Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.:2108/00084

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan medac 20 mg/ml

infúzny koncentrát

Trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používaťVáš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan medac a na čo sa používa

2. Skôr ako použijete Irinotecan medac

3. Ako používať Irinotecan medac

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan medac

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE IRINOTECAN MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Irinotecan medac patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (protirakovinové lieky).

Irinotecan medac sa používa na liečbu pokročilého štádia rakoviny hrubého čreva a konečníka u dospelých, a to buď v kombinácii s inými liekmi alebo samostatne.

Ak potrebujete ďalšie informácie o Vašom stave, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE IRINOTECAN MEDAC

Irinotecan medac Vám nemôže byť podaný

• keď ste alergický (precitlivený) na trihydrát irinotekániumchloridualebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Irinotecan medac.

• keď máte akékoľvek iné ochorenie čriev alebo ak ste v minulosti trpeli nepriechodnosťou čriev.

• keď ste tehotná alebo dojčíte alebo ak sa domnievate, že môžete byť tehotná.

• keď máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej hranice normy).

• keď máte nerovnováhu v jednotlivých druhoch krviniek (závažné zlyhanie kostnej drene).

• keď máte celkovo zlý zdravotný stav (hodnotený pomocou medzinárodnej normy).

• keď užívate prírodné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu, ktoré sa môžu používať s liekom Irinotecan medac, sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní lieku Irinotecan medac

Tento liek je určený len pre dospelých.

Ak bol tento liek predpísaný dieťaťu, overte si to u svojho lekára.

Zvýšená opatrnosť je potrebná aj u starších pacientov.

Vzhľadom na to, že Irinotecan medac je liek proti rakovine, bude Vám podávaný na špeciálnom oddelení a pod dohľadom lekára s kvalifikáciou na používanie liekov proti rakovine. Pracovníci tohto oddelenia Vám vysvetlia, čomu musíte venovať zvýšenú pozornosť počas liečby a po liečbe.Táto písomná informácia pre používateľov Vám môže pomôcť zapamätať si to.

Ak dostávate Irinotecan medac v kombinácii s cetuximabom alebo bevacizumabom, určite si prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov týchto liekov.

Počas podávania lieku Irinotecan medac (v priebehu 30 – 90 minút) a do 24 hodín po jeho podaní sa u Vás môžu vyskytnúť niektoré z nasledujúcich príznakov:

• Hnačka

• Potenie

• Bolesti brucha

• Slzenie očí

• Poruchy videnia

• Nadmerné slinenie úst

Lekársky názov týchto príznakov je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý sa dá liečiť (atropínom).Ak začnete pociťovať niektorý z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.

Odo dňa po podaní lieku Irinotecan medac až do nasledujúceho podania môžete pociťovať rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné a vyžadujú si okamžitú liečbu a prísny dohľad.

Môžu to byť:

Hnačka

Ak dostanete hnačku viac ako 24 hodín po podaní lieku Irinotecan medac (takzvaná „neskorá hnačka“), môže ísť o závažnú hnačku.Často sa vyskytuje približne po 5 dňoch po podaní lieku.Táto hnačka vyžaduje okamžitú liečbu a prísny dohľad.Bezprostredne po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám dal Váš lekár, presne podľa jeho pokynov.Užívaný liek sa nesmie meniť bez toho, aby ste sa o tom poradili s lekárom.Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny, a to aj v noci). V užívaní lieku treba pokračovať najmenej 12 hodín po poslednom výskyte hnačkovej stolice.Odporúčané dávkovanie loperamidu sa však nesmie užívať dlhšie ako 48 hodín.

2. Okamžite vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (t. j. vody, sódovej vody, perlivé nápoje, polievku alebo rehydratačné preparáty určené na pitie).

3. Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada na Vašu liečbu, a povedzte mu, že ste dostali hnačku.Ak sa nedokážete skontaktovať s lekárom, obráťte sa na nemocničné oddelenie, ktoré zabezpečuje dohľad na liečbu liekom Irinotecan medac.Je veľmi dôležité, aby boli informovaní o hnačke.

Pri liečbe hnačky sa odporúča hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:

• Ak máte hnačku sprevádzanú horúčkou (vyššou ako 38 °C).

• Ak trpíte závažnou hnačkou (a vracaním) s nadmernou stratou vody, ktorá vyžaduje intravenóznu (vnútrožilovú) hydratáciu.

• Ak u Vás hnačka pretrváva aj po 48 hodinách po začatí liečby proti hnačke.

Upozornenie!Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý Vám predpísal Váš lekár a pite len tekutiny popisované hore.Riaďte sa pokynmi lekára.Liečba proti hnačke sa nesmie používať preventívne, a to ani vtedy, ak sa u Vás pri predchádzajúcich liečebných cykloch už vyskytla neskorá hnačka.

Horúčka

Ak Vám telesná teplota prekročí 38 °C, môže to byť príznak infekcie, hlavne ak trpíte aj hnačkou.Ak máte horúčku vyššiu ako 38 °C, ihneď sa skontaktujte so svojim lekárom alebo nemocničným oddelením, aby Vám mohli poskytnúť potrebnú liečbu.

Nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie

Ak pociťujete nevoľnosť alebo ak vraciate, ihneď sa skontaktujte so svojim lekárom alebo nemocničným, oddelením.

Neutropénia

Irinotecan medac môže spôsobiť zníženie počtu niektorých Vašich bielych krviniek, ktoré zohrávajú významnú úlohu v boji proti infekciám. Nazýva sa to neutropénia. Neutropénia sa často vyskytuje počas liečby liekom Irinotecan medac a je reverzibilná.Váš lekár musí zabezpečiť, aby Vám bol pravidelne analyzovaný krvný obraz na sledovanie týchto bielych krviniek. Neutropénia je závažný príznak a musí byť liečená bezodkladne a pod starostlivým dohľadom.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď sa skontaktujte so svojim lekárom.

Porucha funkcie pečene

Pred začiatkom liečby liekom Irinotecan medac a pred každým ďalším liečebným cyklom Vám lekár vyšetrí funkciu pečene (pomocou krvných vyšetrení).

Porucha funkcie obličiek

Keďže tento liek nebol skúšaný u pacientov s obličkovými ťažkosťami, overte si u svojho lekára, či nemáte žiadne ťažkosti s obličkami.

Ak pociťujete jeden alebo viaceré z uvedených príznakov po návrate domov z nemocnice, musíte sa bezodkladne skontaktovať s lekárom alebo s nemocničným oddelením, ktoré dohliada na liečbu liekom Irinotecan medac.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.Platí to aj pre rastlinné lieky.

