Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2108/07633, 2108/07634, 2108/07635, 2108/07636

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Karbis 4 mg tablety

Karbis 8 mg tablety

Karbis 16 mg tablety

Karbis 32 tablety

Kandesartan cilexetil

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.

• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Karbis a na čo sa používa

2. Skôr ako užijete Karbis

3. Ako užívať Karbis

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Karbis

6. Ďalšie informácie

1. ČO JE KARBIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Karbis patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov pre angiotenzín II. Angiotenzín II je látka produkovaná v tele, ktorá sa viaže na receptory v krvných cievach a zužuje ich. Zúžením krvných ciev dochádza k zvýšeniu krvného tlaku. Karbis zabraňuje viazaniu angiotenzínu II na tieto receptory, čím rozšíri krvné cievy a tým zníži krvný tlak.

Karbis sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia) a na liečbu niektorých typov srdcového zlyhania.

2. SKÔR AKO UŽIJETE KARBIS

Neužívajte Karbis

• Keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Karbisu (pozri časť 2 „Dôležité informácie o niektorých zložkách Karbisu“ a časť 6 „Ďalšie informácie“).

• Keď ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (Je lepšie vyhnúť sa užívaniu Karbisu na začiatku tehotenstva – pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).

• Keď máte ťažké ochorenie pečene.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karbisu

• ak veľa vraciate alebo máte hnačku,

• ak máte problémy so srdcom,

• ak máte problémy s obličkami,

• ak máte podstúpiť chirurgický zákrok alebo anestéziu (narkózu), povedzte svojmu lekárovi, že užívate Karbis,

• ak si myslíte že ste tehotná (alebo môžete otehotnieť), musíte to povedať svojmu lekárovi. Užívanie Karbisu sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace, pretože užívanie Karbisu môže v tomto štádiu spôsobiť vážne poškodenie Vášho dieťaťa (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“),

• ak dojčíte alebo chcete dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Tehotenstvo

Musíte povedať svojmu lekárovi ak si myslíte že ste tehotná (alebo môžete otehotnieť). Váš lekár Vám odporučí ukončiť užívanie Karbisu pred tým, ako otehotniete alebo ihneď, ako sa dozviete, že ste tehotná a odporučí Vám iné lieky namiesto Karbisu. Užívanie Karbisu sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať po treťom mesiaci tehotenstva, pretože v tomto štádiu môže vážne poškodiť Vaše dieťa.

Dojčenie

Povedzte svojmu lekárovi, keď dojčíte alebo chcete dojčiť. Karbis sa neodporúča matkám, ktoré dojčia a Váš lekár Vám môže vybrať inú liečbu, ak si želáte dojčiť, najmä ak je Vaše dieťa novorodenec, alebo predčasne narodené.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak užívate nasledovné lieky, môžu byť nevyhnutné krvné testy:

• doplnky draslíka,

• soľné náhrady obsahujúce draslík,

• lieky šetriace draslík, ktoré zvyšujú množstvo moču (diuretiká),

• iné lieky zvyšujúce hladinu draslíka (napr. heparín),

• ACE inhibítory,

• nesteroidné protizápalové lieky

• lieky obsahujúce lítium.

Účinok kandesartan cilexetilu môže byť znížený pri súčasnom užívaní nesteroidných protizápalových liekov (napr. ibuprofen).

Užívanie Karbisu s jedlom a nápojmi

Karbis sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch Karbisu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale je málo pravdepodobné, že Karbis ovplyvňuje tieto schopnosti. Napriek tomu sa počas liečby vysokého krvného tlaku môžu občas vyskytnúť závraty alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto príznaky, povedzte o tom svojmu lekárovi pred tým, ako budete viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Karbisu

Karbis obsahuje laktózu. Ak Vám lekár v minulosti povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ KARBIS

Vždy užívajte Karbis presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Liek je dostupný aj v iných dávkach, ktoré môžu viac vyhovovať Vášmu dávkovaniu.

