Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/06309-PRE

Písomná informácia pre používateľa

Irinotecan STADA 20 mg/ml

infúzny koncentrát

Trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, akozačnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Irinotecan STADA 20 mg/ml a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan STADA 20 mg/ml

3. Ako používať Irinotecan STADA 20 mg/ml

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Irinotecan STADA 20 mg/ml

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Irinotecan STADA 20 mg/ml a na čo sa používa

Irinotekán patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (protinádorové lieky).

Irinotekán sa používa na liečbu pokročilého nádoru hrubého čreva a konečníka u dospelých pacientov, a to buď samotný, alebo v kombinácii s inými liekmi.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Irinotecan STADA 20 mg/ml

NEPOUŽÍVAJTE Irinotecan STADA 20 mg/ml

• ak ste alergický na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6)

• ak máte akékoľvek iné ochorenia čreva alebo ste niekedy v minulosti mali nepriechodné črevo (črevná obštrukcia)

• ak dojčíte

• ak máte zvýšené hladiny bilirubínu v krvi (vyššie ako 3-násobok nad normálom)

• ak máte ťažké zlyhanie kostnej drene

• ak je váš celkový zdravotný stav zlý (podľa hodnotenia medzinárodných štandardov)

• ak užívate rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)

Upozornenia a opatrenia

Predtým, ako začnete používať tento liek, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

Tento liek je určený len pre dospelých. Poraďte sa so svojím lekárom, ak bol tento liek predpísaný na použitie pre dieťa.

Osobitná starostlivosť je tiež potrebná u starších pacientov. Keďže irinotekán je protinádorový liek, bude vám podávaný na špeciálnom oddelení a pod dohľadom lekára kvalifikovaného na použitie protinádorových liekov. Personál na oddelení vám vysvetlí, na čo musíte byť zvlášť opatrný počas liečby a po nej. Táto písomná informácia pre používateľa vám môže pomôcť zapamätať si to.

1) Prvých 24 hodín po podaní irinotekánu

Počas podávania irinotekánu (30 – 90 min) a krátko po podaní môžete pocítiť niektorý z nasledovných príznakov:

- hnačka

- potenie

- poruchy videnia

- bolesť brucha

- nadmerné slinenie

Odborný termín pre tieto príznaky je cholinergný syndróm, ktorý možno liečiť (atropínom). Ak máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi, ktorý vám poskytne potrebnú liečbu.

2) Odo dňa nasledujúceho po liečbe irinotekánom po ďalšiu liečbu

Počas tohto obdobia môžete pocítiť rôzne príznaky, ktoré môžu byť závažné a vyžadovať si okamžitú liečbu a dôkladné sledovanie.

Hnačka

Ak hnačka začne viac ako 24 hodín po podaní irinotekánu („neskorá hnačka“), môže byť silná. Často sa pozoruje približne 5 dní po podaní. Hnačka sa má liečiť okamžite a byť pod dôkladným dohľadom.

Ihneď po prvej tekutej stolici urobte nasledovné:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý vám dal váš lekár, presne ako vám to povedal. Liečba sa nesmie meniť bez porady s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (4 mg na prvé užitie a potom 2 mg každé 2 hodiny, aj počas noci). Má sa v tom pokračovať najmenej 12 hodín po poslednej tekutej stolici. Odporúčané dávkovanie loperamidu sa nesmie užívať dlhšie ako 48 hodín.

2. Hneď na to vypite veľké množstvá vody a rehydratačných nápojov (napr. voda, sóda, sýtené nápoje, polievka alebo perorálna rehydratačná liečba).

3. Okamžite informujte svojho lekára, ktorý dohliada na liečbu a povedzte mu o hnačke. Ak ho nemôžete zastihnúť, v nemocnici vyhľadajte oddelenie, ktoré dohliada na liečbu irinotekánom. Je veľmi dôležité, aby vedeli o hnačke.

Musíte okamžite povedať svojmu lekárovi alebooddeleniu, ktoré dohliada na liečbu irinotekánom, ak

• máte nevoľnosť a vracanie alebo akúkoľvek horúčku a hnačku

• ešte vždy máte hnačku 48 hodín po začatí liečby hnačky.

Upozornenie!Neužívajte iné lieky proti hnačke než tie, ktoré vám dal váš lekár a nápoje uvedené vyššie. Postupujte podľa pokynov lekára. Liečba hnačky sa nemá používať na prevenciu (predchádzanie) ďalších epizód hnačky, aj keď sa domnievate, že ste mali neskorú hnačku pri predchádzajúcich cykloch.

Horúčka

Ak teplota vášho tela stúpne nad 38 °C, môže to byť znak infekcie, najmä ak máte aj hnačku. Ak máte akúkoľvek horúčku (nad 38 °C), okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo príslušné oddelenie v nemocnici, aby vám mohli poskytnúť potrebnú liečbu.

Nevoľnosť a vracanie

Ak máte nevoľnosť a/alebo vracanie, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo príslušné oddelenie v nemocnici.

Neutropénia

Irinotekán môže vyvolať zníženie počtu niektorých bielych krviniek, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri potláčaní infekcií. Nazýva sa to neutropénia. Neutropénia sa často pozoruje počas liečby irinotekánom a je reverzibilná (vratná). Váš lekár vám môže určiť vykonanie pravidelných krvných testov na sledovanie týchto bielych krviniek. Neutropénia je závažná a má sa liečiť okamžite a starostlivo sledovať.

Ťažkosti s dýchaním

Ak máte ťažkosti s dýchaním, okamžite vyhľadajte svojho lekára.

Poškodená funkcia pečene

Pred začiatkom liečby irinotekánom a pred každým ďalším nasledujúcim liečebným cyklom sa má sledovať funkcia pečene (pri krvných testoch).

Ak po návrate z nemocnice budete mať jeden alebo viacero z uvedených príznakov, okamžite máte vyhľadať lekára alebo oddelenie, ktoré dohliada na liečbu irinotekánom.

Poškodená funkcia obličiek

Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s problémami obličiek, ak máte akékoľvek problémy s obličkami, prekonzultujte to so svojím lekárom.

Ochorenie srdca

Ak máte ochorenie srdca alebo známe rizikové faktory na vznik takéhoto ochorenia, váš lekár vás bude starostlivo sledovať.

Očkovanie

Pred začiatkom liečby irinotekanom povedzte svojmu lekárovi, ak ste boli zaočkovaný alebo máte byť zaočkovaný.

Iné lieky a Irinotecan STADA 20 mg/ml

Ak teraz používate alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu pozmeniť účinok irinotekánu, napr.

• ketokonazol (na liečbu plesňových infekcií),

• rifampicín (na liečbu tuberkulózy),

• atazanavir (na liečbu HIV (AIDS)),

• niektoré lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín, fenobarbital a fenytoín),

• warfarín (na zníženie zrážavosti krvi),

• cyklosporín alebo takrolimus (na oslabenie imunitnej odpovede organizmu),

• Prípravky rastlinného pôvodu s obsahom ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) sa nesmú užívať súbežne s irinotekánom a ani medzi liečbami, pretože by to mohlo znížiť účinok irinotekánu.

• Ak sa pripravujete na chirurgický výkon, povedzte, prosím, svojmu lekárovi alebo anesteziológovi, že užívate tento liek, pretože môže pozmeniť účinok niektorých liekov používaných počas chirurgických výkonov.

Tehotenstvo a dojčenie

Irinotekán sa nesmie používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Váš ošetrujúci lekár musí zvážiť prínos liečby oproti možnému riziku pre plod.

Ženy vo fertilnom (plodnom) veku sa majú vyhnúť otehotneniu.

Pacienti, muži aj ženy, musia používať antikoncepčné opatrenia počas liečby a najmenej tri mesiace po ukončení liečby.

Ak však otehotniete počas tohto obdobia, musíte o tom okamžite informovať svojho lekára.

Dojčenie sa musí prerušiť na obdobie trvania liečby irinotekánom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

V niektorých prípadoch irinotekán môže spôsobiť vedľajšie účinky, ktoré ovplyvňujú schopnosť viesť vozidlo a používať nástroje alebo stroje.

Ak si tým nie ste istý, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Počas prvých 24 hodín po podaní irinotekánu môžete pociťovať závrat alebo mať poruchy zraku. Ak sa vám to stane, neveďte vozidlo ani nepoužívajte nástroje a neobsluhujte stroje.

Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje sorbitol

Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.

3. Ako používať Irinotecan STADA 20 mg/ml

Irinotekán vám budú podávať ako infúziu do žily počas 30-90 minút.

Množstvo infúzie, ktoré vám podajú, bude závisieť od vášho veku, veľkosti a celkového zdravotného stavu. Bude tiež závisieť od akejkoľvek inej liečby, ktorú môžete užívať na váš nádor. Váš lekár vypočíta povrch vášho tela v štvorcových metroch (m²).

• Ak ste predtým boli liečený 5-fluóruracilom, zvyčajne budete liečený samotným irinotekánom so začiatočnou dávkou 350 mg/m² každé 3 týždne.

• Ak ste predtým nemali chemoterapiu, zvyčajne budete dostávať 180 mg/m² irinotekánu každé dva týždne. Potom bude nasledovať kyselina folínová a 5-fluóruracil.

Tieto dávkovania môže upraviť váš lekár v závislosti od vášho stavu a akéhokoľvek vedľajšieho účinku, ktorý sa u vás môže vyskytnúť.

Ak vám podajú viac Irinotecanu STADA, ako majú, alebo ak použijete viac Irinotecanu STADA

Keďže váš liek vám podá lekár alebo zdravotná sestra, je nepravdepodobné že by ste dostali nesprávnu dávku. Povedzte svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak máte akékoľvek obavy týkajúce sa množstva lieku, ktoré ste dostali.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár sa s vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí vám riziká a prínosy vašej liečby.

Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa musia liečiť okamžite, pozri tiež informáciu v časti „Upozornenia a opatrenia“.

Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u viac ako 1 z 10 pacientov):

• Poruchy krvi: Neutropénia (pokles počtu niektorých bielych krviniek), trombocytopénia (pokles počtu krvných doštičiek), anémia.

• Neskorá hnačka.

• Nevoľnosť, vracanie.

• Strata vlasov (vlasy znova narastú po ukončení liečby).

• Pri kombinovanej liečbe prechodné zmeny hladín niektorých enzýmov v sére (ALT, AST, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

Časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 pacientov)

• Akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú definované ako skorá hnačka a rôzne iné príznaky ako je bolesť brucha, červené, bolestivé, svrbiace alebo slziace oči (zápal očných spojoviek); výtok z nosa (nádcha); nízky krvný tlak; rozšírenie krvných ciev; potenie, triaška; pocit celkovej nepohody a ochorenia; závrat; poruchy videnia; zúženie zrenice; nadmerné slinenie vyskytujúce sa počas alebo v rámci prvých 24 hodín po infúzii Irinotecanu STADA 20 mg/ml.

• Horúčka, infekcie.

• Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek.

• Dehydratácia, zvyčajne spojená s hnačkou a/alebo vracaním.

• Zápcha.

• Únava.

• Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi.

Menej časté vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 zo 100 pacientov)

• Alergické reakcie.

• Mierne reakcie na koži, mierne reakcie v mieste podania infúzie.

• Skoré účinky ako sú ťažkosti s dýchaním.

• Pľúcne ochorenie (intersticiálna pulmonárna choroba).

• Nepriechodnosť čriev.

• Bolesť brucha a zápal spôsobujúci hnačku (stav známy ako pseudomembránová kolitída).

• Zriedkavé prípady obličkovej nedostatočnosti, nízky krvný tlak alebo srdcovo - obehové zlyhanie sa pozorovali u pacientov, ktorí mali obdobia dehydratácie spojené s hnačkou a/alebo vracaním a otravou krvi (sepsa).

Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 1 000 pacientov)

• Ťažké alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie).

Ak sa to stane, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi.

• Skoré účinky ako sú sťahy svalov alebo kŕče alebo necitlivosť (parestézia)

• Žalúdočno - črevné krvácanie a zápal čreva vrátane slepého čreva.

• Prederavenie čriev; anorexia (nechutenstvo); bolesť brucha; zápal slizníc.

• Zápal podžalúdkovej žľazy (pankreas).

• Zvýšený krvný tlak počas a po podaní.

• Pokles hladín draslíka a sodíka v krvi, zväčša súvisiaci s hnačkou a vracaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu sa vyskytnúť u menej ako 1 z 10 000 pacientov)

• Prechodné poruchy reči.

• Zvýšenie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré odbúravajú cukry a tuky.

Ak dostávate Irinotecan STADA v kombinácii kapecitabínom, môžu byť niektoré vedľajšie účinky spôsobené touto kombináciou. Medzi takéto vedľajšie účinky môžu patriť: veľmi časté krvné zrazeniny, časté alergické reakcie, srdcový záchvat a horúčka u pacientov s nízkym počtom bielych krviniek. Preto si určite prečítajte písomnú informáciu pre používateľa lieku obsahujúceho kapecitabín.

