Písomná informácia pre používateľa

Kyselina zoledrónová Cipla 5 mg/100 ml infúzny roztok

Kyselina zoledrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.

- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.

- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:

1. Čo je Kyselina zoledrónová Cipla a na čo sa používa

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú Kyselinu zoledrónovú Cipla

3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Cipla

4. Možné vedľajšie účinky

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Cipla

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

1. Čo je Kyselina zoledrónová Cipla a na čo sa používa

Kyselina zoledrónová Cipla obsahuje liečivo kyselinu zoledrónovú. To patrí do skupiny liečiv nazývaných bisfosfonáty a používa sa na liečbu Pagetovej choroby kostí u dospelých.

Pagetova choroba kostí

Je normálne, že staré kostné tkanivo odumiera a je nahradzované novým. Tento proces sa nazýva prestavba kostného tkaniva. Pri Pagetovej chorobe je prestavba kostného tkaniva príliš rýchla a nové kostné tkanivo sa tvorí neusporiadaným spôsobom, čo má za následok, že kosť je slabšia ako zvyčajne. Ak sa ochorenie nelieči, môže dôjsť k bolestivej deformácii kosti, bolesti kosti a kosť sa môže zlomiť. Kyselina zoledrónová Cipla spôsobuje, že sa proces prestavby kostného tkaniva vráti do normálu, zabezpečuje tvorbu normálneho kostného tkaniva, čím sa obnoví pevnosť kosti.

2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám podajú kyselinu zoledrónovú Cipla

Predtým, ako vám podajú Kyselinu zoledrónovú Cipla, dodržiavajte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra.

Nepoužívajte kyselinu zoledrónovú Cipla

• ak ste alergický na kyselinu zoledrónovú, ostatné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedené v časti 6),

• ak trpíte hypokalciémiou (to znamená, že hladina vápnika vo vašej krvi je príliš nízka),

• ak máte závažné problémy s obličkami,

• ak ste tehotná,

• ak dojčíte.

Upozornenia a opatrenia

Obráťte sa na svojho lekára predtým ako vám podajú Kyselinu zoledrónovú Cipla:

• ak ste sa liečili inými liekmi, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú, prípadne akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov s Kyselinou zoledrónovou Cipla nie sú známe,

• ak máte alebo ste mali problémy s obličkami,

• ak nemôžete denne užívať doplnky obsahujúce vápnik,

• ak vám počas operácie čiastočne alebo úplne odstránili prištítne telieska,

• ak vám odstránili časti čreva,

• ak máte (alebo ste mali) bolestivé, opuchnuté alebo znecitlivené ďasná, čeľuste alebo oboje, ak máte pocit ťažoby v čeľusti, prípadne vám vypadol zub.

Ošetrenie/chirurgický zákrok zubu

Predtým, ako vám ošetria zub alebo podstúpite chirurgický zákrok v ústnej dutine, oznámte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite Kyselinou zoledrónovou Cipla.

Kontrolné vyšetrenie

Pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Cipla vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi na kontrolu funkcie obličiek (hladiny kreatinínu).

Deti a dospievajúci

Kyselina zoledrónová Cipla sa neodporúča používať u osôb mladších ako 18 rokov. Používanie Kyseliny zoledrónovej Cipla u detí a dospievajúcich sa neskúmalo.

Iné lieky a Kyselina zoledrónová Cipla

Ak teraz používate, alebo ste v poslednom čase používali, či práve budete používať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je zvlášť dôležité, aby váš lekár vedel o všetkých liekoch, ktoré používate, najmä ak používate akékoľvek liečivá, ktoré môžu byť škodlivé pre vaše obličky (napr. aminoglykozidy) alebo diuretiká („tablety na odvodnenie“), ktoré môžu spôsobiť nedostatok tekutín v organizme.

Kyselina zoledrónová Cipla a jedlo a nápoje

Uistite sa, že ste pred liečbou a po liečbe Kyselinou zoledrónovou Cipla vypili dostatočné množstvo tekutín (aspoň jeden alebo dva poháre), podľa pokynov vášho lekára. Pomôže vám to predísť nedostatku tekutín v organizme. V deň podania liečby Kyselinou zoledrónovou Cipla môžete normálne jesť. Je to mimoriadne dôležité najmä u pacientov, ktorí užívajú diuretiká („tablety na odvodnenie“) a u starších pacientov.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, nesmiete používať Kyselinu zoledrónovú Cipla.

Poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou predtým, ako začnete používať tento liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov

Kyselina zoledrónová Cipla nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pri používaní Kyseliny zoledrónovej Cipla pociťujete závrat, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, kým sa nebudete cítiť lepšie.

Kyselina zoledrónová Cipla obsahuje sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 100 ml injekčnej liekovke infúzneho roztoku Kyseliny zoledrónovej Cipla 5 mg/100 ml, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Cipla

Pozorne dodržiavajte všetky pokyny, ktoré vám dal váš lekár alebo zdravotná sestra. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo zdravotnej sestry.

Pred každou dávkou Kyseliny zoledrónovej Cipla vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi na kontrolu funkcie obličiek (hladiny kreatinínu). Je dôležité, aby ste počas niekoľkých hodín pred použitím Kyseliny zoledrónovej Cipla vypili aspoň jeden až dva poháre tekutiny (napr. vody), podľa pokynov vášho lekára alebo zdravotnej sestry.

Pagetova choroba

Odporúčaná dávka je 5 mg podávaných lekárom alebo zdravotnou sestrou vo forme jednej úvodnej infúzie do žily. Podanie infúzie bude trvať minimálne 15 minút. Kyselina zoledrónová Cipla môže účinkovať dlhšie ako jeden rok. Váš lekár vám povie, ak budete musieť liečbu znovu podstúpiť.