Karbis užívajte cez ústa s jedlom alebo bez jedla jedenkrát denne. Vašu dennú dávku sa snažte užiť každý deň približne v rovnakom čase. Je dôležité, aby ste v užívaní tabliet pokračovali dovtedy, kým Vám Váš lekár nepovie inak.

Dospelí: Zvyčajná dávka je 8 mg denne. Dávka môže byť neskôr zvýšená na 32 mg denne v závislosti od reakcie Vášho krvného tlaku.

Maximum účinku na zníženie krvného tlaku by mal byť dosiahnutý po 4 týždňoch od začiatku liečby.

Deti: Karbis sa zvyčajne neodporúča deťom (<18 rokov).

Pacienti s poruchami obličiek: Lekár Vám môže odporučiť nižšiu dávku, najmä na začiatku liečby.

Pacienti s poruchami pečene: Lekár Vám môže odporučiť nižšiu dávku, najmä na začiatku liečby.

Ak užijete viac Karbisu, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Karbisu, alebo tablety prehltne dieťa, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť Karbis

Ak náhodou vynecháte dennú dávku, užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Karbis

Ak prestanete užívať Karbis, Váš krvný tlak sa môže znova zvýšiť. Neprestaňte preto užívať Karbis bez toho, aby ste sa poradili s Vaším lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Karbis môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Nežiaduce účinky sú zvyčajne ľahkého charakteru a po krátkom čase vymiznú. Napriek tomu, niektoré účinky môžu byť vážne a vyžadujú lekársku starostlivosť.

Častosť výskytu vedľajších účinkov uvedených v tejto časti:

Veľmi časté	Prejaví sa u viac ako 1 pacienta z 10
Časté	Prejaví sa u 1 až 10 pacientov zo 100
Menej časté	Prejaví sa u 1 až 10 pacientov z 1 000
Zriedkavé	Prejaví sa u 1 až 10 pacientov z 10 000
Veľmi zriedkavé	Prejaví sa u menej ako 1 pacienta z 10 000
Neznáme	častosť výskytu nie je známa z dostupných údajov

Tak, ako pri podobných liekoch, pacienti užívajúci kandesartan cilexetil zaznamenali veľmi zriedkavé prípady alergickej kožnej reakcie (vyrážka, žihľavka), ako aj lokálny opuch tváre, pier a/alebo jazyka. Ak si myslíte, že sa u Vás začínajú tieto príznaky objavovať alebo sa u Vás objaví dýchavičnosť, prestaňte užívať Karbis a okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

Nasledovné vedľajšie účinky boli zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s vysokým krvným tlakom:

Časté: príznaky ako pri nádche alebo chrípke, závraty/vertigo (pocit točenia okolia) a bolesť hlavy.

Nasledovné vedľajšie účinky boli zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov so srdcovým zlyhaním:

Časté: nízky krvný tlak, zvýšený obsah draslíka v krvi a problémy s obličkami.

Vedľajšie účinky kandesartan cilexetilu zaznamenané od uvedenia na trh sú:

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: bolesť hlavy, závraty, znížený počet bielych krviniek, nevoľnosť, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie pečene, poškodenie funkcie obličiek, zvýšená hladina draslíka v krvi, znížená hladina sodíka v krvi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ KARBIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Karbis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Karbis obsahuje

• Liečivo je kandesartan cilexetil. Každá tableta obsahuje 4 mg, 8 mg, 16 mg alebo 32 mg kandesartan cilexetilu.

• Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, makrogol 8000, hyprolóza, vápenatá soľ karmelózy, magnéziumstearát a oxid železitý červený (E172) – (iba 8 mg, 16 mg, 32 mg tablety)

Ako vyzerá Karbis a obsah balenia

4 mg tablety sú okrúhle, biele, mierne vypuklé z oboch strán, so skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.

8 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.

16 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.