Ak dostávate Irinotecan STADA v kombinácii kapecitabínom a bevacizumabom, môžu byť niektoré vedľajšie účinky spôsobené touto kombináciou. Medzi takéto vedľajšie účinky môžu patriť: nízky počet bielych krviniek, krvné zrazeniny, vysoký krvný tlak a srdcový záchvat. Preto si určite prečítajte písomnú informáciu pre používateľa lieku obsahujúceho kapecitabín a bevacizumab.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvomnárodného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Irinotecan STADA 20 mg/ml

Tento liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na injekčnej liekovke a na škatuli. Na oboch miestach je uvedený ako „EXP“, po ktorom nasleduje mesiac a rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Injekčné liekovky Irinotecanu STADA 20 mg/ml uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Fyzikálno-chemická stabilita zriedeného roztoku je 24 hodín pri teplote 2-8°C a pri 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď, pokiaľ spôsob riedenia nevylučuje mikrobiálnu kontamináciu. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania po prvom otvorení obalu je zodpovedný používateľ.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje

Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu.

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

• Jedna injekčná liekovka s 2 ml koncentrátu obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

• Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

• Jedna injekčná liekovka s 15 ml koncentrátu obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

• Jedna injekčná liekovka s 25 ml koncentrátu obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Ďalšie zložky sú sorbitol E 420, kyselina mliečna, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný a voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan STADA 20 mg/ml a obsah balenia

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je číry bezfarebný až bledožltý roztok.

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml a 500 mg/25 ml je dostupný v škatuliach obsahujúcich jedinú injekčnú liekovku z hnedého skla s gumovou zátkou a odklápacím hliníkovým viečkom.

Veľkosti balenia

1 injekčná liekovka obsahuje 2 ml infúzneho koncentrátu označeného modrým diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 5 ml infúzneho koncentrátu označeného červeným diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 15 ml infúzneho koncentrátu označeného modrým diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 25 ml infúzneho koncentrátu označeného bielym diskom

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

Výrobca:

cell pharm GmbH

Feodor-Lynen-Str. 35

30625 Hannover

Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Dánsko: Irinotecan STADA

Holandsko: Irinotecan HCl-3-water CF 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie

Portugalsko: Irinotecano Stada

Rumunsko Irinotecan STADA 20 mg/ml, concentrat pentru solutie perfuzabila

Slovensko: Irinotecan STADA 20 mg/ml

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v 03/2015.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov:

NÁVOD NA POUŽITIE – CYTOTOXICKÁ LÁTKA

Zaobchádzanie s Irinotecanom STADA 20 mg/ml

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, zaobchádzanie s Irinotecanom STADA 20 mg/ml si vyžaduje opatrnosť. Zriedenie má vykonať za aseptických podmienok zaškolený personál v priestoroch určených na tento účel.

Majú sa podniknúť opatrenia na zamedzenie kontaktu s kožou a sliznicami.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku irinotekanu

1. Na prípravu sa má použiť ochranný box, ochranné rukavice a ochranný plášť. Pokiaľ nie je k dispozícii ochranný box, má sa použiť dostupné rúško na ústa a ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby ako sú injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

• oblečený má byť ochranný odev

• rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD

• kontaminované povrchy sa majú riadne vypláchnuť výdatnými množstvami studenej vody

• vypláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne poutierať a materiály použité na utieranie sa majú zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade dotyku irinotekanu s kožou sa táto oblasť má opláchnuť množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte miesto dotyku dôkladne vodou.

Ak pocítite akékoľvek ťažkosti, vyhľadajte svojho lekára.

5. V prípade kontaktu irinotekanu s očami dôkladne ich vypláchnite množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Príprava infúzneho roztoku

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podaním s odporúčanými riedidlami, buď s chloridom sodným 0,9%-ným infúznym roztokom alebo dextrózou 5%-ným infúznym roztokom. Za aseptických podmienok natiahnite požadované množstvo roztoku irinotekanu z injekčnej liekovky do kalibrovanej injekčnej striekačky a vstreknite do 250 ml infúzneho vaku alebo infúznej fľaše. Infúzny roztok sa potom má premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po zriedení objaví akákoľvek zrazenina, liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Irinotekan sa nemá podávať ako intravenózny bolus alebo intravenózna infúzia kratšie než 30 minút alebo dlhšie než 90 minút.

Likvidácia

Všetky predmety, ktoré sa použili na prípravu, podanie alebo ináč prišli do styku s irinotekanom majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Schválený text k rozhodnutiu o predĺžení, ev. č.: 2013/06309-PRE

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan STADA 20 mg/ml

infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg/ml irinotekánu.

Každá injekčná liekovka s 2 ml koncentrátu obsahuje 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá injekčná liekovka s 15 ml koncentrátu obsahuje 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Každá injekčná liekovka s 25 ml koncentrátu obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Sorbitol (E420)

Injekčné liekovky s 2 ml koncentrátu obsahujú 90 mg sorbitolu.

Injekčné liekovky s 5 ml koncentrátu obsahujú 225 mg sorbitolu.

Injekčné liekovky s 15 ml koncentrátu obsahujú 675 mg sorbitolu.

Injekčné liekovky s 25 ml koncentrátu obsahujú 1 125 mg sorbitolu.

Hydroxid sodný (E 524)Injekčné liekovky s 2 ml koncentrátu obsahujú 0,4 mg hydroxidu sodného.

Injekčné liekovky s 5 ml koncentrátu obsahujú 1,0 mg hydroxidu sodného.

Injekčné liekovky s 15 ml koncentrátu obsahujú 3 mg hydroxidu sodného.

Injekčné liekovky s 25 ml koncentrátu obsahujú 5 mg hydroxidu sodného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry bezfarebný až bledožltý roztok.

pH 3,2-3,8

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan STADA 20 mg/ml je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym karcinómom:

• v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,

• v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim obsahujúci 5-fluóruracil.

• Irinotekán je v kombinácii s cetuximabom indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora epidermálneho rastového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekán.

• Irinotekán v kombinácii s 5-fluóruracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Irinotecan STADA 20 mg/ml sa po zriedení má podávať formou infúzie do periférnej alebo centrálnej žily.

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie:

V monoterapii (pre pacientov po predchádzajúcej liečbe):

Odporúčané dávkovanie irinotekánu je 350 mg/m² podávaných vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri „Spôsob podávania“ a časti 4.4 a 6.6).

V kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):

Bezpečnosť a účinnosť irinotekánu v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU) a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledovnej schéme (pozri časť 5.1):

• Irinotekán v kombinácii s 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne

Odporúčaná dávka irinotekánu je 180 mg/m² podávaných raz za 2 týždne vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu.

O dávkovaní a spôsobe podávania súbežne podávaného cetuximabu pozri Súhrn charakteristických vlastností tohto lieku.

Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekánu, aká bola podaná v posledných cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekán. Irinotekán sa nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

O dávkovaní a spôsobe podávania bevacizumabu pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.

Úpravy dávkovania:

Irinotekán sa má podávať až po náležitom ústupe všetkých nežiaducich účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s liečbou.

Na začiatku následnej infúznej liečby sa má dávka irinotekánu, a prípadne aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Pri výskyte nasledovných nežiaducich účinkoch sa má podľa potreby znížiť dávka irinotekánu a/alebo 5FU o 15 až 20 %:

• hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia (neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a leukopénia (4. stupňa)],

• nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).

Odporúčania na úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii s irinotekánom, sa musia dodržiavať podľa Súhrnu charakteristických vlastností tohto lieku.

O úpravách dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s irinotekánom/5FU/FA, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.

Dĺžka liečby:

V liečbe irinotekánom sa má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné skupiny pacientov:

Pacienti s poruchou funkcie pečene:

V monoterapii: U pacientov s výkonnostným stavom 2 sa má začiatočná dávka Irinotecanu STADA 20 mg/ml stanoviť na základe hladín bilirubínu v krvi (až do 3‑násobku hornej hranice normy (ULN)). U pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom väčším ako 50 % je klírens irinotekánu znížený (pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity zvýšené. U tejto skupiny pacientov sa má preto každý týždeň monitorovať kompletný krvný obraz.

• U pacientov s hladinou bilirubínu až do 1,5-násobku hornej hranice normy (ULN) je odporúčané dávkovanie irinotekánu 350 mg/m².

• U pacientov s hladinou bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčané dávkovanie irinotekánu 200 mg/m².

• Pacienti s hladinou bilirubínu nad 3-násobok ULN nemajú byť liečení irinotekánom (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje o kombinovanej liečbe irinotekánom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek:

Irinotekán sa neodporúča používať u pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože v tejto skupine pacientov sa neuskutočnili štúdie (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti:

U starších pacientov neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie. Pre vyššiu frekvenciu výskytu znížených biologických funkcií sa však má v tejto skupine pacientov zvoliť dávka opatrne. V tejto skupine pacientov je nutné intenzívnejšie sledovanie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Deti

Irinotekán sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania

Irinotekán je cytotoxický, o informáciách týkajúcich sa riedenia a špeciálnych opatrení na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom pozri časť 6.6.

Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nemá podávať vo forme intravenózneho bolusu ani intravenóznej infúzie trvajúcej kratšie ako 30 minút alebo dlhšie ako 90 minút.

Dĺžka liečby

V liečbe irinotekánom sa má pokračovať až do objektívnej progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť 4.4).

• Laktácia (pozri časť 4.6).

• Hladina bilirubínu > 3-násobok hodnoty ULN (hornej hranice rozmedzia normálnych hodnôt) (pozri časť 4.4).

• Závažné zlyhanie kostnej drene.

• Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.

• Súbežné podávanie s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.5).

O ďalších kontraindikáciách cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu pozri Súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie irinotekánu sa má obmedziť iba na oddelenia špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na povahu a incidenciu nežiaducich účinkov sa irinotekán bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:

• u rizikových pacientov, najmä u pacientov s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.

• v niekoľkých zriedkavých prípadoch, keď sa dá predpokladať, že pacient nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej liečby hnačky kombinovaná s vysokým príjmom tekutín po nástupe neskorej hnačky). U týchto pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa irinotekán používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri časť 5.1).

Neskorá hnačka

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekánu a kedykoľvek pred začatím nasledujúceho cyklu. V monoterapii bol stredný čas do nástupu prvej tekutej stolice 5. deň po podaní infúzie irinotekánu. Pacienti majú bezodkladne informovať svojho lekára o výskyte hnačky a ten má ihneď začať príslušnú liečbu.

Pacienti so zvýšeným rizikom výskytu hnačky sú pacienti po predchádzajúcej rádioterapii v oblasti brucha/panvy, pacienti s východiskovou hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom  2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je pacient súčasne neutropenický.

Hneď ako sa vyskytne prvá tekutá stolica, pacient má začať piť veľké množstvo tekutín obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať vhodná protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na ktorom sa irinotekán podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol začať s liečbou hnačky hneď, len čo sa objaví. Okrem toho pacienti musia o výskyte hnačky informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde im bol podávaný irinotekán.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má pokračovať ešte 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nemá sa upravovať. Loperamid sa v žiadnom prípade nemá podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického ilea, ani kratšie ako 12 hodín.

Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov  500 buniek/mm³), okrem protihnačkovej liečby sa má v rámci profylaxie podať širokospektrálne antibiotikum.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky odporúča hospitalizácia v nasledovných prípadoch:

• hnačka spojená s horúčkou,

• silná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),

• hnačka pretrvávajúca dlhšie ako 48 hodín po začatí liečby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali silnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby irinotekánom sa odporúča monitorovanie kompletného krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov  1 000 buniek/mm³) sa má okamžite liečiť v nemocnici intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so silnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a hematologickej toxicity. U pacientov so silnou hnačkou sa má urobiť kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné vykonať testy funkcie pečene.

U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku ULN sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz vzhľadom na zníženie klírensu irinotekánu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxocity u tejto skupiny pacientov. Irinotekán sa nemá podávať pacientom s hladinou bilirubínu  3-násobok ULN (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou irinotekánom sa odporúča profylaktická liečba antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacienti, ktorí trpia vracaním spojeným s neskorou hnačkou, majú byť z dôvodu liečby čo najskôr hospitalizovaní.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa vyskytne akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a rôzne ďalšie znaky a príznaky ako je potenie, abdominálne kŕče, mióza a slinenie), má sa podať atropíniumsulfát (250 mikrogramov subkutánne), pokiaľ nie je jeho podanie klinicky kontraindikované (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný cholinergný syndróm, sa pri podávaní nasledujúcich dávok irinotekánu odporúča profylaktické podanie atropíniumsulfátu.

Poruchy dýchacej sústavy

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty sa vyskytuje počas liečby irinotekánom menej často. Intersticiálna choroba pľúc môže byť fatálna. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických liečiv, rádioterapie a faktorov stimulujúcich rast kolónií. U pacientov s rizikovými faktormi je pred liečbou a počas liečby irinotekánom potrebné starostlivo sledovať respiračné symptómy.

Extravazácia

Nie je známe, že by irinotekán spôsoboval pľuzgiere, pri podávaní je však potrebné postupovať s opatrnosťou, aby nedošlo k extravazácii a miesto podania infúzie je potrebné sledovať, či sa neobjavia znaky zápalu. Ak nastane extravazácia, odporúča sa miesto podania obmyť a priložiť ľad.

Starší pacienti

Vzhľadom na zvýšenú frekvenciu znížených biologických funkcií, najmä funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka irinotekánu u tejto skupiny pacientov určiť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pacienti s chronickým zápalovým ochorením čriev a/alebo s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť irinotekánom, pokiaľ symptómy obštrukcie čriev nevymiznú (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

V tejto skupine pacientov neboli vykonané štúdie (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Boli zaznamenané prípady ischémie srdca po liečbe irinotekánom hlavne u pacientov s potvrdenou poruchou srdca, inými známymi rizikovými faktormi pre poruchy srdca alebo s predchádzajúcou cytotoxickou chemoterapiou (pozri časť 4.8).