Váš lekár vám môže odporučiť užívanie výživových doplnkov obsahujúcich vápnik a vitamín D (napr. tablety) počas najmenej prvých desiatich dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Cipla. Je dôležité, aby ste toto odporúčanie dôsledne dodržiavali, a tak sa v čase po podaní infúzie hladina vápnika vo vašej krvi príliš nezníži. Váš lekár vás bude informovať o príznakoch spojených s hypokalciémiou (nízkou hladinou vápnika v krvi).

Ak zabudnete použiť Kyselinu zoledrónovú Cipla

Obráťte na svojho lekára alebo nemocnicu ihneď, ako to bude možné a dohodnite si stretnutie.

Pred ukončením liečby Kyselinou zoledrónovou Cipla

Ak uvažujete nad ukončením liečby Kyselinou zoledrónovou Cipla, choďte na ďalšiu návštevu k svojmu lekárovi a poraďte sa s ním. Váš lekár vám poradí a rozhodne, ako dlho sa máte liečiť Kyselinou zoledrónovou Cipla.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.

4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky spojené s prvou infúziou sú veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 30 % pacientov), ale sú menej časté po následných infúziách. Väčšina vedľajších účinkov, ako je horúčka a zimnica, bolesť svalov alebo kĺbov a bolesť hlavy sa objavuje počas prvých troch dní po podaní dávky Kyseliny zoledrónovej Cipla. Príznaky sú zvyčajne mierne až stredne závažné a ustúpia do troch dní. Váš lekár vám môže odporučiť lieky proti bolesti, ako je ibuprofén alebo paracetamol, ktoré zmierňujú tieto vedľajšie účinky. Pravdepodobnosť, že sa u vás tieto vedľajšie účinky objavia pri následných dávkach Kyseliny zoledrónovej Cipla, sa znižuje.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.

Ak sa u vás objaví niektorý z nasledujúcich vedľajších účinkov, okamžite sa obráťte na svojho lekára.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• U pacientov, ktorí dostávali kyselinu zoledrónovú pri liečbe postmenopauzálnej osteoporózy, sa pozoroval nepravidelný rytmus srdca (fibrilácia srdcových predsiení). V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová spôsobuje tento nepravidelný rytmus srdca, ale ak sa u vás objavia tieto príznaky po použití kyseliny zoledrónovej, je potrebné oznámiť to svojmu lekárovi.

• V mieste infúzie sa môže objaviť opuch a/alebo bolesť.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

• Kožné reakcie, ako je napr. začervenanie.

• Opuch, začervenanie, bolesť a svrbenie očí alebo citlivosť očí na svetlo.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

• Bolesť v ústach, bolesť zubov a čeľuste, opuch alebo vredy v ústach, znecitlivenie alebo pocit ťažoby v čeľusti alebo kývanie zubov. Toto môžu byť príznaky poškodenia kosti čeľuste (osteonekrózy). Ak sa u vás objavia takéto príznaky, okamžite informujte svojho zubného lekára.

• Môžu sa objaviť poruchy obličiek (napr. znížené vylučovanie moču). Pred každou dávkou tohto lieku vám má váš lekár urobiť vyšetrenie krvi na kontrolu funkcie obličiek.

Kyselina zoledrónová Cipla môže spôsobovať aj iné vedľajšie účinky

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)

• horúčka

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)

• bolesť hlavy

• závrat

• nevoľnosť

• vracanie

• hnačka

• bolesť svalov

• bolesť kosti a/alebo kĺbov

• bolesť chrbta, ramien alebo nôh

• príznaky podobné chrípke (napr. únava, zimnica, bolesť kĺbov a svalov)

• zimnica

• pocit únavy a nedostatku záujmu

• slabosť

• bolesť

• pocit nevoľnosti.

U pacientov s Pagetovou chorobou: boli hlásené príznaky v dôsledku nízkej hladiny vápnika v krvi, ako sú svalové kŕče alebo pocit znecitlivenia alebo tŕpnutia, najmä v oblasti okolo úst.

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)

Chrípka, infekcia horných dýchacích ciest, znížený počet červených krviniek, strata chuti do jedla, nespavosť, ospalosť, ktorá môže zahŕňať zníženie bdelosti a pozornosti, pocit tŕpnutia alebo znecitlivenia, nadmerná únava, triaška, dočasná strata vedomia, infekcia alebo podráždenie očí alebo zápal s bolesťou a začervenaním, pocit točenia hlavy, zvýšený krvný tlak, návaly tepla, kašeľ, dýchavičnosť, podráždený žalúdok, bolesť brucha, zápcha, sucho v ústach, pálenie záhy, kožná vyrážka, nadmerné potenie, svrbenie, začervenanie kože, bolesť krku, stuhnutosť svalov, kostí a/alebo kĺbov, opuch kĺbov, svalové kŕče, bolesť ramena, bolesť svalov hrudníka a hrudného koša, zápal kĺbov, svalová slabosť, výsledky obličkových testov mimo normu, nadmerne časté močenie, alebo opuch rúk, členkov alebo nôh, smäd, bolesť zubov, poruchy chuti.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)

Zriedkavo sa môže objaviť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, najmä u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine, obráťte sa na svojho lekára, pretože to môže byť včasný náznak možnej zlomeniny stehennej kosti.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)

Závažné alergické reakcie vrátane závratu a ťažkostí s dýchaním, opuchu, najmä tváre a hrdla, zníženia krvného tlaku, nedostatku tekutín v organizme ako dôsledku príznakov po podaní dávky, ako sú napr. horúčka, vracanie a hnačka.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľa. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Cipla

Váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra vedia, ako správne uchovávať Kyselinu zoledrónovú Cipla.

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Cipla po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a injekčnej liekovke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.

Neotvorená fľaša nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po otvorení fľaše sa má liek použiť okamžite, aby sa zabránilo mikrobiálnej kontaminácii. Pred podaním nechajte ochladený roztok zohriať na izbovú teplotu.

6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo obsahuje Kyselina zoledrónová Cipla

• Liečivo je kyselina zoledrónová. Každá 100 ml fľaša obsahuje 5 mg kyseliny zoledrónovej bezvodej (vo forme monohydrátu).

Jeden ml roztoku obsahuje 0,05 mg kyseliny zoledrónovej (vo forme monohydrátu).

• Ďalšie zložky sú manitol (E421), trinátriumcitrát (E331) a voda na injekciu.

Ako vyzerá Kyselina zoledrónová Cipla a obsah balenia

Kyselina zoledrónová Cipla je číra a bezfarebná tekutina. Dodáva sa v 100 ml plastových fľašiach vo forme roztoku pripraveného na infúzne podanie. Dodáva sa v baleniach obsahujúcich jednu samostatnú fľašu alebo vo viacnásobných baleniach pozostávajúcich z 5 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80

2600 Antwerp,

Belgicko

Výrobca

S&D Pharma CZ, spol. sr.o, Theodor 28, 273 08 Pchery (závod Pharmos a.s.), Česká Republika

Cipla (EU) Limited,4th Floor, 1 Kingdom Street, Londýn, W2 6BY, Spojené Kráľovstvo

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

Spojené Kráľovstvo Zoledronic Acid 5 mg / 100 ml solution for Infusion

Írsko Zoledronic Acid Cipla 5 mg / 100 ml Solution for Infusion

Nemecko Zoledronsäure Cipla 5 mg/100 ml Infusionslösung

Belgicko Zoledroninezuur Cipla 5 mg/100 ml Oplossing voor infusie

Rakúsko Zoledronsäure Cipla 5 mg/100 ml Infusionslösung

Holandso Zoledroninezuur Cipla 5 mg / 100 ml oplossing voor infusie

Luxembursko Acide Zolédronique Cipla 5 mg/100 ml solution pour perfusion

Taliansko Acido Zoledronico Cipla

Španielsko Ácido Zoledrónico Cipla 5 mg/100 ml solución para perfusión

Francúzsko Acide Zolédronique Cipla 5 mg/100 ml solution pour perfusion

Portugalsko Acido zoledrónico Cipla

Švédsko Zoledronsyra Cipla

Dánsko Zoledronsyre Cipla

Fínsko Zoledronate Cipla 5 mg/100 ml infuusioneste, liuos

Nórsko Zoledronsyre Cipla

Česká republika Kyselina zoledrónová Cipla 5 mg/100 ml infuzní roztok

Maďarsko Zoledronsav Cipla 5 mg/100 ml oldatos infúzió

Bulharsko золедронова киселина Cipla 5 mg / 100 ml инфузионен разтвор

Slovinsko Zoledronska kislina Cipla 5 mg raztopina za infundiranje

Slovenská republika Kyselina zoledrónová Cipla 5 mg/100 ml infúzny roztok

Chorvátsko Zoledronatna kiselina Cipla 5 mg/100 ml otopina za infuziju

Táto písomná informácia pre používateľa bola naposledy aktualizovaná v marci 2015.

INFORMÁCIE PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov (pozri časť 3):

Príprava a podávanie Kyseliny zoledrónovej Cipla

• Kyselina zoledrónová Cipla 5 mg infúzny roztok je pripravený na použitie.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať. Používať sa môže len číry roztok bez častíc a zmeny zafarbenia. Kyselina zoledrónová Cipla sa nesmie miešať ani intravenózne podávať so žiadnym iným liekom a musí byť podávaná prostredníctvom samostatnej, uzatvorenej infúznej súpravy s odvzdušnením, pri konštantnej rýchlosti infúzie. Čas podávania infúzie nesmie byť kratší ako 15 minút. Kyselina zoledrónová Cipla nesmie prísť do kontaktu so žiadnym roztokom obsahujúcim vápnik. Ak bol roztok uchovávaný v chladničke, pred podaním ho nechajte zohriať sa na izbovú teplotu. Pri príprave infúzie musíte dodržať aseptický postup práce. Infúzia musí byť podaná podľa štandardných lekárskych postupov.

Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Cipla

• Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

• Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Cipla po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a injekčnej liekovke po EXP.

• Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

• Po prvom otvorení sa má liek použiť okamžite. Nepoužitý obsah zlikvidujte.

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Kyselina zoledrónová Cipla 5 mg/100 ml infúzny roztok.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá fľaša so 100 ml roztoku obsahuje 5 mg kyseliny zoledrónovej (vo forme monohydrátu).

Každý ml roztoku obsahuje 0,05 mg kyseliny zoledrónovej (bezvodej), čo zodpovedá 0,0533 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.

Pomocné látky so známym účinkom

Každá fľaša so 100 ml roztoku obsahuje 23 mg sodíka (vo forme trinátriumcitrátu (E331)).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok

Číry a bezfarebný roztok.

pH: 5,50 až 7,50

Osmolarita: 270 mmol/kg až 330 mmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Liečba Pagetovej choroby kostí u dospelých.

Dávkovanie

Pagetova choroba

Na liečbu Pagetovej choroby majú Kyselinu zoledrónovú Cipla predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou Pagetovej choroby kostí. Odporúčaná dávka je jednorazová intravenózna infúzia 5 mg Kyseliny zoledrónovej Cipla.

Opakovanie liečby Pagetovej choroby: Po iniciálnej liečbe Kyselinou zoledrónovou Cipla sa pri Pagetovej chorobe pozoruje u pacientov s odpoveďou na liečbu obdobie dlhšej remisie. Opakovanie liečby pozostáva z ďalšej intravenóznej infúzie 5 mg Kyseliny zoledrónovej Cipla s intervalom jedného roka alebo dlhším po iniciálnej liečbe u pacientov, u ktorých dôjde k relapsu. Dostupné sú obmedzené údaje o opakovaní liečby Pagetovej choroby kostí (pozri časť 5.1).

Pacienti musia byť dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny zoledrónovej Cipla. Toto je zvlášť dôležité u starších osôb a u pacientov, ktorí dostávajú diuretickú liečbu.

V súvislosti s podaním Kyseliny zoledrónovej Cipla sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní Kyseliny zoledrónovej Cipla (pozri časť 4.4).

U pacientov s nedávnou zlomeninou krčka stehnovej kosti následkom minimálnej traumy sa odporúča podať perorálne alebo intramuskulárne saturačnú dávku 50 000 až 125 000 IU vitamínu D pred prvou infúziou Kyseliny zoledrónovej Cipla.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Kyselina zoledrónová Cipla je kontraindikovaná u pacientov s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časti 4.3 a 4.4).

Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 35 ml/min.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Starší ľudia (≥ 65 rokov)

Úprava dávky nie je potrebná, pretože biologická dostupnosť, distribúcia a eliminácia boli podobné u starších pacientov a u mladších osôb.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Kyselina zoledrónová Cipla u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.

Spôsob podávania

Intravenózne podanie.

Kyselina zoledrónová Cipla (5 mg v 100 ml roztoku pripraveného na podanie formou infúzie) sa podáva prostredníctvom samostatnej, uzatvorenej infúznej súpravy s odvzdušnením, pri konštantnej rýchlosti infúzie. Čas podávania infúzie nesmie byť kratší ako 15 minút. Informácie o infúzii kyseliny zoledrónovej (bezvodej), pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo, ktorýkoľvek z bisfosfonátov alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Pacienti s hypokalcémiou (pozri časť 4.4).

• Závažná porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu < 35 ml/min (pozri časť 4.4).

• Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).

Funkcia obličiek

Použitie Kyseliny zoledrónovej Ciplau pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <35 ml/min) je kontraindikované vzhľadom na zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto populácie.

Po podaní Kyseliny zoledrónovej Cipla sa pozorovala porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.8), najmä u pacientov s už prítomnou dysfunkciou obličiek alebo inými rizikami vrátane pokročilého veku, súbežného podania nefrotoxických liekov, súbežnej diuretickej liečby (pozri časť 4.5) alebo dehydratácie, ku ktorej došlo po podaní Kyseliny zoledrónovej Cipla. Porucha funkcie obličiek sa pozorovala u pacientov po jednorazovom podaní. Zlyhanie obličiek vyžadujúce dialýzu alebo končiace sa smrťou sa zriedka vyskytlo u pacientov so základnou poruchou funkcie obličiek alebo s ktorýmkoľvek z rizikových faktorov opísaných vyššie.

Je potrebné vziať do úvahy nasledujúce bezpečnostné opatrenia, aby sa minimalizovalo riziko nežiaducich reakcií týkajúcich sa obličiek:

• Spozorovanie akútneho zlyhania obličiek po jednorazovom podaní sa má hlásiť

• Klírens kreatinínu sa má vypočítať na základe aktuálnej telesnej hmotnosti pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej.

• Prechodné zvýšenie kreatinínu v sére môže byť väčšie u pacientov so základnou poruchou funkcie obličiek.

• Monitorovanie kreatinínu v sére sa má zvážiť u rizikových pacientov.

• Kyselina zoledrónová sa má používať opatrne pri súbežnom použití s inými liekmi, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek (pozri časť 4.5).

• Pacientov, najmä starších pacientov a tých, ktorí dostávajú diuretickú liečbu, je potrebné pred podaním kyseliny zoledrónovej primerane hydratovať.

• Jednorazová dávka kyseliny zoledrónovej nemá byť väčšia ako 5 mg a podanie infúzie má trvať najmenej 15 minút (pozri časť 4.2).

Hypokalciémia

Prítomná hypokalciémia sa musí liečiť dostatočným prívodom vápnika a vitamínu D pred začatím liečby kyselinou zoledrónovou (pozri časť 4.3). Iné poruchy metabolizmu minerálnych látok sa tiež musia účinne liečiť (napr. znížená tvorba parathormónu, intestinálna malabsorpcia vápnika). Lekári majú zvážiť klinické sledovanie týchto pacientov.

Pre Pagetovu chorobu kostí je charakteristický zvýšený kostný metabolizmus. V dôsledku rýchleho nástupu účinku kyseliny zoledrónovej na kostný metabolizmus sa môže vyvinúť prechodná hypokalciémia, niekedy symptomatická, ktorá zvyčajne dosahuje maximum počas prvých 10 dní po infúzii kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

V súvislosti s podaním kyseliny zoledrónovej sa odporúča dostatočný prívod vápnika a vitamínu D. Okrem toho sa u pacientov s Pagetovou chorobou naliehavo odporúča zabezpečiť dostatočnú suplementáciu vápnika, zodpovedajúcu najmenej 500 mg elementárneho vápnika dvakrát denne, počas najmenej 10 dní po podaní kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.2).

Pacientov je potrebné informovať o symptómoch hypokalciémie a primerane klinicky sledovať počas rizikového obdobia. U pacientov s Pagetovou chorobou sa pred infúziou kyseliny zoledrónovej odporúča stanoviť vápnik v sére.

U pacientov liečených bisfosfonátmi vrátane kyseliny zoledrónovej bola zriedkavo hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť (pozri časť 4.8).

Osteonekróza čeľuste (ONJ)

Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala prevažne u pacientov s malignitami, ktorí dostávali režimy liečby zahŕňajúce bisfosfonáty vrátane kyseliny zoledrónovej. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy. Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má zvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi (napr. malignitou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou hygienou ústnej dutiny). Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby bisfosfonátom vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prínosu a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu diafýzy stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.

Všeobecne

Výskyt príznakov po podaní dávky, ktoré sa objavujú počas prvých troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej, možno znížiť podávaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní kyseliny zoledrónovej.

Pacienti liečení Kyselinou zoledrónovou Cipla nesmú byť súbežne liečení žiadnymi inými liekmi obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú, ani akýmikoľvek inými bisfosfonátmi, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na fľašu so 100 ml Kyseliny zoledrónovej Cipla 5 mg/100 ml infúzny roztok, to znamená, že je v podstate bez sodíka.

Štúdie interakcií s inými liekmi sa nevykonali. Kyselina zoledrónová sa systémovo nemetabolizuje a neovplyvňuje ľudské enzýmy cytochrómu P450 in vitro (pozri časť 5.2). Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55 %) a preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Kyselina zoledrónová sa eliminuje vylučovaním obličkami. Opatrnosť je potrebná, keď sa Kyselina zoledrónová Ciplapodáva spolu s liekmi, ktoré môžu významne ovplyvniť funkciu obličiek (napr. aminoglykozidy alebo diuretiká, ktoré môžu spôsobiť dehydratáciu) (pozri časť 4.4).

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa môže zvýšiť systémová expozícia súbežne podávaným liekom, ktoré sa vylučujú primárne obličkami.

Gravidita

Kyselina zoledrónová Ciplaje počas gravidity kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie s kyselinou zoledrónovou na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Laktácia

Kyselina zoledrónová Ciplaje počas laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí.

Ženy v plodnom veku

Kyselina zoledrónová Ciplasa neodporúča u žien v plodnom veku.

Fertilita

Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu parentálnej a F1 generácie sa hodnotili u potkanov. Prejavili sa vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou mobilizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá viedla k hypokalciémii v období okolo pôrodu, čo je účinok bisfosfonátov ako skupiny, dystokii a predčasnému ukončeniu štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili určenie jednoznačného účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu u ľudí.

Kyselina zoledrónová Cipla nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie, napr. závraty, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci klinické štúdie tohto účinku sa s liekom Kyselina zoledrónová Cipla nevykonali.

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Celkový percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol 44,7 % po prvej, 16,7 % po druhej a 10,2 % po tretej infúzii. Incidencia jednotlivých nežiaducich reakcií po prvej infúzii bola: horúčka (17,1 %), myalgia (7,8 %), symptómy podobné chrípke (6,7 %), artralgia (4,8 %) a bolesť hlavy (5,1 %). Incidencia týchto reakcií sa výrazne znižovala pri ďalších každoročných dávkach kyseliny zoledrónovej. Väčšina týchto reakcií sa vyskytla počas prvých troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej. Väčšina týchto reakcií bola mierna až stredne závažná a zmizla do troch dní od ich nástupu. Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce reakcie, bol nižší v menšej klinickej štúdii (19,5 % po prvej, 10,4 % po druhej a 10,7 % po tretej infúzii), v ktorej sa použila profylaxia proti nežiaducim reakciám.

Výskyt nežiaducich reakcií, ktoré sa objavujú počas prvých troch dní po podaní kyseliny zoledrónovej, možno podľa potreby znížiť podávaním paracetamolu alebo ibuprofénu krátko po podaní kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.2).

V klinickom skúšaní HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (pozri časť 5.1) celková incidencia fibrilácie predsiení bola 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol zvýšený u pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú (1,3 %) (51 z 3 862) v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo (0,6 %) (22 z 3 852). Mechanizmus, ktorý spôsobuje toto zvýšenie incidencie fibrilácie predsiení, nie je známy. V klinických skúšaniach pri osteoporóze (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) boli súhrnné incidencie fibrilácie predsiení porovnateľné pri kyseline zoledrónovej (2,6 %) a placebe (2,1 %). Súhrnné incidencie fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti boli 1,3 % pri kyseline zoledrónovej a 0,8 % pri placebe.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky v Tabuľke 1 sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy	Menej časté	Chrípka, zápal nosohltana
Poruchy krvi a lymfatického systému	Menej časté	Anémia
Poruchy imunitného systému	Neznáme**	Hypersenzitívne reakcie vrátane zriedkavých prípadov zúženia priedušiek, žihľavky a angioedému a veľmi zriedkavé prípady anafylaktickej reakcie alebo šoku
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hypokalcémia*
	Menej časté	Anorexia, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy	Menej časté	Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesti hlavy, závraty
	Menej časté	Letargia, parestézia, ospalosť, chvenie, mdloby, poruchy chuti
Poruchy oka	Časté	Očná hyperémia
	Menej časté	Zápal spojiviek, bolesť oka
	Zriedkavé	Intraokulárne zápalové ochorenie, episkleritída, zápal dúhovky
	Neznáme**	Skleritída a orbitálny zápal
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté	Závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	Fibrilácia predsiení
	Menej časté	Búšenie
Poruchy ciev	Menej časté	Hypertenzia, návaly horúčavy
	Neznáme**	Hypotenzia (niektorí pacienti mali podkladové rizikové faktory)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Kašeľ, dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nevoľnosť, vracanie, hnačka
	Menej časté	Dyspepsia, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, porucha gastroezofageálneho refluxu, zápcha, sucho v ústach, ezofagitída, bolesť zubov, žalúdočný katar#
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	Vyrážka, hyperhydróza, svrbenie, začervenanie kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Bolesti svalov, artralgia, bolesti kostí, bolesti v chrbte, bolesti končatín
	Menej časté	Bolesti šije, muskuloskeletálna stuhnutosť, opuchy kĺbov, svalové kŕče, bolesť ramena, bolesti hrudných svalov a kostí, bolesti svalov a kostí, stuhnutosť kĺbov, artritída, svalová slabosť
	Zriedkavé	Atypické podchochlíkové a diafyzálne zlomeniny stehennej kosti† (nežiaduce reakcie triedy bisfosfonátov)
	Neznáme**	Osteonekróza čeľuste (pozri časti 4.4 a 4.8 Triedy účinkov)
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Zvýšenie kreatinínu v krvi, polakizúria, proteinúria
	Neznáme**	Poškodenie obličiek. U pacientov s už skôr existujúcou renálnou dysfunkciou alebo inými rizikovými faktormi ako je pokročilý vek, súbežné používanie nefrotoxických liekov, súbežná diuretická liečba alebo dehydratácia v období po infúzii, boli hlásené zriedkavé prípady zlyhania obličiek vyžadujúce si dialýzu a zriedkavé prípady s fatálnym priebehom (pozri časti 4.4 a 4.8 Triedy účinkov)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Horúčka
	Časté	Príznaky podobné chrípke, zimnica, únava, slabosť, bolesť, malátnosť, reakcie v mieste infúzie
	Menej časté	Periférny opuch, smäd, reakcia akútnej fázy, iné než srdečné bolesti hrude
	Neznáme**	Sekundárna dehydratácia nasledujúca po príznakoch ako je horúčka, zvracanie a hnačka po podaní dávky
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená hodnota C-reaktívneho proteínu
	Menej časté	Znížená hodnota vápnika v krvi
# Pozorované u pacientov používajúcich súbežne glukokortikosteroidy. * Obvyklé len pri Pagetovej chorobe. ** Na základe hlásení po uvedení na trh. Frekvenciu výskytu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. † Identifikované pri sledovaní po uvedení na trh.

Opis vybratých nežiaducich účinkov

Trieda účinkov:

Porucha funkcie obličiek:

Kyselina zoledrónová bola spájaná s poruchou funkcie obličiek, čo sa prejavovalo zhoršením funkcie obličiek (tzn. zvýšený obsah kreatinínu v sére) a v zriedkavých prípadoch akútnym zlyhaním obličiek. Po podaní kyseliny zoledrónovej bola pozorovaná porucha funkcie obličiek, a to najmä u pacientov s už skôr existujúcou renálnou dysfunkciou alebo ďalšími rizikovými faktormi (napr. pokročilý vek, onkologickí pacienti podstupujúci chemoterapiu, súbežné používanie nefrotoxických liekov, súbežná diuretická liečba, ťažká dehydratácia), pričom väčšina z nich dostávala dávku 4 mg každé 3 – 4 týždne, príznaky však boli pozorované u pacientov už po podaní jednorazovej dávky.

V klinických štúdiách s osteoporózou boli v priebehu troch rokov zmena klírensu kreatinínu (merané počas roka pred podaním dávky) a výskyt zlyhania a poškodenia obličiek porovnateľné medzi liečebnou skupinou s kyselinou zoledrónovou a liečebnou skupinou s placebom. V priebehu 10 dní došlo k prechodnému zvýšeniu kreatinínu v sére, čo bolo pozorované u 1,8 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 0,8 % pacientov liečených placebom.

Hypokalcémia

V klinických štúdiách s osteoporózou sa po podaní kyseliny zoledrónovej zaznamenal u približne 0,2 % pacientov rozpoznateľný pokles hladiny vápnika v sére (menej ako 1,87 mmol/l). Neboli pozorované žiadne prípady symptomatickej hypokalcémie.

V štúdiách Pagetovej choroby bola symptomatická hypokalcémia pozorovaná u približne 1 % pacientov, pričom u všetkých týchto pacientov sa ich stav upravil.

V rozsiahlej klinickej štúdii bol na základe laboratórnych vyšetrení zistený prechodný pokles asymptomatických hladín vápnika pod normálne referenčné rozpätie (menej ako 2,10 mmol/l) u 2,3 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou v porovnaní s 21 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou v štúdiách s Pagetovou chorobou. Frekvencia výskytu hypokalcémie bola oveľa nižšia, po následných infúziách.

Všetci pacienti v štúdii postmenopauzálnej osteoporózy, v štúdii prevencie klinických zlomenín po zlomenine bedier, a v štúdii Pagetovej choroby dostávali adekvátnu dávku doplnkového vitamínu D a vápnika (pozri tiež časť 4.2). V štúdii prevencie klinických zlomenín po nedávnej zlomenine bedrovej kosti neboli bežne stanovované hladiny vitamínu D, ale väčšina pacientov dostala úvodnú dávku vitamínu D pred podaním kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.2).

Lokálne reakcie

Vo veľkej klinickej štúdii boli po podaní kyseliny zoledrónovej hlásené lokálne reakcie v mieste podania infúzie, ako napríklad začervenanie, opuch a/alebo bolesť (0,7 %).

Osteonekróza čeľuste

Menej často boli hlásené prípady osteonekrózy (najmä čeľuste), a to prevažne u pacientov so zhubným nádorovým ochorením liečených bisfosfonátmi, vrátane kyseliny zoledrónovej. Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týkala pacientov s nádorovými ochoreniami po extrakcii zuba alebo iných stomatologických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viacero dobre zdokumentovaných rizikových faktorov vrátane diagnostikovania zhubného nádoru, súbežnej liečby (napr. chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy) a sprievodných ochorení (napr. chudokrvnosť, koagulopatia, infekcia, už existujúce dentálne ochorenia). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, je lepšie vyhnúť sa dentálnej chirurgii, inak by sa mohlo hojenie predĺžiť (pozri časť 4.4). Vo veľkej klinickej štúdii u 7 736 pacientov bola osteonekróza čeľuste hlásená u jedného pacienta, ktorý bol liečený kyselinou zoledrónovou a u jedného pacienta liečeného placebom. V obidvoch prípadoch sa stav upravil.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním sú obmedzené. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky, je potrebné starostlivo sledovať. V prípade predávkovania, ktoré má za následok klinicky významnú hypokalciémiu, možno dosiahnuť zvrat perorálnou suplementáciou vápnika a/alebo intravenóznou infúziou kalciumglukonát.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, kód ATC: M05BA08

Mechanizmus účinku

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov obsahujúcich dusík a účinkuje primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí sprostredkovanej osteoklastami.

Farmakodynamické účinky

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosť je založený na ich vysokej afinite k mineralizovanej kosti.

Hlavným molekulárnym cieľom kyseliny zoledrónovej v osteoklaste je enzým farnezylpyrofosfátsyntáza. Dlhé trvanie účinku kyseliny zoledrónovej možno pripísať jej vysokej väzbovej afinite k aktívnemu miestu farnezylpyrofosfátsyntázy (FPP) a jej silnej väzbovej afinite ku kostnému minerálu.

Klinická účinnosť v liečbe Pagetovej choroby kostí

Kyselina zoledrónová sa sledovala u pacientov a pacientok vo veku nad 30 rokov s primárne ľahkou až stredne ťažkou Pagetovou chorobou kostí (v čase zaradenia do klinickej štúdie bol medián ich hladiny alkalickej fosfatázy v sére 2,6–3,0-násobkom hornej hranice vekovo špecifického normálneho referenčného rozmedzia), potvrdenou rádiografickými dôkazmi.

Účinnosť jednej infúzie 5 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s dennými dávkami 30 mg risedronátu počas 2 mesiacov sa preukázala v dvoch porovnávacích klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov. Po 6 mesiacoch sa pri kyseline zoledrónovej preukázala odpoveď na liečbu 96 % (169/176) a podiel normalizácie sérovej alkalickej fosfatázy (SAP) 89 % (156/176) v porovnaní so 74 % (127/171) a 58 % (99/171) pri risedronáte (všetky p<0,001).

V súhrnných výsledkoch bol počas 6 mesiacov pozorovaný podobný pokles závažnosti bolesti a rušivosti bolesti v porovnaní s východiskovou hodnotou pri kyseline zoledrónovej aj pri rizedronáte.

Pacienti s odpoveďou na liečbu na konci základnej klinickej štúdie trvajúcej 6 mesiacov boli vhodní pre zaradenie do dlhšieho obdobia následného sledovania. Zo 153 pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a 115 pacientov liečených risedronátom, ktorí sa zúčastnili predĺženej observačnej klinickej študie trvajúcej v priemere 3,8 rokov od podania, bol podiel pacientov, ktorí ukončili predĺžené observačné obdobie pre nutnosť opakovania liečby (klinické posúdenie), vyšší pri risedronáte (48 pacientov, alebo 41,7 %) v porovnaní s kyselinou zoledrónovou (11 pacientov, alebo 7,2 %). Priemerný čas do ukončenia predĺženého observačného obdobia pre nutnosť opakovania liečby Pagetovej choroby od iniciálnej dávky bol dlhší pri kyseline zoledrónovej (7,7 rokov) ako pri risedronáte (5,1 rokov).

Šiesti pacienti, u ktorých sa dosiahla terapeutická odpoveď 6 mesiacov po podaní kyseliny zoledrónovej a neskôr u nich došlo k relapsu choroby počas predĺženého následného obdobia sledovania, boli opakovane liečení kyselinou zoledrónovou po priemernom čase 6,5 rokov od iniciálnej liečby do opakovania liečby. Piati zo 6 pacientov mali SAP v rozmedzí normálnych hodnôt po 6 mesiacoch (posledné pozorovanie prenesené, LOCF).

Histológia kosti sa vyhodnotila u 7 pacientov s Pagetovou chorobou 6 mesiacov po liečbe 5 mg kyseliny zoledrónovej. Výsledky biopsie kosti ukázali kosť normálnej kvality bez dôkazu zhoršenej prestavby kosti a bez dôkazu porúch mineralizácie. Tieto výsledky boli v súlade s normalizáciou prestavby kostí dokázanou biochemickými markermi.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre referenčný liek obsahujúci kyselinu zoledrónovú vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre Pagetovu chorobu kostí, osteoporózu u postmenopauzálnych žien pri zvýšenom riziku zlomenín, osteoporózu u mužov pri zvýšenom riziku zlomenín a pre prevenciu klinických zlomenín po zlomenine krčka stehnovej kosti u mužov a žien (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Jednorazové a viacnásobné 5- a 15-minútové infúzie 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej u 64 pacientov priniesli nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré boli vyhodnotené ako nezávislé od dávky.

Distribúcia

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie liečiva rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maximálnych hladín.

Eliminácia

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t_½0,24 a t_½1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t½γ 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii liečiva v plazme. Fázy včasnej distribúcie (α a β s hodnotami t½ uvedenými vyššie) pravdepodobne predstavujú rýchle vychytávanie do kosti a vylučovanie obličkami.

Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí. Toto vychytávanie do kosti je spoločné pre všetky bisfosfonáty a pravdepodobne je dôsledkom štruktúrnej analógie s pyrofosfátom. Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch je retenčný čas kyseliny zoledrónovej v kostiach veľmi dlhý. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že interindividuálne a intraindividuálne odchýlky plazmatického klírensu kyseliny zoledrónovej sú 36 % a 34 %, v uvedenom poradí. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie v plazme oproti času.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Štúdie interakcií kyseliny zoledrónovej s inými liekmi sa nevykonali. Pretože kyselina zoledrónová sa u ľudí nemetabolizuje a zistilo sa, že látka má malú alebo žiadnu schopnosť účinkovať ako priamy a/alebo ireverzibilný inhibítor enzýmov P450 závislý od metabolizmu, nie je pravdepodobné, že kyselina zoledrónová zníži metabolický klírens látok metabolizovaných prostredníctvom enzýmových systémov cytochrómu P450. Kyselina zoledrónová sa neviaže vo veľkej miere na bielkoviny plazmy (viaže sa približne 43-55 %) a väzba nezávisí od koncentrácie. Preto sú nepravdepodobné interakcie následkom vytesnenia liečiv s vysokou väzbou na bielkoviny.

Osobitné skupiny pacientov (pozri časť 4.2)

Porucha funkcie obličiek

Určil sa vzťah medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu, pričom obličkový klírens predstavoval 75 ± 33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota u 64 sledovaných pacientov bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22 až 143 ml/min). Malé pozorované zvýšenia AUC(0-24hod), približne o 30 % až 40 % pri ľahkom až stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek v porovnaní s pacientom s normálnou funkciou obličiek, a skutočnosť, že pri opakovanom podávaní nedochádza k akumulácii liečiva bez ohľadu na funkciu obličiek, naznačujú, že úpravy dávky kyseliny zoledrónovej pri ľahkom (Clcr = 50–80 ml/min) a stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek po hodnotu klírensu kreatinínu 35 ml/min nie sú potrebné. Použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 35 ml/min) je kontraindikované pre zvýšené riziko zlyhania obličiek u tejto skupiny.

Akútna toxicita

Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov. V štúdiách jednorazovej dávky v infúzii podanej počas 15 minút psy dobre znášali bez účinkov na obličky 1,0 mg/kg (6-násobok odporúčanej terapeutickej expozície u ľudí založenej na AUC).

Subchronická a chronická toxicita

V štúdiách intravenóznych infúzií sa stanovila znášanlivosť kyseliny zoledrónovej v obličkách potkanov, ktorým sa podalo 0,6 mg/kg ako 15 minút trvajúca infúzia v 3-dňových intervaloch celkovo šesťkrát (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala hladinám AUC predstavujúcim asi 6-násobok terapeutickej expozície u ľudí), zatiaľ čo päť infúzií 0,25 mg/kg trvajúcich 15 minút podaných v intervaloch 2–3 týždňov (kumulatívna dávka, ktorá zodpovedala 7-násobku terapeutickej expozície u ľudí) dobre znášali psy. V štúdiách podania ako intravenózny bolus sa dobre znášané dávky znižovali s predlžujúcim sa trvaním štúdie: počas 4 týždňov dobre znášali potkany 0,2 a psy 0,02 mg/kg denne, ale pri podávaní počas 52 týždňov potkany len 0,01 mg/kg a psy 0,005 mg/kg.

Dlhodobé opakované podávanie pri kumulatívnych expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximum plánované pre expozíciu u ľudí vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch, vrátane gastrointestinálneho traktu a pečene, a v mieste intravenózneho podania. Klinická významnosť týchto nálezov nie je známa. Najčastejší nález v štúdiách opakovaného podávania predstavovalo zväčšovanie primárnej spongiózy v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo je nález, ktorý je v súlade s farmakologickou antiresorpčnou aktivitou zlúčeniny.

Reprodukčná toxicita

Teratologické štúdie sa vykonali na dvoch živočíšnych druhoch, v oboch prípadoch pri subkutánnom podaní. Teratogenita sa pozorovala u potkanov pri dávkach ≥ 0,2 mg/kg a prejavila sa vonkajšími, vnútornými a kostrovými malformáciami. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej dávke (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti) skúšanej u potkanov. Žiadne teratogénne účinky alebo účinky na embryo/fétus sa nepozorovali u králikov, hoci toxicita pre matky bola výrazná pri 0,1 mg/kg následkom znížených hladín vápnika v sére.

Mutagenita a karcinogénny potenciál

Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciáli.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

Manitol (E421)

Citrónan sodný (E331)

Voda na injekciu

Tento liek nesmie prísť do styku so žiadnym roztokom obsahujúcim vápnik. Kyselina zoledrónová Ciplasa nesmie miešať ani intravenózne podávať so žiadnymi inými liekmi.

Neotvorená fľaša: 2 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

100 ml roztok v priehľadnej plastovej (cykloolefínový polymér) fľaši uzavretej chlórbutylovou gumenou zátkou s povrchovou vrstvou z fluórovaného polyméru a snímateľným hliníkovým/ polypropylénovým uzáverom.

Kyselina zoledrónová Cipla sa v baleniach obsahujúcich jednu samostatnú fľašu alebo vo viacnásobných baleniach pozostávajúcich z 5 balení, z ktorých každé obsahuje 1 fľašu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Len na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne. Má sa použiť len číry, bezfarebný roztok bez cudzorodých častíc.

Ak bol roztok uchovávaný v chladničke, nechajte ho pred podaním zohriať na izbovú teplotu. Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Cipla Europe NV

Uitbreidingstraat 80

2600 Antwerp

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0091/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

marec 2015