32 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Dostupné sú škatuľky s 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletami v blistri.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Členský štát	Názov lieku
Nemecko	Candesartan TAD 4, 8, 16, 32 mg Tabletten
Slovinsko	Candecor 4, 8, 16, 32 mg Tablete
Poľsko	Karbis
Bulharsko	Karbis 4, 8, 16, 32 mg Tablets
Rumunsko	Karbis 4, 8, 16, 32 mg Comprimate
Cyprus	Candesartan TAD 16, 32 mg Tablets
Grécko	Candesartan TAD 16, 32 mg Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 02/2010.

Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2108/07633, 2108/07634, 2108/07635, 2108/07636

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Karbis 4 mg tablety

Karbis 8 mg tablety

Karbis 16 mg tablety

Karbis 32 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu.

Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu.

Pomocné látky:

	4 mg tablety	8 mg tablety	16 mg tablety	32 mg tablety
Laktóza	88,73 mg	84,93 mg	77,33 mg	154,66 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4 mg tablety: biele, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

8 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

16 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

32 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

Liečba pacientov so srdcovým zlyhaním a zhoršenou systolickou funkciou ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory ≤40 %) ako doplnok k liečbe inhibítormi ACE alebo v prípadoch intolerancie inhibítorov ACE (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pri hypertenzii

Odporúčaná začiatočná a zvyčajná udržiavacia dávka je 8 mg raz denne. Dávka sa môže zvýšiť na 16 mg raz denne. Pokiaľ sa po štyroch týždňoch liečby dávkou 16 mg raz denne nedosiahne dostatočná kontrola krvného tlaku, dávka sa môže zvýšiť na maximálne 32 mg raz denne (pozri časť 5.1). Ak sa ani pri tejto dávke nedosiahne adekvátna kontrola krvného tlaku, má sa zvážiť alternatívny liečebný postup.

Úprava liečby závisí od odpovede krvného tlaku. Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne

v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

Použitie u starších pacientov

U starších pacientov nie je na začiatku liečby potrebná žiadna úprava dávkovania.

Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, ako napr. u pacientov s možnou objemovou depléciou, sa odporúča zvážiť iniciálnu dávku 4 mg (pozri tiež časť 4.4).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek

Pacientom s poškodením funkcie obličiek, vrátane hemodialyzovaných pacientov, sa podáva iniciálna dávka 4 mg. Dávka sa má upraviť v závislosti od odpovede pacienta na liečbu.

Skúsenosti u pacientov s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek, alebo s konečným štádiom poškodenia obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene

U pacientov s miernym alebo so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 2 mg raz za deň. Dávka sa môže upraviť podľa odpovede na liečbu. Nie sú skúsenosti s použitím lieku u pacientov s ťažkým poškodením pečene.

Súbežná liečba

Pridanie diuretík tiazidového typu, ako je hydrochlorotiazid, k liečbe Karbisom má aditívny antihypertenzný účinok.

Použitie u pacientov čiernej rasy

Antihypertenzný účinok kandesartanu je u pacientov čiernej rasy v porovnaní s ostatnými rasami nižší. Preto dosiahnutie kontroly krvného tlaku u tejto skupiny pacientov môže častejšie ako u iných vyžadovať zvýšenie dávok Karbisu a súbežnú terapiu (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní

Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka Karbisu je 4 mg raz denne. Postupné zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg raz denne alebo na najvyššiu tolerovanú dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových intervaloch (pozri časť 4.4).

Špeciálne skupiny pacientov

Nie je potrebná žiadna úprava iniciálneho dávkovania u starších pacientov alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, s poškodením funkcie obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene.

Súbežná liečba

Karbis sa môže podávať spolu s ďalšou medikáciou používanou na terapiu srdcového zlyhania, vrátane ACE inhibítorov, beta-blokátorov, diuretík a digitálisu alebo kombinácie týchto liekov (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Spôsob podávania

Karbis sa užíva raz denne s jedlom alebo bez jedla.

Použitie u detí a dospievajúcich

Karbis sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov z dôvodu chýbania údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri tiež časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek

Tak ako pri podávaní iných liekov inhibujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém, aj u vnímavých pacientov, liečených Karbisom sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek.

