Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/09669, 2009/09670, 2009/09671, 2009/09672

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 32 mg/25 mg tablety

Kandesartan cilexetil/Hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Karbicombi a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Karbicombi

3. Ako užívať Karbicombi

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Karbicombi

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE KARBICOMBI A NA ČO SA POUŽÍVA

Tento liek sa volá Karbicombi. Používa sa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia) u dospelých pacientov. Obsahuje dve liečivá: kandesartan cilexetil a hydrochlorotiazid.

Obidve liečivá pomáhajú znižovať Váš krvný tlak.

Kandesartan cilexetil patrí do skupiny liečiv nazývaných antagonisty angiotenzínu II. Spôsobujú rozšírenie, relaxáciu (uvoľnenie napätia) svalov krvných ciev. Toto napomáha poklesu Vášho krvného tlaku.

Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liečiv nazývaných diuretiká (močopudné látky). Hydrochlorotiazid pomáha Vášmu telu vylučovať vodu a solí ako je sodík do moču. Toto napomáha poklesu Vášho krvného tlaku.

Váš lekár Vám predpíše Karbicombi, ak Váš krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný kandesartanom cilexetilom alebo hydrochlorotiazidom, keď sa používajú samostatne.

2. SKÔR AKO UŽIJETE KARBICOMBI

Neužívajte Karbicombi

• keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo hydrochlorotiazid alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Karbicombi (pozri časť 6).

• keď ste alergický na lieky zo skupiny sulfónamidov. Ak si nie ste istý, či sa Vás to týka, opýtajte sa svojho lekára.

• keď máte závažné ochorenie pečene alebo biliárnu obštrukciu (problémy s odtokom žlče zo žlčníka).

• keď máte závažné ochorenie obličiek.

• keď ste niekedy v minulosti mali dnu.

• keď máte trvalo nízku hladinu draslíka vo Vašej krvi.

• keď máte trvalo vysoké hladiny vápnika vo Vašej krvi.

• keď ste viac než 3 mesiace tehotná, (je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu Karbicombi na začiatku tehotenstva - pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak si nie ste istý, či sa Vás to týka, spýtajte sa na to svojho lekára alebo lekárnika predtým, ako začnete používať Karbicombi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Karbicombi

• ak máte cukrovku.

• ak máte problémy so srdcom, pečeňou alebo obličkami.

• ak ste v nedávnom čase podstúpili transplantáciu obličky.

• ak vraciate, v poslednom čase ste úporne vracali alebo máte hnačku.

• máte chorobu nadobličiek – tzv. Connov syndróm (známy tiež ako primárny hyperaldosteronizmus).

• ak ste niekedy mali ochorenie nazývané systémový lupus erythematosus (SLE).

• ak máte nízky krvný tlak.

• ak ste v minulosti prekonali cievnu mozgovú príhodu.

• ak ste niekedy mali alergiu alebo astmu.

Ak sa u Vás zistí niečo z vyššie uvedeného, možno budete musieť chodiť na kontroly k svojmu lekárovi častejšie a budete musieť absolvovať určité vyšetrenia.

Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná. Karbicombi sa neodporúča na začiatkutehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste viac ako 3 mesiace tehotná, pretože môže vážne poškodiť Vaše dieťa, ak sa užíva v tomto období (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

Ak máte plánovaný operačný zákrok, povedzte svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, že užívate Karbicombi. Je to kvôli tomu, že Karbicombi v kombinácii s niektorými anestetikami (používanými pri narkóze) môže spôsobovať pokles krvného tlaku.

Karbicombi môže zvyšovať citlivosť pokožky na slnko.

Používanie u detí a dospievajúcich

S používaním Karbicombi u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nie sú žiadne skúsenosti. Preto sa Karbicombi deťom a dospievajúcim nemá podávať.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Karbicombi môže ovplyvniť účinok niektorých liekov a naopak, niektoré lieky môžu mať vplyv na účinok Karbicombi. Počas užívania určitých liekov bude možno potrebné, aby Vám lekár z času na čas urobil krvné testy.

