PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Irinotecan Mylan 20 mg/ml

Infúzny koncentrát

trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.

• Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan Mylan a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan Mylan

3. Ako používať Irinotecan Mylan

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan Mylan

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan Mylan a na čo sa používa

Váš liek sa nazýva Irinotecan Mylan.

Irinotecan Mylan patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky proti rakovine).

Irinotecan Mylan sa môže na liečbu rakoviny použiť samostatne alebo v kombinácii s niekoľkými inými liekmi. Tieto kombinácie sa môžu používať na liečbu rakoviny hrubého čreva alebo konečníka, keď je choroba v pokročilom štádiu.

Na liečbu rakoviny hrubého čreva alebo konečníka môže lekár použiť kombináciu Irinotecanu Mylan s 5-fluóruracilom/kyselinou folínovou (5FU/FA) a bevacizumabom.

Na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka môže lekár použiť kombináciu Irinotecanu Mylan s kapecitabínom a bevacizumabom alebo bez neho.

Na liečbu osobitného typu rakoviny hrubého čreva (KRAS divoký typ), pri ktorej sa tvorí bielkovina nazývaná EGFR, môže lekár použiť kombináciu Irinotecanu Mylan s cetuximabom.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan Mylan

Nepoužívajte Irinotecan Mylan:

• ak ste alergický na irinotekán alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak máte alebo ste mali chronické (dlhodobé) zápalové ochorenie čriev alebo črevnú obštrukciu (upchatie)

• ak dojčíte

• ak máte závažné ochorenie pečene

• ak máte závažnú poruchu funkcie kostnej drene

• ak váš celkový zdravotný stav neumožňuje vykonávať bežné denné činnosti

• ak užívate rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum)

• ak ste dostali vakcínu proti žltej zimnici.

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať Irinotecan Mylan, obráťte sa na svojho lekára:

• ak máte ťažkosti s pečeňou alebo žltačku

• ak máte ťažkosti s obličkami

• ak máte astmu (priedušková astma – ochorenie pľúc)

• ak ste už niekedy podstúpili liečbu ožarovaním

• ak sa u vás v minulosti vyskytla závažná hnačka alebo horúčka po liečbe irinotekánom.

• ak máte ťažkosti so srdcom

• ak fajčíte, máte vysoký krvný tlak alebo vysoký cholesterol, pretože to môže zvýšiť riziko ťažkostí so srdcom počas liečby irinotekánom

• ak ste boli alebo máte byť očkovaný

• ak užívate akékoľvek iné lieky. Pozrite, prosím, časť nižšie „Iné lieky a Irinotecan Mylan“.

Tak ako všetky lieky proti rakovine, aj Irinotecan Mylan môže spôsobovať množstvo vedľajších účinkov, ktoré môžu byť závažné. Vedľajšie účinky vyžadujú zvláštny prístup, aby sa znížilo riziko komplikácií.

Budete liečený skupinou špecialistov, ktorí majú skúsenosti s použitím týchto druhov liečby a zvládaním ich vedľajších účinkov, ktoré sú zvyčajne dočasné. Je však dôležité aby ste si prečítali časť „Možné vedľajšie účinky“ a ak sa u vás vyskytne akýkoľvek z opísaných príznakov, dôsledne dodržiavali pokyny.

Iné lieky a Irinotecan Mylan

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívaťďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi.

Ak dostávate Irinotecan Mylan v kombinácii buď s kapecitabínom, cetuximabom alebo bevacizumabom, určíte si tiež prečítajte písomnú informáciu pre používateľa každého z týchto liekov.

Ak sa niektoré lieky použijú v rovnakom čase ako Irinotecan Mylan, môžu ovplyvniť účinok Irinotecanu Mylan alebo Irinotecan Mylan môže ovplyvniť ich účinok. Ak užívate ktorýkoľvek z nasledujúcich liekov, povedzte to vášmu lekárovi:

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum - rastlinný prípravok)

• ketokonazol (liek proti hubovitým ochoreniam)

• rifampicín (antibiokotikum)

• karbamazepín (používa sa na liečbu záchvatov)

• fenobarbital (používa sa na liečbu záchvatov)

• fenytoín (používa sa na liečbu epilepsie)

• warfarín (liek proti zrážaniu krvi, používa sa na riedenie krvi)

• atazanavir (používa sa na liečbu HIV)

• cyklosporín alebo takrolimus (používa sa na tlmenie imunitného systému vášho tela)

Ak idete do nemocnice na operáciu, povedzte anestéziológovi a zdravotnému personálu, že sa liečite Irinotecanom Mylan – povedzte im aj o akýchkoľvek ďalších liekoch, ktoré užívate.

Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť

Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete používať tento liek.

Ak otehotniete počas liečby Irinotecanom Mylan, musíte ihneď informovať vášho lekára.

Muži aj ženy musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Irinotecanom Mylan a 3 mesiace po ukončení liečby.

Irinotecan Mylan môže byť škodlivý pre dojčené deti, preto ženy nesmú dojčiť počas liečby Irinotecanom Mylan.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Irinotecan Mylan vám môže spôsobiť pocit závratov alebo poruchy videnia v priebehu 24 hodín po podaní.

Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokým príznaky neustúpia.

Irinotecan Mylan obsahuje sorbitol.

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, povedzte to svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre predtým, ako vám bude podaný Irinotecan Mylan.

3. Ako používať Irinotecan Mylan

Ak vám bol predpísaný Irinotecan Mylan, podajú vám ho len lekári alebo zdravotné sestry, ktorí majú skúsenosti s podávaním chemoterapie.

Spôsob podávania

Irinotecan Mylan sa bude podávať infúziou do žily počas 30 až 90 minút.

Ak dostávate Irinotecan Mylan v kombinácii s cetuximabom, Irinotecan Mylan sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po skončení infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a frekvencia (častosť) podávania

Množstvo Irinotecanu Mylan, ktoré dostanete, závisí od vášho veku, hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Bude tiež závisieť od ďalších liekov, ktoré môžete dostať na liečbu rakoviny.

Lekár vypočíta plochu povrchu vášho tela v metroch štvorcových (m²).

• Ak ste sa už liečili 5-fluóruracilom, zvyčajne sa budete liečiť samotným Irinotecanom Mylan so začiatočnou dávkou 350 mg/m² každé tri týždne.

