FA v kombinovanom režime nemení farmakokinetické vlastnosti irinotekanu.

Neexistuje žiadny dôkaz, že cetuximab ovplyvňuje bezpečnostný profil irinotekanu alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu rovnaké u pacientov užívajúcich irinotekan/5-FU/FA samotné alebo v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 v každej liečebnej skupine). Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov užívajúcich irinotekan/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s tými, ktorí užívali irinotekan/5-FU/FA samotne. Vplyvom vyššej interindividuálnej variability a limitovanej vzorky pacientov nie je isté, či zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Prítomné bolo malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov hnačky a leukocytopénie. Viac redukcií dávky irinotekanu bolo hlásených u pacientov užívajúcich irinotekan/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukocytopénia alebo neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa majú upraviť dávky irinotekanu tak, ako je to uvedené v časti 4.2.

Atazanavirsulfát
Súbežnépodávanie s atazanavirsulfátom, inhibítoromCYP3A4aUGT1A1, môže zvýšiť hladinu SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu. Lekári to musia zohľadniť pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Interakcie časté pre všetky cytotoxické látky:

Použitie antikoagulancií je bežné pre zvýšené riziko trombotických príhod pri nádorových ochoreniach. Ak sú indikované antikoagulanciá-antagonisty vitamínu K, vyžaduje sa zvýšená frekvencia monitorovania INR (International Normalised Ratio), vzhľadom na ich úzky terapeutický index, vysokú individuálnu variabilitu krvnej trombogenicity a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou .

Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované

• Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej reakcie na vakcínu

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

• Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice): riziko systémového, možného fatálneho ochorenia (napr. infekcie). Toto riziko je zvýšené u osôb, ktoré sú už imunosupresívne od počiatku.

Použite inaktivovanej vakcíny tam, kde existuje (poliomyelitída)

• Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov, vznikajúce v dôsledku zníženej tráviacej absorpcie fenytoínu spôsobené cytotoxickou látkou.

Súbežné použitie, ktoré treba vziať do úvahy

• Cyklosporín, takrolimus: Neprimeraná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití irinotekanu u gravidných žien. Irinotekan bol embryotoxický a teratogenický u zvierat (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a spôsobu účinku irinotekanu, sa nesmie toto liečivo podávať počas gravidity, zvlášť počas prvého trimestra, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Prínos liečby sa má zvážiť oproti možnému riziku pre plod v každom jednotlivom prípade.

Ženy vo fertilnom veku a muži majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až 3 mesiacov po liečbe.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinku irinotekanu na fertilitu. U zvierat boli zaznamenané nežiaduce účinky irinotekanu na fertilitu mláďat (pozri časť 5.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa irinotekan u ľudí vylučuje do materského mlieka. ¹⁴C-irinotekan sa zistil v mlieku dojčiacich potkanov. Vzhľadom na možné nebezpečenstvo výskytu nežiaducich reakcií u dojčiat, je dojčenie počas liečby irinotekanom kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možný výskyt závratov alebo porúch videnia ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekanu a treba ich poučiť, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan. Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že cetuximab ovplyvňuje bezpečnostný profil irinotekanu alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli zaznamenané ďalšie nežiaduce účinky tie, ktoré sa očakávali v súvislosti s podaním cetuximabu (ako akneiformná vyrážka 88 %). Preto si prečítajte aj súhrn charakteristických vlastností cetuximabu.

Informácie o nežiaducich reakciách tohto lieku v kombinácii s bevacizumabom si pozrite v súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nežiaduce reakcie zaznamenané u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom, okrem tých, ktoré boli pozorované v monoterapii kapecitabínom alebo pri vyšších skupinách frekvencií, v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú: veľmi časté, všetky stupne nežiaducich účinkov: trombóza/embólia; časté, všetky stupne nežiaducich účinkov:hypersenzitívne reakcie, srdcová ischémia/infarkt; časté,3. a 4. stupeň nežiaducich účinkov:febrilná neutropénia. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa zaznamenané u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom, okrem tých, ktoré boli pozorované pri monoterapii kapecitabínom alebo pozorované pri vyšších skupinách frekvencií, v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú:časté, 3. a 4. stupeň nežiaducich reakcií:neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt. Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu si pozrite v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu a bevacizumabu.