Preto pacienti so známymi rizikovými faktormi majú byť dôsledne monitorovaní a majú byť prijaté opatrenia na minimalizáciu všetkých rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie

Podanie živých alebo oslabených vakcín pacientom s chemoterapeutikami oslabeným imunitným systémom, vrátane irinotekánu, môže viesť k vážnej až fatálnej infekcii. Je potrebné sa vyhnúť vakcinácii živými vakcínami u pacientov, ktorí dostávajú irinotekán. Neživé alebo inaktívne vakcíny sa môžu podávať; avšak reakcia na takéto vakcíny môže byť oslabená.

Iné

Prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia alebo obehové zlyhanie sa pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie v spojení s hnačkou a/alebo vracaním alebo so sepsou.

Počas liečby a ešte tri mesiace po ukončení liečby sa musí používať antikoncepcia.

Súbežné podávanie irinotekánu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol) alebo induktormi CYP 3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný) môže meniť metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

Irinotecan STADA 20 mg/ml obsahuje sorbitol

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú používať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekánom a neuromuskulárnymi blokátormi. Keďže irinotekán má anticholínesterázový účinok, liečivá s anticholínesterázovým účinkom môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich CYP 3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej expozícii irinotekánu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili poklesom AUC u glukuronidu SN-38 a SN-38 o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekánu a jeho metabolitov.

Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so samostatne podávaným irinotekánom.

U pacientov, ktorí súbežne užívajú liečivá známe ako inhibítory (napr. ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmu liekov sprostredkovaného cytochrómom P450 3A, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekánu s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže ovplyvňovať metabolizmus irinotekánu a je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekán podával v dávke 350 mg/m² súbežne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericumperforatum) v dávke 900 mg, sa pozoroval 42%-ný pokles plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekánu SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. Ľubovník bodkovaný sa preto nemá podávať s irinotekánom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime nemení farmakokinetiku irinotekánu.

Atazanavir sulfát.

Súbežné podávanie s atazanavir sulfátom, inhibítorom CYP3A4 a UGT1A1, môže zvýšiť hladinu SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu. Lekári to musia zohľadniť pri súbežnom podávaní týchto liekov.

Interakcie časté pre všetky cytotoxické lieky:

Použitie antikoagulancií je bežné kvôli zvýšenému riziku trombotických príhod pri nádorových ochoreniach. Ak sú indikované antikoagulanciá –antagonisty vitamínu K, vyžaduje sa zvýšená frekvencia monitorovania INR (International Normalised Ratio) kvôli ich úzkemu terapeutickému indexu, vysokej individuálnej variabilite krvnej trombogenicity a možnosti interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou.

Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované

• Vakcína žltej horúčky: riziko fatálnej generalizovanej reakcie na vakcínu.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

• Živé oslabené vakcíny (okrem žltej horúčky): riziko systémového, možného fatálneho ochorenia (napr. infekcie). Toto riziko je zvýšené u subjektov, u ktorých už je immunosupresia od počiatku.

Použitie inaktívnych vakcín, kde tieto už existujú (poliomyelitída).

• Fenytoín: riziko exacerbácie kŕčov z dôvodu zníženia digestívnej absorpcie fenytoínu spôsobené cytotoxickou látkou alebo riziko vyššej toxicity z dôvodu zvýšeného pečeňového metabolizmu fenytoínu.

Súbežné použitie, ktoré treba brať do úvahy

• Cyklosporín, takrolimus: Neprimeraná imunosupresia s rizikom lymfoproliferácie.

Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii (AVF2107g) boli koncentrácie irinotekánu podobné u pacientov užívajúcich irinotekán/5FU/FA ako bolus (125 mg/m² irinotekánu, 500 mg/m² 5-FU a 20 mg/m² leukovorínu podávaných v opakovaných 6-týždenných cykloch, ktoré pozostávali zo 4-týždňov liečby nasledovaných 2 týždňami bez liečby) samostatne a v kombinácii s bevacizumabom. Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekánu, boli analyzované v podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene). Plazmatické koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich irinotekán/5FU/FA ako bolus v kombinácii s bevacizumabom než u pacientov, ktorí dostávali iba irinotekán/5FU/FA ako bolus. Vzhľadom na vyššiu interindividuálnu variabilitu a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. V ramene s podávaním bevacizumabu sa zaznamenalo malé zvýšenie výskytu nežiaducich účinkov hnačky stupňa 3/4 a leukopénie. U pacientov užívajúcich irinotekán/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom bolo zaznamenaných viac prípadov znížení dávky irinotekánu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula silná hnačka, leukopénia alebo neutropénia počas podávania kombinácie bevacizumab a irinotekán, sa majú dávky irinotekánu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití irinotekánu u gravidných žien.

Preukázalo sa, že irinotekán bol v štúdiách na zvieratách embryotoxický, fetotoxický a teratogénny (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách sa irinotekán nesmie podávať počas gravidity, najmä počas prvého trimestra, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Prospech liečby sa má v každom individuálnom prípade zvážiť oproti možnému riziku pre plod.

Laktácia:

Nie je známe, či sa irinotekán vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil ¹⁴C-irinotekán. Vzhľadom na možnosť výskytu nežiaducich reakcií u dojčiat je dojčenie počas liečby irinotekánom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fertilita:

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve irinotekánu na fertilitu. U zvierat boli zadokumentované nežiaduce účinky irinotekánu na fertilitu mláďat (pozri časť 5.3).

Ženy vo fertilnom veku a muži majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až 3 mesiace po liečbe.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na možný výskyt závratov alebo porúch videnia, ktoré sa môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekánu a majú byť poučení, aby neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa vyskytnú tieto symptómy.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy o tom, že by bol bezpečnostný profil irinotekánu ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom sa hlásili ďalšie nežiaduce účinky (ako akneiformná vyrážka 88 %), ktoré možno očakávať pri liečbe cetuximabom. Z tohto dôvodu si prečítajte aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.

Nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom okrem nežiaducich reakcií pozorovaných pri monoterapii kapecitabínom, alebo pozorovaných s vyššou frekvenciou v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, zahŕňajú: veľmi časté, všetky stupne nežiaducich reakcií: trombóza/embólia; časté, všetky stupne nežiaducich reakcií: hypersenzitívne reakcie, kardiálna ischémia/infarkt; časté, 3. a 4. stupeň nežiaducich reakcií na lieky: febrilná neutropénia. Pre úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu.

3. a 4. stupeň nežiaducich reakcií zaznamenaný u pacientov liečených kapecitabínom v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom popri nežiaducich reakciách na kapecitabín pri monoterapii, alebo pozorovaných s vyššou frekvenciou v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, zahŕňajú: časté, 3. a 4. stupeň nežiaducich reakcií: neutropénia, trombóza/embólia, hypertenzia a kardiálna ischémia/infarkt. Pre úplné informácie o nežiaducich reakciách kapecitabínu a bevacizumabu pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu resp. bevacizumabu.

Použili sa nasledovné frekvencie:

Veľmi časté ( 1/10)

Časté ( 1/100, < 1/10)

Menej časté ( 1/1 000, < 1/100)

Zriedkavé ( 1/10 000, < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekán. Neexistuje žiaden dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekánu je ovplyvnený cetuximabom alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli hlásené ďalšie nežiaduce účinky, ktoré je možné očakávať pri liečbe cetuximabom (ako je akneiformná vyrážka 88%). Z tohto dôvodu si prečítajte aj Súhrn charakteristických vlastností cetuximabu.

Nasledovné nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo pravdepodobne súvisiace s podávaním irinotekánu, sa zaznamenali u 765 pacientov pri podávaní odporúčanej dávky 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientov liečených irinotekánom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m².

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Neskorá hnačka

Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicita limitujúca dávku infúzneho roztoku irinotekánu.

V monoterapii:

Veľmi časté: Silná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania na zvládnutie hnačky. Silná hnačka sa vyskytla u 14% z hodnotiteľných cyklov. Stredný čas do nástupu prvej tekutej stolice bol 5. deň po podaní infúzie irinotekánu.

V kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Silná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí dodržiavali odporúčania na zvládnutie hnačky. Silná hnačka sa vyskytla u 3,9% z hodnotiteľných cyklov.

Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z nich sa dokázala bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a vracanie

V monoterapii:

Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10% pacientov liečených antiemetikami.

V kombinovanej liečbe:

Časté: Pozoroval sa nižší výskyt závažnej nauzey a vracania (nauzea u 2,1% pacientov a vracanie u 2,8% pacientov).

Dehydratácia

Časté: Epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo vracaním.

Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Iné poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekánom a/alebo loperamidom:

• v monoterapii: u menej ako 10% pacientov

• v kombinovanej liečbe: u 3,4% pacientov.

Menej časté: Intestinálna obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne krvácanie.

Zriedkavé: Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemická a ulcerózna kolitída, intestinálna perforácia. Ďalšie mierne nežiaduce účinky sú anorexia, bolesť brucha a mukozitída. S liečbou irinotekánom súviseli prípady symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku.

Neutropénia bola reverzibilná a nekumulatívna; priemerný čas na dosiahnutie maximálneho poklesu bol 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo kombinovanú liečbu.

V monoterapii:

Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 78,7% pacientov a u 22,6% pacientov bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³). U 18% z hodnotiteľných cyklov počet neutrofilov klesol pod 1000 buniek/mm³, vrátane 7,6% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa.

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2% pacientov a u 1,7% cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3% pacientov (2,5% cyklov) a boli spojené so závažnou neutropéniou u približne 5,3% pacientov a 1,1% cyklov a v 2 prípadoch viedli k úmrtiu.

Anémia bola hlásená približne u 58,7% pacientov (8% s hemoglobínom < 80 g/l a 0,9% s hemoglobínom < 65 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 7,4% pacientov a u 1,8% cyklov, pričom u 0,9% pacientov a u 0,2% cyklov bol počet krvných doštičiek  50 000 buniek/mm³.

Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

V kombinovanej liečbe:

Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5% pacientov a u 9,8% pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³).

U 67,3% z hodnotiteľných cyklov klesol počet neutrofilov < 1 000 buniek/mm³, vrátane 2,7% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm³. Úplná úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4% pacientov a u 0,9% cyklov.

Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov) a približne u 2,1% pacientov (0,5% cyklov) boli spojené so závažnou neutropéniou a v 1 prípade viedli k úmrtiu.

Anémia bola hlásená u 97,2% pacientov (2,1% s hemoglobínom < 80 g/l).

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm³) bola pozorovaná u 32,6% pacientov a u 21,8% cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie (< 50 000 buniek/mm³).

Zaznamenal sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými protilátkami po uvedení lieku na trh.

Infekcie a nákazy

Menej časté: U pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo kardiocirkulačného zlyhania.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Akútny cholinergný syndróm

Časté: Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9% pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou liečbou. Hlavné symptómy boli definované ako skorá hnačka a rôzne iné symptómy, ako sú abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie, zimnica, malátnosť, závrat, poruchy videnia, mióza a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa počas infúzie alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie irinotekánu. Tieto symptómy vymiznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

U menej ako 10% pacientov liečených v monoterapii a 6,2% pacientov v kombinovanej liečbe bola asténia závažná. Príčinná súvislosť s liečbou irinotekánom sa jednoznačne nepotvrdila.

U 12% pacientov liečených v monoterapii a u 6,2% pacientov s kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a ťažkej neutropénie.

Menej časté: Mierne reakcie v mieste podania infúzie sa hlásili, hoci menej často.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: Hypertenzia počas infúzie alebo po jej podaní.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa vo forme pľúcnych infiltrátov. Boli hlásené včasné príznaky, ako je dyspnoe (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Veľmi časté: Reverzibilná alopécia.

Menej časté: Mierne kožné reakcie.

Poruchy imunitného systému

Menej časté: Mierne alergické reakcie.

Zriedkavé: Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Zriedkavé: Boli hlásené včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče a parestézia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: V monoterapii boli pozorované prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín transamináz u 9,2% pacientov, alkalickej fosfatázy u 8,1% pacientov alebo bilirubínu u 1,8% pacientov, bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.

Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu sa pozorovali u 7,3% pacientov.

Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové hladiny (1. a 2. stupňa), buď SGPT u 15% pacientov, SGOT u 11% pacientov, alkalickej fosfatázy u 11% pacientov alebo bilirubínu u 10% pacientov bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.

V kombinovanej liečbe sa pozorovalo prechodné zvýšenie sérových hladín bilirubínu 3.stupňa u 0%, 0%, 0% a 1% pacientov, v uvedenom poradí. 4. stupeň sa nepozoroval.

Zriedkavé: Hypokaliémia a hyponatriémia väčšinou súvisiace s hnačkou a vracaním.

Poruchy nervového systému

Veľmi zriedkavé: Prechodné poruchy reči súvisiace s infúziou irinotekánu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a silná hnačka. Neexistuje žiadne známe antidotum pre irinotekán. Na zabránenie dehydratácie následkom hnačky sa má začať s maximálnou podpornou starostlivosťou a majú sa liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekán je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal byť účinnejší ako irinotekán v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekán voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu.

Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je časovo závislá a bola špecifická pre fázu S.

In vitro sa nezistilo, že by irinotekán a SN-38 boli signifikantne rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekán široký antitumorózny účinok in vivo proti myšacím modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekán je takisto účinný proti tumorom vyjadreným P- glykoproteínom MDR (P388 leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín).