Lieky, ktoré preukázateľne menia účinky lieku Irinotecan medac:

• ketokonazol (na liečbu plesňových infekcií)

• rifampicín (na liečbu tuberkulózy)

• karbamazepín, fenobarbital a fenytoín (lieky na liečbu epilepsie)

• počas liečby liekom Irinotecan medac ani medzi liečebnými cyklami sa nesmú používať rastlinné lieky s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), pretože môžu znižovať účinok irinotekanu.

Ak máte podstúpiť operáciu, povedzte svojmu lekárovi alebo anesteziológovi, že užívate tento liek, pretože môže meniť účinok niektorých liekov používaných pri chirurgických operáciách.

Tehotenstvo a dojčenie

Irinotecan medac sa nesmie používať počas tehotenstva.Ak Vy alebo Váš partner absolvujete liečbu liekom Irinotecan medac, musíte predchádzať otehotneniu počas liečby a najmenej tri mesiace po jej skončení.Ak by ste aj napriek tomu otehotneli počas tohto obdobia, musíte bezodkladne informovať svojho lekára.

Počas liečby liekom Irinotecan medac sa musí prerušiť dojčenie.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Irinotecan medac môže v niektorých prípadoch spôsobovať vedľajšie účinky, ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať nástroje a stroje.Ak si nie ste istý, či môžete vykonávať tieto činnosti, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Počas prvých 24 hodín po podaní lieku Irinotecan medac môžete pociťovať závraty alebo poruchy videnia.Ak by k tomu u Vás došlo, neveďte vozidlo a nepoužívajte žiadne nástroje ani stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecan medac

Irinotecan medac obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. neznášanlivosť na fruktózu), kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika pred použitím tohto lieku.

3. AKO POUŽÍVAŤ IRINOTECAN MEDAC

Tento liek je určený len pre dospelých.

Irinotecan medac sa bude podávať ako infúzia do žíl trvajúca 30 až 90 minút.

Množstvo podávaného lieku Irinotecan medac závisí od Vášho veku, výšky, hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Budezávisieť aj od toho, či ste už v minulosti dostávali niektorý iný liek na rakovinu.Váš lekár vypočíta povrch Vášho tela v metroch štvorcových (m²) podľa Vašej výšky a hmotnosti.

• Ak ste v minulosti boli liečený 5‑fluóruracilom, spravidla budete liek Irinotecan medac dostávať samostatne a liečbu začnete dávkou 350 mg/m² podávanou raz za tri týždne.

• Ak ste v minulosti neboli liečení chemoterapiou, spravidla budete liek Irinotecan medac dostávať v dávke 180 mg/m² raz za dva týždne.Po jeho podaní bude nasledovať podanie kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu.

Ak Irinotecan medac dostávate v kombinácii s cetuximabom, Irinotecan medac Vám nesmú podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.Dodržiavajte pokyny svojho lekára ohľadom liečby, ktorú dostávate.

Váš lekár môže vyššie uvedené dávky upraviť v závislosti od Vášho stavu a od prípadných vedľajších účinkov, ktoré sa u Vás môžu vyskytnúť.

Ak dostanete viac lieku Irinotecan medac ako máte

Ak dostanete vyššiu dávku lieku Irinotecan medac ako bolo potrebné, môžu byť vznikajúce vedľajšie príznaky závažnejšie.Budete dostávať maximálnu podpornú liečbu, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.Ak myslíte, že Vám bola podaná nadmerná dávka, skontaktujte sa so svojim lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan medac môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám riziká a prínosy Vašej liečby.

Niektoré z týchto vedľajších príznakov sa musia liečiť bezodkladne.Sú to:

• Hnačka

• Zníženie počtu neutrofilných granulocytov, čo je druh bielych krviniek zohrávajúcich dôležitú úlohu v boji proti infekciám.

• Horúčka

• Nauzea a vracanie

• Ťažkosti s dýchaním (možný príznak závažných alergických reakcií)

Pozorne si prečítajte pokyny uvedené v časti „Buďte zvlášť opatrný pri používaní lieku Irinotecan medac“a riaďte sa nimi, ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov.

Iné vedľajšie účinky:

Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako u 1 z 10 pacientov):

• Poruchy krvi vrátane abnormálne (neobvykle) zníženého počtu neutrofilných granulocytov, čo je druh bielych krviniek (neutropénia), a zníženie množstva hemoglobínu v krvi (anémia)

• Pri kombinovanej terapii – trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) spôsobujúca krvné podliatiny, zvýšenú krvácavosť a abnormálne krvácanie

• Neskorá závažná hnačka

• Pri monoterapii – horúčka

• Pri monoterapii –infekcie

• Pri monoterapii – závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie

• Vypadávanie vlasov (vlasy znova dorastú po skončení liečby)

• Pri kombinovanej liečbe – prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v sére (ako sú transaminázy, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu

Časté vedľajšie účinky (menej ako 1 z 10, avšak viac ako 1 zo 100 pacientov):

• Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm: jeho hlavné príznaky sú skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti brucha; červené, boľavé, svrbiace alebo slziace oči (konjunktivitída – zápal očných spojoviek); nádcha (rinitída); nízky krvný tlak; návaly horúčavy spôsobené rozšírením krvných ciev (vazodilatácia); potenie, triaška; a pocit celkovej nepohody a choroby; závrat; poruchy videnia, zúženie zreničiek; slziace oči a nadmerné slinenie. Vyskytujú sa počas podávania infúzie lieku Irinotecan medac alebo do 24 hodín od jej podania.

• Pri monoterapii – trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) spôsobujúca krvné podliatiny, zvýšenú krvácavosť a abnormálne krvácanie

• Pri kombinovanej terapii – horúčka

• Pri kombinovanej terapii –infekcie

• Infekcie súvisiace so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek (neutropénia), ktoré mali v troch prípadoch za následok smrť

• Pri kombinovanej terapii – závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie

• Horúčka spojená so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek (febrilná neutropénia)

• Strata vody (dehydrovanie), často súvisiaca s hnačkou a/alebo vracaním

• Zápcha

• Pocit celkovej slabosti (asténia)

• Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladín kreatinínu v krvi

• Pri monoterapii – prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v sére (ako sú transaminázy, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu

• Pri kombinovanej terapii prechodné výrazné zvýšenie hladiny (3. stupňa) bilirubínu v sére

Menej časté vedľajšie účinky (menej ako 1 zo 100, avšak viac ako 1 z 1000 pacientov):

• Mierne alergické reakcie – kožné výražky vrátane červenej svrbivej pokožky, žihľavka, konjunktivitída, rinitída

• Mierne kožné reakcie

• Mierne reakcie v mieste infúzie

• Pľúcne ochorenie prejavujúce sa dýchavičnosťou, suchým kašľom a praskanie pri vdychovaní (intersticiálne pľúcne ochorenie), úvodné príznaky ako sú ťažkosti s dýchaním

• Čiastočné alebo úplné upchatie čriev (črevná obštrukcia, ileus), krvácanie do žalúdka a do čriev

• Zápal čriev, ktorý spôsobuje bolesti bruchaalebo hnačku (stav známy ako pseudomembránová kolitída)

• Zlyhanie obličky, nízky krvný tlak alebo porucha krvného obehu v dôsledku dehydrovania spojeného s hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov ktorí majú sepsu

Zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 1000, avšak viac ako 1 z 10 000 pacientov):

• Závažné alergické reakcie (anafylaktická alebo pseudoanafylaktická reakcia) vrátane opuchu rúk, nôh, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní alebo výrazné dýchacie ťažkosti.

• Svalové kontrakcie alebo kŕče a strnulosť (parestézia)

• Zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesti brucha (kolitída vrátane tyflitídy, ischemická a ulcerózna kolitída)

• Perforácia (prederavenie) čreva; nechutenstvo; bolesti brucha; zápal slizníc

• Bezpríznakový alebo príznakový zápal pankreasu (hlavne bolesti brucha)

• Vysoký krvný tlak počas a po podávaní lieku

• Nízke hladiny draslíka a sodíka v krvi, spojené hlavne s hnačkou a vracaním

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 10 000 pacientov):

• Prechodné poruchy reči

• Zvýšené hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré rozkladajú cukry (amyláza) a tuky (lipáza)

• Jeden prípad nízkeho počtu krvných doštičiek v krvi spôsobený protilátkami proti krvným doštičkám

Ak dostávate Irinotecan medac v kombinácii s cetuximabom, niektoré vedľajšie príznaky, ktoré môžete pociťovať, môžu byť spojené aj s touto kombináciou. K takýmto vedľajším príznakom môžu patriť vyrážky podobné na akné.Z tohto dôvodu si dôkladne preštudujte aj písomnú informáciu pre používateľov cetuximabu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN MEDAC

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Irinotecan medac po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli po „Dátum exspirácie“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Iba na jedno použitie.

Po rozriedení koncentrátu na infúzny roztok možno roztok uchovávať 6 hodín pri izbovej teplote (15 °C – 25 °C) alebo 24 hodín v chladničke (2 °C – 8 °C).

Irinotecan medac nepoužívajte, ak spozorujete zrazeninu v injekčných liekovkách alebo po rozriedení.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.Nepoužitý liek vráťte do lekárne.Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan medac obsahuje

• Liečivo je trihydrátirinotekániumchloridu.Každý mililiter infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátuirinotekániumchloridu, ekvivalent 17,33 mg irinotekanu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátuirinotekániumchloridu(40 mg/2 ml).

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátuirinotekániumchloridu(100 mg/5 ml).

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu(300 mg/15 ml).

• Ďalšie zložky sú sorbitol (E420), kyselina mliečna, hydroxid sodný (na úpravu pH na 3,5), voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan medac a obsah balenia

Irinotecan medac 20 mg/ml, infúzny koncentrát, je číry žltý roztok.

Irinotecan medac 40 mg: jedna 2 ml injekčná liekovka.

Irinotecan medac 100 mg: jedna 5 ml injekčná liekovka.

Irinotecan medac 300 mg: jedna 15 ml injekčná liekovka.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držitel rozhodnutia o registrácii: Výrobca:

medac medac

Gesellschaft für klinische Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3 Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg, Nemecko 20354 Hamburg, Nemecko

Výrobná prevádzka:

Theaterstr. 6, 22880 Wedel, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Irinotecan medac 20 mg/ml, Concentraat voor oplossing voor infusie

Bulharsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Концентрат за инфузионен разтвор

Česká republika Irinotecan medac 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Dánsko Irinotecan ”medac”

Estónsko Irinotecan medac 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Fínsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francúzsko IRINOTECAN MEDAC 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Grécko Irinotecan medac 20 mg/ml, Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση

Holandsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Concentraat voor oplossing voor infusie

Írsko Irinotecan medac 20 mg/ml, concentrate for solution for infusion

Litva Irinotecan medac 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lotyšsko Irinotecan medac 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Maďarsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Nemecko Irinomedac^®20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nórsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Konsentrat til infusjonsvæske

Poľsko Irinotecan medac

Portugalsko Irinotecano medac 20 mg/ml, Concentrado para solução para perfusão

Rakúsko Irinotecan medac 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Rumunsko Irinotecan medac 20 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovenská republika Irinotecan medac 20 mg/ml, infúzny koncentrát

Slovinsko Irinotekanijev klorid medac 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Španielsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Concentrado para solución para perfusión

Švédsko Irinotecan medac 20 mg/ml, Koncentrat do infusionsvätska, lösning

Veľká Británia Irinotecan medac 20 mg/ml, Concentrate for solution for infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 07/2009.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na používanie a spôsob zaobchádzania, prípravu a smernice na likvidáciu Irinotecan medac infúzny koncentrát

Používanie a spôsob zaobchádzania

Ako všetky ostatné antineoplastické látky je aj pri príprave a zaobchádzaní s liekom Irinotekan medac potrebná zvýšená opatrnosť.

Vyžaduje sa použitie ochranných okuliarov, masky a rukavíc.

Ak sa Irinotecan medac infúzny koncentrát alebo pripravený infúzny roztok dostane do kontaktu s kožou,postihnuté miesto sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.Ak sa infúzny koncentrát alebo pripravený infúzny roztok lieku Irinotecan medac dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto sa musí okamžite umyť vodou.

Príprava intravenózneho roztoku

Ako všetky lieky podávané injekčne sa infúzny intravenózny roztok Irinotecan medac musí pripravovať aseptickou metódou (pozri časť 6.3).

Ak je v injekčných liekovkách alebo v pripravenom infúznom roztoku viditeľná zrazenina, liek sa musí zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi platnými pre cytotoxické látky.

V aseptickom prostredí vytiahnite požadované množstvo infúzneho koncentrátu lieku Irinotecan medac z injekčnej liekovky do kalibrovanej injekčnej striekačky a vstreknite ho do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše obsahujúcej buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy.Infúzny roztok sa následne musí dôkladne premiešať ručne krúživým pohybom.

Infúzny roztok irinotekanu sa po rozriedení podáva infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Irinotecan medac sa nesmie podávať intravenóznym bolusom ani intravenóznou infúziou kratšou ako 30 minút alebo dlhšou ako 90 minút.

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku dextrózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita používania po dobu do 6 hodín pri izbovej teplote (približne 25 °C) a okolitom osvetlení, alebo 48 hodín pri uchovávaní v chladničke (približne 2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa tento infúzny roztok má použiť okamžite.Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 6 hodín pri izbovej teplote alebo 24 hodín, ak sa uchováva pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a overenom aseptickom prostredí.

Likvidácia

Všetky materiály používané na riedenie a podávanie sa musia likvidovať podľa štandardných nemocničných postupov likvidácie platnými pre cytotoxické látky.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.:2108/00084

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan medac 20 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden mililiter infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátuirinotekániumchloridu, ekvivalent 17,33 mg irinotekanu.

Každá 2 mlinjekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu(40 mg/2 ml).

Každá 5 mlinjekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátuirinotekániumchloridu(100 mg/5 ml).

Každá 15 mlinjekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu(300 mg/15 ml).

Pomocné látky: Sorbitol (E420).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltý roztok.

pH 3,0 – 3,8

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan medac je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým štádiom kolorektálneho karcinómu

● ako monoterapia u pacientov, u ktorých zlyhal štandardnýliečebný režim s 5‑fluóruracilom.

● v kombinácii s 5‑fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé štádium choroby.

Irinotecan medac v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora epidermálneho rastového faktora (EPGR) po zlyhaní cytotoxickej terapie zahŕňajúcej irinotekan.

Irinotecan medac v kombinácii s 5‑fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný na prvolíniovú liečbu pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Iba pre dospelých. Po rozriedení sa infúzny roztok irinotekanu má podávať infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie

Pri monoterapii (u predtým liečených pacientov):

Odporúčanédávkovanie irinotekanu je 350 mg/m² podávaných ako intravenózna infúzia v priebehu 30 až 90 minút každé 3 týždne (pozri časti 4.4 a 6.6).

Pri kombinovanej terapii (u predtým neliečených pacientov):

Bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5‑fluóruracilom (5‑FU) a kyselinou folínovou (FA) bola hodnotená pri nasledujúcom časovom pláne (pozri časť 5.1).

Irinotecan plus 5‑FU/FA podávaný každé 2 týždne:

Odporúčaná dávka irinotekanu je 180 mg/m² podávaných každé 2 týždne ako intravenózna infúzia v priebehu 30 až 90 minút, nasledovaná infúziou s kyselinou folínovou a 5‑fluóruracilom.

V súvislosti s dávkovaním a spôsobom podávania súčasne podávaného cetuximabu, pozri informácie o tomto lieku.Spravidla sa používa rovnaká dávka irinotekanu, aká bola používaná v posledných cykloch pred liečebným režimom zahŕňajúcim irinotekan. Irinotekan sa nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po skončení infúzie cetuximabu.

V súvislosti s dávkovaním a spôsobom podávania súčasne podávaného bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností tohto lieku.

Úpravy dávkovania

Irinotecan sa má podávať po primeranom zotavení zo všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupehnačky spôsobenej liečbou.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby sa dávka irinotekanu a, kde je to vhodné, dávka 5‑FU, má znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich účinkov, ktoré boli pozorované pri predchádzajúcej infúzii.Liečbu je potrebné odložiť o 1 –2 týždne, aby sa umožnilo zotavenie z nežiaducich účinkov súvisiacich s terapiou.

Pri ďalšom výskyte nežiaducich účinkov treba znížiť dávku o 15 – 20 % u irinotekanu a/alebo 5‑FU, podľa konkrétnych okolností:

● Hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia [neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa], trombocytopénia a leukocytopénia [4. stupňa]).

● Nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Odporúčania na úpravu dávky cetuximabu pri podávaní v kombinácii s irinotekanom musia rešpektovať súhrn charakteristických vlastností tohto lieku.

V súvislosti s úpravou dávkovania bevacizumabu podávaného v kombinácii s irinotekanom/5‑FU/FA pozri súhrn charakteristických vlastností tohto lieku.

Trvanie liečby

Liečba irinotekanom mápokračovať,až kým nedôjde k objektívnej progresii choroby alebo neprijateľnej toxicite.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti so zhoršenou činnosťou pečene:

Monoterapia:

U pacientov s výkonnostným stavom podľa WHO ≤ 2sa počiatočná dávka irinotekanu má určiť podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do 3 násobku hornej hranice normy [ULN]). U týchto pacientov s hyperbilirubínémiou a protrombínovým časom vyšším ako 50 % je klírens irinotekanu znížený (pozri časť 5.2), preto je riziko hematotoxicity zvýšené. Z tohto dôvodu sa u takejto skupiny pacientov má každý týždeň monitorovaťkompletný krvný obraz.

● U pacientov s hladinami bilirubínu až do 1,5 násobku hornej hranice normy (ULN) je odporúčaná dávka irinotekanu 350 mg/m².

● U pacientov s hladinami bilirubínu od 1,5 násobku do 3‑násobku hornej hranice normy (ULN) je odporúčaná dávka irinotekanu 200 mg/m².

● Pacienti s hladinami bilirubínu vyššími ako 3‑násobok hornej hranice normy (ULN) nesmú byť liečení irinotekanom (pozri časti 4.3 a 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii so zhoršenou hepatálnou činnosťou.

Pacienti so zhoršenou obličkovou činnosťou

Liečba irinotekanom sa neodporúča u pacientov so zhoršenou obličkovou činnosťou, pretože tento liek nebol študovaný u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

Neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické skúšania u starších pacientov. Napriek tomu sa v tejto skupine pacientov musí dávka nastavovať opatrne s ohľadom na častejší výskyt znížených biologických funkcií. Túto skupinu pacientov treba sledovať intenzívnejšie (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

● Chronické zápalové črevné choroby a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť 4.4).

● Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridalebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Irinotecan medac.

● Gravidita a laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).

● Bilirubín > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).

● Silné zlyhanie kostnej drene.

● Výkonnostný stav WHO > 2.

● Súčasné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie irinotekanu sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na charakter a výskyt nežiaducich účinkov sa irinotekan bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných prínosov vzhľadom na možné terapeutické riziká:

● U pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.

● V niekoľkých zriedkavých prípadoch, keď možno predpokladať, že pacient nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby kombinovaná s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky).U týchto pacientov sa odporúča prísny nemocničný dohľad.

Ak sa irinotekan používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacom režime každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri časť 5.1).

Neskorá hnačka

Pacientov treba upozorniť na riziko neskorej hnačky, ku ktorej dochádza viac ako 24 hodín po podaní irinotekanu a kedykoľvek pred ďalším cyklom.V monoterapii bola priemerná doba nástupu prvej hnačkovitej stolice na 5. deň po infúzii irinotekanu. Pacienti majú bezodkladne informovať svojho lekára o jej výskyte a okamžite pristúpiť k vhodnej terapii.

Zvýšené riziko hnačky hrozí pacientom, ktorí už v minulosti podstúpili rádioterapiu brucha/panvy, pacienti s hyperleukocytózou už na začiatku liečby, pacienti s výkonnostným stavom ≥ 2 a ženy. Ak hnačka nie je správne liečená, môže ohroziť život, zvlášť v prípade pacientovtrpiacich súčasne aj neutropéniou.

Ihneď potom, ako sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať veľké množstvá tekutín obsahujúcich elektrolyty a musí sa ihneď nasadiť dostatočná liečba proti hnačke.Túto protihnačkovú liečbu predpisuje oddelenie, na ktorom bol podaný irinotekan. Po prepustení z nemocnice musia pacienti dostať predpísané lieky, aby si mohli nasadiť liečbu ihneď, keď sa hnačka objaví.Pacienti musia tiež informovať o výskyte hnačky svojho lekára alebo kliniku, kde dostali irinotekan.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokej dávky loperamidu (4 mgprvá dávka a ďalej 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nesmie sa meniť.Loperamid sa v žiadnom prípade nemá podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so silnou neutropéniou (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³), okrem liečby proti hnačke sa má podávať profylaktické širokospektrálne antibiotikum.

Pri liečbe hnačky sa okrem liečby antibiotikami odporúča aj hospitalizácia v nasledujúcich prípadoch:

● Hnačka spojená s horúčkou

● Silná hnačka (vyžadujúca vnútrožilovú hydratáciu),

● Hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po nasadení liečby vysokými dávkami loperamidu

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani pacientom, ktorí už trpeli neskorou hnačkou pri podávaní lieku v minulosti.

U pacientov, ktorí už malisilnú hnačku, sa pri neskorších cykloch odporúča znížená dávka (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby irinotekanom sa odporúča týždenné sledovanie úplného krvného obrazu.Pacientov treba upozorniť na riziko neutropénie a na význam horúčky.Febrilnú neutropéniu (teplota > 38°C a počet neutrofilov ≤ 1000 buniek/mm³) treba liečiťurgentne v nemocnici širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.

U pacientov, ktorí už mali vážne hematologické príznaky sa pri neskorších cykloch odporúča znížená dávka (pozri časť 4.2).

Pacientom so silnou hnačkou hrozí zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov so silnou hnačkou sa musí monitorovať kompletný krvný obraz.

Pacienti so zníženou aktivitou uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGT1A1)

SN‑38 sa detoxifikuje UGT1A1 na SN‑38 glukuronid. Osobám s kongenitálnou nedostatočnosťou UGT1A1 (syndróm Crigler-Najjara typu 1 a typu 2 alebo osoby, ktoré sú homozygotné pre alelu UGT1A1*28 [Gilbertov syndróm]) hrozí zvýšené riziko toxicity od irinotekanu. U týchto pacientov treba zvážiť zníženie úvodnej dávky.

Zhoršená hepatálna činnosť

Na začiatku i pred každým cyklom treba uskutočniť pečeňové funkčné testy.

Týždenné monitorovanie úplného krvného obrazu treba uskutočňovať u pacientov s hodnotami bilirubínu pohybujúcimi sa v rozsahu od 1,5- do 3‑násobku hornej hranice normy, s ohľadom na zníženie klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2) a z toho vyplývajúce riziko hematotoxicity v tejto skupine.U pacientov s hodnotami bilirubínu > 3‑násobku hornej hranice normy – pozri časť 4.3.

Nauzea a vracanie

Pred každým podávaním irinotekanu sa odporúča profylaktická liečba antiemetikom.Nauzea a vracanie sú časté.Pacienti, ktorí vracajú v súvislosti s neskorou hnačkou, majú byť hospitalizovaní čo najskôr, aby mohli byť liečení.

Akútny cholinergný syndróm

Pri výskyte akútneho cholinergného syndrómu (definovaný ako skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, myóza a nadmerné slinenie) sa má podať atropín sulfát (0,25 mgpodkožne), pokiaľ nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou.U pacientov trpiacich akútnym a závažným cholinergným syndrómom sa odporúča pri následných dávkach irinotekanu profylakticky podávať atropín sulfát.

Poruchy dýchania

Ako menej častý účinok pri liečbe irinotekanom sa vyskytuje intersticiálna choroba pľúc, ktorá sa prejavuje ako pľúcne infiltráty.Intersticiálna choroba pľúc môže byť smrteľná.Medzi rizikové faktory, ktoré môžu súvisieť so vznikom intersticiálnej choroby pľúc, patrí užívanie pneumotoxických liekov, radiačná terapia a faktory stimulujúce kolónie.Pacientov s rizikovými faktormi je potrebné pred a počas liečby irinotekanom starostlivo monitorovať na respiratórne príznaky.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, predovšetkým funkcií pečene, v skupine starších pacientov treba pri liečbe irinotekanom postupovať opatrne (pozri časť 4.2).

Pacienti s obštrukciou čreva

Pacienti sa nesmú liečiť irinotekanom, kým sa črevná obštrukcia neodstráni (pozri časť 4.3).

Pacienti so zhoršenou obličkovou činnosťou

U tejto skupiny pacientov neboli uskutočnené žiadne skúšania (pozri časti 4.2 a 5.2).

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užíva tento liek.

Boli zaznamenané zriedkavé prípady nedostatočnosti obličiek, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo vracaním, prípadne mali sepsu.

Počas liečby a najmenej tri mesiace po jej skončení sa musia používať antikoncepčné prostriedky (pozri časť 4.6).

Súčasné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom(napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) môže meniť metabolizmus a treba sa ho vystríhať (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi blokátormi nemôže byť vylúčená.Pretože irinotekan má anticholinesterázovú aktivitu, môže predlžovať neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať neuromuskulárnu blokádu ne-depolarizujúcich liekov.

Vo viacerých skúšaniach sa preukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív stimulujúcich CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín) vyvoláva zníženie účinku irinotekanu, SN‑38 a SN‑38 glukuronidu a zníženie farmakodynamických účinkov. Vplyvy takýchto antikonvulzívnych liekov sa prejavili na znížení AUC SN‑38 a SN‑38 glukuronidu o 50 % i viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A môže pri znižovanívplyvu irinotekanu a jeho metabolitov zohrávať určitú úlohu aj zvýšená glukuronidácia a zvýšená exkrécia žlče.

Jedno skúšanie preukázalo, že súčasné podávanie ketokonazolu spôsobilo zníženie AUC hlavného oxidačného metabolitu APC o 87 % a zvýšenie AUC SN‑38 o 109 % v porovnaní s podávaním samotného irinotekanu.

Opatrne treba postupovať u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo stimulujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín) metabolizmus liečiv pomocou CYP3A4. Súčasné podávanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhýbať (pozri časť 4.4).

V malom farmakokinetickom skúšaní (n = 5), pri ktorom sa irinotekan 350 mg/m² podával spolu s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) 900 mg, bolo zaznamenané 42 % zníženie koncentrácie aktívneho metabolitu irinotekanu, SN‑38, v plazme. Ľubovník bodkovaný znižuje hladiny SN-38 v plazme.Z tohto dôvodu sa ľubovník bodkovaný nesmie podávať spolu s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súčasné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime liečby nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistujú žiadne dôkazy ovplyvnenia bezpečnostného profilu irinotekanu cetuximabom ani naopak.

V jednom skúšaní boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov užívajúcich irinotekan/5‑FU/FA samotný alebo v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN‑38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované na podmnožine pacientov (približne 30 na jeden smer terapie). Koncentrácie SN‑38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov užívajúcich irinotekan/5‑FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s irinotekanom/5‑FU/FA samotným. S ohľadom na veľké rozdiely medzi pacientmi a na obmedzenú veľkosť vzorky nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN‑38 bolo spôsobené bevacizumabom.Dochádzalo k malému zvýšeniu výskytu hnačky a nežiaducich príznakov leukocytopénie.Ďalšie zníženia dávky irinotekanu boli zaznamenané u pacientov, ktorí dostávali irinotekan/5‑FU/FA v kombinácii s bevacizumabu.

U pacientov, u ktorých dochádza k závažnej hnačke, leukocytopénii alebo neutropénii pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, je potrebná úprava dávky irinotekanu, ako sa špecifikuje v časti 4.2.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii informácie o používaní irinotekanu u gravidných žien.

Irinotekan preukázal embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu u králikov a potkanov. Preto sa irinotekan nesmie používať počas gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku a muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 3 mesiace po liečbe.Ženy musia okamžite informovať ošetrujúceho lekára o svojom otehotnení (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

V mlieku dojčiacich potkanov bol zistený ¹⁴C-irinotekan. Nie je známe, či sa irinotekan vylučuje do ľudského materského mlieka. Z dôvodu potenciálnych nežiaducych účinkov na dojčené deti, musí byť, počas liečby irinotekanom dojčenie prerušené (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť varovaní na možné závraty alebo poruchy videnia, ku ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekanu. Musia byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky podrobne uvádzané v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.Neexistujú žiadne dôkazy ovplyvnenia bezpečnostného profilu irinotekanu cetuximabom ani naopak. V kombinácii s cetuximabom boli ďalšie hlásené nežiaduce účinky tie, ktoré sú očakávané pri cetuximabe (ako je akné vo forme vyrážok 88 %).Z tohto dôvodu si preštudujte aj písomnú informáciu pre cetuximab.

Informácie o nežiaducich účinkoch v kombinácii s bevacizumabom nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

Ďalej uvedené nepriaznivé reakcie, považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekanu, boli hlásené od 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m² v prípade monoterapie, a od 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej terapii s 5‑FU/FA, podávanom každé2 týždne s odporúčanou dávkou 180 mg/m².

Najčastejšie (≥ 1/10) nežiaduce účinky irinotekanu, obmedzujúce dávku, sú neskorá hnačka (vyskytujúca sa viac ako 24 hodín po podaní) a poruchy krvi vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie.

Často bol pozorovaný závažný prechodný akútny cholinergný syndróm.Ako hlavné príznaky boli definované skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, triaška, malátnosť, závrat, poruchy videnia, myóza, slzenie a nadmerné vylučovanie slín počas infúzie alebo do 24 hodín po infúzii infúzneho koncentrátu irinotekan. Tieto príznaky zmiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Neskorá hnačka

Monoterapia:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania na liečbu hnačky.V rámci cyklov, ktoré je možné vyhodnotiť, pri 14 % dochádzalo k závažnej hnačke.Priemerný čas nástupu prvej hnačkovitej stolice bol na 5. deň po infúzii irinotekanu.

Kombinovaná terapia:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania na liečbu hnačky.V rámci cyklov, ktoré je možné vyhodnotiť, pri 3,9 % dochádzalo k závažnej hnačke.

Poruchy krvi

Neutropénia

Neutropénia bola reverzibilná, nie kumulatívna. Priemerný čas do najnižšieho bodu bol 8 dní, ako pri monoterapii, tak i pri kombinovanej terapii.

Monoterapia:

Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 22,6 % pacientov. Z cyklov, ktoré bolo možné vyhodnotiť, pri 18 % bol počet neutrofilov < 1000 buniek/mm³,vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³.

K úplnému zotaveniu spravidla dochádzalo do 22 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2 % pacientov a v 1,7 % cyklov.

Infekčné príhody sa vyskytli pribl. u 10,3 % pacientov (2,5 %cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou pribl. u 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov), a v dvoch prípadoch mali smrteľné následky.

Kombinovaná terapia:

Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) u 9,8 % pacientov.

Z cyklov, ktoré bolo možné vyhodnotiť, pri 67,3 % bol počet neutrofilov < 1000 buniek/mm³, vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³.

K úplnému zotaveniu spravidla dochádzalo do 7 – 8 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola zaznamenaná u 3,4 % pacientov a v 0,9 % cyklov.

Infekčné príhody sa vyskytli pribl. u 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou pribl. u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov), a v jednom prípade mali smrteľné následky.

Anémia

Monoterapia:

Anémia bola zaznamenaná pribl. u 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobínom < 6,5 g/dl).

Kombinovaná terapia:

Anémia bola zaznamenaná u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 8 g/dl).

Trombocytopénia

Monoterapia:

Trombocytopénia (počet trombocytov < 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a v 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom krvných doštičiek ≤ 50 000 buniek/mm³ a v 0,2 % cyklov.

Takmer u všetkých pacientov došlo k zotaveniu do 22 dní.

Kombinovaná terapia:

Trombocytopénia (počet trombocytov < 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a v 21,8 % cyklov. Nebola zaznamenaná závažná trombocytopénia (počet trombocytov < 50 000 buniek/mm³).

Po registrácii bol zaznamenaný jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou proti-doštičkových protilátok.