Informujte svojho lekára predovšetkým vtedy, keď užívate niektorý z nasledujúcich liekov:

• Iné lieky na zníženie krvného tlaku, vrátane betablokátorov, diazoxidu a ACE inhibítorov, ako sú enalapril, kaptopril, lizinopril alebo ramipril.

• Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs), ako sú ibuprofén, naproxén, diklofenak, celekoxib alebo etorikoxib (lieky na úľavu bolesti a zápalu).

• Kyselinu acetylsalicylovú (ak užívate viac než 3 g každý deň (liek na úľavu bolesti a zápalu).

• Doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík (lieky, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v krvi).

• Vápnik alebo doplnky vitamínu D.

• Lieky znižujúce cholesterol ako sú kolestipol alebo cholestyramín.

• Lieky na cukrovku (tablety alebo inzulín).

• Lieky na kontrolu srdcového rytmu (antiarytmiká) ako sú digoxín a betablokátory.

• Heparín (liek na zrieďovanie krvi).

• Močopudné lieky (diuretiká).

• Laxatíva ("preháňadlá").

• Penicilín (antibiotikum).

• Amfotericín (používaný na liečbu plesňových infekcií).

• Lítium (liek na liečbu psychických problémov).

• Steroidy ako je prednizolón.

• Hormón hypofýzy (ACTH).

• Lieky na liečbu rakoviny.

• Amantadín (používaný na liečbu Parkinsonovej choroby alebo závažných infekčných ochorení spôsobených vírusmi).

• Barbituráty (druh sedatív tiež používaných na liečbu epilepsie).

• Karbenoxolón (používaný na liečbu ochorení pažeráka alebo vredov v ústnej dutine).

• Anticholinergné lieky ako sú atropín a biperidén.

• Cyklosporín, lieky používané pri transplantáciách orgánov na zabránenie rejekcie (odmietnutia orgánov).

• Ďalšie lieky, ktoré môžu viesť k zvýšeniu účinku na zníženie krvného tlaku ako sú baklofén (liek na uvoľnenie kŕčov), amifostín (používaný v liečbe rakoviny) a niektoré antipsychotické lieky.

Užívanie Karbicombi s jedlom a nápojmi (obzvlášť s alkoholom)

• Karbicombi môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.

• Porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako požijete alkoholické nápoje. Alkohol Vám môže ešte viac znížiť Váš krvný tlak a/alebo zvýšiť možnosť, že budete pociťovať mdloby alebo závraty.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ak ozačnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Musíte oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste (alebo by ste mohli byť) tehotná. Váš lekár Vám zvyčajne odporučí, aby ste prestali užívať Karbicombi predtým, ako otehotniete alebo hneď ako zistíte, že ste tehotná a poradí Vám, aby ste užili iný liek namiesto Karbicombi. Karbicombi sa neodporúča na začiatku tehotenstva, a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť vážne poškodenie dieťaťa, ak sa užíva po treťom mesiaci tehotenstva.

Dojčenie

Informujte svojho lekára, ak dojčíte alebo sa pripravujete začať dojčiť. Karbicombi nie je vhodný pre dojčiace matky a lekár môže pre Vás zvoliť inú liečbu, ak si želáte dojčiť, zvlášť ak Vaše dieťa je novorodenec alebo sa narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas užívania Karbicombi môžu pacienti pociťovať únavu alebo závrat. Ak sa Vám to stane, neveďte vozidlo, ani nepracujte s rôznymi nástrojmi či strojmi.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Karbicombi

Karbicombi obsahuje laktózu, čo je typ cukru.

Ak Vám lekár v minulosti povedal, že máte problém so znášanlivosťou niektorých cukrov, poraďte sa s ním predtým, ako začnete užívať tento liek.