765 pacientom, ktorým sa liek podával v odporúčanej dávke 350 mg/m²v monoterapii a 145 pacientom liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5-FU/FA každé dva týždne s odporúčanou dávkou 180 mg/m²sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré boli považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s podaním irinotekanu.

Nežiaduce účinky sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke podľa databázy MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté: ≥ 1/10

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté: ≥ 1/1000 až < 1/100

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1000

Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Menej časté	U pacientov, ktorý mali sepsu bola pozorovaná renálna insuficiencia, hypotenzia alebo kardiocirkulačné zlyhanie.
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Neutropénia (reverzibilná a nekumulatívna) Anémia Trombocytopénia (v prípade kombinovanej liečby) Infekčné komplikácie (v monoterapii).
	Časté	Febrilná neutropénia Infekčné komplikácie (v kombinovanej liečbe). Infekčné komplikácie spojené so závažnou neutropéniou, v 3 prípadoch viedli k úmrtiu. Trombocytopénia (počas monoterapie).
	Veľmi zriedkavé	Zaznamenaný bol jeden prípad periférnej trombocytopénie s antitrombocytovými protilátkami
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Mierne alergické reakcie
	Zriedkavé	Anafylaktické/Anafylaktoidné reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Syndróm nádorového rozpadu
Poruchy nervového systému	Veľmi zriedkavé	Prechodné poruchy reči
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Hypertenzia počas alebo po infúzii
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Intersticiálne pľúcne ochorenie prejavujúce sa formou pľúcnych infiltrátov Včasné účinky ako dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Závažná neskorá hnačka. Závažná nauzea a vracanie (počas monoterapie)
	Časté	Závažná nauzea a vracanie (v prípade kombinovanej liečby) Dehydratácia (spojená s hnačkou a/alebo vracaním). Zápcha týkajúca sa podania irinotekanu a/alebo loperamidu.
	Menej časté	Pseudomembranózna kolitída (jeden prípad bol potvrdený bakteriologicky: Clostridium difficile) Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo kardio-cirkulačné zlyhanie ako dôsledok dehydratácie spojenej s hnačkou a/alebo vracaním Obštrukcia čreva, ilea alebo gastrointestinálne krvácanie
	Zriedkavé	Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceratívnej kolitídy Intestinálna perforácia Iné mierne účinky zahrňujú anorexiu, bolesť brucha a mukozitídu Symptomatická alebo asymptomatická pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Alopécia (reverzibilná)
	Menej časté	Mierne kožné reakcie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé	Včasné účinky ako sú svalové sťahy alebo kŕče a parestézia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Horúčka bez infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie v monoterapii
	Časté	Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm (hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné symptómy ako je bolesť brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závraty, poruchy zraku, myóza, slzenie a zvýšené slinenie) Asténia Horúčka bez infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie v kombinovanej liečbe.
	Menej časté	Reakcie v mieste podania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté	V kombinovanej terapii, prechodné zvýšenie sérových hladín (1. a 2. stupeň) buď ALT, AST, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu bolo pozorované u pacientov, ktorí nemali rastúce metastázy pečene.
	Časté	V monoterapii bolo zaznamenané prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín ALT, AST, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu u pacientov, ktorí nemali rastúce metastázy pečene. Prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových hladín kreatinínu. V kombinovanej liečbe, prechodné hladiny bilirubínu v sére 3. stupňa
	Zriedkavé	Hypokaliémia Hyponatriémia
	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy

Najčastejším (≥ 1/10) nežiaducim účinkom limitujúcim dávku irinotekanu bola neskorá hnačka (objavujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) a ochorenia krvi vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie.

Často bol pozorovaný závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesť brucha, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa v priebehu alebo počas prvých 24 hodín po podaní infúzie irinotekanu. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Neskorá hnačka

V monoterapii: Závažná hnačka sa vyskytla u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre kontrolu hnačky. Závažná hnačka sa vyskytla u 14 % z hodnotiteľných liečebných cyklov.

Priemerný čas začiatku prvej hnačkovitej stolice bol päť dní po infúzii irinotekanu.

V kombinovanej terapii: Závažná hnačka sa vyskytla u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Závažná hnačka sa vyskytla u 3,9 % pacientov z hodnotiteľných liečebných cyklov.

Poruchy krvi

Neutropénia

Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; priemerný čas na dosiahnutie maximálneho poklesu bol 8 dní, či už pri užívaní monoterapie alebo kombinovanej terapie.

V monoterapii: Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 22,6 % pacientov. Z hodnotiteľných liečebných cyklov 18 % malo počet neutrofilov < 1000 buniek/mm³vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek /mm³. K úplnej úprave došlo v priebehu 22 dní. Horúčka so závažnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2 % pacientov a v 1,7 % liečebných cykloch. Infekčné komplikácie sa vyskytli u asi 10,3 % pacientov (2,5 % liečebných cyklov). Tieto prípady boli spojené so závažnou neutropéniou u asi 5,3 % pacientov (1,1 % liečebných cyklov) a mali za následok smrť v dvoch prípadoch.

V kombinovanej terapii:Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 9,8 % pacientov. Z hodnotiteľných liečebných cyklov 67,3 % malo počet neutrofilov < 1000 buniek /mm³vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek /mm³. K úplnej úprave došlo v priebehu 7 − 8 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola zaznamenaná u 3,4 % pacientov a v 0,9 % liečebných cykloch. Infekčné komplikácie sa vyskytli asi u 2 % pacientov (0,5 % liečebných cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u asi 2,1 % pacientov (0,5 % liečebných cyklov) a v jednom prípade mali za následok smrť.

Anémia

V monoterapii: Anémia bola pozorovaná u 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobínom < 6,5).

V kombinovanej liečbe: Anémia bola zaznamenaná u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 8 g/dl).

Trombocytopénia

V monoterapii: Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a v 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 % cyklov bol počet krvných doštičiek < 50 000 buniek/mm³. Takmer všetci pacienti dosiahli zotavenie v priebehu 22 dní.

V kombinovanej liečbe: Trombocytopénia (≤ 100 000 buniek /mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a v 21,8 % liečebných cykloch. Žiadne prípady závažnej trombocytopénie (< 50 000 buniek /mm³) sa nepozorovali.

V post-marketingovom sledovaní bol zaznamenaný jeden prípad periférnej trombocytopénie asociovanej s tvorbou protidoštičkových protilátok.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Predávkovania boli hlásené pri dávkach až do približne dvojnásobných ako je odporúčaná liečebná dávka, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi účinkami boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Nie je známe žiadne antidotum na irinotekan. Nevyhnutná je podporná liečba na zabránenie dehydratácie následkom hnačky a na liečbu akýchkoľvek infekčných komplikácií.

4. Farmakologické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky, ATC Kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, ktorý sa ukázal účinnejší v porovnaní s irinotekanom v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekanu voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z tumoróznych buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38-om spôsobuje poruchy na jednotlivých reťazcoch DNA a tieto poruchy vedú k blokáde replikácie DNA a majú za následok cytotoxicitu. Bolo zistené, že tento cytotoxický účinok je časovo závislý a špecifický pre S-fázu.

In vitronie súirinotekan a SN-38 rozpoznávané P-glykoproteinom (MDR) a irinotekan vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkovým líniam rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Irinotekan má navyše široký protinádorový účinok in vivoproti myšacím modelom tumorov (P03 duktálny adenokarcinóm pankreasu, MA16/C adenokarcinóm prsnej žľazy, C38 a C51 adenokarcinóm hrubého čreva) a proti ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, MX-1 adenokarcinóm prsnej žľazy, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan účinkuje proti nádorom exprimujúcim P-glykoproteín (MDR) (P388 leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotekanu je najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii pre druhú líniu liečby metastatického kolorektálneho karcinómu:

Viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých nebola úspešná predchádzajúca liečba s 5-FU, bolo zaradených do klinických štúdií II/III. fázy a boli liečení v trojtýždňovom dávkovacom režime. Účinnosť irinotekanu bola sledovaná u 765 pacientov s progresiou ochorenia na terapii s 5-FU v okamihu vstupu do štúdie.

Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch (%) Prežívanie po 12 mesiacoch (%) Stredná doba prežívania (mesiacov)	III. fáza
	irinotekan oproti najlepšej podpornej liečbe (BSC)			irinotekan oproti 5-FU
	irinotekan	BSC	p hodnoty	irinotekan	5-FU	p hodnoty
	n = 183	n = 90		n = 127	n = 129
	NA 36,2 9,2	NA 13,8 6,5	p = 0,0001 p = 0,0001	33,5 44,8 10,8	26,7 32,4 8,5	p = 0,03 p = 0,0351 p = 0,0351

NA: neaplikovateľné

Do klinických štúdií II. fázy bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa liečili každé 3 týždne v dávkovacom režime tri týždne, prežívanie bez progresie ochorenia bolo po 6 mesiacoch 30 % a stredná doba prežitia bola 9 mesiacov. Stredná doba do objavenia sa progresie ochorenia bola 18 týždňov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií II. fázy zaradených 304 pacientov liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m²podávaných ako intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia bola 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil bol pozorovaný pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m²v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11. deň.

V kombinovanej terapii pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu v prvej línii

V kombinovanej terapii s kyselinou folínovou a 5-fluórouracilom

Do klinickej štúdie III. fázy bolo zaradených 385 dovtedy neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, a to buď do dvojtýždňového režimu (pozri časť 4.2) alebo do týždňového režimu.

V dvojtýždňovom režime sa na 1.deň podával irinotekan v dávke 180 mg/m²každé dva týždne a následne bola podávaná infúzia s FA (200 mg/m²ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny) a 5-FU (400 mg/m²ako intravenózny bolus, a potom 600 mg/m²ako intravenózna infúzia trvajúca 22 hodín). Na 2. deň sa v rovnakom režime a v rovnakej dávke podávala FA a 5-FU.

V týždňovom režime sa podával irinotekan v dávke 80 mg/m² a následne infúzia s FA (500 mg/m²ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny), a potom 5-FU (2300 mg/m²ako intravenózna infúzia trvajúca 24 hodín) počas 6 týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou sa použili dva vyššie uvedené liečebné režimy, účinnosť irinotekanu bola vyhodnotená u 198 pacientov:

	Kombinované režimy (n = 198)		Týždenný režim (n = 50)		Dvojtýždňový režim (n = 148)
	Irin. +5-FU/FA	5-FU/FA	Irin.+5-FU/FA	5-FU/FA	Irin. +5-FU/FA	5-FU/FA
Rýchlosť odpovede (%) p hodnota	40,8 *	23,1 *	51,2 *	28,6 *	37,5 *	21,6 *
	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Stredná doba do progresie (mesiace) p hodnota	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
	p < 0,001		NS		p = 0,001
Stredná doba trvania odpovede (mesiace) p hodnota	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
	NS		p = 0,043		NS
Stredná doba trvania odpovede a stabilizácia (mesiace) p hodnota	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
	p < 0,001		NS		p = 0,003
Stredná doba do zlyhania liečby (mesiace) p hodnota	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Stredná doba prežívania (mesiace) p hodnota	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
	p = 0,028		NS		p = 0,041

Irin: irinotekan

5-FU: 5-fluórouracil,

FA: kyselina folínová,

NS: nedôležité,

*: podľa protokolu populačných analýz

V týždňovom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených len s 5-FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených len samotným 5-FU/FA.

Navyše priemerný čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA ako v skupine liečenej len samotným 5-FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života sa v tejto štúdii III. fázy hodnotila na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. V skupine pacientov liečených irinotekanom nastal čas do definitívneho zhoršenia stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvalita života bol o niečo lepší v skupine pacientov liečených irinotekanom v kombinácii, aj keď nie významne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekanu v kombinovanej liečbe možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu plus infúzia 5-fluórouracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so rovnakou chemoterapiou bez cetuximabu (599 pacientov). Podiel pacientov s KRAS wild-type nádormi, v rámci pacientov z populácie hodnotených u KRAS stavu, tvoril 64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

	Celková populácia		KRAS wild-type populácia
Variabilné/štatistické	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 599)	FOLFIRI (n = 599)	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
ORR
% (95 % IS)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p-hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95 % IS)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota	0,0479		0,0167

IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infúzia 5-FU/FA, ORR = celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie

V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej terapie zahrňujúcej irinotekan

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch klinických štúdiách. Kombinovanú liečbu prijímalo celkovo 356 pacientov s EGFR-exprimujúcim metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých bola nedávna anamnéza zlyhania cytotoxickej terapie zahrňujúcej irinotekan, a ktorí mali minimálny Karnofský výkonnostný stav 60 %, pričom väčšina z nich mala tento stav ≥ 80 %.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombinovanú liečbu cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená klinická štúdia v jednej skupine pacientov hodnotila kombinovanú terapiu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdii sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

Klinická štúdia	n	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n (%)	95 % IS	n (%)	95 % IS	Stredná hodnota	95 % IS	Stredná hodnota	95 % IS
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

IS = interval spoľahlivosti, DCR = miera kontroly choroby (pacienti s kompletnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením počas najmenej 6 týždňov), ORR = celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), OS = celkový čas prežívania, PFS = prežívanie bez progresie

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola vyššia ako monoterapia s cetuximabom, a to z hľadiska počtu objektívnych odpovedí (ORR), miery kontroly choroby (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii neboli dokázané žiadne účinky na celkové prežívanie (pomer rizika 0,91; p = 0,48).

V kombinácii s bevacizumabom

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia III. fázy s aktívnou kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekanom/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekanu/5-FU/FA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Tiež sa pozrite v súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

	1. skupina Irinotekan/5-FU/FA/placebo	2. skupina Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Stredná doba [mesiace]	15,6	20,3
95 % interval spoľahlivosti	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Pomer rizika b		0,660
p hodnota		0,00004
Prežívanie bez progresie
Stredná doba [mesiace]	6,2	10,6
95 % interval spoľahlivosti		0,54
Pomer rizika b		< 0,0001
Celkový počet odpovedí
Percento [%]	34,8	44,8
95 % Interval spoľahlivosti	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p hodnota		0,0036
Trvanie odpovede
Stredná doba [mesiace]	7,1	10,4
25 – 75 Percentil [mesiace]	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé 2 týždne; b V porovnaní s kontrolnou skupinou

V kombinovanej liečbe s kapecitabínom

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie (CAIRO) III. fázy podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1000 mg/m²počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekanom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných dostávať buď postupnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Postupná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1250 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní), irinotekanom v druhej línii (350 mg/m²v deň 1) a v tretej línii v kombinácii kapecitabínu (1000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²v 1. deň). Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) kombinovanej s irinotekanom (250 mg/m²v 1. deň) (XELIRI) a v druhej línii z liečby kapecitabínom (1000 mg/m²dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatinou (130 mg/m²v 1. deň). Všetky liečebné cykly boli podávané v intervale 3 týždňov. Pri liečbe v prvej línii, stredný čas prežívania bez progresie v populácii plánovanej pre liečbu (intent-to treat) bol 5,8 mesiaca (95 % IS; 5,1 – 6,2 mesiaca) pre monoterapiu kapecitabínom a 7,8 mesiaca (95 % IS; 7,0 – 8,3 mesiaca) pre XELIRI (p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej randomizovanej, kontrolovanej štúdie (AIO KRK 0604) II. fázy podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m²počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 randomizovaných pacientov bolo liečených kapecitabínom kombinovaným s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), irinotekan (200 mg/m²podávané ako 30-minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg podávané ako 30 až 90-minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne); celkovo 118 randomizovaných pacientov bolo liečených s kapecitabínom kombinovaným s oxaliplatinou plus bevacizumabom; kapecitabín (1000 mg/m²dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), oxaliplatina (130 mg/m²podávané ako 2-hodinová infúzia v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg podávané ako 30 až 90-minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie v 6 mesiaci u populácie plánovanej pre liečbu bolo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový počet odpovedí (kompletné plus čiastočné odpovede) bol 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Intenzita hlavných príznakov toxicity vyplývajúcich s podávaním irinotekanu (napr. neutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC, plocha pod krivkou) originálnej látky a metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná signifikantná korelácia medzi hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najhlbšom bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu SN-38.