Vedľajšie účinky boli zhrnuté do nasledujúcej tabuľky podľa frekvencií MedDRA.V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté: ≥ 1/10

Časté: ≥ 1/100 až < 1/10

Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100

Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Veľmi zriedkavé: < 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Orgánový systém
Frekvencia	Vedľajšie účinky
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté	● Závažná neskorá hnačka ● Závažná nauzea a vracanie v prípade monoterapie
Časté	● Závažná nauzea a vracanie v prípade kombinovanej terapie ● Prípady dehydrácie (súvisiace s hnačkou alebo vracaním) ● Zápcha spojená s irinotekanom alebo loperamidom
Menej časté	● Pseudomembránová kolitída (jedna bola potvrdená bakteriologicky: Clostridium difficile) ● Renálna nedostatočnosť, hypotenzia alebo kardio-cirkulačné zlyhanie v dôsledku dehydrovania súvisiaceho s hnačkou a/alebo vracaním ● Črevná obštrukcia, ileus, gastrointestinálne krvácanie
Zriedkavé	● Kolitída vrátane tyflitídy, ischemická a ulcerózna kolitída ● Intestinálna perforácia ● K ďalším mierným účinkom patria anorexia, bolesti brucha a mukozitída. ● Symptomatická alebo asymptomatická pankreatitída
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté	● Neutropénia (reverzibilná a nekumulatívna) ● Anémia ● Trombocytopénia v prípade kombinovanej terapie ● Infekčné príhody v prípade monoterapie
Časté	● Febrilná neutropénia ● Infekčné príhody v prípade kombinovanej terapie ● Infekčné príhody spojené so závažnou neutropéniou mali v troch prípadoch smrteľné následky ● Trombocytopénia v prípade monoterapie
Veľmi zriedkavé	● Bol zaznamenaný jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou proti-doštičkových protilátok.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté	● Alopécia (reverzibilná)
Menej časté	● Mierne kožné reakcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	● Horúčka bez infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie v prípade monoterapie
Časté	● Horúčka bez infekcie a bez súčasnej závažnej neutropénie v prípade kombinovanej terapie ● Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm (ako hlavné príznaky boli definované skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti brucha, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, triaška, malátnosť, závrat, poruchy videnia, myóza, slzenie a nadmerné vylučovanie slín). ● Asténia
Menej časté	● Reakcie v mieste podávania infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	● Pri kombinovanej terapii boli zaznamenané prechodné zvýšenia hladiny v sére (1. a 2. stupňa) transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu pri absencii rastúcich metastáz pečene.
Časté	● Pri monoterapii boli zaznamenané prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérovej hladiny transamináz, alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu pri absencii rastúcich metastáz pečene. ● Pri kombinovanej terapii prechodné hladiny 3. stupňa bilirubínu v sére ● Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenie hladín kreatinínu v sére
Zriedkavé	● Hypokaliémia a hyponatriémia
Veľmi zriedkavé	● Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté	● Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty ● Včasné účinky ako dyspnoe
Poruchy imunitného systému
Menej časté	● Mierne alergické reakcie
Zriedkavé	● Anafylaktické/pseudoanafylaktické reakcie
Infekcie a nákazy
Menej časté	● U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, bola zaznamenaná renálna nedostatočnosť, hypotenzia alebo kardio-cirkulačné zlyhanie.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé	● Hypertenzia počas infúzie alebo po nej
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé	● Včasné príznaky ako kontrakcie svalov alebo kŕče a parestézia
Poruchy nervového systému
Veľmi zriedkavé	● Prechodné poruchy reči
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi zriedkavé	● Syndróm lýzy tumoru

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie bolo zaznamenané pri dávkach až približne dvojnásobných oproti odporúčanej liečebnej dávke, a môže byť smrteľné.K najdôležitejším zaznamenaným nežiaducim účinkom patrí závažná neutropénia a závažná hnačka.Žiadne antidotum na irinotekan nie je známe. Treba nasadiť maximálnu podpornú liečbu, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal byť účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek.Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38 indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita je časovo závislá a bola špecifická pre fázu S.

In vitrosa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne rozpoznávané P-glykoproteínom MDR avykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok in vivo proti myšacím modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C adenokarcinóm prsníka,C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka).Irinotekan je takisto účinný voči tumorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (leukémie P388 rezistentné proti vinkristínu a doxorubicínu).

Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu je najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Monoterapia

Do klinických skúšaní fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba v režime s 5-FU.Účinnosť irinotekanu sa hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri liečbe 5-FU pri vstupe do skúšania.

Skúšania fázy III		Irinotekan verzus podporná liečba (BSC)				Irinotekan verzus 5-fluóruracil (5-FU)
	Irinotekan		BSC	hodnota p	Irinotekan		5-FU	hodnota p
Počet pacientov	183		90		127		129
PFS po 6 mesiacoch [%]	NA		NA		33,5		26,7	0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch [%]	36,2		13,8	0,0001	44,8		32,4	0,0351
Stredná doba prežívania [mesiacov]	9,2		6,5	0,0001	10,8		8,5	0,0351
PFS = prežívanie bez progresie; NA = neaplikovateľné

V klinických skúšaniach fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30 % a stredná doba prežívania bola 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne skúšania fázy II u 304 pacientov liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m²podávanej vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka.V týchto skúšaniach bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežívania 10 mesiacov.Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz týždenne u 193 pacientov a pri začiatočnej dávke 125 mg/m², v porovnaní s dávkovaním každé 3 týždne. Stredná doba do nástupu prvej hnačkovitej stolice bola 11. deň.

Kombinovaná terapia

Klinické skúšanie fázy III sa uskutočnilou 385 predtým neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s režimom dávkovania buď každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.Pri dávkovacom režime každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekan v dávke 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týždne, a následne infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a s 5‑fluóruracilom (400 mg/m² formou intravenózneho bolusu, nasledovaného intravenóznou infúziou 600 mg/m² trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu v rovnakom dávkovacom režime.Pri dávkovacom režime raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m² a následne infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny), po ktorej nasleduje podanie 5‑fluóruracilu (2300 mg/m²intravenóznou infúziou trvajúcou 24 hodín) po dobu 6 týždňov.

V skúšaniach s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi hore uvedenými režimami bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených pacientov.

	Kombinované režimy (n = 198)		Týždenný režim (n = 50)			Režim každé 2 týždne (n = 148)
	Irinotekan + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotekan + 5-FU/FA	5-FU/FA	Irinotekan + 5-FU/FA		5-FU/FA
Miera odpovede [%]	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*		21,6*
hodnota p	< 0,001		0,045			0,005
Stredná doba do progresie [mesiace]	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5		3,7
hodnota p	< 0,001		NS			0,001
Stredné trvanie odpovede [mesiace]	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3		9,5
hodnota p	NS		0,043			NS
Stredné trvanie odpovede a stabilizácia [mesiace]	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5		5,6
hodnota p	< 0,001		NS			0,003
Stredná doba do zlyhania liečby [mesiace]	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1		3,0
hodnota p	0,0014		NS			< 0,001
Stredná doba prežívania [mesiacov]	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6		13,0
hodnota p	0,028		NS			0,041
* podľa protokolových skupín; 5-FU = 5-fluóruracil; FA = kyselina folínová; NS = nie je signifikantné

Pri dávkovacom režime raz týždenne bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5‑FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným 5‑FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5‑FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených samotným 5‑FU/FA.

Okrem toho stredná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bola signifikantne dlhšia v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5‑FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola v tomto skúšaní fázy III hodnotená na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekanom dochádzalo k definitívnemu zhoršeniu výkonnostného stavu konštantne neskôr.Vývoj celkového zdravotného stavu / kvality života (Global Health Status/Quality of Life) bol oniečo lepší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekanu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch klinických skúšaniach. Celkom 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých bola nedávna cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan neúspešná a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60 %, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80 %, dostávalo kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: toto randomizované skúšanie porovnávalo kombináciu cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: toto otvorené skúšanie s jedným liečebným ramenom skúmalo kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto skúšaní sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

Skúšanie	N	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n [%]	95 % CI	n [%]	95 % CI	medián	95 % CI	medián	95 % CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7, 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1
CI = interval spoľahlivosti; DCR = disease control rate – miera kontroly ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením po dobu minimálne 6 týždňov); ORR = objective response rate – miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou alebo parciálnou odpoveďou); OS = overall survival time – doba celkového prežívania; PFS = progression-free survival – prežívanie bez progresie;

Na základe hodnotenia miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS) bola účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom lepšia v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom.V randomizovanom skúšaní sa nedokázali žiadne účinky na celkové prežívanie (miera rizika 0,91, p = 0,48).

V kombinácii s bevacizumabom

Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie fázy III s aktívnou kontrolou hodnotilo bevacizumab v kombinácii s irinotekan/5‑FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (skúšanie AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekan/5‑FU/FA viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Preštudujte si aj súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti skúšania AVF2107g sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

	Rameno 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo	Rameno 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a
Počet pacientov	411	402
Celkové prežívanie
Medián času [mesiace]	15,6	20,3
95 % interval spoľahlivosti	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Miera rizikab		0,660
hodnota p		0,00004
Prežívanie bez progresie
Medián času [mesiace]	6,2	10,6
Miera rizikab		0,54
hodnota p		< 0,0001
Celková miera odpovede
Miera [%]	34,8	44,8
95 % interval spoľahlivosti	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
hodnota p		0,0036
Trvanie odpovede
Medián času [mesiace]	7,1	10,4
25 – 75 percentil [mesiace]	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0
a 5 mg/kg každé 2 týždne; b v porovnaní s kontrolným ramenom.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr. neutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látky a metabolitu SN-38.V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu SN–38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V skúšaní fázy I so 60 pacientmi s dávkovacím režimom 100 až 750 mg/m²každé 3 týždne vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie sa ukázalo, že irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil.Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m²a distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m² bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekanu 7,7 µg/ml a SN-38 56 ng/ml. Priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 µg·h/ml pre irinotekan a 451 ng·h/ml pre SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V skúšaniach fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznymi režimami a rôznymi dávkami.Farmakokinetické parametre určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v skúšaniach fázy I. Všetky skúšania preukázali, že expozícia irinotekanu a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou irinotekanu. Ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a od režimu podávania dávok.

Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65 % a SN-38 95 %.

Skúšania hmotnostnej bilancie a metabolizmu sliečivom značeným ¹⁴C preukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Existujú dve cesty metabolizmu, z ktorých každou sa metabolizuje najmenej 12 % dávky:

● Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekanu).Glukuronid SN-38 sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.

● Enzymatické oxidácie cytochrómu P450 3A, ktoré vedúk otvoreniu vonkajšieho piperidínového cyklu s tvorbou APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nemodifikovaný irinotekan, po ktorom nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Významnú cytotoxickú aktivitu má iba SN-38.

Klírens irinotekanu je znížený približne o 40 % u pacientov s bilirubinémiou v rozsahu od 1,5- do 3-násobku hornej hranice normy. U týchto pacientov dávka irinotekanu 200 mg/m² spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m²u pacientov s karcinómom a s normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú in vitro mutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v in vivo mikronukleovom teste na myšiach. Amesov test však mutagénny potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m^²(čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa po 91 týždňoch od ukončenia liečby nepozorovali žiadne tumory súvisiace s liečbou.

Skúšania toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekanu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch.Boli pozorované toxické účinky hlavne na hematopoetický a lymfatický systém.U psov bola hlásená neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice.U psov bola pozorovaná aj alopécia. Závažnosť týchto účinkov závisela od dávky a účinky boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E420)

Kyselina mliečna

Hydroxid sodný (na úpravu pH na 3,5)

Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Riedený liek (infúzny roztok)

Po nariedení v 0,9 % roztoku chloridu sodného alebo 5 % roztoku dextrózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita používania po dobu do 6 hodín pri izbovej teplote (približne 25 °C) a okolitom osvetlení, alebo 48 hodín pri uchovávaní v chladničke (približne 2 °C – 8 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa tento infúzny roztok má použiť okamžite.Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 6 hodín pri izbovej teplote alebo 24 hodín ak sa uchováva pri teplote 2 °C – 8 °C , ak sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovanýchaseptickýchpodmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan medac 40 mg:

2 mlhnedá sklenená injekčná liekovka, s bromobutylkaučukovým uzáverom s povlakom z inertného fluóropolyméru na vnútornej strane.Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Irinotecan medac 100 mg:

5 mlhnedá sklenená injekčná liekovka, s bromobutylkaučukovým uzáverom s povlakom z inertného fluóropolyméru na vnútornej strane. Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Irinotecan medac 300 mg:

15 mlhnedá sklenená injekčná liekovka, s bromobutylkaučukovým uzáverom s povlakom z inertného fluóropolyméru na vnútornej strane.Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Podobne ako iné antineoplastické látky je u lieku Irinotecanmedac potrebná zvýšená opatrnosť pri prípravea manipulácii.

Používanie ochranných okuliarov, masky a rukavíc je povinné.

Ak by sa Irinotecan medac infúzny koncentrát alebo pripravený infúzny roztok dostali do kontaktu s pokožkou, musí sa okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.Ak by sa Irinotecan medac infúzny koncentrát alebo pripravený infúzny roztok dostali do kontaktu so sliznicami, musia sa okamžite umyť vodou.

Príprava intravenózneho roztoku

Ako všetky iné lieky podávané injekciou musí sa Irinotecan medac infúzny intravenózny roztok pripravovať aseptickou metódou (pozri časť 6.3).

Ak by ste v injekčných liekovkách alebo po rozriedení spozorovali usadeniny, liek sa musí zlikvidovať v súlade so štandardnými predpismi na likvidáciu cytotoxických látok.

Asepticky vytiahnite požadované množstvo lieku Irinotecan medac infúzny koncentrát z injekčnej liekovky kalibrovanou striekačkou a vstreknite do 250 mlinfúzneho vrecka alebo do fľaše obsahujúcej buď 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok dextrózy.Infúzny intravenózny roztok sa následne musí dôkladne rozmiešať ručným otáčaním.

Likvidácia

Všetky materiály používané na riedenie a podávanie sa musia likvidovať podľa štandardných nemocničných postupov likvidácie cytotoxických látok.

Iba na jedno použitie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0381/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

{Bude doplnené.}

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{Bude doplnené.}