2. AKO UŽÍVAŤ KARBICOMBI

Vždy užívajte Karbicombi presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Je dôležité používať Karbicombi každý deň.

Zvyčajná dávka Karbicombi je jedna tableta denne.

Prehltnite tabletu a zapite ju vodou.

Snažte sa užívať tabletu v rovnaký čas každý deň. Pomôže Vám to zapamätať si, že ju máte užiť.

Ak užijete viac Karbicombi, ako máte

Ak užijete viac Karbicombi, ako Vám predpísal Váš lekár, ihneď sa poraďte s lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť Karbicombi

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Nasledujúcu dávku jednoducho užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívat Karbicombi

Ak prestanete užívať Karbicombi, Váš krvný tlak sa môže znova zvýšiť. Neprestaňte preto užívať Karbicombi bez odporúčania svojho lekára.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Karbicombi môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Je dôležité, aby ste vedeli, aké vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť. Niektoré z nich sú spôsobené kandesartan cilexetilom a niektoré hydrochlorotiazidom.

Frekvencie, s akými sa môžu vyskytnúť tieto vedľajšie účinky, sú vymedzené nasledovne:

Veľmi časté:	Postihujú viac ako 1 užívateľa z 10
Časté:	Postihujú 1 z 10 užívateľov zo 100
Menej časté:	Postihujú 1 až 10 užívateľov z 1 000
Zriedkavé:	Postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000
Veľmi zriedkavé:	Postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 000
Neznáme:	Frekvencia sa nedá stanoviť z dostupných údajov

Prestaňte Karbicombi užívať a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc v prípade, ak sa u Vás vyskytnú niektoré z nasledujúcich príznakov alergickej reakcie:

• sťažené dýchanie sprevádzané opuchom tváre alebo bez neho, opuchom pier, jazyka a/alebo hrdla,

• opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla, ktorý môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním,

• výrazné svrbenie kože (s vyvýšenými vyrážkami).

Karbicombi môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek. Vaša odolnosť voči infekciám sa môže znížiť a môže sa vyskytnúť únava, infekcia alebo horúčka. Ak sa tak stane, kontaktujte svojho lekára. Lekár Vám môže z času na čas urobiť krvné testy, aby zistil, či Karbicombi neovplyvnil zloženie krvi (agranulocytózu).

Ďalšie možné vedľajšie účinky:

Časté

• Zmeny vo výsledkoch krvných testov:

• Cukor v moči.

• Pocit závratu/točenie hlavy alebo mdloba.

• Bolesť hlavy.

• Infekcie dýchacích ciest.

Menej časté

• Nízky tlak krvi, ktorý môže spôsobiť, že pociťujete mdloby alebo závrat.

• Strata chuti do jedla, hnačka, zápcha, podráždenie žalúdka.

• Kožná vyrážka, žihľavka (hrčkovité vyrážky), vyrážka spôsobená citlivosťou na svetlo.

Zriedkavé

• Žltačka (žlté sfarbenie kože a očných bielkov). Ak sa Vám to stane, okamžite kontaktujte svojho lekára.

• Účinky na funkciu Vašich obličiek, najmä ak máte problémy s obličkami alebo zlyhanie srdca.

• Ťažkosti so spánkom, depresia, pocit nepokoja

• Brnenie alebo mravčenie v rukách a nohách.

• Krátkodobé rozmazané videnie.

• Nepravidelný srdcový tep.

• Ťažkosti s dýchaním (vrátane zápalu pľúc a tekutiny v pľúcach).

• Zvýšená teplota (horúčka).

• Zápal pankreasu. Môže spôsobiť silnú bolesť v žalúdku.

• Svalové kŕče.

• Poškodenie krvných ciev zapríčinené červenými alebo purpurovými bodkami na koži.

• Zníženie červených a bielych krviniek a krvných doštičiek. Môžete sa cítiť unavený, môžete mať infekciu, horúčku alebo ľahko tvoriace sa modriny.

• Závažná vyrážka, ktorá sa rýchlo prejaví, s tvorbou pľuzgierov alebo olupovaním kože a možnou tvorbou pľuzgierov v ústach.

• Zhoršenie prejavov podobných lupus erythematosus alebo výskyt nezvyčajných kožných reakcií.

Veľmi zriedkavé

• Opuch tváre, pier, jazyka a/alebo hrdla.

• Svrbenie.

• Bolesť chrbta, kĺbov a svalov.

• Zmenená činnosť Vašej pečene, vrátane zápalu pečene (hepatitídy). Môže sa to prejaviť ako únava, žlté sfarbenie kože a očných bielkov a príznaky podobné chrípke.

• Kašeľ.

• Pocit na vracanie.

Ak začnete pociťovať akýkovek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ KARBICOMBI

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Karbicombi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tablety balené v blistroch s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou:

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Tablety balené v blistroch s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou fóliou:

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Karbicombi obsahuje

• Účinná látka je kandesartan cilexetil a hydrochlorotiazid.

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 32 mg kadesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá talbeta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, makrogol 8000, hyprolóza, vápenatá soľ karmelózy, magnéziumstearát, červený oxid železitý (E172) len pre 16 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg a žltý oxid železitý (E172) len pre 32 mg/12,5 mg.

Ako vyzerá Karbicombi a obsah balenia

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety sú biele, obojstranne vypuklé, oválne, s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety sú bledo ružové, obojstranne vypuklé, oválne, s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozdeliť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety sú žlto biele, obojstranne vypuklé, oválne, s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozdeliť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 32 mg/25 mg sú bledo ružové tablety, obojstranne vypuklé, oválne s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Dostupné sú škatuľky s 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletami v blistroch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Výrobca

1. KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovinsko

2. TAD Pharma GmBH, Heinz-Lohman Str. 5, 27472 Cuxhaven, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu	Názov lieku
Rakúsko	Candesartan + HCT Krka
Bulharsko, Poľsko, Rumunsko, Slovenská republika	Karbicombi
Česká republika	Cancombino
Nemecko	Candesartan-HCTad
Írsko, Cyprus, Grécko	Candesartan HCTZ Krka
Maďarsko, Slovinsko	Candecombi
Lotyšsko	Canocombi

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 03/2011.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2009/09669, 2009/09670, 2009/09671, 2009/09672

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety

Karbicombi 32 mg/25 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety

Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Karbicombi 32 mg/25 mg tablety

Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky:

	8 mg/12,5 mg	16 mg/12,5 mg	32 mg/12,5 mg	32 mg/25 mg
Laktóza	73,06 mg	65,46 mg	142,79 mg	130,91 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Karbicombi 8 mg/12,5 mg sú biele, bikonvexné, oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 16 mg/12,5 mg sú bledo ružové, bikonvexné, oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg sú žlto biele, bikonvexné, oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

Karbicombi 32 mg/25 mg sú bledo ružové, bikonvexné, oválne tablety s deliacou ryhou na jednej strane.

Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný monoterapiou kandesartan cilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom.

4.2 Dávkovanie s pôsob dávkovania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Karbicombi je jedna tableta jedenkrát denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartan cilexetilu a hydrochlorotiazidu). V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť priama zmena z monoterapie na podávanie Karbicombi. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartan cilexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochlorotiazidom. Karbicombi sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartan cilexetilom alebo monoterapiou hydrochlorotiazidom alebo Karbicombi v nižších dávkach.

Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne počas 4 týždňov od začiatku liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

Pacienti s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možným znížením cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartan cilexetilu (u týchto pacientov je potrebné zvážiť začiatočnú dávku kandesartan cilexetilu 4 mg).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

U týchto pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové diuretiká. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 ml/min/1,73 m²plochy tela, Body Surface Area (BSA)) sa odporúča pred liečbou Karbicombi vytitrovať dávku kandesartan cilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartan cilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Karbicombi je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m²BSA) (pozri časť 4.3).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča pred liečbou Karbicombi vytitrovať dávku kandesartan cilexetilu (odporúčaná počiatočná dávka kandesartan cilexetilu u týchto pacientov je 4 mg).