Pacienti so zníženou aktivitou UGT1A1:

Uridíndifosfátglukuronozyltransferáza 1A1 (UGT1A1) sa podieľa na metabolickej deaktivácii SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu na neaktívny SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gén je vysoko polymorfný, majúci za následok variabilné metabolické kapacity medzi jednotlivcami.

Jeden konkrétny variant UGT1A1 génu zahrňuje polymorfizmus v promotorovej oblasti známej ako UGT1A1*28 variant.Tento variant a iné vrodené nedostatky v UGT1A1 expresii (napr. Crigler-Najjarov a Gilbertov syndróm) sú spojené so zníženou aktivitou tohto enzýmu. Údajez metaanalýzy indikujú, že jedinci s Crigler-Najjarovým syndrómom (typy 1 a 2) alebo tí, ktorí sú homozygotní pre UGT1A1*28 alelu (Gilbertov syndróm) majú zvýšené riziko hematologickej toxicity (stupeň 3 a 4) po podaní irinotekanu v miernych alebo vysokých dávkach (> 150 mg/m²).Vzťah medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky vyvolanej irinotekanom nebol stanovený.

Pacientom, homozygotným pre UGT1A1*28, sa má podať bežná počiatočná dávka irinotekanu. Avšak, títo pacienti sa majú monitorovať pre hematologickú toxicitu. Znížená počiatočná dávka irinotekanu sa má zvážiť u pacientov, ktorí predtým prekonali hematologickú toxicitu na začiatku liečby. Presná veľkosť zníženej počiatočnej dávky u týchto pacientov nebola stanovená a následné dávky sa majú upraviť na základe tolerancie terapie pacientom (pozri časti 4.2 a 4.4)

V súčasnosti nie je dostatok údajov na urobenie záveru o klinickej prospešnosti UGT1A1 genotypu.

V štúdii I. fázy so 60 pacientmi s režimom dávok 100 až 750 mg/m²formou jednej 30-minútovej intravenóznej infúzie podávanej každé tri týždne, vykázal irinotekan bifázický alebo trifázický eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave (Vdss): 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy bol 2,5 hodín a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. SN-38 vykázal bifázický eliminačný profil s priemerným polčasom eliminácie v terminálnej fáze 13,8 hodín. Na konci podávania infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m² sa dosiahli priemerné plazmatické koncentrácie irinotekanu 7,7 µg/ml a SN-38 56 ng/ml a zodpovedajúca hodnota plochy pod krivkou (AUC) bola v prvom prípade 34 µg.h/ml a v druhom prípade 451 ng.h/ml. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov bola pozorovaná predovšetkým u SN-38.

Do populačnej farmakokinetickej analýzy s irinotekanom bolo zaradených 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznymi režimami a rôznymi dávkami v klinickej štúdii II. fázy. Farmakokinetické parametre odhadované podľa trojkompartmentového modelu boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v štúdiách I. fázy. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) alebo SN-38 stúpa proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetické správanie nezávisí od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzbovosť na plazmatické bielkoviny in vitro boli uirinotekanu približne 65 % a u SN-38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom označeným 14-C ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylúči v nezmenenej forme, 33 % stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Sú dva spôsoby metabolizmu zodpovedné za najmenej 12 % dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38. SN-38 sa eliminuje najmä glukuronidáciou, a stále žlčovou a obličkovou exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.

• Oxidácia podporovaná enzýmami CYP3A vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového jadra s tvorbou derivátu kyseliny aminopentánovej (APC) a primárneho aminoderivátu (NPC) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, potom nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Len SN-38 má významný cytotoxický účinok.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 až 3-násobkom hornej hranice normy klesá klírens irinotekanu o 40 %. U týchto pacientov má dávka 200 mg/m²irinotekanu plazmatickú expozíciu lieku porovnateľnú s expozíciou pri dávke 350 mg/m²u pacientov s rakovinou s normálnymi hepatálnymi parametrami.

Irinotekan a SN-38 sa preukázali mutagénne in vitrov chromozomálnych aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v mikronukleových testoch na myšiach in vivo. V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne v priebehu 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m²(menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období 91 týždňov po ukončení terapie nepozorovali žiadne tumory spojené s terapiou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní dávky sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola zaznamenaná neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou sliznice čreva. U psov sa pozorovala aj alopécia. Závažnosť týchto účinkov sa viazala na dávku a účinky boli reverzibilné.

4. FarmaceuticKÉ INFORMÁCIE

Sorbitol (E420)

Kyselina mliečna (E270)

Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 3,5)

Voda na injekciu

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorené: 3 roky.

Po otvorení sa injekčné liekovky musia ihneď použiť, lebo neobsahujú žiadne antibakteriálne stabilizačné prostriedky.

Stabilita po rozriedení:

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala v 5 % (50 mg/ ml) roztoku glukózy a v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9 %) počas 72 hodín pri teplote 2 °C − 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a platných aseptických podmienok.

Uchovávajte injekčné liekovky v pôvodnom obale. Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčné liekovky irinotekanu infúzneho koncentrátu sa majú chrániť pred svetlom.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

• 40 mg/2ml: Jedna 5 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu I s fluórobutylovou gumenou zátkou obalenou teflónom na vnútornej strane.

• 100 mg/5ml: Jedna 5 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu I s fluórobutylovou gumenou zátkou obalenou teflónom na vnútornej strane.

• 500 mg/25ml: Jedna 30 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu I s fluórobutylovou gumenou zátkou obalenou teflónom na vnútornej strane.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Onco-Tain® je externý ochranný systém injekčnej liekovky navrhnutý firmou Hospira.

Roztok sa pred použitím musí rozriediť. Len na jednorazové použitie. Akýkoľvek nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

Tak ako aj iné antineoplastické látky musí sa Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát pripraviť opatrne a taktiež sa s ním musí opatrne zaobchádzať. Musia sa používať ochranné okuliare, maska na tvár a rukavice. Gravidné ženy nesmú zaobchádzať s cytostatikami.

Ak sa Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát alebo roztoky na infúziu dostanú do kontaktu s kožou, musí sa ihneď dôkladne omyť mydlom a vodou. Ak sa Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát alebo roztoky na infúziu dostanú do kontaktu so sliznicou, musí sa ihneď omyť vodou.

Príprava na intravenóznu infúziu. Ako všetky iné infúzie, infúzia irinotekanu sa musí pripraviť asepticky(pozri časť 6.3).

Ak sa v injekčnej liekovke alebo v roztoku infúzie spozoruje precipitát, liek sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Za aseptických podmienok odoberte požadované množstvo koncentrátu irinotekanu z injekčnej liekovky kalibrovanou striekačkou a vstrieknite do 250 ml infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo len5 % (50 mg/ml) roztok glukózy. Infúzia sa potom musí dôkladne rozmiešať otáčaním v ruke.

Likvidácia. Všetky predmety, ktoré sa použili na riedenie a podávanie sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

4. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
   
   

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire CV31 3RW

Veľká Británia

4. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0252/04-S

4. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 7.októbra 2004

Dátum posledného predĺženia:

4. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015