Okrem antitumorózneho účinku irinotekánu, najvýznamnejším farmakologickým účinkom irinotekánu je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU. Účinnosť irinotekánu sa hodnotila u 765 pacientov s potvrdenou progresiou pri liečbe 5FU pri vstupe do štúdie.

Tabuľka 1

	Fáza III
	Irinotekán oproti podpornej starostlivosti		Irinotekán oproti 5FU
	Trihydrát irinotekániumchloridu n=183	podporná starostlivosť n=90	irinotekán n=127	5FU n=129
Prežívanie bez progresie ochorenia po 6 mesiacoch (%)	n.a.	n.a	33,5* (p=0,03)	26,7
Prežívanie po 12 mesiacoch (%)	36,2* (p=0,0001)	13,8	44,8* (p=0,0351)	32,4
Priemerný čas prežívania (mesiace)	9,2* (p=0,0001)	6,5	10,8* (p=0,0351)	8,5

n.a. - neaplikovateľné

*: štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30% a priemerné prežívanie bolo 9 mesiacov. Priemerný čas do progresie ochorenia bol 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m² podávanej vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách bol priemerný čas do progresie ochorenia 17 týždňov a priemerný čas prežívania 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m², v porovnaní s dávkovaním každé 3 týždne. Priemerný čas do nástupu prvej tekutej stolice bol 11. deň.

V kombinovanej liečbe:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom bez predchádzajúcej liečby s dávkovaním buď každé 2 týždne (pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.

Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekán v dávke 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týždne, a následne sa podá infúzia kyseliny folínovej (200 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a 5-fluóruracil (400 mg/m² ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou infúziou 600 mg/m² trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka kyseliny folínovej a 5‑fluóruracilu v rovnakom dávkovacom režime. Pri dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekán v dávke 80 mg/m² a následne infúzia kyseliny folínovej (500 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a potom 5-fluóruracil (2300 mg/m² intravenóznou infúziou trvajúcou 24 hodín) počas 6 týždňov.

V skúšaní zameranom na kombinovanú liečbu s dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie bola účinnosť irinotekánu hodnotená u 198 liečených pacientov:

Tabuľka 2:

	Kombinovaný režim (n=198)		Dávkovanie raz týždenne (n=50)		Dávkovanie každé 2 týždne (n=148)
	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA	Trihydrát irinotekániumchloridu + 5FU/FA	5FU/FA
miera odpovede (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
hodnota p	p0,001		p=0,045		p=0,005
priemerný čas do progresie ochorenia (mesiace)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
hodnota p	p0,001		NS		p=0,001
priemerné trvanie odpovede na liečbu (mesiace)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
hodnota p	NS		p=0,043		NS
priemerné trvanie odpovede na liečbu a stabilizácie (mesiace)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
hodnota p	p0,001		NS		p=0,003
priemerný čas do zlyhania liečby (mesiace)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
hodnota p	p=0,0014		NS		p0,001
priemerný čas prežívania (mesiace)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
hodnota p	p=0,028		NS		p=0,041

5FU: 5-fluóruracil FA: kyselina folínová NS: nevýznamné

*: analýza populácie určenej podľa protokolu

Pri dávkovaní raz týždenne bol výskyt silnej hnačky 44,4% u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm³) bol 5,8% u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených samotným 5FU/FA.

Okrem toho priemerný čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii ako v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046).

V tejto štúdii fázy III bola hodnotená kvalita života na základe dotazníka EORTC QLQ-C30. Čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol jednoznačne dlhší v skupinách liečených irinotekánom. Hodnota pomeru medzi vývojom celkového zdravotného stavu/kvalitou života (Global Health Status/Quality of Life) bola o niečo lepšia v skupine liečenej irinotekánom v kombinácii, i keď nie signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekánu v kombinovanej liečbe je možné dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola sledovaná v dvoch klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých zlyhala predchádzajúca cytotoxická liečba obsahujúca irinotekán a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80, dostávalo kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:

Tabuľka 3

Štúdia	N	ORR		DCR		PFS (mesiace)			OS (mesiace)
		n (%)	95% CI	n (%)	95% CI	Medián	95% CI		Medián	95% CI
cetuximab + irinotekán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3		8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1		8,4	7,2; 10,3
cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9		5,6; 9,1

CI= interval spoľahlivosti, DCR= miera kontroly ochorenia (disease control rate) (pacienti s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou alebo stabilizovaným ochorením počas minimálne 6 týždňov), ORR= miera objektívnej odpovede (objective response rate) (pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou), OS= celková doba prežívania (overall survival time), PFS= prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival).

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou monoterapie cetuximabom z hľadiska miery objektívnej odpovede (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie ochorenia (PFS). V randomizovanom skúšaní sa nedokázali žiadne účinky na celkové prežívanie (miera rizika (hazard ratio) 0,91; p=0,48).

V kombinácii s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívnou látkou kontrolovaná klinická štúdia fázy III hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinotekán/5FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekán/5FU/FA viedlo k štatisticky významnému predĺženiu celkového prežívania. Klinický prínos, hodnotený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované podľa veku, pohlavia, výkonnostného stavu, lokalizácie primárneho tumoru, počtu postihnutých orgánov a trvania metastatického ochorenia. Prečítajte si tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab. Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g sú zhrnuté nižšie v tabuľke.

Tabuľka 4

^a 5 mg/kg každé 2 týždne

^b oproti kontrolnému ramenu

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekánom (napr. leukoneutropénia a hnačka) závisí od expozície (AUC) pôvodnému liečivu a metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov na najnižšiu hodnotu) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekánu aj metabolitu SN–38.

Pacienti so zníženou aktivitou UDP-glukuronyltransferázy 1 A1 (UGT1 A1):

Enzým UDP-glukuronyltransferáza 1A1 (UGT1A1) sa podieľa na metabolickej deaktivácii aktívneho metabolitu irinotekánu SN 38 na neaktívny SN-38-glukuronid (SN-38G). Gén UGT1A1 je vysoko polymorfný, čoho dôsledkom je rôzna interindividuálna metabolická kapacita. Jedna špecifická variácia génu UGT1A1 zahŕňa polymorfizmus v promotorovej oblasti známej ako variant UGT1A1*28. Aktivita UGT1A1 je znížená u jedincov s variantom UGT1A1*28 a inými vrodenými deficitmi v expresii génu UGT1A1 (napr. Crigler-Najjarov a Gilbertov syndróm). Údaje z metaanalýzy naznačujú, že jedinci s Crigler-Najjarovým syndrómom (1. a 2. typu) alebo jedinci homozygotní pre alelu UGT1A1*28 sú vystavení zvýšenému riziku hematologickej toxicity (III. – IV. stupňa) irinotekánu podaného v stredne vysokých alebo vysokých dávkach (> 150 mg/m²). Súvislosť medzi genotypom UGT1A1 a výskytom hnačky spôsobenej irinotekánom nebola stanovená.

Keď sa podáva irinotekán pacientom, o ktorých je známe, že sú homozygotní pre polymorfizmus UGT1A1*28, má sa podať bežná začiatočná dávka. Avšak títo pacienti sa majú intenzívne monitorovať kvôli hematologickej toxicite. Ak sa v priebehu predchádzajúcej liečby vyskytla neakceptovateľná hematologická toxicita, má sa u týchto pacientov zvážiť zníženie začiatočnej dávky. Presné zníženie začiatočnej dávky u tejto skupiny pacientov nebolo doposiaľ určené a akékoľvek neskoršie úpravy dávky musia vychádzať z pacientovej tolerancie liečby (pozri časti 4.2 a 4.4).

V súčasnosti nie je dostatok údajov, aby bolo možné posúdiť klinický význam genotypov UGT1A1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m² každé 3 týždne vo forme

30-minútovej intravenóznej infúzie, sa ukázalo, že irinotekán má dvojfázový alebo trojfázový profil eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m² a distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) 157 l/m². Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2 hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový profil eliminácie s priemerným konečným polčasom eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m² bola priemerná maximálna plazmatická koncentrácia irinotekánu 7,7 g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty plochy pod krivkou koncentrácie (AUC) boli 34 g.h/ml pre irinotekán a 451 ng.h/ml pre SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V skúšaniach fázy II sa uskutočnila populačná farmakokinetická analýza irinotekánu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre odhadnuté trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekánu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekánu na plazmatické bielkoviny in vitro bola približne 65% a SN-38 95%.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s ¹⁴C-značeným liečivom ukázali, že viac ako 50% intravenózne podanej dávky irinotekánu sa vylučuje v nezmenenej forme, z toho 33% stolicou hlavne žlčou a 22% močom.

Dve metabolické cesty, z ktorých každej podlieha aspoň 12% podanej dávky, sú:

V plazme sa nachádza prevažne nezmenený irinotekán, za ním nasleduje APC, glukuronid SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významný cytotoxický účinok.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom ULN je klírens irinotekánu znížený asi o 40%. U týchto pacientov vedie dávka irinotekánu 200 mg/m² k expozícii liečiva v plazme, ktorá je porovnateľná s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m² u pacientov s karcinómom a s normálnymi pečeňovými parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekán a SN -38 sú in vitro mutagénne v teste chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, ako aj v in vivo mikronukleovom teste na myšiach.

Ich mutagénny potenciál sa však nepreukázal v Amesovom teste.

U potkanov liečených raz týždenne počas 13 týždňov s maximálnou dávkou 150 mg/m² (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v priebehu 91 týždňov po ukončení liečby nezaznamenali žiadne tumory súvisiace s liečbou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní irinotekánu sa uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov sa tiež pozorovala alopécia. Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.

Irinotekán bol teratogénny u potkanov a králikov v dávkach, ktoré sú nižšie než terapeutická dávka u ľudí. U mláďat potkanov narodených liečeným zvieratám s externými abnormalitami sa preukázala znížená fertilita. Toto sa nepozorovalo u morfologicky normálnych mláďat. U brezivých potkaních samíc bola znížená placentálna hmotnosť a u ich potomkov znížená životaschopnosť plodu a zvýšené abnormality správania.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Sorbitol (E 420)

kyselina mliečna

kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (na úpravu pH na 3,5).

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Irinotecan STADA 20 mg/ml sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek sú 2 roky.

Pri zriedenom lieku

Fyzikálno-chemická stabilita zriedeného roztoku je 24 hodín pri teplote 2-8°C a pri 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď, pokiaľ spôsob riedenia nevylučuje mikrobiálnu kontamináciu. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania počas používania po prvom otvorení obalu je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčné liekovky infúzneho koncentrátu Irinotecan STADA 20 mg/ml uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan STADA 20 mg/ml

infúzny koncentrát, injekčné liekovky

2 ml, 5 ml, 15 ml alebo 25 ml injekčná liekovka z hnedého skla typu I so šedými butylovými laminovanými zátkami pokrytými fluoroplastom a odklopiteľným hliníkovým viečkom s polypropylénovým diskom.

Veľkosti balenia:

1 injekčná liekovka obsahuje 2 ml infúzneho koncentrátu označeného modrým diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 5 ml infúzneho koncentrátu označeného červeným diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 15 ml infúzneho koncentrátu označeného modrým diskom

1 injekčná liekovka obsahuje 25 ml infúzneho koncentrátu označeného bielym diskom

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Zaobchádzanie

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie s Irinotecanom STADA 20 mg/ml si vyžaduje opatrnosť.

Zriedenie má vykonať za aseptických podmienok zaškolený personál v priestoroch určených na tento účel. Majú sa podniknúť opatrenia na zamedzenie kontaktu s kožou a sliznicami.

Návod na zriedenie

Irinotecan STADA 20 mg/ml infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po zriedení pred podaním s odporúčanými riedidlami, buď s chloridom sodným 0,9%-ným roztokom alebo dextrózou 5%-ným roztokom. Infúzia sa potom má dôkladne ručne premiešať krúživým pohybom.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po zriedení objaví akákoľvek zrazenina, liek sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

Liek po zriedení je číry, bezfarebný až bledožltý infúzny roztok.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku irinotekánu

1. Na prípravu sa má použiť ochranný box, ochranné rukavice a ochranný plášť. Pokiaľ nie je k dispozícii ochranný box, má sa použiť dostupné rúško na ústa a ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby ako sú injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly, injekčné striekačky, katétre, hadičky a zvyšky cytostatík sa majú považovať za nebezpečný odpad a majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

• oblečený má byť ochranný odev

• rozbité sklo sa má pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD

• kontaminované povrchy sa majú riadne vypláchnuť výdatnými množstvami studenej vody

• vypláchnuté povrchy sa potom majú dôkladne poutierať a materiály použité na utieranie sa majú zlikvidovať ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade dotyku irinotekánu s kožou sa táto oblasť má opláchnuť množstvom tečúcej vody a potom umyť mydlom a vodou. V prípade kontaktu so sliznicami umyte miesto dotyku dôkladne vodou.

Ak pocítite akékoľvek ťažkosti, vyhľadajte svojho lekára.

5. V prípade kontaktu irinotekánu s očami dôkladne ich vypláchnite množstvom vody. Okamžite vyhľadajte očného lekára.

Likvidácia

Všetky predmety, ktoré sa použili na prípravu, podanie alebo ináč prišli do styku s irinotekánom majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0715/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. novembra 2009.

Dátum posledného predĺženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2015