U hypertonikov s poškodením funkcie obličiek, ktorým sa podáva Karbis, sa odporúča pravidelné monitorovanie sérových koncentrácií draslíka a kreatinínu. Skúseností s podávaním pacientom s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek a s konečným štádiom poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené.U týchto pacientov sa má dávka Karbisu titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.

Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať periodické hodnotenie renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších a u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas titrácie dávky Karbisu sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali pacientov so sérovým kreatinínom >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Súbežná liečba s inhibítorom ACE pri srdcovom zlyhaní

Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenia renálnej funkcie a hyperkaliémie, sa môže zvýšiť, ak sa kandesartan cilexetil užíva v kombinácii s inhibítorom ACE (pozri časť 4.8).

Pacienti s takouto liečbou majú byť pravidelne a dôkladne sledovaní.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu AT₁-receptora, v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému. U dialyzovaných pacientov sa preto má dávka Karbisu titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. inhibítory ACE, môžu zvyšovať hladinu urey a kreatinínu v sére pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie, alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobný účinok sa môže predpokladať u antagonistov receptora pre angiotenzín-II.

Transplantácia obličiek

S podávaním kandesartan cilexetilu pacientom po nedávno vykonanej transplantácii obličiek nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby Karbisom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť hypotenzia. Tak ako je popísané u iných liekov pôsobiacich na renín-angiotenzín-aldosterónový systém, hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako napr. u pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná zvýšená opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami receptorov pre angiotenzín-II sa môže počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Tak ako pri liečbe inými vazodilatanciami, u pacientov s hemodynamicky závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne, alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti neodpovedajú na antihypertenzíva, ktoré

pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém a preto sa u týchto pacientov podávanie Karbisu neodporúča.

Hyperkaliémia

Na základe skúseností s použitím iných liekov ovplyvňujúcich renín-angiotenzín-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné podávanie Karbisu s draslík šetriacimi diuretikami, liekmi obsahujúcimi draslík, náhradami solí obsahujúcimi draslík, alebo s inými liekmi, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére u hypertonikov.

U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených Karbisom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Počas liečby Karbisom sa u pacientov so srdcovým zlyhaním odporúča pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére, predovšetkým v prípade súbežného užívania inhibítorov ACE a draslík šetriacich diuretík, ako je spironolaktón.

Gravidita

Antagonisty receptorov pre angiotenzín-II (AIIRA) sa nemajú používať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním, alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia blokátorov receptora angiotenzínu-II sa nemôže vylúčiť. Tak ako pri všetkých antihypertenzívach, excesívne zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Karbis obsahuje monohydrát laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách boli zahrnutí len dospelí pacienti.

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s hydrochlorotiazidom, warfarínom, s digoxínom, s perorálnymi kontraceptívami (t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), s glibenklamidom, nifedipínom a enalaprilom.

Kandesartan sa len v malej miere vylučuje hepatálnym metabolizmom (CYP2C9). Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú ovplyvnenie CYP2C9 a CYP3A4, ale ovplyvnenie iných izoenzýmov cytochrómu P450 nie je v súčasnosti známe.

Antihypertenzný účinok kandesartanu sa môže potencovať inými liekmi znižujúcimi krvný tlak, či už boli predpísané na liečbu hypertenzie alebo na liečbu iného ochorenia.

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére.

Pozorovalo sa reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita po súbežnom podaní lítia a ACE inhibítorov. Podobný účinok sa môže objaviť u antagonistov angiotenzín II receptora, preto v priebehu súbežného podávania sa odporúča starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov pre angiotenzín II spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (tj. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň)

a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Čo sa týka ACE inhibítorov, súbežné užívanie antagonistov receptorov pre angiotenzín II a NSAIDs môže viesť ku zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s preexistujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a treba zvážiť monitoring renálnych funkcií ihneď po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Použitie antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov receptorov pre angiotenzín II je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii antagonistom receptorov pre angiotenzín II počas prvého trimestra nie je presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby antagonistami receptorov pre angiotenzín II nevyhnutné, pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba antagonistami receptorov pre angiotenzín II sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Expozícia antagonistom receptorov pre angiotenzín II indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii antagonistom receptorov pre angiotenzín II od druhého trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky.

Dojčatá matiek, ktoré užívali antagonistov receptorov pre angiotenzín II, sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Laktácia

Z dôvodu chýbania informácií týkajúcich sa použitia Karbisu počas dojčenia sa Karbis neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepším bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov a predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamických vlastností nie je pravdepodobné, že Karbis ovplyvňuje túto schopnosť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,1%) bol podobný ako pri placebe (3,2%).

Súhrnnou analýzou údajov z klinických štúdií sa zistilo, že boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky kandesartan cilexetilu s výskytom minimálne o 1% vyššímako pri podávaní placeba:

Frekvencia nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná podľa nasledovnej konvencie:

• veľmi časté (≥1/10)

• časté (≥1/100 až <1/10)

• menej časté (≥1/1 000 až <1/100)

• zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)

• veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvencia nie je z dostupných údajov známa)

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Infekcie a nákazy	časté	infekcie dýchacej sústavy
Poruchy nervového systému	časté	závrat/vertigo, bolesť hlavy

Laboratórne zistenia

Vo všeobecnosti počas terapie kandesartan cilexetilom sa nezistilo žiadne klinicky významné ovplyvnenie rutinných laboratórnych parametrov. Tak ako u iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému, sa pozorovalo mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. Zaznamenalo sa zvýšenie koncentrácie kreatinínu, močoviny alebo draslíka, a zníženie hladiny sodíka. Výskyt zvýšenia sérových koncentrácií S-ALAT (S-GPT) sa hlásil o niečo častejšie u kandesartan cilexetilu (1,3%) ako u placeba (0,5%). U pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil nie sú potrebné žiadne rutinné kontroly laboratórnych parametrov, okrem vyšetrení pacientov s poškodením funkcie obličiek, u ktorých sa má zvážiť pravidelné vykonávanie kontroly koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Liečba srdcového zlyhania

Profil nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu u pacientov so srdcovým zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom kandesartan cilexetil v dávkach do 32 mg (n=3 803) s placebom (n=3 796), 21% pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil a 16,1% pacientov, ktorí dostávali placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Nežiaduce účinky boli nasledovné:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy metabolizmu a výživy	časté	hyperkaliémia
Poruchy ciev	časté	hypotenzia
Poruchy obličiek a močových ciest	časté	porucha funkcie obličiek

Laboratórne zistenia

Vzostup hladín kreatinínu, urey a draslíka. Odporúča sa pravidelné sledovanie sérového kreatinínu a draslíka (pozri časť 4.4).

Postmarketingové skúsenosti

Z postmarketingových skúseností boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi zriedkavé	leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi zriedkavé	hyperkaliémia, hyponatriémia
Poruchy nervového systému	veľmi zriedkavé	závrat, bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi zriedkavé	nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	veľmi zriedkavé	zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene alebo hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi zriedkavé	angioedém, vyrážka, urtikária, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	veľmi zriedkavé	bolesť chrbta, artralgia, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest	veľmi zriedkavé	porucha funkcie obličiek, vrátane renálneho zlyhania u citlivých pacientov (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom prípade predávkovania (672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacienta je potrebné uložiť do polohy ležmo s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Keď sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetické látky.

Kandesartan sa z cirkulácie nedá odstrániť hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, samotné

ATC kód: C09CA06

Angiotenzín-II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu-II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT₁).

Kandesartan cilexetil je inaktívnym prekurzorom lieku, vhodným na perorálne použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru. Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín-II, selektívny voči AT₁receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín-I na angiotenzín-II a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE ani na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s inhibítormi ACE, výskyt kašľa bol nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT₁receptory angiotenzínu-II je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, hladín angiotenzínu-I a II závislé na dávke, a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan dlhodobé, na dávke závislé zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nepozorujú sa žiadne známky závažnej, alebo nadmernej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani tzv. rebound účinok po vysadení liečby.

Antihypertenzný účinok obyčajne nastupuje do 2 hodín od podania jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v ľubovoľnej dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Výsledky metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný efekt zvýšenia dávky zo 16 mg na 32 mg raz denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný účinok. Podaním kandesartan cilexetilu raz denne sa účinné a plynulé zníženie tlaku krvi udržiava počas 24-hodín, s malými rozdielmi medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami TK nameranými medzi podaním jednotlivých dávok. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaniach u 1268 pacientov s mierne až stredne závažnou hypertenziou. Najväčšia redukcia krvného tlaku v minime (systola/diastola) bola 13,1/10,5 mmHg pre kandesartan cilexetil 32 mg podaný raz denne a 10,0/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podanú raz denne (rozdiel v redukcii krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli respiračné infekcie (kandesartan 6,6 %, losartan 8,9 %), bolesť hlavy (kandesartan 5,8 %, losartan 5,6 %) a závrat (kandesartan 4,4 %, losartan 1,9 %).

Kombinácia kandesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok na zníženie krvného tlaku. Súbežné podávanie kandesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom alebo s amlodipínom sa toleruje veľmi dobre.

Kandesartan cilexetil účinkuje bez ohľadu na vek a pohlavie. Lieky blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný antihypertenzný účinok u pacientov čiernej rasy (zvyčajne ide o „nízko-renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartan cilexetilu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5 156 pacientov s diastolickou hypertenziou, bolo zníženie krvného tlaku počas liečby kandesartan cilexetilom signifikantne nižšie u pacientov čiernej rasy ako u ostatných pacientov (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkaminemení, alebo zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo renálna cievna rezistencia a filtračná frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminúriou zredukovala antihypertenzná liečba kandesartan cilexetilom vylučovanie albumínu močom (pomer albumín/kreatinín, priemerne 30 %, 95%-ný interval spoľahlivosti 15‑42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartan cilexetilu na progresiu diabetickej nefropatie. U hypertenzných pacientov s diabetom 2. typu, 12‑týždňová liečba kandesartan cilexetilom 8 mg až 16 mg nemala žiadne negatívne účinky na glykémiu a profil lipidov.

Účinok kandesartan cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8‑16 mg (priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4 937 starších pacientov (vek 70‑89 rokov; z toho 21 % 80‑ročných a starších) s miernou až stredne závažnou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan cilexetil, krvný tlak klesol zo 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg. V primárnych koncových ukazovateľoch, pri závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1 000 pacientorokovv skupine pacientov liečených kandesartan cilexetilom, v porovnaní s 30 prípadmi na 1 000 pacientorokovv kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95% CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Srdcové zlyhanie

Ako sa ukázalo v programe CHARM – Candesartan in Heart failure-Assessment of Reduction in Mortality and morbidity, liečba kandesartan cilexetilom znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Tento medzinárodný, placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený študijný program u pacientov s chronickým zlyhaním srdca (CHF) s funkčným stupňom NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative (n=2 028) u pacientov s LVEF40% neliečených inhibítorom ACE kvôli intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72%), CHARM-Added (n=2 548) u pacientov s LVEF40% liečených inhibítorom ACE a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientov s LVEF40%. Pacienti s optimálnou základnou CHF terapiou boli randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartan cilexetil (v dávke titrovanej od 4 mg alebo 8 mg raz denne do 32 mg raz denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) v mediáne sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby 63% pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil (89%) bolo na cieľovej dávke 32 mg.

V štúdii CHARM-Alternative bol kombinovaný koncový ukazovateľkardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartan cilexetile v porovnaní s placebom (pomer rizika (hazard ratio- HR) 0,77, 95 % Cl 0,67-0,89, p 0,001), čo zodpovedá 23 %-nému relatívnemu zníženiu rizika.Na predídenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 14 pacientov. Kombinovaný koncový ukazovateľmortality zo všetkých príčin alebo prvá hospitalizáciakvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený pri kandesartane (HR 0,80, 95 % Cl 0,70-0,92, p=0,001). Mortalita i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu), ako zložky týchto kombinovaných koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii NYHA (p=0,008).

V štúdii CHARM-Added bol kombinovaný koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartan cilexetile v porovnaní s placebom (HR 0,85, 95 % Cl 0,75-0,96, p=0,011), čo zodpovedá relatívnemu zníženiu rizika o 15%. Na zabránenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas trvania štúdie liečiť 23 pacientov.

Kombinovaný koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvejhospitalizáciekvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol u kandesartan cilexetile tiež signifikantne znížený (HR 0,87, 95 % Cl 0,78‑0,98, p=0,021). Mortalita i morbidita ako zložky týchto kombinovaných koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartan cilexetilu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii NYHA (p=0,020).

V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahla štatisticky signifikantná redukcia v kombinovanom koncovom ukazovateľovi kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu (HR 0,89, 95 % Cl 0,77-1,03, p=0,118). Numerická redukcia bola zapríčinená zníženým počtom hospitalizácií z dôvodu chronického srdcového zlyhania. V tejto štúdii sa nedokázal žiadny účinok na mortalitu.

Pri skúmaní v každej z troch CHARM štúdií samostatne nebola mortalita zo všetkých príčin štatisticky signifikantná. Mortalita zo všetkých príčin sa však posudzovala tiež v súbornej populácii: CHARM-Alternative a CHARM-Added (HR 0,88, 95 % Cl 0,79-0,98, p=0,018) ako aj všetkých troch štúdiách (HR 0,91, 95 % Cl 0,83‑1,00, p=0,055).

Priaznivý účinok kandesartanu na kardiovaskulárnu mortalitu a hospitalizáciu kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol podobnýbez ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj u pacientov, užívajúcich súbežne beta-blokátory a ACE inhibítory a prínos sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými postupmi.

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou ľavej komory (LVEF ≤40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu a koncentráciu angiotenzínu-II a znižuje hladiny aldosterónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40 %. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14%. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (C_max) sa dosiahne po 3‑4 hodinách po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je signifikantne ovplyvnená potravou.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu. Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.

Celkový plazmatický klírens kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom renálny klírens je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného ¹⁴C, približne 26 % podanej dávky sa vylúči močom ako kandesartan, 7 % ako inaktívny metabolit; približne 56 % podanej dávky sa vylúči stolicou ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty C_max a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50 % a 80 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky kandesartanu mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť 4.2).

V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty C_max a AUC kandesartanu o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, avšak t_1/2 sa nezmenil. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek boli tieto parametre zvýšené o 50 % a 110 %, v uvedenom poradí; terminálny t_1/2 bol približne dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.

U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene sa pozoroval 23 %-ný nárast AUC kandesartanu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej či lokálnej orgánovej toxicity pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na obličky a na parametre červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsoboval redukciu parametrov červených krvných buniek (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr. intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom, môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie obličiek. Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú dôsledkom farmakologického účinku kandesartanu. Nezdá sa, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek bola klinicky relevantná pri použití terapeutických dávok kandesartanu.

V pokročilých štádiách gravidity sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Na základe in vitro a in vivo testov mutagenity nie je pravdepodobné, že by kandesartan vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu pri klinickom použití. Kancerogenita nebola dokázaná.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy

Kukuričný škrob

Makrogol 8000

Hyprolóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Magnéziumstearát

Červený oxid železitý (E172) – (iba 8, 16 a 32 mg tablety)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PVDC/Aluminium

Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnýmipožiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0062/10-S

58/0063/10-S

58/0064/10-S

58/0065/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU