SCHVÁLENÝ TEXT K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č.: 2012/01080-ZME

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml

infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárni

V tejto písomnej informácii pre používateľa:

1. Čo je Irinotecan Kabi a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako použijete Irinotecan Kabi

3. Ako používať Irinotecan Kabi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan Kabi

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. ČO JE IRINOTECAN KABI A NA ČO SA POUŽÍVA

IrinotecanKabipatrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky proti rakovine).

Irinotecan sa zvyčajne používa na liečbu pokročilého karcinómu hrubého čreva alebo konečníka u dospelých v pokročilom štádiu, buď v kombinácii s inými liekmi (kombinovaná liečba) alebo samostatne (monoterapia).

Váš lekár môže na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka použiť kombináciu irinotekanu s 5-fluórouracilom/kyselinou listovou (5-FU/FA) a bevacizumabom.

Váš lekár môže na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka použiť kombináciu irinotekanu s kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu.

Váš lekár môže použiť kombináciu irinotekanu s cetuximabom na liečbu rakoviny hrubého čreva známeho tým, že produkuje určitý typ bunkových markerov ako sú receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR).

Opýtajte sa, prosím, svojho lekára ak potrebujete nejaké ďalšie informácie o Vašom stave.

2. ČO POTREBUJETE VEDIEŤ SKÔR, AKO POUŽIJETE IRINOTECAN KABI

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné liekyurčite si prečítajte aj ich písomné informácie.

Nepoužívajte IrinotecanKabi:

• Ak máte akékoľvek iné črevné choroby alebo ste v minulosti trpeli nepriechodnosťou čriev

• Ak ste boli v minulosti alergický (hypersenzitívny) na aktívnu látku alebo akúkoľvek inú zložku Irinotecanu

• Ak ste tehotná, plánujete otehotnieť alebo dojčíte

• Ak máte akékoľvek problémy s pečeňou

• Ak máte závažné zlyhanie kostnej drene

• Ak ste v posteli alebo sedíte v kresle viac ako polovicu dňa alebo celý deň; a ak potrebujete menšiu alebo väčšiu pomoc pri starostlivosti o seba

• Ak ste liečený/á ľubovníkom bodkovaným.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Kabi:

• Povedzte vášmu lekárovi ak ste dostávali predtým rádioterapiu, najmä brucha a panvy, keďže toto môže zvýšiť riziko výskytu hnačky pri liečbe irinotecanom. Taktiež povedzte vášmu lekárovi ak ste podstúpili rádioterapiu pľúc alebo užívate lieky, ktoré majú toxické účinky na pľúca, keďže toto môže zvýšiť pravdepodobnosť výskytu dýchacích príznakov počas liečby. Ak ste podstúpili akýkoľvek z týchto liečebných postupov, Váš lekár Vás musí starostlivo sledovať.

• Informujte lekára, ak máte príznaky zápchy alebo nadúvania (možnosť črevnej obštrukcie). Irinotecan Kabi nemá byť podávaný pacientom s takýmito príznakmi.

• Ak ste starší človek, dávka Irinotecanu musí byť starostlivo uvážená a musíte byť starostlivo sledovaný lekárom.

• Používajte antikoncepčné prostriedky počas liečby a aspoň po dobu troch mesiacov po ukončení liečby.

• Ak trpíte vrodeným stavom nazývaným intolerancia fruktózy, povedzte to Vášmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi predtým ako použijete Irinotecan Kabi. Irinotecan Kabi obsahuje sorbitol, ktorý je nevhodný pre ľudí, ktorý neznášajú fruktózu.

• Predtým ako sa začne liečba, Vám lekár urobí krvné testy na kontrolu funkcie pečene a kostnej drene.

Užívanie iných liekov:

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, alebo:

• Lieky na liečbu epilepsie (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín)

• Lieky na liečbu plesňových infekcií (napr. ketokonazol)

• Lieky spôsobujúce nervovosvalovú blokádu (napr. suxametónium)

• Lieky ako rifampicín alebo iné lieky na lekársky predpis

• Akékoľvek voľno predajné lieky, ktoré si môžete kúpiť sami, najmä ľubovník bodkovaný.

V prípade, že dostanete Irinotecan Kabi v kombinácii buď s kapecitabínom, cetuximabom alebo bevacizumabom, určite si prečítajte písomné informácie pre používateľa k týmto liekom.

Tehotenstvo a dojčenie:

Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, okamžite to povedzte Vášmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi, keďže IrinotecanKabisa nemá užívať v priebehu tehotenstva. Nedojčite počas Vašej liečby IrinotecanomKabi.

Nezačínajte s dojčením pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Keďže Irinotecan Kabi môže spôsobiť závraty alebo poruchy videnia, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

3. AKO POUŽÍVAŤ IRINOTECAN KABI

IrinotecanKabibude podávaný ako infúzia do Vašich žílpo dobu30 až90 minút.Množstvo IrinotecanuKabi, ktoré Vám bude podané, závisí od Vášho veku, veľkosti a celkového zdravotného stavu. Bude tiež závisieť na akejkoľvek ďalšej protirakovinovej liečbe, ktorú ste už možno dostali. Váš lekár vypočíta veľkosť povrchu Vášho tela v štvorcových metroch (m²).

• Ak ste už boli liečený 5-fluóruracilom, budete obyčajne liečený Irinotecanom Kabi samotným s počiatočnou dávkou 350 mg/m² každé 3 týždne.

• Ak ste doposiaľ nemali chemoterapiu, dostanete obyčajne dávku 180 mg/m² Irinotecanu Kabi každé dva týždne. Potom bude nasledovať kyselina folínová (acidum folinicum) a 5-fluóruracil.

Tieto dávky môže Váš lekár upraviť v závislosti na Vašom stave a vedľajších účinkoch, ktoré môžete mať.

• Po podaní Irinotecanu Kabi Vám lekár bude pravidelne robiť krvné testy. Irinotecan Kabi môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek, ktoré majú významnú ulohu v boji s infekciou. Irinotecan Kabi môže taktiež ovplyvniť funkciu pečene, preto Vám lekár nechá urobiť funkčné testy pečene, ktoré budú vykonávané v pravidelných intervaloch po dobu liečby Irinotecanom Kabi.

Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom, irinotekan sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Ohľadom Vašej súčasnej liečby sa prosím, riaďte pokynmi Vášho lekára.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, IrinotecanKabimôže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám riziká a prínosy Vašej liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa musia liečiť okamžite. Prečítajte si, prosím, nasledujúce inštrukcie a postupujte podľa nich, ak máte niektorý z uvedených vedľajších účinkov.

Informujte okamžite lekára, ak si všimnete niektorý z nasledujúcich príznakov:

• Ak Vám začne hnačka skôr ako 24 hodín po infúzii („včasná hnačka“).

• Ak Vám začne hnačka neskôr ako 24 hodín po infúzii („neskorá hnačka“).

• Akákoľvek horúčka, najmä ak máte súčasne hnačku,

• Nevoľnosť a vracanie.

• Ťažkosti s dýchaním.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta z 10) sú:

• Hnačka, ktorá začína neskôr ako 24 hodín po infúzii („neskorá hnačka“). Ihneď užite lieky proti hnačke, ktoré VÁM LEKÁR DAL A PRESNE PODĽA JEHO POKYNOV. AK SI NIE STE ISTÝ , opýtajte sa lekára alebo zdravotnej sestry. Ihneď pite veľké množstvá rehydratačných tekutín, (napr. voda, sódová voda, sýtené nápoje, polievka, ústne rehydratačné lieky).

• Nevoľnosť a vracanie. Ak je Vám nevoľno a vraciate, ihneď kontaktujte Vášho lekára.

• Horúčka. Ak máte horúčku, môže to byť príznak infekcie spojenej so znížením počtu bielych krviniek (neutropénia), ihneď kontaktujte Vášho lekára, aby vás začal liečiť.

• Zápcha.

• Zníženie počtu bielych krviniek, ktoré hrajú významnú úlohu v boji s infekciou. Nazýva sa to neutropénia.

• Zníženie počtu krvných doštičiek, čo zvyšuje riziko krvácania alebo podliatin.

• Zníženie počtu červených krviniek v dôsledku čoho je koža bledá a spôsobuje slabosť a dýchavičnosť.

• Strata vlasov.

• Príznaky infekcie.

• Vysoké hladiny pečeňových enzýmov a bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta zo 100, ale menej ako 1 pacienta z 10) sú:

• Hnačka, ktorá začína skôr ako 24 hodín po infúzii („včasná hnačka“). Hneď kontaktujte lekára alebo zdravotnú sestru a oni Vám naordinujú vhodnú liečbu.

• Ak máte „včasnú hnačku“ neužívajte žiadne z liekov proti hnačke, ktoré Vám lekár dal na „neskorú hnačku“.

Táto „včasná hnačka“ može byť sprevádzaná inými príznakmi ako sú:

• potenie

• kŕče v bruchu

• slzenie

• konjunktivitída (ZÁPAL SPOJIVIEK)

• tečie vám z nosa

• zimnica

• ťažkosti so zrakom

• závraty

• nízky krvný tlak

• pocit, že sa necítite dobre

• nadmerné slinenie

• Bolesti brucha.

• Zápal ústnej sliznice.

• Únava.

• Dehydratácia.

• Strata alebo zníženie chuti do jedla.

Menej časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta z 1 000, ale menej ako 1 pacienta zo 100) sú:

• POŠKODENIE PĽÚC, SPOSOBUJÚCE ŤAŽKOSTI S DÝCHANÍM. AK MÁTE AKÉKOĽVEK ŤAŽKOSTI S DÝCHANÍM IHNEĎ KONTAKTUJTE LEKÁRA.

• Obštrukcia (upchatie) čriev.

• Gastrointestinálne (žalúdočnočrevné) krvácanie.

• Bolesť alebo sčervenanie v blízkosti miesta vpichu alebo priamo v ňom počas infúzie.

• Problémy s obličkami, nízky krvný tlak alebo skolabovanie pacientov dehydratovaných v dôsledku hnačky, vracania alebo infekcie.

• Alergické kožné reakcie.

Zriedkavé nežiaduce účinky (u viac ako 1 pacienta z 10 000, ale menej ako 1 pacienta z 1 000) sú:

• Zápal čriev.

• Perforácia (prederavenie) čriev.

• Vysoký krvný tlak.

• Závažné alergické reakcie.

• Kŕče vo svaloch.

• Zmenené vnímanie na koži ako pocity brnenia, pichanie alebo necitlivosť.

• Nízka hladina draslíka v krvi spôsobujúca abnormálny srdcový rytmus.

• Nízke hladiny sodíka v krvi, ktoré môžu spôsobiť únavu a zmätenosť, trhanie vo svaloch, záchvaty alebo kómu.

• zápal pankreasu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 pacient z 10 000) sú:

• Prechodné poruchy reči.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmto vedľajším účinkom môže byť vyrážka podobná akné. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa všetkých prípravkov, ktoré užívate..

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmito vedľajšími účinkami môžu byť: veľmi časté krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, srdcový infarkt a horúčka u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa k lieku kapecitabín.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmito vedľajšími účinkami môžu byť: nízky počet bielych krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový infarkt. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa k liekom kapecitabín a bevacizumab.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN

Irinotecan Kabi vždy uchovávajte na bezpečnom mieste mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum exspirácie

Nepoužívajte Irinotecan Kabi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a papierovom obale. Na oboch miestach je uvedený ako „Exp.:“, za ktorým nasleduje deň a mesiac.

Uchovávanie lieku

Uchovávajte pri teplotách neprevyšujúcich 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale,aby bola chránená pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

6. OBSAH BALENIA A ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Kabi obsahuje

Účinnou látkou je trihydrát irinotekániumchloridu.

Ostatné zložky sú sorbitol, kyselina mliečna, voda na injekciu a hydroxid sodný (k úprave pH na 3,5).

Ako vyzerá Irinotecan Kabi a obsah balenia

Je dostupný ako koncentrát, ktorý sa musí riediť pred infúziou a dodáva sa v nasledujúcich veľkostiach balenia:

• 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 2 ml

• 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 5 ml

• 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 15 ml

• 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v25 ml

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml,300 mg/15 ml a 500 mg/25 mlinfúzny koncentrát, je dostupný v obaloch obsahujúcich jednu injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road,

Bordon Hampshire, GU35 0NF, Veľká Británia.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Irinotecan Kabi 20 mg/ml,koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko Irinotecan Kabi

Estónsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Fínsko Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml infuusiokonsentraatti,

liuosta varten

Maďarsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos

infúzióhoz

Írsko Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Taliansko Irinotecan Kabi 20 mg/ml soluzione per infusione

Lotyšsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Poľsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrat do sporządzania

roztworu do infuzji

Slovenská Republika Irinotecan Kabi 20 mg/ml ,infúzny koncentrát

Španielsko Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución para

perfusión EFG

Spojené Kráľovstvo Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vnovembri 2012.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

POKYNY NA POUŽÍVANIE / NÁVOD NA MANIPULÁCIU, PRÍPRAVU A LIKVIDÁCIU PRI POUŽÍVANÍ IRINOTECANU KABI 20 MG/ML INFÚZNEHO KONCENTRÁTU

POUŽÍVANIE/MANIPULÁCIA

Len na jednorázové použitie. Ako je tomu aj u iných neoplastických látok, pri manipulácii s Irinotacanom je potrebná opatrnosť. Vyžaduje sa používanie okuliarov, masiek a rukavíc. Riedenie má prebiehať za aseptických podmienok školeným personálom v určenom priestore. Vyžaduje sa používanie okuliarov, masky a rukavíc. Treba urobiť opatrenia na zabránenie kontaktu s pokožkou a sliznicami

Ak sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi dostanú do kontaktu s kožou, hneď ju dôkladne umyte vodou a mydlom. Ak sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi dostanú do kontaktu so sliznicou, ihneď ju umyte vodou.

PRÍPRAVA INTRAVENÓZNEHO ROZTOKU

Ako všetky ostatné injekčné lieky musí byť Irinotecan Kabi pripravovaný asepticky.

Pokyny na riedenie

Irinotecan Kabi infúzny koncentrátje určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podanímv odporúčaných riedidlách, ktorými je buď0,9% infúzny roztok chloridu sodného alebo5% infúzny roztok glukózy. Asepticky natiahnite požadované množstvo koncentrátu Irinotecanu Kabi na roztokz injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite ho do250 ml infúzneho vrecka alebo fľaše. Infúzia má byť poriadne premiešaná manuálnou rotáciou.

Ak v injekčnej liekovke alebo po rekonštitúcii zbadáte nejakú zrazeninu, musí byť produkt zlikvidovaný v súlade so štandardnými postupmi pre cytotoxické látky.

Pripravený infúzny roztok sa môže uchovávávať po dobu 24 hodín pri teplote do25°C a po dobu 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po prvom otvorení. Ak nebude okamžite použitý, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.

1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný odev. Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba použiť pokrývku úst a ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadice, a zvyšky cytostatík by mali byť považované za nebezpečný odpad a podliehať likvidácii podľa miestnych smerníc pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

- treba nosiť ochranný odev

- rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD

- kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom chladnej vody

- opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité na vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou by mala byť postihnutá oblasť opláchnutá tečúcou vodou a potom umytá mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami, umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.

5. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi infúzneho koncentrátu s očami ich treba poriadne vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa obráťte na očného lekára.

Infúzia Irinotecanu Kabi by mala byť zriedená a podaná do periférnej alebo centrálnej žily.

Irinotecan Kabi sa nemá podávať ako intravenózny bolus alebo intravenózna infúzia kratšia ako 30 minút alebo dlhšia ako 90 minút.

LIKVIDÁCIA

Všetky materiály použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom prichádzajúce do kontaktu s irinotecanomby mali byť likvidované v súlade s miestnymi smernicami upravujúcimi manipulácius cytotoxickýmilátkami.

schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2012/01080-ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Roztok obsahuje 20 mg/ml trihydrátu irinotekániumchloridu (zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekanu). Každá 2 ml liekovka obsahuje 40 mg, každá 5 ml liekovka obsahuje 100 mg, každá 15 ml liekovka obsahuje 300 mg a každá 25 ml liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Obsahuje tiež sorbitol. Pre úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Roztok svetlo žltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Kabi je určený na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenie,

• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim s 5-fluóruracilom.

• v kombinácii s 5-fluorouracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikované na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom v prvej línii.

• v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový factor (EGFR – epidermal growth factor receptor) po zlyhaní cytotoxickej liečby na báze irinotekanu (pozri časť 5.1).

• v kombinácii s kapecitabínom s alebo bevacizumabom je indikovaný na liečbu v prvej línii u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny koncentrát Irinotecanu Kabi má byť podávaný infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčaná dávka

Pre monoterapiu (pre pacientov, ktorý už boli liečení)

Odporúčaná dávka Irinotecanu Kabi je 350 mg/m²podávaná vo forme vnútrožilovej infúzie počas 30-ich až 90-ich minút každé tri týždne(pozri časti 4.4 a 6.6).

Pre kombinovanú liečbu (pre pacientov, ktorý ešte neboli liečení)

Bezpečnosť a účinnosť Irinotecanu Kabi v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a folínovou kyselinou (FA) boli zhodnotené v nasledujúcom dávkovacom režime (pozri časť 5.1):

• Irinotecan Kabi plus 5FU/FA každé 2 týždne

Odporúčaná dávka Irinotecanu Kabi je 180 mg/m²podávaná raz za 2 týždne ako intravenózna infúzia po dobu 30-ich až 90-ich minút, s následným podaním kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.

Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností spomínaného lieku.

Bežne sa podáva rovnaká dávka irinotekanu, aká bola použitá v posledných cykloch predchádzajúceho režimu na báze irinotekanu. Irinotekan sa nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie s cetuximabom.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab.

Dávkovanie a spôsob podávania v kombinácii s kapecitabínom sú uvedené v časti 5.1 a v príslušných častich v Súhrne charakteristických vlastností lieku kapecitabín.

Úpravy dávkovania

Irinotecan Kabi sa má podávať po náležitom zotavení zo všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a keď hnačka spôsobená liečbou úplne ustúpi.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby, sa má dávka Irinotecanu Kabi a v prípade potreby aj 5FU znížiť podľa najvyššiehostupňa závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných pri infúzii. Liečba sa má posunúť o 1 až 2 týždne, aby sa zaistilo zotavenie z nežiaducich účinkov v dôsledku liečby.

Pri výskyte nasledujúcich nežiaducich účinkov sa má aplikovať 15% až 20% redukcia dávky Irinotecanu a/alebo 5FU v relevantných prípadoch:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (stupeň 4)),

• nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).

Treba dodržiavať odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu podávaného v kombinácii s irinotekanom v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností spomenutého lieku.

Úprava dávky bevacizumabu podávaného v kombinácii s irinotekan/5-FU/FA je uvedená v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab.

V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 65 a starších sa podľa údajov zo Súhrnu charakteristických vlastností lieku kapecitabín odporúča znížiť úvodnú dávku na 800 mg/m² dvakrát za deň. Pozrite si taktiež odporúčania na úpravu dávky pri podávaní v kombinovanom režime v Súhrne charakteristických vlastností lieku kapecitabín.

Trvanie liečby

Liečba Irinotecanom Kabi má pokračovať až kým nedôjde k objektívnej progresii choroby alebo neprijateľnej toxicite.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: V monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom <2 sa počiatočná dávka Irinotecanu Kabi má stanoviť podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do trojnásobku hornej hranice normálu (UNL)).U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom vyšším ako 50% je klírens irinotekanu znížený (pozri časť "Farmakokinetické vlastnosti"). To znamená, že riziko hematotoxicity je zvýšené. Preto sa má u tejto skupiny pacientov raz za týždeň monitorovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s bilirubínom nepresahujúcim 1,5 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Kabi 350 mg/m²,

• U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3 násobku hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Kabi 200 mg/m²,

• Pacienti s bilirubínom presahujúcim 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) by sa nemali liečiť Irinotecanom Kabi (pozri časti 4.3 a 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so zhoršenou funkciou pečene, ktorý sú liečení Irinotecanom Kabi v kombinovanej liečbe.

Pacienti so zhoršenou funfciou obličiek: Irinotecan Kabi sa neodporúča u pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, lebo neboli vykonané štúdie na tejto skupine pacientov. (Pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: Žiadne špecifické farmakokinetické štúdie neboli vykonané u starších pacientov. Napriek tomu sa u pacientov v tejto skupine musí dávka nastaviť opatrne v dôsledku vyššej frekvencie výskytu znížených biologických funkcií. Túto skupinu pacientov treba sledovať intenzívnejšie (pozri časť 4.4)

4.3 Kontraindikácie

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť 4.4).

• Anamnéza ťažkých hypersenzitívnych reakcií na trihydrát irinotekániumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok Irinotecanu Kabi.

• Gravidita a laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).

• Bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť 4.4).

• Ťažké zlyhanie kostnej drene.

• WHO výkonnostný stav > 2

• Súčasné užívanie ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.5)

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu, bevacizumabu alebo kapecitabínu sú uvedené v Súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a špecialne opatrenia pri používaní

Používanie Irinotecanu Kabi sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného v používaní protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na povahu a výskyt nežiaducich účinkov, Irinotecan Kabi sa predpíše len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaného prínosu a možného rizika liečby:

• U pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným stavom WHO = 2.

• V niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým príjmom tekutín, pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Kabi používa v monoterapii, obyčajne sa používa trojtýždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba dôkladne sledovať, alebo u ktorých je individuálne riziko vzniku ťažkej neutropénie.

Neskorá hnačka

Pacient má byť upozornený na riziko neskorej hnačky, ktorá sa objavuje viac ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Kabi a kedykoľvek pred ďalším podaním lieku.V monoterapii bola priemerná doba začiatku prvej tekutej stolice päť dní po infúziiIrinotecanu Kabi.Pacienti majú rýchlo informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa začať okamžite s vhodnou liečbou.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí podstúpili v minulosti rádioterapiu brucha/panvy, tí, ktorí majú základnú hyperleukocytózu a tí, ktorí majú výkonnostný stav ≥2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, najmä ak pacient súčasne trpí na neutropéniu.

Akonáhle sa objaví prvá tekutá stolica, pacient musí začať prijímať veľké množstvá nápojov obsahujúcich elektrolyty a musí sa ihneď začať primeraná liečba proti hnačke.Tútoliečbu proti hnačke predpíše oddelenie, kde bol Irinotecan Kabi podaný. Pacienti musia dostať predpísané lieky po prepustení z nemocnice, aby mohli začať s liečbou ihneď ako sa hnačka objaví. Okrem toho, keď sa hnačka začne, musia pacienti informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Kabi.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokej dávky loperamidu (4 mg prvá dávka a potom 2 mg každé 2 hodiny).Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nesmie sa meniť.V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea. Liečba má trvať aspoň 12 hodín.

Okrem liečby proti hnačke, profylaktické širokospektrálne antibiotikum sa má podávať v prípade, že hnačka je spojená so silnou neutropéniou (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l, tj. <500 buniek/mm³).

Okrem liečby antibiotikami sa pri liečbe hnačky odporúča hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:

• hnačka spojená s horúčkou,

• silná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),

• hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky ani pacientom, ktorí už mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

Ak pacient mal silnú hnačku, tak sa odporúča znížená dávka v nasledujúcich cykloch (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Kabi sa odporúča týždenné sledovanie celkového krvného obrazu.Pacienti musia vedieť o riziku neutropénie a o význame horúčky. Febrilná neutropénia (teplota >38 °C a počet neutrofilov ≤1,0 x 10⁹/l, tj. ≤ 1 000 buniek/mm³) sa má súrne liečiť v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.

Pre pacientov, ktorí mali vážne hematologické príznaky sa odporúča zníženie dávky pri nasledujúcom podávaní (pozri časť 4.2).

Pacienti so silnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcie a hematologickej toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný obraz.

Pacienti so zníženou aktivitou uridín difosfát glukuronozyltransferázy (UGT1A1).

UGT1A1 detoxifikuje SN-38 na SN-38 glukuronid.Jedinci s vrodeným deficitom UGT1A1 (Crigler-Najjarov syndróm typu 1 a typu 2 alebo jednici s homozygotnou formou Gilbertovho syndrómu) majú zvýšené riziko toxicity pri podaní irinotekanu. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie počiatočnej dávky.

Zhoršená funkcia pečene

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať na začiatku liečby a pred každým cyklom podávania lieku.

Pacienti s hodnotami bilirubínu medzi 1,5- až 3-násobkom hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) majú znížený klírens irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxicity. Táto skupina pacientov musí mať monitorovaný celkový krvný obraz každý týždeň. Pre pacientov s hodnotami bilirubínu presahujúcimi 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Profylaktická liečba antiemetikami sa odporúča pred každou liečbou Irinotecanom Kabi. Často bývajú hlásené nauzea a zvracanie. Pacienti, u ktorých je vracanie spojené s neskorou hnačkou majú byť čo najskôr hospitalizovaní, aby bola zahájená liečba.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a niektoré iné príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, bolesti svalov a nadmerné slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg podkožne) pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa vyskytol akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie atropínu pri následných dávkach Irinotecanu Kabi.

Poruchy dýchania

Intersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi, sa vyskytuje menej často počas terapie Irinotecanom Kabi.Intersticiálne pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory spojené so vznikom intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktorov stimulujúcich kolónie . Pacienti s rizikovými faktormi sa musia starostlivo sledovať pred a počas liečby irinotekanom.

Starší pacienti

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii zníženia biologických funkcií, najmä činnosti pečene, sa má dávka Irinotecanu Kabi u tejto populácie starších pacientov stanovovať s opatrnosťou(pozri časť 4.2).

Pacienti s obštrukciou čreva

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom, kým sa črevná obštrukcia neodstráni(pozri časť 4.3).

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek

U tejto skupiny pacientov neboli vykonané žiadne štúdie(pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné

Keďže liek obsahuje sorbitol, tak nie je vhodný pre pacientov s dedičnou neznášanlivosťou fruktózy.Spozorovali sa zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo zvracaním alebo mali sepsu. Antikoncepčné prostriedky sa musia používať počas terapie a aspoň tri mesiace po jej ukončení.

Súčasné podávanie irinotekanu a silných inhibítorov (napr. ketokonazol) alebo induktorov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) enzýmu CYP3A4, môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a malo by sa mu zabrániť(pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi blokátormi. Vzhľadom k tomu, že IrinotekanKabimá anticholinesterázovou aktivitu, lieky s anticholinesterázovou aktivitu môžu predĺžiť neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií ukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív, ktoré indukujú CYP3A(napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín), vedú k zníženému pôsobeniu irinotekanu,SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženému farmakodynamickému účinku.

Účinok týchto antikonvulzív sa odráža v znížení AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A, sa môžu podieľať na znížení pôsobenia irinotekanu a jeho metabolitov aj zvýšená glukuronidácia a biliárna exkrécia.

Štúdia ukázala, že súčasné podanie ketokonozolu malo za následok zníženie AUC APC (derivátu kyseliny aminopentanoickej ) o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% pri porovnaní s irinotekanom podaným samostatne.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich súčasne liečivá, ktoré sú známe tým, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liečiv cytochrómom P450 3A4. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a malo by sa mu vyhnúť(pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), bol irinotekan 350 mg/m²podávaný súčasne s ľubovníkom bodkovaným(Hypericum perforatum) 900 mg. Zistilo sa 42% zníženie plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu, SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. To je dôvod, prečo sa ľubovník bodkovaný nemá podávať súčasne s irinotekanom(pozri časť 4.3).

Súčasné podanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovaných liečebných režimoch nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený cetuximabom a naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu rovnaké u pacientov užívajúcich IRINOTEKAN/5-FU/FA samotné a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene). Koncentrácie SN-38 boli približne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich IRINOTEKAN/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s IRINOTEKAN/5-FU/FA samotným. Vplyvom vyššej interindividuálnej variability a limitovanej vzorky pacientov nie je isté, či zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Bolo prítomné malé zvýšenie nežiaducich účinkov v zmysle hnačky a leukopénie. Viac redukcií dávky irinotekanu bolo hlásených u pacientov užívajúcich IRINOTEKAN/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

Pacienti, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia, alebo neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu majú mať upravené dávky irinotekanu tak ako to je uvedené v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita

Nie sú žiadne informácie o používaní Irinotecanu Kabi u tehotných žien. Počas terapie a najmenej tri mesiace po jej skončení treba prijať antikoncepčné opatrenia.

Irinotecan Kabi preukázal embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu u králikov a potkanov. Preto sa Irinotecan Kabi nesmie použiť počas tehotenstva(pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú Irinotecan Kabi, musia byť poučené, že sa majú vyhnúť otehotneniu. Ak by otehotneli, nech ihneď informujú ošetrujúceho lekára.(pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

V mlieku laktujúcich potkanov sa zistila prítomnosť ¹⁴C‑irinotekanu .Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje do ľudského mlieka.Laktácia sa má prerušiť počas liečby Irinotecanom Kabi kvôli možným nežiaducim účinkom na dojčené dieťa(pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo vizuálne poruchy, ku ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podávaní Irinotecanu Kabi , je potrebné upozorniť ich, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan. Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. Dodatočne hlásené nežiaduce účinky pri kombinovanej liečbe s cetuximabom boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe cetuximabom (ako napr. akneiformný raš 88%). Informujte sa tiež v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.

Kompletné údaje o nežiaducich účinkoch v kombinácii s bevacizumabom nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

Nežiaduce účinky hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom, ktoré sa pozorovali okrem nežiaducich účinkov pri monoterapii kapacitabínu alebo sa vyskytovali častejšie v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú:

Veľmi časté, nežiaduce účinky všetkých stupňov:trombóza/embólia;

Časté,nežiaduce účinky všetkých stupňov: hypersenzitívne reakcie, srdcová ischémia/infarkt myokardu;

Časté,nežiaduce účinky stupňa 3 a 4: febrilná neutropénia.

Kompletné údaje o nežiaducich účinkoch kapecitabínu nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre kapecitabín.

Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom, ktoré sa pozorovali okrem nežiaducich účinkov pri monoterapii kapacitabínu alebo sa vyskytovali častejšie v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú:

Časté,nežiaduce účinky stupňa 3 a 4: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt myokardu.

Kompletné informácie o nežiaducich účinkoch kapecitabínu a bevacizumabu nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre kapecitabín a bevacizumab.

765 pacientov hlásilo nasledujúce nežiaduce účinky, považované za možno alebo pravdepodobne spôsobené podávaním irinotekanu. Títo pacienti dostávali odporúčanú dávku 350 mg/m²v monoterapii, a zo 145 pacientov, ktorí boli liečení irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA každé dva týždne s odporúčanou dávkou 180 mg/m².

Najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce účinky irinotekanu ako v monoterapii tak i v kombinovanej terapii, boli gastrointestinálne (hnačka, nauzea, vracanie, zápcha), hematologické (neutropénia, anémia, trombocytopénia), horúčka, asténia, akútny cholinergný syndróm, infekcie a strata vlasov.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa frekvencie výskytu v nasledujúcej tabuľke: Veľmi časté (> 1/10); časté (>1/100, < 1/10); menej časté (>1/1000, < 1/100); zriedkavé (>1/10000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000).

Ďalšie detaily sú uvedené za touto tabuľkou.

MedDRA	Veľmi časté			Časté	Menej časté		Zriedkavé	Veľmi vzácne
Systém Orgán Triedy	(>l/10)			(>l/100 až <1/10)	(>l/1000 až <1/100)		(>1/10,000 až <1/1000)	(<1/10 000)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Monoterapia	- Hnačka1 - Bolesť brucha - Ťažká nauzea - Silné vracanie			- Mukozitída - Zápcha 2	- Pseudo- membranózna kolitída - Obštrukcia čriev - Ileus - Gastro- intestinálne krvácanie		- Kolitída3 - Perforácia čriev
Kombinovaná terapia	- Hnačka1 - Bolesť brucha - Mukozitída			- Ťažká nauzea - Silné vracanie - Zápcha2	- Pseudo-membranózna kolitída - Obštrukcia čriev - Ileus - Gastro-intestinálne krvácanie		- Kolitída3 - Perforácia čriev
Poruchy krvi a lymfatického systému
Monoterapia		-Neutropénia - Anémia	- Neutropénia s horúčkou - Trombocyto-pénia
Kombinovaná terapia		- Neutropénia - Anémia - Trombocyto-pénia	- Neutropénia s horúčkou					Autoimúnna trombocyto-pénia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Monoterapia		- Horúčka4	- Akútny cholinergný syndróm - Závažná asténia			- Reakcie v mieste podania infúzie
Kombinovaná terapia			- Akútny cholinergný syndróm - Závažná asténia - Horúčka4
Infekcie a nákazy
Monoterapia		- Prípady infekcií5
Kombinovaná terapia			Prípady infekcií5
Poruchy metabolizmu a výživy
Monoterapia		- Dehydratácia6	- Anorexia
Kombinovaná terapia		- Dehydratácia - Anorexia
Poruchy ciev
Monoterapia						- Hypotenzia7 - Kardio-cirkulačné zlyhanie	- Hypertenzia
Kombinovaná terapia
Poruchy obličiek a močových ciest
Monoterapia						- Renálna insuficiencia7
Kombinovaná terapia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Monoterapia		- Dyspnoea				- Intersticiálne pulmonárne ochorenie
Kombinovaná terapia			- Dyspnoea
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Monoterapia		- Alopécia				- Kožné reakcie
Kombinovaná terapia
Poruchy imunitného systému
Monoterapia						- Alergické reakcie	- Anafylaktické reakcie
Kombinovaná terapia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Monoterapia			- Zvýšenie sérových transamináz - Zvýšene sérovej alkalickej fosfatázy - Zvýšenie sérového bilirubínu - Zvýšenie sérového kreatinínu				-Hypokaliémia -Hyponatriémia	-Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy
Kombinovaná terapia		- Zvýšenie sérového SGOT (stupne 1 and 2) - Zvýšenie sérového SGPT (stupne 1 and 2) - Zvýšenie sérovej alkalickej fosfatázy (stupne 1 a 2) - Zvýšenie sérového bilirubínu (stupne 1 a 2)	- Zvýšenie sérového bilirubínu (stupeň 3)
Poruchy nervového systému
Monoterapia								-Prechodné poruchy reči
Kombinovaná terapia

¹ Môžu byť závažné, neskoré a spojené s horúčkou.

² Spojené s irinotekanom a/alebo lopermidom.

³ Vrátane zápalu slepého čreva a ischemickej alebo ulceróznej kolitídy.

⁴ Horúčka, pri neprítomnosti infekcie a závažnej neutropénie.

⁵ S alebo bez závažnej neutropénie.

⁶ Obyčajne spojené s hnačkou a /alebo vracaním.

⁷ V dôsledku dehydratácie spojenej s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neskorá hnačka

Hnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách od podania) je limitovaná toxicitou dávky Irinotecanu Kabi.

V monoterapii

Silná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov silná hnačka bola pozorovaná v 14%. Priemerný čas začiatku prvej tekutej stolice bol 5 dní po infúzii Irinotecanu Kabi.

V kombinovanej terapii

Silná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov, silná hnačka bola pozorovaná v 3,9%.

Zaznamenané boli menej časté prípady pseudomembránovej kolitídy, jeden z týchto prípadov bol dokumentovaný bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie

V monoterapii:

Ťažké prípady nauzey a vracania sa vyskytli približne u 10 % pacientov, ktorí boli liečení antiemetikami.

V kombinovanej terapii:

Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (2,1 % nauzea, 2,8 % vracanie).

Dehydratácia

Často sa zaznamenali prípady závažnej dehydratácie v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním.

Zriedkavý výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania sa pozoroval u acientov s dehydratáciou v súvislosti s hnačkou alebo s vracaním.

Iné gastrointestinálne ochorenia

Pozorovala sa obstipácia spôsobená liekom a/alebo loperamidom

• v monoterapii: u menej než 10 % pacientov

• v kombinovanej terapii: 3,4 % pacientov

Vyskytli sa zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, ileóznych stavov alebo gastrointestinálnej hemoragie a zriedkavé prípady kolitídy vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé prípady intestinálnej perforácie. Ďalšie menej závažné nežiaduce účinky sú anorexia, abdominálna bolesť a mukozitída.

V súvislosti s liečbou irinotekanom sa vyskytli zriedkavé prípady symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

Poruchy krvi

Nežiaducim účinkom, limitujúcim dávku je neutropénia. Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia najnižších hodnôt bol 8 dní, či už pri užívaní monoterapie alebo kombinovanej terapie.

Pri monoterapii

Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l, tj. <500 buniek/mm³) u 22,6% pacientov. Z cyklov, ktoré bolo možné hodnotiť, malo 18 % počet neutrofilov pod 1,0 x 10⁹/l (<1000 buniek/mm³) vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov <0,5 x 10⁹/l (<500 buniek/mm³).

K úplnému zotaveniu došlo zvyčajne v priebehu 22 dní.

Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2% pacientov a v 1,7% liečebných cykloch.

Infekčné prípady sa vyskytli u asi 10,3% pacientov (2,5 % liečebných cyklov). Tieto prípady boli spojené s vážnou neutropéniou u asi 5,3 % pacientov (1,1 % liečebných cyklov) a mali za následok smrť v 2 prípadoch.

Anémia bola zaznamenaná u asi 58,7% pacientov (8 % s hemoglobínom <80 g/l a 0,9 % s hemoglobínom <65 g/l).

Trombocytopénia (<100 x 10⁹/l, tj. <100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom doštičiek ≤50 x 10⁹/l (≤50,000 buniek/mm³) a 0,2 % cyklov.

Takmer všetci pacienti sa zotavili v priebehu 22 dní.

V kombinovanej terapii

Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a vážna (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l, tj. <500 buniek/mm³) bola u 9.8 % pacientov.

Z cyklov, ktoré bolo možné hodnotiť, malo 67,3 % počet neutrofilov pod 1,0 x 10⁹/l (<1000 buniek/mm³) vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov pod 0,5 x 10⁹/l, tj. <500 buniek/mm³.

K úplnému zotaveniu došlo v priebehu 7 – 8 dní.

Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 3,4% pacientov a v 0,9% liečebných cykloch.

Infekčné prípady sa vyskytli asi u 2% pacientov (0,5 % liečebných cyklov) a boli spojené s vážnou neutropéniou asi u 2,1% pacientov (0,5% liečebných cyklov) a v jednom prípade mali za následok smrť.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom <80 g/l).

Trombocytopénia (<100 x 10⁹/l, tj. <100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Nebola pozorovaná žiadna vážna trombocytopénia (<50 x 10⁹/l, tj. <50 000 buniek/mm³).

Bol hlásený jeden prípad periférnej autoimunitnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami v post-marketingovom sledovaní.

Infekcia a nákaza

Zriedkavý výskyt renálneho a kardio-cirkulačného zlyhania s hypotenziou sa pozoroval u pacientov v súvislosti so septickým stavom.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Akútny cholinergný syndróm

Vážny prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9% pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou terapiou.Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti brucha, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, rozšírenie ciev, potenie, zimnice, nevoľnosť, závraty, vizuálne poruchy, myóza, slzenie a zvýšené slinenie, ktoré sa objavia v priebehu prvých 24 hodín po infúzii Irinotecanu Kabi. Tieto symptómy miznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola vážna u menej ako 10 % pacientov v monoterapii a u 6,2 % pacientov v kombinačnej terapii. Príčinná súvislosť s podávaním lieku sa jasne nepreukázala.

U 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou terapiou sa vyskytla horúčka bez dôkazu infekcie a bez sprievodnej ťažkej neutropénie.

Pozorovali sa mierne kožné reakcie v mieste aplikácie infúzie, aj keď menej často.

Poruchy srdca

Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie alebo po jej podaní.

Poruchy dýchacej sústavy

Intersticálnepulmonárne ochorenie, ktoré vyzerá ako pľúcne infiltráty, bolo pozorované menej často počas liečby irinotekanom. V rámci včasných účinkov bolo zaznamenané dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Alopécia bola veľmi častá a reverzibilná.Zaznamenali sa mierne kožné reakcie, aj keď menej často.

Poruchy imunitného systému

Zaznamenali sa menej časté mierne alergické reakcie, ale aj zriedkavé prípady nafylaktických/anafylaktoidných reakcií

Poruchy kostrového svalstva

Boli zaznamenané včasné účinky, ako kontrakcie svalov alebo kŕče a parestézie.

Laboratórne testy

V monoterapii sa pozorovalprechodný a mierny až stredný vzostup sérových hladín transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (8,1 %), prípadne bilirubínu (1,8 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz.

U 7,3 % pacientov sa vyskytlo prechodné mierne až stredné zvýšenie sérových hladín kreatinínu.

V kombinovanej terapii sa pozorovali prechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz. Iba u 1% pacientov došlo k zvýšeniu bilirubínu na prechodný stupeň 3, transaminázy (AST, ALT, ALP) tento stupeň toxicity nedosiahli. Stupeň 4 sa nepozoroval v žiadnych sledovaných parametroch..

Veľmi zriedkavo sa zaznamenal vzostup amylázy alebo lipázy.

Vyskytli sa zriedkavé prípady hypokaliémie, väčšinou súviseli s hnačkou a vracením

Poruchy nervového systému

Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s infúziami lieku veľmi zriedkavo vyskytli prechodné poruchy reči.

4.9 Predávkovanie

Predávkovania boli hlásené pri dávkach až približne dvojnásobných ako je odporúčaná liečebná dávka, a tieto môžu byť smrteľné.Najdôležitejšie hlásené nežiaduce účinky boli vážna neutropénia a závažná hnačka. Nie je známe žiadne antidotum Irinotecanu Kabi. Mala by sa zaistiť maximálna podporná starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Iné antineoplastické látky. Kód ATC: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá posobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je aktívnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekan voči niekoľkým typom kultúr z tumorových buniek u myší a u ľudí.Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo metabolitom SN-38 spôsobuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačnú vidlicu a sú zodpovedné za cytotoxicitu.Zistilo sa, že tento cytotoxický účinok je závislý na čase a špecifický pre S-fázu.

In vitro, P-glykoprotein MDR nerozozná jednoznačne irinotekan a SN-38 a vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho, má irinotekan široký protinádorový účinok in vivo proti myším modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického ductu, MA16/C prsný adenokarcinóm, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 prsnýadenokarcinóm, ST-15 a SC-16 adenokarcinómy žaúdku). Irinotecan tiež účinkuje na nádory exprimujúceP-glykoproteín MDR (P388 leukémie rezistentné na vincristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotecanu, je najdôležitejším farmakologickým účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii pre prvú líniu liečby metastatického kolorektálneho karcinómu

V kombinovanej terapiis kyselinou folínovou a 5-fluorouracilom

Štúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom. Boli liečení buď 2-týždňovým liečebným režimom(pozri časť 4.2) alebo týždenným liečebným režimom. Pri 2-týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotecan v dávke180 mg/m²raz za 2 týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou(200 mg/m²v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracilu (400 mg/m²intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia 600 mg/m²v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a dávkovacích režimoch podajú kyselina folínová a5-fluóruracil. Pri 1-týždňovom dávkovacom režime po irinotecane80 mg/m²nasleduje infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m²2-hodinová intravenózna infúzia) a po nej s 5-fluóruracilom (2300 mg/m²24-hodinová intravenózna infúzia) po dobu 6 týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore opísané režimy a účinnosť Irinotecanu Kabi bola hodnotená u 198 pacientov:

	Kombinované režimy (n=198)		1-týždenný režim (n=50)		2-týždenný režim (n=148)
	Irinotecan +5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotecan +5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotecan +5-FU/FA	5-FU/FA
Miera odpovede (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p hodnota	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Stredná doba do progresie (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,001
Stredné trvanie odpovede (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p hodnota	NS		p=0,043		NS
Stredné trvanie odpovede a stabilizácia (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p hodnota	p<0,001		NS		p=0,003
Stredná doba do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p hodnota	p=0,0014		NS		p<0,001
Stredná doba prežitia (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p hodnota	p=0,028		NS		p=0,041

5FU : 5-fluóruracil

FA : kyselina folínová

NS : nevýznamné

*: Podľa protokolu na rozbor populácie

V týždennom režimebol výskyt závažnej hnačky 44,4% u pacientov liečených irinotecanomv kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených len s 5FU/FA. Výskyt vážnej neutropénie (počet neutrofilov <0,5 x 10⁹/l, tj. <500 buniek/mm³) bol 5,8% u pacientov liečených irinotecanom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených len samotným 5FU/FA.

Okrem toho, stredný čas na definitívne zhoršenie výkonnostného stavu bol značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotecan v kombinácii s 5FU/FA ako v skupine, ktorá dostávala len 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia v skupinách liečených s irinotecanom. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality životabol mierne lepší v skupine s kombinovanou liečbou s irinotecanom, aj keď nie významne. To ukazuje, že účinnosť irinotecanu v kombinovanej liečbe by sa mohla dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s aktívnou kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinácii s IRINOTEKAN/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka (štúdoa AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii IRINOTEKAN/5-FU/FA viedlo k štatisticky signifikantnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Informujte sa tiež v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab). Výsledkyy účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

^{a5 mg/kg, každé 2 týždne}

^{b V porovnaní s kontrolným ramenom.}

V kombinácii s cetuximabom:

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu plus infúzia 5-fluórouracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s KRAS wild-type nádormi, z populácie pacientov hodnotených u KRAS stavu, tvoril 64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

	Celková populácia		KRAS wild-type populácia
Variabilné/štatistické	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 599)	FOLFIRI (n = 599)	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
ORR
% (95 % IS)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p-hodnota	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95 % IS)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota	0,0479		0,0167

IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infúzia 5-FU/FA, ORR = celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie

V kombinácii s kapecitabínom:

Dáta z randomizovanej, kontrolovanej štúdie fáze III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v úvodnej dávke 1000 mg/m² po dobu 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekanom ako liečbu prvej línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. 820 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) dostávalo buď sekvenčnú liečbu (n=410) alebo kombinovanú liečbu (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1250 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní), irinotekanom v druhej línii (350 mg/m²v 1.deň) a kombináciou kapecitabínu (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m²v 1.deň) v tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní) kombinovaná s irinotekanom (250 mg/m²v 1.deň) (XELIRI) a v druhej línii s kapecitabínom (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m²v 1.deň). Všetky liečebné cykly sa podávali v intervaloch 3 týždňov. Pri liečbe v prvej línii bol medián doby prežitia bez progresu u populácie podľa liečebného zámeru (intent-to-treat population) 5,8 mesiacov (95% interval spoľahlivosti; 5,1 až 6,2 mesiacov) u kapecitabínu v monoterapii a 7,8 mesiacov (95% interval spoľahlivosti, 7,0 až 8,3 mesiacov) u XELIRI (p=0,0002).

Dáta z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v úvodnej dávke 800 mg/m2 po dobu 2 týždňov každé 3 týždňe v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v liečbe v prvej línii pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. Skupina 115 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) sa liečila kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m²dvakrát denne po dobu 2 týždňov, nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m2 vo forme 30 minútovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90 minútovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne); skupina 118 náhodne vybraných pacientov (randomizovaní) sa liečila kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1000 mg/m²dvakrát denne po dobu 2 týždňov, nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatin (130 mg/m²vo forme 2 hodinovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg vo forme 30 – 90 minútovej infúzie v 1.deň každé 3 týždne). Prežitie bez progresu 6 mesiacov po liečbe bolo u populácie podľa liečebného zámeru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) verzus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) verzus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii pre druhú líniu liečby metastatického kolorektálneho karcinómu:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5‑fluorouracilom. Účinnosť lieku sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na terapii 5-FU v dobe zaradenia do štúdie.

	Fáza III
	IRINOTEKAN oproti podpornej liečbe			irinotekan oproti 5-FU
	IRINOTEKAN n=183	Podporná liečba n=90	hodnoty p	IRINOTEKAN n=127	5FU n=129	hodnoty p
Prežívanie po 6 mesiacoch bez progresie (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p=0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) (mesiace)	9,2 *	6,5	p=0,0001	10,8 *	8,5	p=0,0351

* Štatisticky signifikantný rozdiel

NA - nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez progresie bolo 30 % a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo 9 mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m²podávanými ako intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m², v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.

V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej terapie zahrňujúcej irinotekan

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, ktorí nedávno zlyhali na cytotoxickej liečbe obsahujúcej irinotekan a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥80 dostával kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Štúdia	N	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI	Median	95% CI	Median	95% CI
Cetuximab+irinotecan
EMR 62 202-007	218	50 (22.9)	17.5, 29.1	121 (55.5)	48.6, 62.2	4.1	2.8, 4.3	8.6	7.6, 9.6
IMCLCP02-9923	138	21 (15.2)	9.7, 22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6, 4.1	8.4	7.2, 10.3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10.8)	5.7, 18.1	36 (32.4)	23.9, 42.0	1.5	1.4, 2.0	6.9	5.6, 9.1

CI= confidence interval – konfidenčný interval, DCR= disease control rate – miera kontroly ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou, alebo stabilizovaným ochorením v trvaní aspoň 6 týždňov), ORR= objective response rate – miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou, alebo parciálnou odpoveďou), OS= overall survival time – doba celkového prežívania, PFS= progression-free survival – prežívanie bez progresie.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola superiórna oproti účinnosti monoterapie cetuximabom v zmysle miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii nebol demonštrovaný žiaden efekt na celkové prežívanie (miera rizika 0,91, p=0,48).

Farmakokinetické/Farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných toxických účinkov, ku ktorým došlo počas liečby irinotecanom (napr. leukoneutropénia a hnačka) závisia na expozícii (AUC) materskej látke a metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná významná korelácia medzi hematologickou toxicitou (zníženie bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a AUC hodnotami irinotekanu a metabolitu SN-38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri hodnotení 60 pacientov v štúdii fázy I s dávkovacím režimom irinotekanu 100 mg/m²až 750 mg/m²vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie raz za 3 týždne, vykazoval irinotekan dvoj- alebo trojfázový profil eliminácie.Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m²a objem distribúcie v rovnovážnom stave (Vss): 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy v trojfázovom modeli bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a v konečnej fáze 14,2 hodín.SN-38 mal dvojfázový profil eliminácie s priemerným polčasom v konečnej fáze 13,8 hodín. Priemerné najvyššie plazmatické koncentrácie na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m², boli 7,7 µg/mlirinotecanu a 56 ng/ml SN-38. Priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 µg.h/ml pri irinotecane a 451 ng.h/ml pri SN-38. Pri SN-38 sa obvykle pozoruje značná interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekanu bola uskutočnená u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, liečeným rôznymi režimami a rôznymi dávkami v štúdiách vo fáze II. Farmakokinetické parametre vypočítané podľa trojkompartmentového modelu boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v štúdiách vo fáze I. Všetky štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia na počte predchádzajúcich cykloch a na režime podávania.

In vitro, bola väzba na plazmatické bielkoviny pri irinotekane 65% a pri SN-38 95%.

Štúdie látkovej bilancie a metabolizmu uskutočnené s 14C-značeným liečivom ukázali, že viac ako 50% intravenózne podaného irinotekanu sa vylúči v nezmenenej podobe, 33% sa vylúči stolicou hlavne žlčoua 22% močom.

Dve metabolické cesty sú zodpovedné, každá aspoň za 12 % dávky:

• Hydrolýza sprostredkovaná karboxylesterázou na aktívny SN-38 metabolit. SN-38 sa vylúči hlavne glukuronidáciou a ďalej žlčou a močom (menej ako 0,5 % dávky trihydrát irinotekanu). SN-38-glukuronid sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.

• Oxidácia závislá od enzýmov cytochrómu P450 3A vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou derivátu kyseliny aminopentanoickej (APC) a primárneho derivátu amínu (NPC) (pozri časť 4.5).

Nezmenený irinotekan je v najväčšej miere zastúpený v plazme, po ktoromnasleduje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Iba SN-38 má signifikantnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 až 3 násobku hornej hodnoty normálneho rozmedzia sa klírens irinotecanu zníži o asi 40%. U týchto pacientov zaistí dávka200 mg/m²irinotekanu porovnateľnú plazmatickú expozíciu liečivu ako dávka350 mg/m²u pacientov s karcinómom s normálnymi hepatálnymi parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotecan a SN-38 sa preukázali mutagénne in vitrov chromozomálnych aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v in vivomikronukleových testoch na myšiach.

Napriek tomu sa preukázalo, že nemajú žiaden mutagénny potenciál v Amesovom teste.

Pri liečbe potkanov raz do týždňa v priebehu 13 týždňov maximálnou dávkou150 mg/m²(čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí), žiadne nádory spojené s liečbou neboli nahlásené v priebehu 91 týždňov od konca liečby.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotecanu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na hematopoetických a lymfatických systémoch. U psov bola zaznamenaná neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou v sliznici čreva. U psov sa zaznamenala tiež alopécia.

Závažnosť týchto účinkov bola závislá na dávke a účinky boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitol

kyselina mliečna

voda na injekciu

hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Doba použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote do25°C a po dobu 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po prvom otvorení. Ak nebude okamžite použitý, za čas uchovávania počas používania a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a bežne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľnebola rekonštitúcia/riedenie vykonané v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Skladujte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml, infúzny koncentrát:

6 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi300 mg/15 ml, infúzny koncentrát: 20 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml, infúzny koncentrát: 30 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát je dostupný v podobe 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml and 500 mg/25 mlpo jednej injekčnej liekovke v balení .

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie

Zaobchádzanie

Len na jednorázové použitie.Ako je tomu s inými antineoplastickými látkami, s Irinotecanom Kabi treba zaobchádzať opatrne. Vyžaduje sa použitie okuliarov, masky a rukavíc. Riedenie by malo byť vykonávané pri aseptických podmienkach školeným personálom v určenom priestore. Treba urobiť opatrenia na zabránenie kontaktu s pokožkou a membránami slizníc.

Ak by roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi prišli do kontaktu s kožou, musí sa hneď dôkladne umyť vodou a mydlom. Ak by roztok Irinotecan Kabi alebo infúzny roztok prišli do kontaktu so sliznicou, musí sa hneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznou infúziou

Rovnako ako všetky iné injektovateľné lieky, ROZTOK IRINOTECANU KABI SA MUSÍ PRIPRAVIŤ ASEPTICKY (pozri časť 6.3).

Pokyny na riedenie

Irinotecan Kabi infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podaním v odporúčaných riedidlách, ktorými je buď 0,9% infúzny roztok chloridu sodného alebo 5% infúzny roztok glukózy. Asepticky vytiahnite z injekčnej liekovky požadované množstvo k Irinotecanu Kabi infúzneho koncentrátu kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite do infúzneho 250 ml vrecka alebo fľaše. Infúzia by mala byť dôkladne premiešaná manuálnou rotáciou.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po rekonštitúcii objaví akýkoľvek precipitát, liek by mal byť zlikvidovaný podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.

1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný odev. Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba používať pokrývku úst a ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, striekačky, katétre, hadice a zvyšky cytostatík by mali byť považované za nebezpečný odpad a podliehať likvidácii podľa miestnych smerníc pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

- treba nosiť ochranný odev

- rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD

- kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom chladnej vody

- opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité na vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou by mala byť postihnutá oblasť opláchnutá tečúcou vodou a potom umytá mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.

5. V prípade kontaktu IrinotecanuKabis očami ich treba poriadne vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa obráťte na očného lekára.

Likvidácia

Všetky materiály používané na prípravu, podávanie alebo iným spôsobom prichádzajúce do kontaktu s irinotekanom by mali byť likvidované v súlade s miestnymi smernicami upravujúcimi manipuláciu cytotoxických látok.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road

Bordon, Hampshire

GU35 0NF, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0472/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.12.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2012