• Ak ste ešte nepodstúpili chemoterapiu, budete zvyčajne dostávať Irinotecan Mylan v dávke 180mg/m² každé dva týždne. Nasledovať bude kyselina folínová a 5-fluóruracil.

Lekár môže toto dávkovanie upraviť podľa vášho stavu a akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť.

Trvanie liečby

Počet infúzií, ktoré dostanete, bude závisieť od vašej odpovede na liečbu. Lekár sa o tom s vami porozpráva.

Sledovanie krvi

Počas podávania Irinotecanu Mylan a/alebo iných podobných liekov vám budú pravidelne vyšetrovať krv, aby bolo možné sledovať liečbu a uistiť sa, že nie sú prítomné žiadne nečakané vedľajšie účinky.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Lekár sa s vami o týchto vedľajších účinkoch porozpráva a vysvetlí vám riziká a prínosy vašej liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa musia liečiť IHNEĎ.

Prosím prečítajte si pozorne nasledujúce pokyny a riaďte sa nimi, ak sa u vás prejavia ktorékoľvek z uvedených vedľajších účinkov.

Anafylaktické reakcie (zriedkavé vedľajšie účinky – menej ako 1 z 1 000 pacientov):

Anafylaktické reakcie – závažné alergické reakcie sa môžu najčastejšie vyskytnúť v prvých minútach po podaní injekcie s liekom: kožná vyrážka vrátane červenej svrbivej kože, opuch dlaní, chodidiel, členkov, tváre, pier, úst alebo hrdla (čo môže spôsobiť ťažkosti s prehĺtaním alebo dýchaním) a môžete sa cítiť, že idete omdlieť. Ak sa vám to stane, musíte to IHNEĎ oznámiť vášmu lekárovi.

Alergické reakcie (menej časté vedľajšie účinky – menej ako 1 zo 100 pacientov):

Ak sa u vás vyskytne sipot a ťažkosti s dýchaním, opuch, vyrážka alebo svrbenie (najmä ak postihne celé telo), IHNEĎ kontaktujte vášho lekára alebo zdravotnú sestru.

Neskorá hnačka (veľmi časté vedľajšie účinky – viac ako 1 z 10 pacientov):

Ak hnačka začne viac ako 24 hodín po infúzii („neskorá hnačka“), je potrebné, aby ste ihneď užili lieky, ktoré vám dal lekár na liečbu hnačky, PRESNE podľa to ako vám povedal. Ak si nie ste istý, spýtajte sa vášho lekára alebo zdravotnej sestry.

IHNEĎ vypite veľké množstvo rehydratačných tekutín (na zavodnenie organizmu, napr. voda, sóda, bublinkové nápoje, polievka, rehydratačný roztok).

Musíte povedať vášmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak sa vás týka čokoľvek z nasledujúceho:

• máte pocit na vracanie, vracanie aj hnačku

• máte horúčku aj hnačku

• máte hnačku aj po 48 hodinách od začiatku liečby hnačky.

Na liečbu hnačky použite len tie lieky, ktoré vám dal váš lekár alebo zdravotná sestra a pite iba nápoje uvedené vyššie.

Pocit na vracanie a vracanie (veľmi časté vedľajšie účinky – viac ako 1 z 10 pacientov):

Ak sa u vás vyskytne pocit na vracanie a/alebo vracanie, IHNEĎ kontaktujte vášho lekára alebo zdravotnú sestru.

Neutropénia (t. j . pokles počtu niektorých bielych krviniek – veľmi časté vedľajšie účinky – viac ako 1 z 10 pacientov):

Irinotecan Mylan môže spôsobiť pokles počtu niektorých bielych krviniek, ktoré majú dôležitú úlohu v boji proti infekciám. Tento stav sa nazýva sa to neutropénia.

Váš lekár pravdepodobne zariadi, aby vám pravidelne robili krvné testy, ktorými sa tieto biele krvinky budú sledovať.

Akákoľvek horúčka môže byť príznakom infekcie spojenej s neutropéniou, čo si vyžaduje okamžitú liečbu.

Ak máte horúčku, najmä ak máte aj hnačku, IHNEĎ kontaktujte vášho lekára alebo zdravotnú sestru, aby vám mohli poskytnúť nevyhnutnú liečbu.

Akútny cholinergný syndróm (časté vedľajšie účinky – menej ako 1 z 10 pacientov):

Hlavné príznaky sú: skorá hnačka a rôzne ďalšie príznaky ako bolesť brucha; červené, bolestivé, svrbiace alebo slziace oči (konjunktivitída); nádcha (rinitída); nízky krvný tlak; rozšírenie krvných ciev; potenie, zimnica; celkový pocit nepohodlia a choroby; závrat; poruchy zraku, zúžené zrenice; slzenie očí a nadmerná tvorba slín – príznaky sa objavujú počas alebo v priebehu prvých 24 hodín po infúzii Irinotecanu Mylan.

Povedzte vášmu lekárovi alebo zdravotnej sestre o všetkých príznakoch.

Nepoužívajte žiadny z liekov proti hnačke, ktoré vám dal váš lekár na liečbu „neskorej hnačky“.

ĎALŠIE VEDĽAJŠIE ÚČINKY*

*niektoré z nich vyžadujú okamžitú lekársku pomoc; ak pocítite akýkoľvek z nasledujúcich stavov, IHNEĎto, prosím, oznámte lekárovi alebo zdravotnej sestre:

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihovať viac ako 1 z 10 ľudí):

• poruchy krvi: anémia

• vypadávanie vlasov (po ukončení liečby vlasy opäť narastú)

• pri kombinovanej liečbe – prechodné hladiny niektorých enzýmov v sére (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihovať maximálne 1 z 10 ľudí):

• horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek, trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek)

• dehydratácia, často spojená s hnačkou a/alebo vracaním

• zápcha

• únava

• zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihovať maximálne 1 zo 100 ľudí):

• mierne kožné reakcie

• skoré účinky ako ťažkosti s dýchaním

• ochorenie pľúc (intersticiálna pľúcna choroba).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať maximálne 1 z 1 000 ľudí):

• skoré účinky ako svalové kontrakcie alebo kŕče a zmenená citlivosť (parestézia)

• *krvácanie v tráviacej sústave a zápal hrubého čreva vrátane slepého čreva

• *perforácia (prederavenie) čreva, anorexia (nechutenstvo), *bolesť brucha, zápal slizníc

• *zápal pankreasu (podžalúdkovej žľazy)

• zvýšený krvný tlak počas podávania a po ňom

• znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi – väčšinou súvisia s hnačkou a vracaním

• bolesť brucha a zápal, spôsobujúce hnačku (stav známy ako pseudomembranózna kolitída)

• *nepriechodnosť čriev

• *u pacientov, u ktorých sa vyskytli epizódy dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním alebo sepsou (infekcia krvi), sa pozorovali zriedkavé prípady zlyhania obličiek, nízkeho krvného tlaku alebo srdcovo-obehového zlyhania

• mierne reakcie v mieste podania infúzie.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihovať maximálne 1 z 10 000 ľudí):

• prechodné poruchy reči

• zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré štiepia cukry a tuky.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť aj s touto kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať vyrážku podobnú akné. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa lieku, ktorý obsahuje liečivo cetuximab.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s kapecitabínom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť aj s touto kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať: veľmi časté krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, srdcový infarkt a horúčku u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa lieku, ktorý obsahuje liečivo kapecitabín.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom, niektoré z vedľajších účinkov, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť aj s touto kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať: nízky počet bielych krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový infarkt. Preto si, prosím, určite prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľa lieku, ktorý obsahuje liečivo kapecitabín a bevacizumab.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Irinotecan Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Neuchovávajte v mrazničke.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po zriedení infúzneho koncentrátu sa infúzny roztok môže uchovávať 24 hodín v chladničke (pri 2 až 8 °C).

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan Mylan obsahuje

• Liečivo je: trihydrát irinotekániumchloridu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 34,66 mg irinotekánu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 86,65 mg irinotekánu.

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 259,95 mg irinotekánu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 433,25 mg irinotekánu.

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.

• Ďalšie zložky sú: sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný (na úpravu pH), voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Mylan a obsah balenia

Tento liek je vo forme infúzneho koncentrátu. Je to číry roztok.

Injekčné liekovky (zo žltohnedého skla typu I) s obsahom 2 ml alebo 5 ml alebo 15 ml alebo 25 ml roztoku s chlórbutylovou gumovou zátkou a uzáverom (typu „flip off”).

Veľkosť balenia po 1, 5, 10 alebo 20 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobca

GP Pharm

Polígon Industrial Els Vinyets-Els Fogars, 08777 Sant Quintí de Mediona, Barcelona, Španielsko

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

VIANEX S.A.

Plant C, 16th Km. Marathonos Ave., 15351 Pallini Attiki, Athens, Grécko

Mylan S.p.A.

Viale dell’ Innovazione, 3, 20126 Milano (MI), Taliansko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

MYLAN s.r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 08/2014.

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:

Pokyny na používanie/zaobchádzanie, prípravu a likvidáciu pre infúzny koncentrát Irinotecan Mylan.

Používanie/zaobchádzanie

Tak ako pri iných cytostatikách, príprava a zaobchádzanie s Irinotecanom Mylan si vyžadujú opatrnosť. Je potrebné používať okuliare, masku a rukavice.

Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu so sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenózneho roztoku

Tak ako všetky ostatné injekčné lieky, aj infúzny roztok Irinotecanu Mylan sa musí pripraviť asepticky.

Ak v injekčných liekovkách spozorujete akúkoľvek zrazeninu, alebo ak sa zrazenina objaví po zriedení, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Nepoužívajte Irinotecan Mylan, ak spozorujete akékoľvek viditeľné známky poškodenia.

Za aseptických podmienok natiahnite kalibrovanou injekčnou striekačkou požadované množstvo roztoku Irinotecanu Mylan z injekčnej liekovky a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy. Infúzia sa má potom dôkladne ručne premiešať – otáčaním.

Aby sa znížilo mikrobiologické riziko, odporúča sa, aby sa infúzny roztok pripravil tesne pred použitím a infúzia začala po príprave hneď ako je to možné.

Ak sa roztok nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Infúzia irinotekánu sa má podávať do periférnej alebo centrálnej žily.

Irinotekán sa nemá podávať formou intravenózneho bolusu alebo intravenóznej infúzie kratšej ako 30 minút alebo dlhšej ako 90 minút.

Likvidácia

Všetok materiál použitý na zriedenie a podanie lieku sa má zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi nemocnice týkajúcimi sa cytotoxických látok.

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Mylan 20 mg/ml

Infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 34,66 mg irinotekánu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 86,65 mg irinotekánu.

Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 259,95 mg irinotekánu.

Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 433,25 mg irinotekánu.

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekánu.

Pomocná látka so známym účinkom: sorbitol.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry roztok.

pH infúzneho koncentrátu je v rozmedzí 3,0 až 4,0 a osmolarita je v rozmedzí 265 až 320 mosmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Mylan je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,

• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim obsahujúci 5-fluóruracil.

Irinotecan Mylan v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR,epidermal growth factor receptor), s génom KRAS divokého typu, bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia alebo po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán (pozri časť 5.1).

Irinotecan Mylan v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je indikovaný na liečbu 1. línie u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

Irinotecan Mylan v kombinácii s kapecitabínom – s bevacizumabom alebo bez neho – je indikovaný na liečbu 1. línie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny roztok IrinotecanuMylan sa má podávať infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Pri monoterapii (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):

Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Mylan je 350 mg/m²formou 30 až 90-minútovej intravenóznej infúzie každé 3 týždne (pozri časť 6.6 a časť 4.4).

Pri kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť Irinotecanu Mylan v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledujúcej schéme (pozri časť 5.1):

• Irinotecan Mylan + 5FU/FA – dávkovacia schéma každé 2 týždne

Odporúčaná dávka Irinotecanu Mylan je 180 mg/m²jedenkrát každé 2 týždne formou 30 až 90-minútovej intravenóznej infúzie, po ktorej nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu.

Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu,pozri súhrn charakteristických vlastností tohto lieku.

Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekánu, aká bola podaná v posledných cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekánsa nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

Dávkovanie a spôsob podávania kombinácie s kapecitabínom, pozri časť 5.1 a zodpovedajúce časti súhrnu charakteristických vlastností kapecitabínu.

Úpravy dávkovania:

Irinotecan Mylan sa má podávať až po primeranom ústupe všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s liečbou.

Na začiatku ďalšej infúzie v rámci liečby sa má dávka Irinotecanu Mylan, prípadne aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou.

Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch je potrebné znížiť dávku Irinotecanu Mylan a/alebo 5FU o 15 až 20 %:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia [neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa], trombocytopénia a leukopénia [4. stupňa]),

• nehematologická toxicita (3. – 4. stupňa).

Odporúčania pre úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii s irinotekánom, sa musia riadiť súhrnom charakteristických vlastností tohto lieku.

Úpravy dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s irinotekánom/5FU/FA, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

U pacientov vo veku 65 rokov a viac sa pri kombinácii s kapecitabínom odporúča začiatočnú dávku kapecitabínu znížiť na 800 mg/m² dvakrát denne (podľa súhrnu charakteristických vlastností kapecitabínu). Pozri tiež odporúčania na úpravu dávky pri kombinovanom režime v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

Trvanie liečby:

Liečba Irinotecanom Mylan má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné populácie:

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

Pri monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom  2 sa má začiatočná dávka Irinotecanu Mylan určiť na základe krvných hladín bilirubínu (až do 3‑násobku hornej hranice referenčného rozpätia [ULN, upper limit of normal]). U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom dlhšímako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. U tejto skupiny pacientov sa má preto každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s bilirubínom do 1,5-násobku ULN je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Mylan 350 mg/m².

• U pacientov s bilirubínom v rozmedzí 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Mylan 200 mg/m².

• Pacienti s bilirubínom vyšším ako 3-násobok ULN nemajú byť liečení Irinotecanom Mylan (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o kombinovanej liečbe Irinotecanom Mylan u pacientov s poruchoufunkcie pečene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Použitie Irinotecanu Mylan u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča, pretože štúdie u tejto skupiny pacientov sa neuskutočnili (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší ľudia:

U starších ľudísa neuskutočnili žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. Vzhľadom na vyššiu frekvenciu výskytu znížených biologických funkcií sa však u tejto skupiny pacientov má dávka zvoliť opatrne. U tejto skupiny pacientov je potrebné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť 4.4).

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Laktácia (pozri časť 4.6 a časť 4.4).

• Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha kostnej drene.

• Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.

• Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

• Vakcína proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu, bevacizumabu alebo kapecitabínu sú uvedené v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Mylan sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protirakovinovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa Irinotecan Mylan bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• u pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.

• v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby kombinovaná s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Mylan používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňová dávkovacia schéma(pozri časť 5).

Neskorá hnačka

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Mylan a kedykoľvek pred nasledujúcim cyklom. Pri monoterapii bol mediánnástupu prvej tekutej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Pacienti majú urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten má ihneď začať príslušnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom  2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je pacient súčasne neutropenický.

Akonáhle sa vyskytne prvá tekutá stolica, pacient má začať piť veľké objemy nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať primeraná protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa Irinotecan Mylan podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol liečiť hnačku hneď akosa objaví. Navyše pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Mylan, keď/ak sa hnačka objaví.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nemá sa upravovať. Loperamid v týchto dávkach sa v žiadnom prípade nemá podávať dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov  500 buniek/mm³), okrem protihnačkovej liečby sa má podať profylaktické širokospektrálne antibiotikum,.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky v nasledujúcich prípadoch odporúča hospitalizácia:

• hnačka spojená s horúčkou,

• závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu)

• hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Mylan sa odporúča monitorovanie kompletného krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov  1 000 buniek/mm³) sa má neodkladne liečiť v nemocnici intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má vyšetriť kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné testy pečene.

U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku hornej hranice normy (ULN) sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz vzhľadom na zníženie klírensu irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxocity u tejto populácie. Pacienti s hladinou bilirubínu  3-násobok ULN, pozri časť 4.3.

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou Irinotecanom Mylan sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním spojeným s neskorou hnačkou je z dôvodu liečby potrebné čo najskôr hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne ďalšie prejavy a príznaky ako potenie, abdominálne kŕče, mióza a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát(0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie atropíniumsulfátu s ďalšími dávkami Irinotecanu Mylan.

Respiračné poruchy

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je počas liečby irinotekánom menej častá. Intersticiálna choroba pľúc môže byť smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov, radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií (CSF). U pacientov s rizikovými faktormi je potrebné pred liečbou irinotekánom a počas nej starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Extravazácia

Aj keď irinotekánnie je pľuzgierotvorná látka, treba dať pozor, aby nedošlo k extravazácii a miesto infúzie sledovať pre príznaky zápalu. Ak extravazácia nastane, odporúča sa miesto infúzie opláchnuť a aplikovať ľad.

Starší ľudia

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, najmä funkcie pečene, sa má u starších ľudí dávka Irinotecanu Mylan stanoviť obozretne (pozri časť 4.2).

Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebočrevná obštrukcia

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Mylan, kým sa nevyrieši obštrukcia čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie u tejto populácie sa neuskutočnili (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Po liečbe irinotekánom boli pozorované myokardovéischemické udalosti, prevažne u pacientov so základným srdcovým ochorením, inými rizikovými faktormi pre srdcové ochorenie alebo predchádzajúcou cytotoxickou chemoterapiou(pozri časť 4.8).

Preto sa majú pacienti so známymi rizikovými faktormi dôkladne sledovať a majú sa vykonať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľnýchrizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Imunosupresívny účinok/zvýšená citlivosť na infekcie/vakcinácia

Podávanie živých alebo oslabených živých vakcín pacientoms imunitou oslabenou chemoterapeutikami vrátane irinotekánu môže mať za následok závažné alebo smrteľné infekcie. U pacientov, ktorým sa podáva irinotekán, je potrebné sa vyhnúť vakcinácii živými vakcínami. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny sa môžu podávať, avšak odpoveď na tieto vakcíny môže byť znížená.

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol, je nevhodný pri dedičnej intolerancii fruktózy. U pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou a/alebo vracaním alebo so sepsou sa vyskytli zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo obehového zlyhávania.

Počas liečby a minimálne tri mesiace po ukončení liečby sú nevyhnutnéantikoncepčné opatrenia.

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekánu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi. Keďže Irinotecan Mylan má anticholínesterázovú aktivitu, lieky s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN-38 a SN-38-glukuronidu a zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50 % alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zv ýšená biliárna exkrécia zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekánu a jeho metabolitom.

Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC APC o 87 % a zvýšenie AUC SN-38 o 109 % v porovnaní so samostatne podávaným irinotekánom.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr. ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450 3A4, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), v ktorej sa irinotekán v dávke 350 mg/m²podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke 900 mg, sa pozoroval 42 %-ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. V dôsledku toho sa ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Atazanavir (vo forme sulfátu):

Súbežné podávanie atazanaviru (forme sulfátu), inhibítora CYP3A4 a UGT1A1, môže zvýšiť systémovú expozíciu aktívnemu metabolitu irinotekánu SN-38. Lekári to majú zobrať do úvahy pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Interakcie spoločné pre všetky cytotoxické látky:

Pri nádorových ochoreniach sa z dôvodu zvýšeného rizika trombotických príhod bežne používajú antikoagulanciá. Ak sú indikované antikoagulanciá typu antagonistov vitamínu K, vyžaduje sa zvýšená frekvencia monitorovania INR (international normalised ratio, medzinárodný normalizovaný pomer) z dôvodu ich úzkeho terapeutického indexu, vysokej intraindividuálnej variability trombogenity krvi a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protirakovinovou chemoterapiou.

Súbežné použitie kontraindikované:

Vakcína proti žltej zimnici: riziko smrteľnej generalizovanej reakcie na vakcínu.

Súbežné použitie sa neodporúča:

Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice): riziko systémoveho, potenciálne smrteľného ochorenia (napr.,infekcie). Toto riziko je zvýšené u jedincov, ktorí majú potlačenú imunitu v dôsledku základného ochorenia.

Má sa použiť inaktivovaná vakcína, ak taká existuje. (poliomyelitída).

Fenytoín:

Riziko zhoršenia konvulzií z dôvodu zníženia absorpcie fenytoínu z tráviaceho traktu spôsobeného cytotoxickými liekmi alebo riziko zvýšenia toxicity z dôvodu zvýšeného metabolizmu v pečeni spôsobeného fenytoínom.

Súbežné použitie, ktoré sa má zobrať do úvahy:

Cyklosporín, takrolimus: nadmerná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Neexistuje dôkaz o vplyve cetuximabu na bezpečnostný profil irinotekánu alebo naopak.

V jednej štúdii (AVF2107g) boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov, ktorým sa podal bolus irinotekán/5FU/FA (irinotekán 125 mg/m², 5-FU 500 mg/m² a FA 20 mg/m² podávané v opakovaných 6-týždňových cykloch zložených zo 4 týždňov liečby raz týždenne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby)samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každej liečebnej skupine). Plazmatické koncentrácie SN-38 boli u pacientov, ktorým sa podal bolus irinotekán/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v priemere o 33 % vyššie oproti podaniu bolusu irinotekán/5FU/FA samostatne. V dôsledku vysokej interindividuálnej variability a limitovanej vzorky pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. V skupine s bevacizumabom sa zaznamenalo malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov – hnačky 3./4. stupňa a leukopénie. Viac znížení dávky irinotekánu sa hlásilo u pacientov, ktorým sa podával irinotekán/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

Pacientom, u ktorých sa pri kombinácii bevacizumabu a irinotekánu rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo neutropénia, sa má dávka irinotekánu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Irinotecanu Mylan u gravidných žien.

Preukázalo sa, že irinotekán je u zvierat embryotoxický a teratogénny. Preto sa na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku irinotekánu nemá Irinotecan Mylan používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku a muži musia počas liečby a 3 mesiace po nej používať účinnú antikoncepciu.

Fertilita

Nie sú dostupné údaje o účinku irinotekánu na fertilitu u ľudí. U zvierat boli zdokumentované nežiaduce účinky irinotekánu na fertilitu potomkov (pozri časť 5.3).

Laktácia

U potkanov sa počas laktácie zistil v mlieku ¹⁴C-irinotekán. Nie je známe, či sa Irinotecan Mylan vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa z dôvodu možných nežiaducich reakcií u dojčených detí musí dojčenie počas liečby Irinotecanom Mylan preurišť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Mylan a poučiť, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Neexistuje dôkaz o vplyve cetuximabu na bezpečnostný profil irinotekánu alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom boli ako ďalšie nežiaduce účinny hlásené tie, ktoré sa očakúvajú pri liečbe cetuximabom (ako akneiformná vyrážka 88 %). Informácie o nežiaducich reakciách irinotekánu v kombinácii s cetuximabom, pozri tiež príslušné súhrny charakteristických vlastností.

Informácie o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom, pozri súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom – okrem nežiaducich reakcií na kapecitabín v monoterapii alebo nežiaduce reakcie pozorované s vyššou frekvenciou v porovnaní kapecitabínom v monoterapii:

• veľmi časté – všetky stupne nežiaducich reakcií: trombóza/embólia

• časté – všetky stupne nežiaducich reakcií: hypersenzitívne reakcie, srdcová ischémia/infarkt

• časté – nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa: febrilná neutropénia.

Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu, pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu.

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa hlásené pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom – okrem nežiaducich reakcií na kapecitabín v monoterapii alebo nežiaduce reakcie pozorované s vyššou frekvenciou v porovnaní kapecitabínom v monoterapii:

• časté – nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt.

Úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu, pozri príslušné súhrny charakteristických vlastností kapecitabínu a bevacizumabu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním Irinotecanu Mylan, sa zaznamenali u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientov liečených Irinotecanom Mylan v kombinovanej liečbe s 5FU/FA s dávkovacou schémou každé 2 týždne pri odporúčanej dávke 180 mg/m².

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neskorá hnačka

Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicitou limitujúcou dávku Irinotecanu Mylan.

Pri monoterapii:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa závažná hnačka vyskytla u 14 %. Medián času nástupu prvej tekutej stolice bol 5. deň po infúzii Irinotecanu Mylan.

Pri kombinovanej liečbe:

Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 % pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa závažná hnačka vyskytla u 3,9 %.

Menej často sa zaznamenali prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z nich sa dokázala bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie

Pri monoterapii:

Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10 % pacientov liečených antiemetikami.

Pri kombinovanej liečbe:

Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (nauzea u 2,1 % pacientov a vracanie u 2,8 % pacientov).

Dehydratácia

Boli hlásené epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo vracaním sa pozorovali zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Ostatné poruchy gastrointestinálneho traktu

Pozorovala sa zápcha súvisiaca s irinotekánom a/alebo loperamidom:

• pri monoterapii: u menej ako 10 % pacientov

• pri kombinovanej liečbe: u 3,4 % pacientov.

Boli hlásené zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, nepriechodnosti čriev alebo gastrointestinálneho krvácania a zriedkavé prípady kolitídy vrátane tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Boli hlásené zriedkavé prípady perforácie čreva. Ďalšie mierne účinky zahŕňajú anorexiu, abdominálnu bolesť a mukozitídu. S liečbou irinotekánom boli spojené zriedkavé prípady symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

Poruchy krvi

Neutropénia je toxicikým účinkom limitujúcim dávku. Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; medián času na dosiahnutie maximálneho poklesu bol 8 dní bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo kombinovanú liečbu.

Pri monoterapii:

Neutropénia bola pozorovaná u 78,7 % pacientov a u 22,6 % pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). Z hodnotiteľných cyklov u 18 % počet neutrofilov klesol pod 1 000 buniek/mm³ vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2 % pacientov a u 1,7 % cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3 % pacientov (2,5 % cyklov) a približne u 5,3 % pacientov (1,1 % cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.

Anémia bola hlásená približne u 58,7 % pacientov (8 % s hemoglobínom < 80 g/l a 0,9 % s hemoglobínom < 65 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4 % pacientov a u 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a u 0,2 % cyklov bol počet krvných doštičiek  50 000 buniek/mm³.

Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

Pri kombinovanej liečbe:

Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a u 9,8 % pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). Z hodnotiteľných cyklov u 67,3 % klesol počet neutrofilov pod 1 000 buniek/mm³ vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7 – 8 dní.

Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4 % pacientov a u 0,9 % cyklov.

Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2 % pacientov (0,5 % cyklov) a približne u 2,1 % pacientov (0,5 % cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom < 80 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6 % pacientov a u 21,8 % cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie (< 50 000 buniek/mm³).

Po uvedení lieku na trh sa zaznamenal jeden prípad periférnej trombocytopénie s tvorbou protilátok proti trombocytom.

Infekcie a nákazy

U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa, sa pozorovali zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Akútny cholinergný syndróm

Závažný prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9 % pacientov liečených v monoterapii a u 1,4 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, malátnosť, závrat, poruchy videnia, mióza, slzenie a zvýšené slinenie vyskytujúce sa počas podávania infúzie alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola závažná u menej ako 10 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou. Kauzálna súvislosť s irinotekánom sa jednoznačne nepreukázala.

U 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez sprievodnej závažnej neutropénie.

Boli hlásené mierne reakcie v mieste podania infúzie, tie sa však vyskytli menej často.

PORUCHY SRDCA A SRDCOVEJ ČINNOSTI

Boli hlásené zriedkavé prípady hypertenzie počas podávania infúzie alebo po ňom.

PORUCHY DÝCHACEJ SÚSTAVY

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa vo forme pľúcnych infiltrátov je počas liečby irinotekánom menej častá. Boli hlásené včasné účinky ako dyspnoe (pozri časť 4.4).

PORUCHY KOŽE A PODKOŽNÉHO TKANIVA

Alopécia bola veľmi častá a reverzibilná.

Mierne kožné reakcie boli však hlásené menej často.

PORUCHY IMUNITNÉHO SYSTÉMU

Boli hlásené menej časté mierne alergické reakcie a zriedkavé prípady anafylaktických/anafylaktoidných reakcií.

PORUCHY KOSTROVEJ A SVALOVEJ SÚSTAVY

Boli hlásené včasné účinky ako svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Pri monoterapii boli pozorovanéprechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín buď transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u 8,1 % pacientov) alebo bilirubínu (u 1,8 % pacientov) bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.

Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu sa pozorovali u 7,3 % pacientov.

Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové hladiny (1. a 2. stupňa), buď ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11 % pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. Prechodný 3. stupeň bol pozorovaný v prípade ALT u 0 %, AST u 0 %, alkalickej fosfatázy u 0 % a bilirubínu u 1 % pacientov. 4. stupeň sa nepozoroval.

Veľmi zriedkavo boli hlásené zvýšenia hladín amylázy a/alebo lipázy.

Boli hlásené zriedkavé prípady hypokaliémie a hyponatriémie väčšinou súvisiace s hnačkou a vracaním.

Poruchy nervového systému

Po uvedení lieku na trh boli veľmi zriedkavo hlásené prechodné poruchy reči súvisiace s infúziami Irinotecanu Mylan.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami približne do dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť smrteľné. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Neexistuje žiadne známe antidotum pre irinotekán. Je potrebné začať maximálnu podpornú starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii v dôsledku hnačky a liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítor topoizomerázy I.

ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekán je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA-topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je v porovnaní s irinotekánom účinnejší v purifikovanej topoizomeráze I a cytotoxickejší voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek. Inhibícia DNA-topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 vyvoláva poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikačnú vidlicu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxická aktivita závisí od času a je špecifická pre fázu S.

In vitro sa zistilo, že irinotekán a SN-38 nie sú signifikantne rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekán široký protinádorový účinok in vivo proti myšacím modelom nádorov (adenokarcinóm pankreatického vývodu P03, adenokarcinóm prsníka MA16/C, adenokarcinómy hrubého čreva C38 a C51) a proti ľudským xenoimplantátom (adenokarcinóm hrubého čreva Co-4, adenokarcinóm prsníka Mx-1, adenokarcinóm žalúdka ST-15 a SC-16). Irinotekán je takisto účinný voči nádorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (leukémie P388 rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotekánu je jeho najvýznamnejším farmakologickým účinkom inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

V kombinácii na liečbu 1. línie metastatického kolorektálneho karcinómu

V kombinácii s kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním buď každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.

Pri dávkovaní každé 2 týždne sa na 1. deň podal irinotekán v dávke 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týždne a po ňom infúzia kyseliny folínovej (200 mg/m² – 2-hodinová intravenózna infúzia) a 5-fluóruracilu (400 mg/m² – intravenózny bolus, po ktorom nasledovala 22-hodinová infúzia v dávke 600 mg/m²). Na 2. deň sa kyselina folínová a 5-fluóruracil podali v rovnakej dávke a podľa rovnakej schémy.

Pri dávkovaní raz týždenne sa počas 6 týždňov podával irinotekán v dávke 80 mg/m², po ňom kyselina folínová (500 mg/m² – 2-hodinová intravenózna infúzia) a po nej 5-fluóruracil (2 300 mg/m² – 24-hodinová intravenózna infúzia).

V štúdii s kombinovanou liečbou s dvoma režimami uvedenými vyššie bola účinnosť irinotekánu hodnotená u 198 liečených pacientov:

	Oba režimy spolu (n = 198)		Dávkovanie raz týždenne (n = 50)		Dávkovanie každé 2 týždne (n = 148)
	irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA	irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA	irinotekán + 5FU/FA	5FU/FA
Miera odpovede (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
hodnota p	p  0,001		p = 0,045		p = 0,005
Medián času do progresie (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
hodnota p	p  0,001		NS		p = 0,001
Medián trvania odpovede (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
hodnota p	NS		p = 0,043		NS
Medián trvania odpovede a stabilizácie (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
hodnota p	p  0,001		NS		p = 0,003
Medián času do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
hodnota p	p = 0,0014		NS		p  0,001
Medián prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
hodnota p	p = 0,028		NS		p = 0,041

5FU = 5-fluóruracil

FA = kyselina folínová

NS = nesignifikantné

* = PPP-analýza (PPP, per-protocol population)

Pri dávkovaní raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených samotným 5FU/FA.

Okrem toho medián času do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekánom sa definitívne zhoršenie výkonnostného stavu vyskytovalo konštantne neskôr. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života (global health status/quality of life) bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, aj keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekánu v kombinácii možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s bevacizumabom

Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnym komparátorom kontrolovaná klinická štúdia fázy III hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekánom/5FU/FA ako liečbu 1. línie metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekán/5FU/FA viedlo k štatisticky významnému predĺženiu celkového prežívania. Klinický prínos hodnotený celkovým prežívaním bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane tých, ktoré boli definované podľa veku, pohlavia, výkonnostného stavu, lokalizácie primárneho nádoru, počtu postihnutých orgánov a trvania metastatického ochorenia. Pozri tiež súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

^a 5 mg/kg každé 2 týždne

^b oproti kontrolnej skupine

V kombinácii s cetuximabom

EMR 62 202-013: V tejto randomizovanej štúdii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých zatiaľ nebolo liečené metastatické ochorenie, sa porovnávala kombinácia cetuximab + irinotekán + infúzia 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) s rovnakou chemoterapiou podávanou samostatne (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v populácii pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS, bol 64 %.

Údaje o účinnosti získané v tejto štúdii sú zhrnuté v tabuľke nižšie:

IS = interval spoľahlivosti

FOLFIRI = irinotekán +infúzia 5-FU/FA

ORR (objective response rate) = miera objektívnej odpovede (pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou)

PFS (progression-free survival time) = čas prežívania bez progresie

V kombinácii s kapecitabínom

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v začiatočnej dávke 1 000 mg/m² podávanej počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom v 1. línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných do skupiny buď so sekvenčnou liečbou (n = 410) alebo kombinovanou liečbou (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) – 1. línia liečby, irinotekánu (350 mg/m² na 1. deň) – 2. línia liečby a kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² na 1. deň) – 3. línia liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekánom (250 mg/m² na 1. deň) (XELIRI) – 1. línia liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² na 1. deň) – 2. línia liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané v 3-týždňových intervaloch. V 1. línii liečby bol medián prežívania bez progresie v ITT-populácii (intent-to-treat population, populácia všetkých randomizovaných pacientov) 5,8 mesiacov (95 % IS: 5,1 – 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS: 7,0 – 8,3 mesiacov) pre XELIRI (p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v začiatočnej dávke 800 mg/m² podávanej počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom v 1. línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekán (200 mg/m² – 30-minútová infúzia na 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg – 30 až 90-minútová infúzia na 1. deň každé 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom: kapecitabín (1 000 mg/m² dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m² – 2-hodinová infúzia na 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg – 30 až 90-minútová infúzia na 1. deň každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch bolo v ITT- populácii 80 % (XELIRI + bevacizumab) oproti 74 % (XELOX + bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná + čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX + bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI + bevacizumab).

V monoterapii na liečbu 2. línie metastatického kolorektálneho karcinómu:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba 5-FU. Účinnosť irinotekánu sa hodnotila u 765 pacientov s potvrdenou progresiou pri liečbe 5-FU pri vstupe do štúdie.

	Fázy III
	irinotekán oproti podpornej starostlivosti			irinotekán oproti 5-FU
	irinotekán n = 183	podporná starostlivosť n = 90	hodnota p	irinotekán n = 127	5-FU n = 129	hodnota p
Prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p = 0,03
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2*	13,8	p = 0,0001	44,8*	32,4	p = 0,0351
Medián prežívania (mesiace)	9,2*	6,5	p = 0,0001	10,8*	8,5	p = 0,0351

NA = neaplikovateľné

* = štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovacou schémou každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30 % a medián prežívania 9 mesiacov. Medián času do progresie bol 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov liečených režimom dávkovania raz týždenne – dávka 125 mg/m² 90-minútovou intravenóznou infúziou počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián času do progresie 17 týždňov a medián prežívania 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz týždenne u 193 pacientov so začiatočnou dávkou 125 mg/m² v porovnaní s dávkovacou schémou každé 3 týždne. Priemerný čas do nástupu prvej tekutej stolice bol 11. deň.

V kombinácii s cetuximabompo zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa sledovala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovaná liečba sa podávala celkovo 356 pacientom s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, u ktorých nedávna cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán zlyhala a ich výkonnostný stav podľa Karnofského bol minimálne 60 – väčšina z nich však mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v tabuľke nižšie:

Štúdia	n	ORR		DCR		PFS (mesiace)		OS (mesiace)
		n (%)	95 % IS	n (%)	95 % IS	medián	95 % IS	medián	95 % IS
cetuximab + irinotekán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5 – 29,1	121 (55,5)	48,6 – 62,2	4,1	2,8 – 4,3	8,6	7,6 – 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7 – 22,3	84 (60,9)	52,2 – 69,1	2,9	2,6 – 4,1	8,4	7,2 – 10,3
cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7 – 18,1	36 (32,4)	23,9 – 42,0	1,5	1,4 – 2,0	6,9	5,6 – 9,1

IS = interval spoľahlivosti

DCR (disease control rate) = miera kontroly ochorenia (pacienti s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením minimálne počas 6 týždňov)

ORR ( objective response rate) = miera objektívnej odpovede (pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou)

OS ( overall survival time) = čas celkového prežívania

PFS (progression-free survival) = prežívanie bez progresie.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom lepšia v zmysle miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázali žiadne účinky na celkové prežívanie (hazard ratio 0,91; p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látke a metabolitu SN-38. Pri monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi hematologickou toxicitou (pokles počtu bielych krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekánu aj metabolitu SN–38.

Pacienti so zníženou aktivitou UGT1A1

Uridíndifosfát-glukuronyltransferáza 1A1 (UGT1A1) je zapojená do metabolickej deaktivácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu na neaktívny SN-38-glukuronid (SN-38G). Gén kódujúci UGT1A1 je vysoko polymorfný, čo má za následok rozličné metabolické kapacity medzi jednotlivými jedincami. Jedna špecifická variácia génu pre UGT1A1 zahŕňa polymorfizmus v promótorovej oblasti známy ako variant UGT1A1*28. Tento variant a iné vrodené nedostatky expresie UGT1A1 (ako Criglerov-Najjarov a Gilbertov syndróm) sú spojené so zníženou aktivitou tohto enzýmu. Údaje z metaanalýzy naznačujú, že jedinci s Criglerovym-Najjarovym syndrómom (1. a 2. typu) alebo homozygoti, čo sa týka alel pre UGT1A1*28 (Gilbertov syndróm), majú zvýšené riziko hematologickej toxicity (3. a 4. stupňa) po podaní stredne vysokých alebo vysokých (> 150 mg/m²) dávok irinotekánu. Vzťah medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky vyvolanej irinotekánom nebol stanovený.

Pacientom, o ktorých je známe, že sú homozygotmi pre UGT1A1*28, sa má podať zvyčajne indikovaná začiatočná dávka irinotekánu. Týchto pacientov však treba sledovať z dôvodu hematologickej toxicity. Znížená začiatočná dávka irinotekánu sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa hematologická toxicita vyskytla pri predchádzajúcej liečbe. Presné zníženie začiatočnej dávky v tejto populácii pacientov sa nestanovilo a akékoľvek ďalšie úpravy dávky majú byť založené na tolerancii liečby pacientom (pozri časti 4.2 a 4.4).

V súčasnosti nie je dostatok údajov na vyhodnotenie klinického prínosu určovania genotypu UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m² každé 3 týždne 30-minútovoou intravenóznou infúziou sa ukázalo, že irinotekán má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m² a distribučný objem v rovnovážnom stave (V_ss) 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m² bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekánu 7,7 g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou (AUC) boli 34 g.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy irinotekánu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65 % a SN-38 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy (mass balance) a metabolizmu s liekom značeným ¹⁴C ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33 % stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12 % dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou (menej ako 0,5 % dávky irinotekánu). SN-38-glukuronid sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.

• Enzymatická oxidácia cytochrómom P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu vonkajšieho piperidínového kruhu a tvorbe APC (derivát kyseliny aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 až 3-násobku hornej hranice referenčného rozpätia je klírens irinotekánu znížený asi o 40 %. U týchto pacientov dávka irinotekánu 200 mg/m² spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m² u pacientov s karcinómom a s normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekán a SN -38 sú in vitro mutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v in vivo mikronukleovom teste na myšiach.

V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne počas 13 týždňov maximálnou dávkou 150 mg/m² (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období 91 týždňov po ukončení liečby nepozorovali žiadne nádory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola tiež pozorovaná alopécia.

Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.

Reprodukcia

Irinotekán bol tertogénny u potkanov a králikov v dávkach nižších ako je terapeutická dávka u ľudí. Pokles fertility sa preukázal u mláďat s vonkajšími abnormalitami, ktoré sa narodili liečeným potkanom. Tento jav sa nepozoroval u morfologicky normálnych mláďat. U gravidných potkanov poklesla hmotnosť placenty a u potomstva sa znížila životaschopnosť plodu a pribudli behaviorálne odchýlky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný (na úpravu pH), voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Infúzny roztok:

Po zriedení s 0,9 % (9 mg/ml) roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) roztokom glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní počas 24 hodín pri teplote 2 C až 8 °C a pri teplote 25 °C, chránený pred svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 C až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekánu (40 mg/2 ml) s chlórbutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

5 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekánu (100 mg/5 ml) s chlórbutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

15 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekánu (300 mg/15 ml) s chlórbutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

25 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekánu (500 mg/25 ml) s chlórbutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako pri iných cytostatikách, príprava a zaobchádzanie s Irinotecanom Mylan si vyžadujú opatrnosť. Je potrebné používať okuliare, masku a rukavice.

Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu so sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie

Tak ako všetky ostatné injekčné lieky, aj infúzny roztok IRINOTEcANU MYLAN sa musí pripraviť asepticky.

Ak v injekčných liekovkách spozorujete akúkoľvek zrazeninu, alebo ak sa zrazenina objaví po zriedení, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite vhodnou injekčnou striekačkou požadované množstvo roztoku Irinotecanu Mylan z injekčnej liekovky (liekoviek). Potom vstreknite roztok Irinotecanu Mylan do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše, ktorá obsahuje 100 až 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml), aby sa dosiahla koncentrácia 4,62 mg/ml až 0,81 mg/ml.

Podávajte intravenóznou infúziou.

Likvidácia

Zvyšky lieku ako aj všetok materiál použitý na zriedenie a podanie lieku sa musia zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi nemocnice týkajúcimi sa cytotoxických látok a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0634/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.11.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2014