Karbicombi je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a/alebo s cholestázou (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Karbicombi u detí a mladistvých od narodenia do 18 rokov sa nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne.

Karbicombi sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Nie sú nijaké klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok alebo na deriváty sulfónamidových liečiv. Hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát.

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6).

• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m² BSA).

• Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

• Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.

• Dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek/transplantácia obličiek

U týchto pacientov sa pred tiazidovými diuretikami uprednostňujú slučkové diuretiká. Keď sa Karbicombi podáva pacientom s poškodením funkcie obličiek, odporúča sa vykonávať pravidelnú kontrolu hladiny draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej.

S podávaním Karbicombi pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličky nie sú zatiaľ žiadne skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu zvyšovať hladinu urey v krvi a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov so znížením intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém. Z uvedeného dôvodu sa Karbicombi odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených s AIIRAs sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renínového-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Poškodenie funkcie pečene

Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie je dostatok klinických skúseností s podávaním Karbicombi pacientom s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne, ako je tomu aj pri iných vazodilatátoroch, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná zvýšená opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Preto sa u týchto pacientov podávanie Karbicombi neodporúča.

Nerovnováha elektrolytov

V primeraných intervaloch sa majú stanovovať hladiny elektrolytov v sére. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).

Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť prechodné mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére. Značná hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

V závislosti na dávke, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartan cilexetilom. Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s rýchlou diurézou, u pacientov s inadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi alebo adrenokortikotropným hormónom (ACTH).

Liečba s kandesartan cilexetilom môže spôsobiť hyperkaliémiu hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poškodením obličiek. Súbežné podávanie Karbicombi a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére.

Sledovanie draslíka sa má vykonávať podľa potreby. Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže znížiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávky antidiabetických liekov vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov v sére sa dáva do súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami. Pri dávkach, ktoré obsahuje Karbicombi, sa pozorovali iba minimálne účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík sa hlásili prípady fotosenzitívnej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa ukončenie liečby. Ak je nevyhnutné znovu podať liečbu, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba liekmi ovplyvňujúcimi tento systém vrátane AIIRAs bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavejšie s akútnym zlyhaním obličiek. Ako pri všetkých antihypertenzívach, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov s anamnézou alergie alebo bronchiálnej astmy alebo bez nej, avšak je pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.

V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Antihypertenzný účinok Karbicombi sa môže zvýšiť ďalšími antihypertenzívami.

Karbicombi obsahuje laktózu. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba AIIRAs sa musí okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických skúšaniach sa skúmali možné interakcie s warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j.etinylestradiol/levonorgestrel), glibenklamidom a nifedipínom. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (t.j. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G sodná soľ, deriváty kyseliny salicylovej, steroidy, ACTH).

Súbežné podávanie Karbicombi a draslík šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparín), môže zvyšovať koncentrácie draslíka. V prípade potreby sa má monitorovať hladina draslíka (pozri časť 4.4).

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku digitálisových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Karbicombi používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by mohli indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid).

• Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid).

• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)

Pri súbežnom podaní lítia s ACE inhibítormi alebo hydrochlorotiazidom sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s AIIRAs. Použitie kandesartanu a hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu je znížený pri súbežnom podávaní NSAIDs.

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená kolestipolom alebo cholestyramínom.

Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť zosilnený hydrochlorotiazidom.

Tiazidy môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak sa zároveň musia predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, má sa monitorovať hladina vápnika v sére, a podľa nej upraviť dávky.

Tiazidy môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.

Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu, barbiturátov alebo anestetík.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu. Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochlorotiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dna.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzného účinku a môže navodiť hypotenziu.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):

Použitie AIIRAs sa neodporúča v prvom trimestri gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRAs je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé, avšak malé zvýšenie rizika nemožno vylúčiť. Aj keď neexistujú žiadne kontrolované epidemiologické údaje o riziku s AIIRAs, môžu existovať podobné riziká pre túto skupinu liekov.Ak pokračovanie s terapiou AIIRA nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že vystavenie AIIRA terapii počas druhého a tretieho trimestra indukuje humánnu fetotoxicitu (zníženie renálnej funkcie, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenziu, hyperkaliémiu) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRAs od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.

Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRAs, majú byť starostlivo sledované, pokiaľ ide o hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

Skúsenosti s hydrochlorotiazidom sú počas gravidity obmedzené, obzvlášť počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže ohroziť fetálno-placentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako je žltačka, poruchy elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Vzhľadom na riziko zníženia objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie sa hydrochlorotiazid nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu, bez priaznivého vplyvu na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať u tehotných žien na esenciálnu hypertenziu, s výnimkou ojedinelých prípadov, kde by sa nemohla použiť žiadna iná liečba.

Laktácia

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití Karbicombi počas dojčenia, Karbicombi sa neodporúča a počas dojčenia sú vhodnejšie alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa vylučuje v malom množstve do materského mlieka. Tiazidy vo vyšších dávkach spôsobujúce intenzívnu diurézu môžu inhibovať produkciu mlieka. Použitie Karbicombi v priebehu dojčenia sa neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby s Karbicombi sa môže príležitostne vyskytnúť závrat alebo pocit únavy.

V kontrolovaných klinických skúšaniach s kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom boli nežiaduce účinky mierne a prechodné. Výskyt prípadov prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol pri kombinácii kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid (2,3 - 3,3 %) podobný ako pri placebe (2,7 – 4,3 %).

Nežiaduce účinky z klinických skúšaní s kandesartan cilexetilom/hydrochlorotiazidom boli limitované na tie, ktoré boli predtým hlásené pri samotnom kandesartan cilexetile a/alebo hydrochlorotiazide.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh. V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie s kandesartan cilexetilom definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartan cilexetilom najmenej o 1 % vyšším ako u placeba.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú:

• veľmi časté (≥1/10)

• časté (≥1/100 až <1/10)

• menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

• zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

• veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	Časté	Respiračné infekcie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty/vertigo, bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi zriedkavé	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi zriedkavé	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, poruchy funkcie pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Angioedém, vyrážka, žihľavka, svrbenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poškodenie funkcie obličiek, vrátane zlyhania obličiek u vnímavých pacientov (pozri časť 4.4)

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie s monoterapiou hydrochlorotiazidom zvyčajne s dávkami 25 mg alebo vyššími.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Zriedkavé	Leukopénia, neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, zníženie tvorby kostnej drene, hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé	Anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hyperglykémia, hyperurikémia, nerovnováha elektrolytov (vrátane hyponatriémie a hypokaliémie
Psychické poruchy	Zriedkavé	Poruchy spánku, depresia, nepokoj
Poruchy nervového systému	Časté	Pocit závratu/mdloby, vertigo
	Zriedkavé	Parestézia
Poruchy oka	Zriedkavé	Prechodné neostré videnie
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zriedkavé	Srdcová arytmia
Poruchy ciev	Menej časté	Posturálna hypotenzia
	Zriedkavé	Nekrotizujúca angiitída (vaskulitída, kožná vaskulitída)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé	Ťažkosti s dýchaním (vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Anorexia, strata chuti do jedla, podráždenie žalúdka, hnačka, zápcha
	Zriedkavé	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zriedkavé	Žltačka (intrahepatálna cholestatická forma)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Vyrážka, žihľavka, fotosenzitívne reakcie
	Zriedkavé	Toxická epidermálna nekrolýza, kožné reakcie podobné lupus erythematosus, reaktivácia kožného lupus erythematosus.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zriedkavé	Svalové spazmy
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Glykozúria
	Zriedkavé	Renálna dysfunkcia, intersticiálna nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Slabosť
	Zriedkavé	Horúčka
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov
	Zriedkavé	Zvýšenie dusíka močoviny v krvi a sérového kreatinínu.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických úvah je pravdepodobné, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartan cilexetilom môžu byť symptomatická hypotenzia a závrat. V jednotlivých prípadoch predávkovania (až do 672 mg kandesartan cilexetilu) sa pacienti zotavili bez komplikácií.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Pozorovali sa symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, sedácia/poruchy vedomia a môžu vzniknúť aj svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania Karbicombi nie je dostupná žiadna osobitná informácia. V prípade predávkovania sa odporúčajú nasledujúce opatrenia.

Indikované môže byť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacient má byť uložený na chrbát s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Skontrolovať, a ak je potrebné, upraviť hladiny sérových elektrolytov a acidobázu. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky pôsobiace na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II a diuretiká, ATC kód: C09DA06:

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý zohráva úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení. Taktiež má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie orgánov a poškodenia cieľových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí a stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované prostredníctvom receptora typu 1 (AT1).

Kandesartan cilexetil je prekurzor liečiva, ktorý sa rýchlo konvertuje na účinné liečivo, kandesartan, v dôsledku hydrolýzy esteru počas vstrebávania z gastrointestinálneho traktu. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín II, selektívny voči AT1 receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P, nie je pravdepodobné, že by AIIRAs vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartan cilexetil s ACE inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny alebo iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovaskulárnych regulačných procesoch. Antagonizmus AT1 receptora má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.

Účinky kandesartan cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg (priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 4 937 starších pacientov (vo veku 70‑89 rokov; z toho 21% 80-ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnom cieľovom ukazovateli, t.j. pri závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, nefatálna mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1 000 „pacientorokov“ v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 „pacientorokov“ v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické skúšky ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnych ochorení a úmrtí na tieto ochorenia.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom Karbicombi spôsobuje na dávke závislé a dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén po skončení liečby. Po podaní jednorazovej dávky Karbicombi, začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Terapia Karbicombi v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24 hodín s malou zmenou medzi maximálnym a minimálnym účinkom počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúšaniach Karbicombi podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac ako kombinácia losartan/hydrochlorotiazid 50 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne. V dvojito zaslepených, randomizovaných klinických skúškach bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlorotiazid.

V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275 a 1 524 randomizovaných pacientov kombinácia kandesartan cilexetilu /hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.

V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou skupinou u 1 975 randomizovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných kandesartan cilexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg alebo 25 mg hydrochlorotiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku. Kombinácia kandesartan cilexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola 16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

Kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid je podobne účinný u všetkých pacientov bez ohľadu na vek a pohlavie.

V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartan cilexetilu/hydrochlorotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefropatiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné používanie kandesartan cilexetilu a hydrochlorotiazidu nemá klinicky signifikantný účinok na farmakokinetiku oboch liekov.

Absorpcia a distribúcia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan cilexetil sa po perorálnom podaní konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po podaní perorálneho roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40%. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálnym roztokom je približne 34% s veľmi malými odchýlkami. Priemerné maximálne sérové koncentrácie (C_max) sa dosiahnu o 3‑4 hodiny po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú priamo úmerne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. Potrava nemá významný vplyv na veľkosť plochy pod krivkou sérovej koncentrácie kandesartanu v čase (AUC).

Kandesartan sa výrazne viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu s absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti približne 70%. Súčasné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15%. Biologická dostupnosť môže byť znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.

Približne 60% hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem je približne 0,8 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan cilexetil

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v malej miere sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú účinok na CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov získaných in vitroby sa nemala očakávať žiadna interakcia in vivos liekmi, ktorých metabolizmus je závislý od izoenzýmov cytochrómu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4. Terminálny polčas eliminácie (t½) kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie kandesartan cilexetil/hydrochlorotiazid. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri opakovanom podaní.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami - glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C, približne 26% dávky sa vylúči močom ako kandesartan a 7% ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56% dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10% ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas (t½) hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70% dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartanom cilexetilom. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Kandesartan cilexetil

U starších pacientov (nad 65 rokov), v porovnaní s mladšími jedincami, boli hodnoty C_maxkandesartanu zvýšené približne o 50% a AUC kandesartanu o 80%. Odpoveď krvného tlaku a výskyt nežiaducich účinkov po podaní Karbicombi však boli u mladých aj u starších pacientov podobné (pozri tiež časť 4.2).

U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, pri porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, sa pozorovali zvýšené hodnoty C_maxa AUC kandesartanu pri opakovanom podaní približne o 50% a 70%, pričom však terminálny polčas eliminácie kandesartanu (t½) zmenený nebol. Zmeny uvedených parametrov u pacientov s ťažkým poškodením obličkových funkcií boli približne 50 %, resp. 110 % pri AUC kandesartanu. Terminálny polčas eliminácie (t½) kandesartanu bol u tejto skupiny pacientov približne zdvojnásobený. Farmakokinetika kandesartanu u pacientov liečených hemodialýzou bola podobná ako u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

V dvoch štúdiách u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20% v jednej štúdii a 80% v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

Terminálny polčas eliminácie (t½) hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval zníženie hodnôt parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly, zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom mohli byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Pridanie hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan môže vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

V pokročilých štádiách brezivosti sa po podaní kandesartanu zaznamenala fetotoxicita. Pridanie hydrochlorotiazidu neovplyvnilo signifikantne výsledky fetálnych vývojových štúdií na potkanoch, myšiach alebo králikoch (pozri časť 4.6).

Kandesartan aj hydrochlorotiazid vykazujú pri veľmi vysokých koncentráciách/po podaní veľmi vysokých dávok genotoxickú aktivitu. Údaje z in vitroa in vivogenotoxických testov naznačujú, že je nepravdepodobné, aby kandesartan a hydrochlorotiazid vykazovali mutagénnu alebo klastogénnu aktivitu v podmienkach klinického užívania.

Karcinogenita oboch zložiek nebola dokázaná.

6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

6.1 Zoznam pomocných látok

8 mg/12,5 mg:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hyprolóza

Magnézium stearát

Vápenatá soľ karmelózy

Makrogol 8000

16 mg/12,5 mg

Monohydrát laktóza

Kukuričný škrob

Hyprolóza

Magnézium stearát

Vápenatá soľ karmelózy

Makrogol 8000

Červený oxid železitý (E172)

32 mg/12,5mg:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hyprolóza

Magnézium stearát

Vápenatá soľ karmelózy

Makrogol 8000

Žltý oxid železitý (E172)

32 mg/25 mg:

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Hyprolóza

Magnézium stearát

Vápenatá soľ karmelózy

Makrogol 8000

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

8 mg/12,5 mg, 16 mg/12,5 mg: 2 roky.

32 mg/12,5 mg, 32 mg/25 mg: 18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tablety balené v blistroch s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou:

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Tablety balené v blistroch s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou fóliou:

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Veľkosť balenia (blister s PVC/PVDC filmom a hliníkovou fóliou): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.

Veľkosť balenia (blister s laminovanou OPA/Al/PVC fóliou a hliníkovou fóliou): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablety: 58/0183/11-S

Karbicombi 16 mg/12,5 mg tablety: 58/0184/11-S

Karbicombi 32 mg/12,5 mg tablety: 58/0185/11-S

Karbicombi 32 mg/25 mg tablety: 58/0186/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU